JP2021523219A

JP2021523219A - ケイ酸配合物及びその使用

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Publication number: JP2021523219A
Application number: JP2021503208A
Authority: JP
Inventors: マリオ・レミ・イヴォンヌ・カロメ; パトリック・ウィルフリート・ゴットフリート・ファン・デ・サンペレ; リチャード・アラン・パスウォーター
Original assignee: バイオ・ミネラルズ・エヌ・ヴェー
Priority date: 2018-04-06
Filing date: 2019-04-08
Publication date: 2021-09-02
Anticipated expiration: 2039-04-08
Also published as: EA202092418A1; WO2019193200A1; KR20200141480A; AU2019247705A1; IL277892A; CA3096534A1; JP7315654B2; US20210023125A1; IL277892B1; BR112020020470A2; EP3549578A1; CN112261936A

Abstract

本発明のカプセルは、カプセルシェルを含み、安定化されたケイ酸を含む酸性液体製剤で満たされ、カプセルシェルは、多糖及び／又は多糖誘導体を含む。安定化は、第四級アンモニウム化合物で達成することができる。カプセルは、カプセル-イン-カプセル製品の一部であることができ、ここで、外側のカプセルは、油などの組成物をさらに含む。カプセルは、栄養補助食品又は医薬として適用することができる。

Description

発明の分野
本発明は、安定化されたケイ酸を含むケイ素サプリメント、及び医薬品又は食品サプリメントとしてのその使用に関する。本発明はさらに、医薬として使用するための安定化されたケイ酸を含む剤形に関する。

無機ケイ素は、飲料及び水中にオルトケイ酸（OSA）の形で存在する。OSAは、希薄濃度、すなわち<10^-3 Mにおいて化学的に安定である（Iler1979）。より高い濃度においては、OSAの重縮合が起こり、オリゴマー及びポリマーの形成をもたらす。人間における吸収の研究は、OSAのみが生物学的に利用可能である一方、重縮合形は吸収されないことを示している（Jugdaohsinghら,2000）。OSAの限られた安定性、及び非生物学的利用化学種への急速な変換（これは非常にpH依存性である）は、他のミネラル及び栄養成分が重縮合を引き起こす可能性があるので、最適な栄養にとってさらに問題がある。

オルトケイ酸は、第四級アンモニウム化合物及びアミノ酸、アミノ酸源、又はそれらの組み合わせの群から適切に選択される安定剤によって安定化することができる。一つの公知の安定剤はコリン化合物である。実際には、いくらかのオリゴマー化が観察される。しかしながら、このオリゴマー化は、オルトケイ酸をシリカに変換するのではなく、胃腸管内でオルトケイ酸に（特に加水分解によって）変換され得るオリゴマーへと変換する。胃腸管から血液循環へと吸収される形態であるか又はその形態に変換されうるオルトケイ酸及びそのオリゴマーを、以下では、安定化されたケイ酸という。

安定化されたケイ酸の液体及び固体製剤の両方が、本出願人によって発明され、市販の製品が開発されている。液体製剤は欧州特許第０７４３９２２号明細書に開示されており、押出球形化技術によって作られた固体バージョンは欧州特許第１５５１７６３号明細書に開示されている。これらの製品は様々な臨床試験において試験されてきており、それらの試験において、骨、軟骨、毛髪、爪、及び皮膚に対して有益な結果が見出されている。安定化されたケイ酸を経口摂取した後、摂取されたケイ素化合物は主に血中及び尿中にオルトケイ酸として見られることがわかっている。

有効な製品を開発するのにおいて、消費者のコンプライアンスは直接的な生物学的利用能とほぼ同じくらい重要である。消費者が予想されるほど頻繁には製品を摂取しない場合、体内の治療上有効な濃度に達することができず、したがって、骨、軟骨、爪、皮膚、及び毛髪への有益な影響は生じない。この点に関して、第四級アンモニウム化合物、例えばコリンによるオルトケイ酸の安定化は技術的には厄介である。実際に、そのような化合物は、液体製剤に悪臭及び非常に苦い、魚臭い味を与え、これが、消費者が飲み込むのを困難にする。固体製剤は、上記の欠点を有さないが、その中の有効なケイ素濃度は低い。押し出し球形化は、カプセル中に包装される複数のペレットをもたらす。それは全体として、大量の担体材料例えば微結晶性セルロースを含む。結果として、臨床的に有効な用量に必要なカプセルサイズは非常に大きくなる。そのような大きなカプセルは好ましくない。

したがって、食餌療法的及び／又は薬学的に有効であり（そしていずれかのオリゴマーが吸収可能な形態のオルトケイ酸に変換され）、良好な消費者又は患者のコンプライアンスにつながる、安定化されたケイ酸の別の製剤を作り出すことが望ましいであろう。しかし、それは単純ではなく、なぜなら、安定化されたOSAは技術的に難しい製品だからである。まず第一に、第四級アンモニウム化合物、例えばコリンが存在するという点からみて、それは非常に吸湿性である。第二に、液体及び固体製剤の両方のための基礎を形成する濃縮され安定化されたOSAの液体形態は、重縮合を防ぐために、pHが約１の酸性である。

欧州特許第０７４３９２２号明細書欧州特許第１５５１７６３号明細書

したがって、本発明の目的は、粘液を介した、場合によっては胃腸管内での部分的な加水分解後に粘液を介した吸収をもたらし、かつ、消費者又は患者の高いコンプライアンスを得るためにも有効である、安定化されたケイ酸のさらなる製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、そのような製剤を調製する方法を提供することである。

骨量減少及び軟骨変性関連疾患、脱毛及び爪の質の喪失、ならびに皮膚老化疾患の予防、阻害、及び治療の方法であって、良好なコンプライアンスを得るために臨床的に有効かつ有益である方法、並びにその方法において使用するための製剤を提供することもまた、本発明のさらなる目的である。

