CN112007205A - 一种可吸收组织密封膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可吸收组织密封膜及其制备方法，可吸收组织密封膜包括从下至上依次设置的疏水层、连接层、药物缓释层和粘附层。本发明的可吸收组织密封膜及其制备方法，突破传统的组织创口闭合方法，可吸收组织密封膜不需缝合，粘附层直接粘附于组织上即可起到封堵和密封作用，有效防止漏液、漏气等外科手术并发症的发生。

Description

一种可吸收组织密封膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及医疗用品技术领域，涉及一种可吸收组织密封膜及其制备方法。
背景技术
在外科手术中，传统的创口组织闭合方式一般是缝合、结扎、灼烧等，可有效闭合外伤或手术中的造成的组织伤口，但这也会因此导致一些并发症，比如胸外科术后肺创面漏气是临床常见的严重并发症之一。又如神经外科开颅手术中硬脑膜缝合难度大，技术要求高，病人手术后脑脊液漏出是常见的并发症，会造成颅内感染，严重者会引起脑炎或脑膜炎。与胸外科肺部漏气和神经外科漏液相比，其他脏器组织缝合处渗血更为常见，比如肝脏渗血。
目前为了解决以上问题，常见的处理方式主要包括两类：纤维蛋白胶和可吸收合成胶。
纤维蛋白胶主要由人血浆制备的纤维蛋白原和凝血酶浓缩物组成，在两种成分混合时，凝血酶引发纤维蛋白原聚合，最终形成纤维蛋白固化物，起到术前和术后的止血和组织粘合作用。该类产品的优点是成胶速度快，与血液接触后形成胶体柔软，降解速度快，代谢产物无毒。但缺点是抗破裂强度低，密封性能较差，创口易崩裂。
可吸收合成胶具有抗破裂强度高、生物相容性好的优点，但易吸收膨胀压迫神经，风险较高，同时使用时需提前制备，且配合辅助设备进行实施，使用不够便捷，临床使用难度大。
发明内容
本发明的目的，就是为了解决上述问题而提供了一种可吸收组织密封膜及其制备方法，突破传统的组织创口闭合方法，可吸收组织密封膜不需缝合，粘附层直接粘附于组织上即可起到封堵和密封作用，有效防止漏液、漏气等外科手术并发症的发生。
本发明的目的是这样实现的：
本发明的一种可吸收组织密封膜，包括从下至上依次设置的疏水层、连接层、药物缓释层和粘附层。
上述的可吸收组织密封膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将PLGA溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮中的一种或几种，配制成PLGA浓度为0.1-0.2kg/L的第一聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(2)将步骤(1)制得的第一聚合物溶液利用K棒涂布机进行涂布，干燥后得到疏水层；
(3)将甲醇或丙酮中的任意一种与二氯甲烷按照2:17-21的体积比进行互溶，得到第一混合溶液；
(4)将聚羧酸合成胶溶于步骤(3)所得的第一混合溶液，配制成聚羧酸合成胶浓度为0.08-0.14kg/L的第二聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(5)在步骤(2)制得的疏水层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，干燥后得到位于疏水层上的连接层；
(6)将PLGA与抗菌剂按照8-12:1的质量比进行混合，得到混合溶质，将混合溶质溶于二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的任意一种中，配制成混合溶质浓度为0.1-0.15kg/L的第三聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(7)在步骤(5)制得的连接层上，使用步骤(6)所配制的第三聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，干燥后得到位于连接层上的药物缓释层；
(8)在步骤(7)制得的药物缓释层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，干燥后得到位于药物缓释层上的粘附层，即可。
上述的可吸收组织密封膜的制备方法，其中，步骤(6)中的抗菌剂为银系抗菌剂。
上述的可吸收组织密封膜的制备方法，其中，步骤(2)中利用K棒涂布机进行涂布时，包括以下步骤：先将接收纸平铺固定在K棒涂布机的压印床上，然后将步骤(1)制得的第一聚合物溶液适量滴加于接收纸上，使用湿膜厚度为4-8μm的K棒，涂布速度为8-10米/分钟，进行涂布，随后在20℃下干燥30分钟，制备得到疏水层，疏水层位于接收纸上。
上述的可吸收组织密封膜的制备方法，其中，步骤(5)中利用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜时，使用湿膜厚度为4-6μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥45分钟。
上述的可吸收组织密封膜的制备方法，其中，步骤(7)中利用步骤(6)所配制的第三聚合物溶液作为涂布液进行涂膜时，使用湿膜厚度为4-10μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥30分钟。
上述的可吸收组织密封膜的制备方法，其中，步骤(8)中利用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜时，使用湿膜厚度为8-24μm的K棒，涂布速度为8-10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥60分钟。
