BG110504A - Състав, съдържащ инозитолхексафосфорна киселина или нейни соли, и метод за получаването му - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до състав за орално прилагане, съдържащ активно вещество инозитолхексафосфорна киселина или нейни соли, по-специално калциево-магнезиева нейна сол, и метод за получаването му. Съставът съгласно изобретението съдържа терапевтично количество - за предпочитане над 60% спрямо общата маса на състава инозитолхексафосфорна киселина или нейни соли и помощни вещества, избрани от групата на: нишесте или натриев нишестен гликолат, микрокристална целулоза, лактоза, магнезиев стеарат или натриев стеарил фумарат, талк или колоиден силициев диоксид. Полученият състав съгласно изобретението, съдържа оптимално количество помощни вещества и подходящо терапевтично количество активно вещество - над 60 % от масата на таблетното ядро, осигурява необходимата степен на разтваряне, продължителна стабилност и необходимия терапевтичен ефект. Предназначен е за функционално хранене, за профилактика или терапия на нарушения на обменните процеси, на заболявания на нервната, сърдечносъдовата, храносмилателната система, като имуномодулиращо средство, противовирусно средство, противотуморно средство със силен антиоксидантен ефект и като тонизиращо средство.

Description

СЪСТАВ СЪДЪРЖАЩ ИНОЗИТОЛХЕКСАФОСФОРНА КИСЕЛИНА ИЛИ НЕЙНИ СОЛИ И МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО МУ

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Изобретението се отнася до състав за орално прилагане, съдържащ активно вещество инозитолхексафосфорна киселина (фитинова киселина) или нейни соли, по-специално калциевомагнезиева сол на инозитолхексафосфорната киселина, както и до метод за получаването му. Съставът е предназначен за прилагане в хуманната медицина и функционалното хранене за терапия и профилактика на заболявания на нервната, сърдечно-съдовата и храносмилателната система, както и при нарушения на обменните процеси и С др.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Инозитолхексафосфорната киселина или нейните соли, в т.ч. и калциевомагнециевата й сол, като донор на инозитол и фосфати повлияват основни процеси в обмяната на веществата и енергията в организма, което я прави особено ценна за включването и в състави, предназначени за терапия и профилактика на множество заболявания, притежаваща биологични ефекти като 20 антиоксидантна активност, антитуморна активност, контрол на клетъчните

функции в нервната система, ефект близък до този на седативите, повлиява високо кръвно налягане, метаболизма на мазнините и редуцира нивото на холестерола в кръвта, положително повлиява и хипогликемия и се използва при пациенти с високо ниво на мед и ниско ниво на цинк в кръвта. [ЕР 1 896 489]

Известен е стабилизиран състав за орално приложение, съдържащ фитинова киселина, предназначен за премахване на миризми от тялото. Този състав може да бъде под формата на таблети, включващи фитинова киселина, царевично нишесте, микрокристална целулоза и магнезиев стеарат или под формата на капсули, включващи фитинова киселина, лактоза, царевично 30 нишесте, магнезиев стеарат. [ЕР 0 409 494]

Известен е също така състав за орално приложение, съдържащ фитинова киселина или нейни соли, предназначен за лечение на хиперлипидемия, затлъстяване и болести, свързани със затлъстяването. Този състав може да бъде под формата на капсули, които съдържат 40mg фитинова киселина (като

анхидрид), лактоза, царевично нишесте, магнезиев стеарат или под формата на таблети, които съдържат 20mg фитинова киселина, царевично нишесте, кристална целулоза и магнезиев стеарат. [ЕР 0 342 956]

Лошите физикохимични показатели на активното вещество (то е практически неразтворимо във вода) създават проблеми при производството на готови твърди форми и поради това се отразяват неблагоприятно върху разтворимостта, биоусмояемостта и като цяло върху ефективността на препарата.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Проблемът, който трябва да се реши с настоящото изобретение е да се създаде нов състав за орално прилагане, който да включва подходящо терапевтично количество на активното вещество и оптимално количество помощни вещества, което да осигури постигане на добра разпадаемост, необходимата степен на разтваряне и същевременно висока стабилност. Новият състав, съгласно изобретението, съдържа терапевтично количество, за предпочитане над 60 % спрямо общата маса на състава инозитолхексафосфорна киселина или нейни соли, по-специално нейна калциевомагнизиева сол и помощни вещества, избрани от групата на: нишесте, по-специално пшенично или царевично или натриев нишестен гликолат; микрокристална целулоза;

лактоза, по-специално безводна или монохидрат; магнезиев стеарат или

натриев стеарил фумарат и талк или колоиден силициев диоксид. Съотношението инозитолхексафосфорна киселина или нейните соли към помощните вещества е от 1:0,5 до 1:1. Съставът е под формата на таблети и капсули, за предпочитане филмирани таблети.