本発明の別の目的は、医薬、より具体的には、骨量減少、軟骨変性、毛髪の喪失及び爪の質の低下、並びに皮膚老化疾患の予防、阻害、及び治療における医薬として使用するための安定化されたケイ酸の製剤を提供することである。

第１の側面によれば、本発明は、カプセルシェルを含み、かつ安定化されたケイ酸を含む酸性液体製剤で満たされたカプセルであって、そのカプセルシェルが、多糖又は多糖誘導体を含むカプセルを提供する。

第２の側面によれば、本発明は、以下のステップを含む、上述したカプセルの調製方法を提供する。
- 安定化されたケイ酸の酸性液体製剤を調製するステップ;
- カプセルシェルをその液体製剤で充填するステップ、
- そのカプセルシェルを密封して、カプセルを得るステップ。

第３の側面によれば、本発明は、医薬として、より具体的には、骨量減少、軟骨変性、毛髪の喪失及び爪の質の低下、及び皮膚老化疾患の予防、阻害、又は治療における医薬として使用するための、本発明のケイ素サプリメントであるカプセルを提供する。

さらなる側面によれば、本発明は、骨量減少、軟骨変性、毛髪の喪失及び爪の質の低下、及び皮膚老化疾患の予防、阻害、又は治療における、及び／又は食品サプリメントとしての、本発明のケイ素サプリメントの使用に関する。

再びさらなる側面によれば、本発明は、第２の外側のカプセル内に存在する少なくとも１つの第１の内側のカプセルを含むカプセル製品であって、本発明のカプセルがその第１のカプセルとして存在し、その外側のカプセルがさらに、食餌として及び/又は医薬として許容される組成物を含むカプセル製品に関する。

別の側面によれば、本発明は、さらにアモルファスシリカ、リン酸及び／又はその塩類、並びにトリグリセリドから選択されるレオロジー添加剤をさらに含む、安定化されたケイ酸の酸性液体製剤に関する。

驚くべきことに、本発明に至る実験において、安定化されたケイ酸は、多糖又は多糖誘導体のカプセルシェルを含むカプセル中で安定であることが判明した。このことは非常に驚くべきことであって、なぜなら、このようなカプセルは通常、水を含む液体製剤との組み合わせでは安定でないからである（Chiweleら（2000）を参照されたい）。実際に、カプセルは水性の酸性環境、例えば胃の中で開くように設計されている。

好ましい実施形態では、液体製剤は、０〜２．５の範囲、より好ましくは０．５〜２．０、例えば０．８〜１．３のｐＨを有する。試験データは、多糖又は多糖誘導体のカプセルシェルを含むカプセル中でのそのような液体製剤の高い安定性を予想外に示し、ゼラチンカプセル中のそれと同じ製剤は漏出を与えることが見出された。上記の範囲より上及び下の両方では、液体製剤は重縮合のリスクが高い。

さらに好ましい実施形態では、液体製剤の安定化されたケイ酸は、安定剤として第四級アンモニウム化合物を含む。コリン化合物、例えば塩化コリンを用いて、特に良好な結果が観察されている。しかしながら、代替のコリン化合物、例えば、酢酸コリン及び酒石酸コリン、水酸化コリンの存在は排除されない。第四級アンモニウム化合物は帯電しており、これがケイ酸の安定性に良い影響を与えると考えられる。さらに、荷電した化合物の使用は、本発明によるカプセルの観察された安定性に十分に寄与する可能性がある。好ましくは、安定剤は、液体製剤の少なくとも１５質量％の量で存在する。安定剤の量は、本明細書では、対イオンを含まない第四級アンモニウムイオン、したがって塩化コリンではなくコリンに基づいて定義される。

さらに好ましい実施形態、特に適切には安定剤としての第四級アンモニウム化合物の使用と組み合わせた実施形態において、安定化されたケイ酸は水を含む。驚くべきことに、製剤とカプセルシェルとの間で有意な水の移動は起こらないことが発見された。水がカプセルシェルから安定化されたオルトケイ酸製剤へと移動すると、カプセルはもろくなるだろう。３か月及び９か月の期間の実験において観察されたとおり、このようなことは起こらない。水がカプセルシェルに移動すると、カプセルシェルが分解し始めるであろうが、このようなことは実験で観察されたとおり起こらない。好ましい実施形態では、水は、製剤の最大で３０質量％に相当する量で、安定化されたケイ酸中に存在する。より好ましい実施形態では、水は、液体製剤中に、最大で２０質量％、例えば最大で１５質量％の量で存在する。

好ましくは、本発明において、安定化されたケイ酸は、オルトケイ酸のオリゴマー及びび／又はモノマーを実質的に含む。オリゴマーは、例えば、一分子あたり１０００未満のモノマー、好ましくは１００未満のモノマーを含むオリゴマーである。より好ましくは、オリゴマーは、ケイ素原子の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％が、ここではケイ素−酸素−ケイ素架橋を介して最大３つの他のケイ素原子に結合しているようなものである。本明細書において「実質的に」の用語は、適切には、少なくとも９５質量％、好ましくは少なくとも９８質量％、より好ましくは少なくとも９９質量％をいう。

さらなる実施形態では、製剤は、０．０８・１０^３〜２．０・１０^３ｍＰａｓの範囲の粘度を有する。前記の最小の８０ｍＰａｓより低い粘度はカプセルからの漏出につながる傾向があるが、一方、前記の最大の粘度より高い粘度はカプセルの不正確な充填につながる。粘度は、本明細書では、ブルックフィールド粘度計及び２５℃のサーモスタット水浴を使用して測定される。

ここでの実施において、粘度は、レオロジー添加剤の添加によって変えられる。この添加剤は製剤に添加される化合物であって、適切には固体の形態で添加され、次に製剤中に溶けるか、又は製剤中に細かく分散される。これとの関連では、微細分散液は、特に、最大１ミクロンの平均粒子サイズの分散液である。このような微細な分散液は、コロイド溶液又はコロイド懸濁液としても知られている。この実施形態では、添加剤は、１０質量％以下、例えば、３〜６質量％の量で適切に添加される。添加剤は、適切には、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びその他のセルロース誘導体、二酸化ケイ素粒子、より好ましくはアモルファスシリカ粒子、リン酸及びその塩、トリグリセリド、キサンタンガム及びその他のガム、ステアリン酸アルミニウム及びステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩の群から選択される。

適切なアモルファスシリカは、例えば、ヒュームドシリカ粒子である。より好ましくは、シリカ粒子は、表面を疎水性にするために処理されておらず、親水性の表面を有する。リン酸又はその塩は、二塩基性リン酸カルシウムなどのハイポホスフェート塩としてうまく添加することができ、これは次に、製剤中に存在する酸と反応してリン酸になる。リン酸はオルトリン酸として存在し得るが、重合が起こることを排除するものではない。トリグリセリドは、適切には、脂肪酸のトリグリセリドである。より好ましくは、トリグリセリドは、６〜１４個の炭素原子の範囲の鎖長を有する脂肪酸のトリグリセリドであり、これは中鎖トリグリセリドとしても知られている。レオロジー添加剤は、適切には、安定化されたケイ酸の調製後に製剤に添加される。液体製剤は、レオロジー添加剤に加えて希釈剤をさらに含んでいてもよい。

さらなる実施において、液体製剤は希釈剤を含み得る。有利なことには、そのような希釈剤の使用が、液体製剤のｐＨをわずかにより大きくは変化させないことが発見されている。希釈剤は、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールの群から適切に選択される。それとともに、それらは液体製剤の安定性を低下させない。液体製剤中の１つ又は複数の希釈剤の質量含有量は、最大８０質量％であってよい。しかしながら、希釈剤は最大で２０質量％の量で存在することが好ましい。より好ましくは、酸性液体製剤は、最大で１０質量％の量の希釈剤を含むか、又は希釈剤を含まない。希釈剤の量が２０質量％未満、特に１０質量％未満である場合、又は液体製剤が希釈剤を含まない場合には、液体製剤は、好ましくは、上で規定したレオロジー添加剤を含む。希釈されていない液体製剤でカプセルを充填することの利点は、それが最も大きなサイズ縮小をもたらすと同時に、安定化されたケイ酸の安定性が低下しないことである。

カプセルシェルの多糖又は多糖誘導体材料は、好ましくは、セルロース、セルロース誘導体（これには、アルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキル-アルキルセルロースおよびそれらの誘導体が含まれる）、デンプン、加工デンプン（例えば、デンプンエーテル及び酸化デンプン、カルボキシメチルデンプン、ヒドロキシアルキル化デンプン、及びコハク酸エステル化デンプン）、プルラン、デキストラン、及び／又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。

より好ましい任意選択による誘導体多糖物質は、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロースの群から選択される。アルキルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルの１つ以上であり、より好ましくは直鎖状アルキルである。最も好ましくは、任意選択による多糖誘導体は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシエチルメチルセルロースエーテル、ヒドロキシエチルエチルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、及びそれらの誘導体、並びにそれらの混合物の群から選択される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又はその誘導体を用いて良好な結果が得られている。セルロース単位への置換基上のヒドロキシル基の存在は、液体製剤の安定性に寄与しうる。

代替のセルロース及びその誘導体の使用は排除されない。例には、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセチルフタレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースエーテル、並びにそれらの混合物、及び上で規定した任意のヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースとの混合物が含まれる。

多糖誘導体は、より好ましくは、酸で修飾されたセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースであり、酸修飾は、好ましくは、フタレート、スクシネート、アセテート、マレート、トリメリテートのうちの１つ以上をもたらす。酸修飾は、したがって、セルロースのヒドロキシル基と適用された酸との間にエステルの形成をもたらす。ヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースの酸修飾が好ましい。アルキルという用語は、ここでは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルとして定義される。そのようなセルロースの具体例は上で特定されている。

当技術分野で知られているように、カプセルは通常、複数の部分を含む。通常、カプセルの本体とキャップとよばれる２ピースカプセルが使用される。「カプセルシェル」という用語は、事実上、カプセルピースのシェル、例えばカプセル本体のシェルを指す。カプセル本体は、次に、酸性液体製剤で充填される。充填後、その頂部に、慣例ではシェルを含んでいるカプセルキャップが組み付けられる。その後、カプセル本体とカプセルキャップは互いに密封される。しかしながら、本発明は、従来のカプセル製造及び組み立て方法に限定されず、例えば、充填用の開口部を含む単一ピースのカプセルに適用することもでき、その後、単一ピースのカプセルは、カプセルの第２のピースを最初に組み付けることなく密封される。本発明の方法におけるカプセルの充填は、公知の方法で実施することができる。好ましくは、充填は、２０〜４０℃の範囲の温度で、例えば、室温で行い、そして最も好ましくは、製剤の加熱工程及び／又は製剤の冷却工程を実施せずに行われる。カプセルシェルを備えたカプセルは、より具体的には、いわゆるハードカプセルである。