Съгласно изобретението, съставът съдържа следните количества, представени като процент от масата на таблетното ядро/ респективно капсулно съдържимото : калциевомагнизиева сол на инозитолхексафосфорна киселина от 60 до 80%, нишесте или натриев нишестен гликолат от 3 до 25 %, микрокристална целулоза от 5 до 20 %, лактоза от 6 до 10 %, талк или колоиден силициев диоксид от 0,5 до 3,0 % и магнезиев стеарат или натриев стеарил фумарат от 0,5 до 3,0 %. В този състав нишестето (респективно натриевия нишистен гликолат) има двустранна функция - свързващо помощно вещество (под формата на клей) и разпадащо помощно вещество, като използваните • · количества са в съотношение 1:2. Включените опудрящи помощни вещества талк или колоиден силициев диоксид; микрокристална целулоза; нишесте или натриев нишестен гликолат и магнезиев стеарат или натриев стеарил фумарат сумарно са не по-малко от 10 % от масата на таблетното ядро / респективно капсулно съдържимото.

Изобретението се отнася и до метод за получаване на състав, включващ влажно гранулиране, таблетиране и последващо филмиране на получените таблетни ядра. Необходимите количества инозитолхексафосфорна киселина или нейни соли, лактоза и част от микрокристалната целулоза в количество от 3/7 10 до 6/7 се поставят в съответната апаратура за гранулиране и след хомогенизиране се навлажняват с предварително приготвения гранулиращ разтвор от 2 % до 18 % на нишестен клей или клей на натриев нишестен гликолат в зависимост от апаратурата. Получената гранулна маса се суши до загуба при сушене 2,5-3,5 на сто при температура до 75°С. Към калибрираната гранулна маса се прибавят талк или колоиден силициев диоксид, нишесте или натриев нишестен гликолат, магнезиев стеарат или натриев стеарил фумарат и останалото количество микрокристална целулоза. Хомогенизира се, получената гранулна маса е подходяща за пълнене на капсули или в даден случай се таблетира и получените таблетните ядра се подлагат на филмиране. В предпочитан вариант на изпълнение таблетните ядра могат да бъдат обвити с воден филм, изготвен на база хидроксипропилметилцелулоза или

поливинилалкохол или хидроксипропилцелулоза и др.

Полученият състав, съгласно настоящото изобретение съдържа оптимално количество помощни вещества и терапевтично количество активно вещество над 60 % от масата на таблетното ядро. Избраните помощни веществамикрокристална целулоза и нишесте допълнително подпомагат разпадаемостта на формата. Така подбраните помощни вещества и съотношенията между тях, както и съотношенията между помощните вешества и активното вещество подобряват реологичните свойства на сместа и едновременно с това осигуряват 30 необходимата степен на разтваряне и продължителна стабилност на фармацевтичния състав. От съществено значение за добрите качества на таблетното ядро (ниска изтриваемост и добър външен вид) е описания метод за получаване на състава. Полученият състав постига необходимите физикомеханични показатели на таблетното ядро/ респективно капсулносъдържимото,

които са предпоставка за осигуряване на добър терапевтичен ефект.

Допълнително технологично предимство е, че съставът позволява като кпсулиране, така и таблетиране. Съставът съгласно изобретението е предназначен да повлиява основни процеси в обмяната на веществата и енергията в организма при прилагане като фунционална храна, при профилактика или терапия на заболявания на нервната, сърдечносъдовата и храносмилателната система. Предназначен е да подпомага преодоляването на физическата и психическата умора, подпомага справянето със стреса, подобрява паметта и концентрацията, благоприятно да повлиява функцията на стомашночревния тракт посредством съдържащите се в активното вещество

хранителни влакнини. Прилага се при неврози; при функционални сексуални смущения; при хемопоетични заболявания (анемия) в комбинирана терапия с желязосъдържащи препарати; при костни заболявания (рахит, остеомалация, фрактури) в комбинирана терапия е калциеви продукти и при прекарани тежки заболявания в реконвалесцентния период. Спомага за потискане повторното образуване на бъбречни камъни, има полезни функции при невропсихиатрични смущения, чернодробни заболявания, диабет и др. Препоръчва се и като имуномодулатор, като противовирусно и противотуморно средство със силен антиоксидантен ефект.

ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ:

Описаните примерни изпълнения и варианти служат само за илюстрация и не ограничават изобретателската идея, чиито обхват се определя от обхвата на

патентните претенции.