カプセルシェルは、好ましくは、多糖又は多糖誘導体材料（及び／又は上記で特定されたそれらの好ましい例）を、最終カプセルシェルの９０質量％〜９９質量％の量で含む。カプセルシェルは、当技術分野で知られているゲル化剤、例えば、アルギン酸及びその塩（例えば、ナトリウム、カリウム、及びカルシウム塩）、寒天、カラギーナン、カロブガム、及びゲランガムの群から選択されるゲル化剤をさらに含んでもよい。ゲル化剤の選択が重要であることは見出させていない。カプセルシェルは、通常、腸溶性ポリマー及びフィルム形成剤を含む。ＨＰＭＣ及び／又はその誘導体は両方であってよい。腸溶性ポリマーは、例えば、酸基を含むポリマーである。次に、ＨＰＭＣ誘導体、例えば、酸で修飾されたヒドロキシアルキルセルロースが適用される。酸の例には、マレイン酸（無水物）、コハク酸、酢酸、フタル酸、トリメリト酸（trimellic acid）が含まれる。好ましい誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートであり、その他の酸修飾ＨＰＭＣ誘導体の中でも非常に適切な選択肢であると判断される。好ましくは、酸基はカルボン酸基である。フィルム形成剤は、例えば、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、ゲランガム、カラギーナン、及びそれらの混合物から選択され、好ましくは、少なくともＨＰＭＣを含む。一般に、皮膜形成剤がＨＰＭＣ又はメチルセルロースである場合、皮膜形成剤に対する腸溶性ポリマーの比は、１．５〜３．５、例えば、１．０〜２．５の範囲である。

任意選択により場合によっては、カプセルシェルは、その溶解特性を変えるためにコーティングされ、例えば、カプセルを胃酸に対して耐性にするための腸溶コーティングである。一般的に使用されるコーティング剤は、アニオン性ポリメタクリレート（メタクリル酸とメチルメタクリレート又はエチルアクリレートのいずれかとの共重合体（Eudragit（登録商標））、セルロースベースのポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート（Aquateric（登録商標））、又はポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート（Coateric（登録商標））である。

再びさらなる実施において、カプセルシェルは、アルコール中の多糖類、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を適用することによって密封される。

再びさらなる実施において、カプセルシェルは、最大サイズ０のサイズを有する。より好ましくは、カプセルシェルは、最大１のサイズを有する。本発明者らは、カプセル中の安定化されたオルトケイ酸の安定性はカプセルのサイズが大きくなるのに伴って低下すると考えているが、その考えに束縛されることは望まない。タイプ０１又はそれより小さなカプセル（たとえばタイプ２−５）が非常に適している。充填されたカプセルは、湿気からカプセルを保護する一次包装中に適切に梱包される。好ましい包装材料は、アルミニウム／アルミニウム（ＡＬＵ／ＡＬＵ）のブリスター又はストリップ、あるいは磁気誘導アルミニウムシール及び乾燥剤サシェを備えた高密度ポリエチレンボトル（ＨＤＰＥ）である。以下で論じるように、内側のカプセル及び外側のカプセルが存在する場合、言及されるサイズは、内側のカプセルのサイズである。その実施形態では、内側のカプセルのサイズは、最大で１であることが最も適切である。外側のカプセルは、所望により任意のサイズを有することができる。

本発明の好ましい実施形態によれば、本発明のカプセルは、外側のカプセル内の内側のカプセルとして存在し、その外側のカプセルは、食餌及び／又は医薬として許容可能な組成物をさらに含む。食餌及び／又は医薬として許容可能な組成物（外側のカプセル内に存在する）は、適切には液体であるが、代替の実施形態では固体、例えば、粉末又は押し出し成形された粒子である。食餌及び／又は医薬として許容可能な組成物としての分散液、乳濁液、クリーム、ゲル、又は他のいわゆる半固体配合物の存在は排除されない。本明細書で使用される「食餌及び／又は医薬として許容可能な組成物」という用語は、当業者に知られているように、特定の用途において使用するために指定された基準を満たす組成物又は製剤をいう。さらに、その組成物は、内部カプセルの漏出及び／又は早期に開くことを防止するために、内部カプセルと適合性でなければならない。前記の組成物が液体である又は液体を含む実施形態では、前記の組成物は、好ましくは、疎水性液体、例えば油を含む。前記組成物が固体であるか又は固体を含む実施形態では、その固体は、当業者にそれ自体が知られているように、食餌又は医薬として許容可能な賦形剤を適切に含む。１つのより好ましい実施において、前記の組成物は、実質的又は全く水を含まず、本明細書における「実質的に」という用語は、最大で５質量％、より好ましくは最大２質量％をいう。本明細書の好ましい実施において、第１のカプセル中に含まれる酸性液体製剤は、最大で２０質量％、より好ましくは最大で１０質量％の量の希釈剤を含み、好ましくは希釈剤を含まない。

第２の外側のカプセル内に第１の内側のカプセルを含むそのようなカプセル製品の形成は、非常に有利な選択肢を提供すると考えられる。まず第一に、第２の外側のカプセル及びその中の食餌及び／又は医薬として許容可能な組成物は、安定化されたケイ酸のための追加のカプセル化をもたらし、それが水分の損失を受けにくくする。このことは、保存期間に有利である。さらに、要求特性の少ない一次包装を使用することが可能になる。

第二に、第２の外側のカプセルは、予め定めた投与量放出に到達するように選択することができ、例えば、徐放性カプセルである。このようにして、安定化されたケイ酸が胃では放出されないが、腸又は結腸においてのみ放出されることを達成できる。それは吸収を高めると判断される。ここでは、内側及び／又は外側のカプセル、特に内側のカプセルに腸溶コーティングを施すことができる。

第三に、安定化されたケイ酸は、さらなる医薬成分の食餌と組み合わせることができる。１つの適切な栄養成分は、例えば、オメガ−３オイル及び／又は魚油などの油である。後者の油は通常、関連する栄養素として多価不飽和脂肪酸を含んでいる。ヒトの生理に関与する３種類の不飽和脂肪酸は、α-リノレン酸、エイコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸である。第二の医薬として、骨粗鬆症、骨減少症に対抗する薬剤、例えば、アレンドロネート、ゾレドロン酸、リセドロネート、イバンドロネート、ラロキシフェン、デノスマブ、及びまた、選択されたビタミン類、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＫを使用することができる。多くのさらなる併用療法が可能であることが理解される。さらに、そのさらなる成分は、例えば、多糖、アミノ酸、ペプチド、ビタミン、及びミネラル、あるいは抗酸化剤、及び結合組織成分の合成を刺激する化合物を含めたその他の治療に活性な化合物から選択できる。

完全を期すために、外側のカプセルは、ソフトカプセル又はハードカプセルのいずれかであってよく、１つ以上の適切なカプセル材料、例えば、ゼラチン、多糖及び多糖誘導体、例えば、デンプン、加工デンプン、セルロース、及びその誘導体に基づくことができる。外側のカプセルのサイズは、通常、内側のカプセルよりも少なくとも１サイズ大きいが、２サイズ以上大きくてもよい。内側のカプセル及び外側のカプセルの相対的なサイズに応じて、外側のカプセルあたりの内側のカプセルの数は、１つ又は１つより多いことができる。外側のカプセル１つ当たりの内側のカプセルの数は、例えば、１〜１０、より好ましくは１〜５である。

カプセルは、医薬として、及び食餌療法剤、すなわち栄養補助食品として適用することができる。主にヒトでの使用を意図しているが、動物での使用を排除するものではない。カプセルが開くだけで安定化されたケイ酸がカプセルから放出されることが有益であると考えられる。したがって、カプセルは、有効成分（すなわち、安定化されたケイ酸）から固体担体を完全に除去することができない、限定された消化しかできない患者に対しても非常に適している。さらに、液体製剤は、カプセルから放出されるまで、その予め定めた形態のままであることが有利であると考えられる。患者が液体製剤の液滴を飲み物と混合したり、あるいは液滴を水で希釈したりすると、ｐＨの変化とそれに伴う重縮合により、ＯＳＡ（及び／又はそのオリゴマー）の量が減少するリスクがある。

医薬品として、具体的な適応症には、骨量減少、軟骨変性、毛髪の喪失及び爪の質の低下、並びに皮膚の老化及び病気が含まれる。この医薬は、これらの適応症の抑制に特に適していると考えられていると同時に、適切なケイ素濃度を維持することによる予防効果もまた観察されている。治療は、本明細書の文脈において、少なくとも部分的に、骨、軟骨、毛髪及び爪の質の再生をサポートすることであると理解される。具体的な疾患には、骨減少症、骨粗鬆症、変形性関節症、リウマチ学及び皮膚科学の分野の疾患が含まれる。

この医薬又は食餌療法剤は、最も好ましくは、１日あたり５〜２０ｍｇのケイ素、好ましくは１日あたり１０ｍｇのケイ素の用量で、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも１２ヶ月間投与される。

本製剤はあらゆるタイプの患者グループに非常に適しているが、小児及び青年（２０歳以下、最も好ましくは１０〜１６歳の年齢グループ、及び少なくとも５０歳、例えば少なくとも６５歳の高齢者）の患者グループに対して特に有益であることが予測される。予備調査により、これらのグループにおけるコンプライアンスが向上していることが確認されている。

さらに好ましい側面によれば、本発明は、アモルファスシリカ、リン酸、及びトリグリセリドの群から選択されるレオロジー添加剤をさらに含む、安定化されたケイ酸の酸性液体製剤を提供する。好ましくは、レオロジー添加剤は、液体製剤の最大で１０質量％の量で添加される。

より好ましくは、レオロジー添加剤は、アモルファスシリカ、例えばヒュームドシリカである。そのようなヒュームドシリカは、約１００ナノメートルまでの平均粒子サイズをもつ一次粒子を含む。これらの一次粒子は、凝集体へと相互に付着している可能性がある。凝集体は、塊へと結合することができ、ここで、凝集体間の結合は、凝集体内の一次粒子間の結合よりも弱い。結果として、ヒュームドシリカは容易に分散し、酸性液体製剤にも溶解する可能性がある。酸性液体製剤の粘度は、そのようなレオロジー添加剤によって効果的に調整できることが観察されている。さらに、レオロジー添加剤は、安定化されたケイ酸の安定性に悪影響を及ぼさないことが観察された。

より好ましくは、ここでの安定化されたケイ酸は、安定化のために第四級アンモニウム化合物、例えばコリンを含む。安定化されたケイ酸はさらに水を含んでいてもよい。最も好ましい実施形態では、ここでの側面の酸性液体製剤は、２．５〜４．０体積％のケイ素、４５〜６０質量％のコリン化合物、及び１５〜３０質量％の水、並びに２〜８％のヒュームドシリカを含む。コリン化合物の量は、ここでは、対イオンなしのコリンイオンに基づいている。好ましい対イオンは塩素であるが、塩素の代わりに、又は好ましくは塩素に加えて、他の対イオンが存在してもよい。ケイ素の量は、原子吸光分析（ＡＡＳ）で測定したケイ素元素である。

１つの側面に関連して論じた好ましい実施形態は、それより前に明示の議論がない場合であっても、本発明の別の側面に対応するやり方で適用されることも認められる。

さらに、「安定化されたケイ酸」という用語は、シリカ（すなわち、完全に重縮合された）への重合（重縮合としても知られる）に対して安定化されたケイ酸の形態を指すことが認められる。したがって、ケイ酸はモノマー形態及び／又はオリゴマー形態であり、その結果、胃腸管で、特にその中に存在する酸性条件によって、オリゴマーのモノマーへの加水分解が起こる。安定化されたケイ酸が本明細書においていわゆるコロイド形態であることは排除されない。安定化を達成するための１つの公知の方法は、安定剤化合物、例えば第四級アンモニウム化合物に基づく安定剤化合物、最も好ましくはコリンである安定剤化合物を使用することである。

「多糖」という用語は当技術分野で周知である。それは、６つ以上の繰り返し単位をもつ糖化合物として定義される。これは、（ＵＳＰＴＯによって）、グリコシド結合によって互いに結合された糖基（糖ラジカル）として定義されている。典型的な多糖は、セルロース、デンプン、グリコーゲン、キチンである。