	Пример 1	Пример 2
Калциевомагнизиева сол на	250,0 mg	250,0 mg
инозитолхексафосфорна
киселина
Пшенично нишесте	64,0 mg	80,0 mg
Микрокристална целулоза	45,0 mg	28,0 mg
Лактоза монохидрат	30,0 mg	35,0 mg
Талк	6,0 mg	3,0 mg
Магнезиев стеарат	5,0 mg	4,0 mg
Филмово покритие	12,0 mg	12,0 mg

Необходимите количества калциевомагнизиева сол на инозитолхексафосфорна киселина, лактоза монохидрат и 4/7 части микрокристална целулоза се поставят в съответната апаратура за гранулиране и след хомогенизиране се навлажняват с предварително приготвения гранулиращ разтвор - 12 %-ен нишестен клей за апаратура миксер-гранулатор. Получената гранулна маса се суши до загуба при сушене около 3.0 на сто (при 75°С). Към калибрираната гранулна маса се прибавят талк, пшенично нишесте, магнезиев стеарат и останалата част от микрокристалната целулоза. Хомогенизира се, таблетира се и таблетните ядра се обвиват с воден филм, изготвен на база хидроксипропилметилцелулоза.

Пример 3

Пример 4

Калциевомагнизиева сол на

250,0 mg 250,0 mg инозитолхексафосфорна киселина

Натриев нишестен гликолат	12,0 mg	28,0 mg
Микрокристална целулоза	80,0 mg	75,0 mg
Лактоза безводна	40,0 mg	36,0 mg
Колоиден силициев диоксид	6,0 mg	3,0 mg
Натриев стеарил фумарат	12,0 mg	8,0 mg
Филмово покритие	12,0 mg	12,0 mg

Необходимите количества калциевомагнизиева сол на инозитолхексафосфорна киселина, лактоза безводна и 4/7 части микрокристална целулоза се поставят в съответната апаратура за гранулиране и след хомогенизиране се навлажняват с предварително приготвения гранулиращ разтвор - 5 %-ен клей на натриев нишестен гликолат за апаратура миксер-гранулатор. Получената гранулна маса се суши до загуба при сушене около 3.0 на сто (при 75°С). Към калибрираната гранулна маса се прибавят колоиден силициев диоксид, натриев нишестен гликолат, натриев стеарил фумарат и останалата част от микрокристалната целулоза. Хомогенизира се, таблетира се и таблетните ядра се обвиват с воден филм, изготвен на база хидроксипропилметилцелулоза.

• · · ·

Пример 5

Калциевомагнизиева сол на 500,0 mg инозитолхексафосфорна киселина

Пшенично нишесте 140,0 mg

Микрокристална целулоза 80,0mg

Лактоза монохидрат 62,0mg

Талк 10,0mg

Магнезиев стеарат 8,0mg

Филмово покритие 20,0mg

Необходимите количества калциевомагнизиева сол на инозитолхексафосфорна киселина, лактоза монохидрат и 6/7 части микрокристална целулоза се поставят в съответната апаратура за гранулиране и след хомогенизиране се навлажняват с предварително приготвения гранулиращ разтвор - 8 %-ен нишестен клей за апаратура вихрослойна сушилня. Получената гранулна маса се суши до загуба при сушене около 3.0 на сто (при 75°С). Към калибрираната гранулна маса се прибавят талк, пшенично нишесте, магнезиев стеарат и останалата част от микрокристалната целулоза. Хомогенизира се, таблетира се и таблетните ядра се обвиват е воден филм, изготвен на база хидроксипропилцелулоза.

Пример 6
Калциевомагнизиева сол на	320,0 mg
инозитолхексафосфорна киселина
Натриев нишестен гликолат	22,0 mg
Микрокристална целулоза	31,0 mg

Лактоза безводна

20,0 mg

Талк

4,0 mg

Магнезиев стеарат

Филмово покритие

3,0 mg

12,0 mg

Получава се съгласно описания по-горе метод на Примери 3 и 4.

·♦ : :7 • ·

Изследване на физикохимични показатели на необвити таблетки, получени съгласно Пример 1 (партида 50209) и Пример 5 (партиди 60209 и 70209). Статистически обработените резултати са дадени в Таблица 1.

Таблица 1

ПОКАЗАТЕЛИ	НОРМИ		РЕЗУЛТАТИ
	Партида № 50209	Партида № 60209	Партида № 70209
Разпадаемост	Под 15 m	шах 9т	max 8m	max 8m
		min 7m	min 7 m	min 7m
Механична якост	От 80 до 130 N	124 N	112N	107 N
		121 N	92 N	104 N
		111 N	107 N	116N
		104 N	98 N	100 N
		116 N	103 N	100 N
		119N	100 N	107 N
		115 N	110N	99 N
		104 N	106 N	112N
		115 N	106 N	107 N
		115 N	105 N	97 N
		Xcp.ll4N	Xcp.lO4N	Xcp,105N
		S=7N	S=6N	S=6N
		RSD 5,74 %	RSD 5,69 %	RSD 5,80 %

Изследване на физикохимични показатели на гранула, съдържаща активно вещество калциевомагнизиева сол на инозитолхексафосфорна киселина от партиди 50209, 60209 и 70209. Резултатите са дадени в Таблица 2.