「多糖誘導体」という用語は、繰り返し単位の少なくとも一部が少なくとも１つの修飾剤で化学的に修飾されている多糖として定義される。典型的な修飾剤は、アルキル鎖及び置換アルキル鎖、例えば、ヒドロキシアルキル及びカルボキシアルキルである。このアルキルは、ここでは、好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルである。「セルロース誘導体」という用語は、セルロースの置換されたものとして、対応するやり方で使用される。

本出願で言及される、ＨＰＭＣ又は別の個々のセルロースの「誘導体」という用語は、加工特性を改善するために、例えば有機酸で修飾することによって修飾されたＨＰＭＣをいう。そのような誘導体はさらに、塩の形態、または共役塩基の形態であることができる。

本発明のこれら及び他の側面は、図面を参照してさらに説明されるであろう。

図１は、コリンで安定化されたオルトケイ酸及びグリセロールの液体混合物で満たされたＨＰＭＣカプセルの溶解を図式的に示している。

＜調製例１＞
塩化コリンは無水塩酸で処理する。形成されたコリン溶液に四塩化ケイ素（ＩＶ）を添加する（ＳｉＣｌ_４と塩化コリンの比率：１モルに１〜５モル）。得られた溶液を、−１０〜−３０℃の温度範囲内で冷却しながら水（氷／氷水）を添加することによって加水分解する。水酸化ナトリウムを添加することによって溶液を中和し、温度を０℃未満に維持する。最終的なｐＨは１〜１．５である。ｐＨは、Ａｇ／ＡｇＣｌ_２参照システム及び液体ＫＣｌ電解質を備えたMemosens ｐＨ電極を備えた、Stratosから市販されているタイプMS A405、KnickのｐＨアナライザーを使用して測定した。活性炭による精製に続いて、沈殿物を活性炭と一緒に濾過によって除去する。減圧下での蒸留により、２．５〜４体積％のケイ素及び６５〜８０質量％の塩化コリン及び１５〜３０質量％の水を含む調製物が得られるまで、水の濃度を低減させる。蒸留中に形成された沈殿物は、濾過によって除去する。ハードＨＰＭＣカプセルを、ピペットを使用して、液体の濃縮され安定化された（オルト）ケイ酸含有製剤で満たした。非常に小さなＨＰＭＣカプセル（タイプ３）を使用して、１９０ｍｇの液体製剤を入れることができる。充填されたカプセルを、エタノール中のＨＰＭＣ（Pharmacoat 603）の溶液を使用して密封する。

＜調製例２＞
塩化コリンを無水塩酸で処理する。形成されたコリン溶液に四塩化ケイ素（ＩＶ）を添加する（ＳｉＣｌ_４と塩化コリンの比率：１モルに１〜５モル）。得られた溶液は、−１０〜−３０℃の温度範囲内で冷却しながら水（氷／氷水）を添加することによって加水分解する。水酸化ナトリウムを添加することによって溶液を中和し、温度を０℃未満に維持する。上で規定したｐＨセンサーで測定して、最終的なｐＨは１〜１．５である。活性炭による精製に続いて、沈殿物は活性炭と一緒に濾過することにより除去する。減圧下での蒸留により、２．５〜４体積％のケイ素及び６５〜８０質量％の塩化コリン及び１５〜３０質量％の水を含む製剤が得られるまで、水の濃度を低下させる。蒸留中に形成される沈殿物は、濾過によって除去する。その液体の濃縮され安定化された（オルト）ケイ酸含有製剤に、５％二酸化ケイ素（Aerosil（登録商標））を添加して、粘度を５６から９３ｍＰａｓに高める。得られた混合物を、ハードＨＰＭＣカプセル中にカプセル化する。非常に小さなＨＰＭＣカプセル（タイプ３）を使用して、１９５ｍｇの製剤を入れることができる。充填されたカプセルを、エタノール中のＨＰＭＣ（Pharmacoat 603）の溶液を使用して密封する。

＜調製例３＞
塩化コリンを無水塩酸で処理する。形成されたコリン溶液に四塩化ケイ素（ＩＶ）を添加する（ＳｉＣｌ_４と塩化コリンの比率：１モルに１〜５モル）。得られた溶液は、−１０〜−３０℃の温度範囲内で冷却しながら水（氷／氷水）を添加することによって加水分解する。水酸化ナトリウムを添加することによって溶液を中和し、温度を０℃未満に維持する。最終的なｐＨは１〜１．５である。活性炭による精製に続いて、沈殿物は活性炭と一緒に濾過により除去する。減圧下での蒸留により、２．５〜４体積％のケイ素及び６５〜８０質量％の塩化コリン及び１５〜３０質量％の水を含む製剤が得られるまで、水の濃度を低下させる。蒸留中に形成された沈殿物を、濾過によって除去する。液体の安定化されたオルトケイ酸製剤をグリセロールで希釈し、得られた混合物を標準的な方法を使用してハードＨＰＭＣカプセル中にカプセル化する。ＨＰＭＣカプセル（最大サイズタイプ０）を、最大で０．６６ｇの液体混合物で充填する。充填されたカプセルを、エタノール中のＨＰＭＣ（Pharmacoat 603）の溶液を使用して密封する。