Таблица 2

ПОКАЗАТЕЛИ	НОРМИ		РЕЗУЛТАТР
		Партида № 50209	Партида № 60209	Партида № 70209
Загуба при сушене 75 С	От 2,5 до 3,5	3,37 %	3,14%	3,39 %
Насипна плътност на суха гранула	От 0,57 до 0,63 g/ml	0,61 g/ml	0,59 g/ml	0,59 g/ml
Плътност след стръскване на суха гранула		0,71 g/ml	0,70 g/ml	0,6 9 g/ml
* Carr Index	< 20%,	14,1 %	15,7%	14,5 %

* Carr Index при стойност < 20% гарантира добрата течливост на гранулата.

Получените филмирани таблетки съгласно Пример 1 (партида № 50209) са наблюдавани за стабилност, съгласно Таблица 3. Съставът е стабилен при 15 (25± 2)°С за период от 12 месеца, а в условия на ускорено стареене при (40±2)°С за 6 месеца (изследванията продължават).

·· ·« · ·· : :$ • ·

Таблица 3

ПОКАЗАТЕЛИ	НОРМИ	РЕЗУЛТАТИ Парт.
		Стайна t° 25 С76О% RH	Ускорено стареене 40 C°/75%RH
		12 мес.	3 мес.	6 мес.
Съдържание на калциевомагнизиева сол на инозитолхексафосфорна киселина изчислен като фосфорен анхидрид в една табл.	Не по-малко от 92,6 mg	132,2 mg	107.9 mg	132.7 mg
Разпадаемост на филм. табл.	не повече от 30 min	3 min	5 min	6 min

Claims (6)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ:

1. Състав, съдържащ инозитолхексафосфорна киселина или нейни соли и помощни вещества - нишесте, микрокристална целулоза и магнезиев стеарат, характеризиращ се с това, че съдържа нишесте или натриев нишестен гликолат, магнезиев стеарат или натриев стеарил фумарат, както и лактоза и талк или колоиден силициев диоксид, като съотношението на инозитолхексафосфорната киселина или нейни соли към помощните вещества е от 1:0,5 до 1:1.

2. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че

15 инозитолхексафосфорната киселина е под формата на калциевомагнезиева сол в терапевтично количество над 60% спрямо общата маса на състава.

3. Състав, съгласно която и да е от предходните претенциии,

20 характеризираща се с това, че е предназначен за орално приложение под формата на таблети и капсули.

4. Състав, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че таблетите са филмирани.

5. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа следните количества, изразени като процент от масата на таблетното ядро/ респективно капсулно съдържимото: калциевомагнизиева сол на инозитолхексафосфорна киселина от 60 до 80 %, нишесте или натриев

30 нишестен гликолат от 3 до 25 %, микрокристална целулоза от 5 до 20 %, лактоза от 6 до 10 %, талк или колоиден силициев диоксид от 0,5 до 3,0 % и магнезиев стеарат или натриев стеарил фумарат от 0,5 до 3,0 %.

• r

6. Състав, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че нишестето може да бъде царевично или пшенично, лактозата може да бъде безводна или монохидрат. 5 7. Метод за получаване на състав, съгласно пртенция 1, включващ влажно 10 гранулиране, таблетиране и последващо филмиране на получените таблетни ядра, характеризиращ се с това, че необходимите количества инозитолхексафосфорна киселина или нейни соли, лактоза и част от микрокристална целулоза в количество от 3/7 до 6/7 ^/се поставят в съответната апаратура за гранулиране и след хомогенизиране се 15 навлажняват с предварително приготвения гранулиращ разтвор; получената гранулна маса се суши до загуба при сушене 2,5-3,5 на сто при температура до 75°С; след което към калибрираната гранулна маса се прибавят талк или колоиден силициев диоксид, нишесте или натриев нишестен гликолат, магнезиев стеарат или натриев стеарил фумарат и 20 8. останалата част от микрокристалната целулоза; хомогенизира се, получената гранулна маса се пълни в капсули или в даден случай се подлага на таблетиране и получените таблетните ядра се филмират. $ Метод за получаване на състав, съгласно пртенция 7, характеризиращ се 0 25 9. е това, че хомогенизираната смес за гранулиране се навлажнява с гранулиращ разтвор от нишестен клей или клей на натриев нишестен гликолат от 2 до 18 % в зависимост от апаратурата. Използване на състав, съгласно претенции от 1 до 6 за приготвяне на 30 продукт предназначен за функционално хранене, за профилактика или терапия на нарушения на обменните процеси, на заболявания на нервната, сърдечносъдовата и храносмилателната система^като имуномодулиращо средство, противовирусно средство, противотуморно средство със силен антиоксидантен ефект и като тонизиращо средство.

• · · ·