＜調製例４＞
塩化コリンを無水塩酸で処理する。形成されたコリン溶液に四塩化ケイ素（ＩＶ）を添加する（ＳｉＣｌ_４と塩化コリンの比率：１モルに１〜５モル）。得られた溶液を、−１０〜−３０℃の温度範囲内で冷却しながら水（氷／氷水）を添加することによって加水分解する。水酸化ナトリウムを添加することによって溶液を中和し、温度を０℃未満に維持する。上で規定したｐＨセンサーで測定して、最終的なｐＨは１〜１．５である。活性炭による精製に続いて、沈殿物は活性炭と一緒に濾過により除去する。減圧下での蒸留により、２．５〜４体積％のケイ素及び６５〜８０質量％の塩化コリン及び１５〜３０質量％の水を含む製剤が得られるまで、水の濃度を低下させる。蒸留中に形成される沈殿物を、濾過によって除去する。液体の濃縮され安定化された（オルト）ケイ酸含有製剤に、５％二酸化ケイ素（Aerosil（登録商標））を添加して、粘度を５６から９３ｍＰａｓに高める。得られた混合物を、ハードＨＰＭＣカプセル、タイプ３中にカプセル化し、それは１９５ｍｇの製剤を含む。充填されたカプセルを、エタノール中のＨＰＭＣ（Pharmacoat 603）の溶液を使用して密封する。デュアルステーションカプセル化装置を使用して、その密封されたタイプ３の、濃縮され安定化された（オルト）ケイ酸を含有するカプセルを、４００ｍｇの精製された魚油（トリグリセリド形態の、４８％ＥＰＡ及び２１％ＤＨＡ）で満たされたタイプ００ＨＰＭＣ本体に入れ、続いて００タイプのキャップで、その充填された外側のボディを閉じる。得られた「カプセル-イン-カプセル」を、エタノール中のＨＰＭＣ（Pharmacoat 603）の溶液を使用して密封する。

＜特性評価例１＞
例３で作製されたようにして調製された、安定化されたケイ酸製剤で満たされたカプセルを、崩壊試験に供した。Capsugelによって供給されている細長いタイプ０ＨＰＭＣカプセルを使用した。崩壊試験を、さまざまな水濃度で実施し、標準の製薬試験ＤＴＣ−７０及びＤＩＳＴ−３に準拠して行った。それに従い、カプセルを、最初に溶解システム中で２４時間、続いて崩壊システム中で１２時間（合計３６時間）インキュベートした。カプセルは、インキュベーション後、完全に無傷であり、すなわち、崩壊のいかなる兆候も観察されなかった。結果を表１に示す。

＜特性評価の例２＞
実施例１に従って充填されたカプセルを、化学分析に供した。カプセルは、磁気誘導アルミニウムシール及び乾燥剤小袋を用いてＨＤＰＥボトルに詰め、室温で１２ヶ月間保存した。カプセルを、ＥＴＡＡＳ及び比色分析を使用して試験するとともに、視覚によって脆性を判断した。ＥＴＡＡＳは、電熱原子吸光分析ともよばれる測定手法である。それはケイ素元素の量を測定するために使用する（１０％の分析誤差がある）。比色分析は、モリブデンブルー法に従って実施した。この方法は、オルトケイ酸（モノマー）に特異的であり、すなわち、このテストは、オルトケイ酸の形態のケイ素の量を測定する（１０％の分析誤差）。

結果を表２及び３に示す。そこから、ケイ素元素とケイ酸の両方の濃度が安定したままであることがわかる。また、高い相対湿度において保管されたアルミニウム/アルミニウムブリスター中のカプセルは、安定したオルトケイ酸濃度によって示されているように、１２か月後に重合のいかなる兆候も示さなかった（表３）。

＜特性評価の例３＞
調製例２に従って調製した２０００個のカプセルを、減圧下（２００ミリバールの圧力下）で２時間、室温で保持した。いずれのカプセルにも漏れは見られず、カプセルの質量は変化しなかった（＜０．０３％）。カプセルはalu / alu密閉バッグ中に保管し、１か月後に漏れ試験を繰り返した。２０００個の保存されたカプセルのうちどれも漏れはなく、カプセルの質量は変化しなかった（＜０．０３％）。

＜特性評価の例４＞
調製例３に従って調製した充填されたカプセルの溶解を、生理学的塩溶液である緩衝液中で行った。結果を図１に示している。これらの結果は、安定化されたオルトケイ酸が、重縮合することなく、溶解媒体中でカプセルから非常に迅速かつ完全に放出されることを示している。

＜特性評価の例５＞
調製例３に従って調製されたカプセルを、異なる温度及び異なる相対湿度でインキュベートした。カプセルは、ＥＴＡＡＳ及び比色分析を使用して試験するとともに、視覚により脆性を判断した。ＥＴＡＡＳは、電熱原子吸光分析ともよばれる測定手法である。それはケイ素元素の量を測定するために使用される（１０％の分析誤差がある）。比色試験は、モリブデンブルー法に従って実施した。この方法は、オルトケイ酸（モノマー）に特異的であり、すなわち、この試験は、オルトケイ酸の形態のケイ素の量を測定する（１０％の分析誤差）。

結果を表４及び５に示す。これらの表から、カプセルの物理的完全性及びコリンで安定化されたケイ酸の安定性の両方が良好であることが明らかである。カプセルシェルがもろくなることも、安定化されたケイ酸の重縮合も観察されなかった。

＜特性評価の例６＞
特性評価の例５で特定した製剤Ａ及びＢを、TA XT Plusテクスチャーアナライザーでの圧縮試験にかけた（１０％の分析誤差）。その結果を表６及び７に示す。

＜特性評価の例７＞
特性評価の例５で実施した試験を繰り返したが、ここでは製剤はより大きなカプセル、すなわちタイプ１ではなくタイプ０中にカプセル化した。さらに、試験はより長い期間、すなわち３ヶ月ではなく９ヶ月実施した。

＜比較例＞
例３で特定したプロトコルに従って調製された液体の安定化されたオルトケイ酸及びグリセロールの混合物を使用して、ソフト及びハードゼラチンカプセルを直接充填した。カプセルは、包装容器（ＨＤＰＥボトル）中、室温で保存した。ソフトゼラチンカプセルを１週間保存し、その後カプセルの状態を評価した。ハードゼラチンカプセルは３ヶ月間保管し、その後カプセルの状態を評価した。結果を表１０及び表１１に示す。水がそれぞれゼラチンシェル、安定化されたケイ酸混合物、及び包装容器内の空気の間を移動して、変形して且つ漏れているカプセルをもたらすことが判明した。この安定性の問題は、特定の一次包装材料の使用によって解決することはできなかった。

［参考文献］
Iler 1979, The chemistry of silica, John Wiley & Sons, NY.
Jugdaohsingh et al. 2000, Oligomeric but not monomeric silica prevents aluminum absorption in humans. Am J Clin Nutr, 71, 944.
Calomme et al. 1997, Supplementation of calves with stabilized orthosilicic acid. Effect on the Si, Ca, Mg, and P concentrations in serum and the collagen concentration in skin and cartilage. Biol Trace Elem Res, 56, 153.
Calomme et al. 2006, Partial prevention of long-term femoral bone loss in aged ovariectomized rats supplemented with choline-stabilized orthosilicic acid. Calcif Tissue Int 78, 227.
Spector et al 2008, Choline-stabilized orthosilicic acid supplementation as an adjunct to calcium/vitamin D3 stimulates markers of bone formation in osteopenic females: a randomized, placebo-controlled trial. BMC Musculoskeletal Disorders, 9, 85.
Barel et al. 2005, Effect of oral intake of choline-stabilized orthosilicic acid on skin, nails and hair in women with photodamaged skin. Arch Dermatol Res, 297, 147.
Wickett et al. 2007, Effect of oral intake of choline-stabilized orthosilicic acid on hair tensile strength and morphology in women with fine hair. Arch Dermatol Res, 299, 499.
Geusens P, Pavelka K, Rovensky J, Vanhoof J, Demeester N, Calomme M, Vanden Berghe D (2017). A 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study of choline-stabilized orthosilicic acid in patients with symptomatic knee osteoarthritis, BMC Musculoskeletal Disorders, 18:2 DOI 10.1186/s12891-016-1370-7
Chiwele et al. 2000, The Shell dissolution of various empty hard capsules, Chem Pharm Bull, 48, 951.
Rabadiya et al. 2013, A review: capsule shell material from gelatin to non animal origin material, International Journal of Pharmaceutical Research and Bio-Science, 2, 42.
Scientific opinion of the Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food: choline-stabilised orthosilicic acid added for nutritional purposes to feed supplements, The EFSA Journal (2009), 948, 1-23.

Claims

カプセルシェルを含み、且つ安定化されたケイ酸を含む酸性液体製剤で満たされたカプセルであって、前記カプセルシェルが多糖及び／又は多糖誘導体を含むカプセル。
安定化されたケイ酸が、ケイ酸のモノマー及び／又はオリゴマー、好ましくはオルトケイ酸及び／又はそのオリゴマーを実質的に含む、請求項１に記載のカプセル。
前記液体製剤が、０〜２．５、好ましくは０．５〜２．０、例えば０．８〜１．３の範囲のｐＨを有する、請求項１又は２に記載のカプセル。
ケイ酸が第四級アンモニウム化合物、例えばコリン化合物で安定化されており、前記第四級アンモニウム化合物が好ましくは前記液体製剤の少なくとも２０質量％の濃度で存在している、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカプセル。
前記製剤が、最大で３０質量％、好ましくは最大で２０質量％の水、より好ましくは最大で１５質量％の量の水を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカプセル。
前記製剤が０．０８・１０^３〜２．０・１０^３ｍＰａｓの範囲の粘度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のカプセル。
前記製剤が、レオロジー添加剤、好ましくはアモルファスシリカ、例えばヒュームドシリカ、リン酸及び／又はその塩、及びトリグリセリドからなる群から選択されるレオロジー添加剤をさらに含む、請求項６に記載のカプセル。
前記液体製剤が、最大で２０質量％、より好ましくは最大で１０質量％の量の希釈剤を含むか、又は希釈剤を含まない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の、特に請求項７に記載のカプセル。
前記多糖及び／又は多糖誘導体が、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、加工デンプン、プルラン、及びデキストラン、並びにそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは、セルロース及びセルロース誘導体、例えば、アルキルセルロース、アルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のカプセル。
セルロース及び／又はセルロース誘導体が、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、又は誘導体の群から選択され、ここでアルキルがＣ１〜Ｃ４アルキルのうちの１つ以上であり、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにそれらの誘導体から選択される、請求項９に記載のカプセル。
外側のカプセル内に存在する少なくとも１つの内側のカプセルを含むカプセル製品であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のカプセルが前記内側のカプセルとして存在し、前記外側のカプセルがさらに医薬として又は食餌として許容可能な組成物を含む、カプセル製品。
医薬として及び／又は食餌として許容可能な組成物が液体の疎水性組成物であり、例えば油を含む、請求項１１に記載のカプセル製品。
以下のステップ：
・安定化されたケイ酸の酸性液体製剤を調製するステップ、
・カプセルシェルを前記液体製剤で充填するステップ、及び
・前記カプセルシェルを密封して、カプセルを得るステップ、
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のカプセルを調製する方法。
請求項１〜１０のいずれかに記載のカプセルあるいは請求項１１又は１２に記載のカプセル製品を含む、ケイ素食品サプリメント、及びケイ素源としてのその使用。
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のカプセルあるいは請求項１１又１２に記載のカプセル製品。
骨量減少、軟骨変性、毛髪の喪失及び爪の質の低下、並びに皮膚老化疾患の予防、抑制、又は治療に使用するための、請求項１５に記載のカプセル又はカプセル製品。
食餌として及び／又は医薬として許容可能な組成物が、食餌として及び／又は医薬として活性な成分を含む、請求項１１〜１２及び１５〜１６のいずれか一項に記載のカプセル製品。
安定化されたケイ酸と、アモルファスシリカ、リン酸及び／又はその塩、並びにトリグリセリド、特にアモルファスシリカ、例えばヒュームドシリカから選択されるレオロジー添加剤とを含む酸性液体製剤。