上述的可吸收组织密封膜的制备方法，其中，可吸收组织密封膜的制备方法还包括以下步骤：
(9)步骤(8)中干燥并得到位于药物缓释层上的粘附层后，在20℃下减压干燥粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层16小时，之后从接收纸上将粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层一同揭下，揭下后的粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层，即为可吸收组织密封膜。
本发明的有益效果如下：
本发明突破了传统的组织创口闭合方式，无需缝合、结扎、灼烧，只要将本发明粘附于组织创口即可实现封堵，避免漏气、漏液等外科手术并发症的发生。疏水层可实现防粘连，并提供足够的强度及屏障作用；连接层可提高产品的抗撕裂强度；药物缓释层可承载治疗剂以达到缓释作用；粘附层可直接粘附与组织表面，提供强大的粘附力，使产品保持短时间内不会脱落，促进伤口愈合。与现有技术产品比较，本发明将组织强化材料与粘性材料合二为一，临床使用十分便捷，在对于治疗脑脊液泄露、肺部漏气等外科手术中具有极大的应用前景。
附图说明
图1是本发明的可吸收组织密封膜的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合附图和实施例1-3，对本发明作进一步说明。
请参阅图1，图中示出了本发明的一种可吸收组织密封膜，包括从下至上依次设置的疏水层4、连接层3、药物缓释层2和粘附层1。
实施例1：
可吸收组织密封膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将PLGA溶于二氯甲烷，配制成PLGA浓度为0.1kg/L的第一聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(2)先将接收纸平铺固定在K棒涂布机的压印床上，然后将步骤(1)制得的第一聚合物溶液适量滴加于接收纸上，使用湿膜厚度为4μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，进行涂布，随后在20℃下干燥30分钟，制备得到疏水层；
(3)将甲醇与二氯甲烷按照2:17的体积比进行互溶，得到第一混合溶液；
(4)将聚羧酸合成胶溶于步骤(3)所得的第一混合溶液，配制成聚羧酸合成胶浓度为0.08kg/L的第二聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(5)在步骤(2)制得的疏水层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，使用湿膜厚度为4μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥45分钟，干燥后得到位于疏水层上的连接层；
(6)将PLGA与银系抗菌剂按照8:1的质量比进行混合，得到混合溶质，将混合溶质溶于二氯甲烷中，配制成混合溶质浓度为0.1kg/L的第三聚合物溶液，搅拌均匀备用，该银系抗菌剂为碳酸银；
(7)在步骤(5)制得的连接层上，使用步骤(6)所配制的第三聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，使用湿膜厚度为4μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥30分钟，干燥后得到位于连接层上的药物缓释层；
(8)在步骤(7)制得的药物缓释层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，使用湿膜厚度为12μm的K棒，涂布速度为8米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥60分钟，干燥后得到位于药物缓释层上的粘附层，即可；
(9)步骤(8)中干燥并得到位于药物缓释层上的粘附层后，在20℃下减压干燥粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层16小时，之后从接收纸上将粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层一同揭下，揭下后的粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层，即为可吸收组织密封膜，疏水层4的厚度为4μm，连接层3的厚度为4μm,药物缓释层2厚度为4μm,粘附层1厚度为12μm。
实施例2
可吸收组织密封膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将PLGA溶于三氯甲烷，配制成PLGA浓度为0.15kg/L的第一聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(2)先将接收纸平铺固定在K棒涂布机的压印床上，然后将步骤(1)制得的第一聚合物溶液适量滴加于接收纸上，使用湿膜厚度为6μm的K棒，涂布速度为8米/分钟，进行涂布，随后在20℃下干燥30分钟，制备得到疏水层；
(3)将甲醇与二氯甲烷按照2:19的体积比进行互溶，得到第一混合溶液；
(4)将聚羧酸合成胶溶于步骤(3)所得的第一混合溶液，配制成聚羧酸合成胶浓度为0.11kg/L的第二聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(5)在步骤(2)制得的疏水层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，使用湿膜厚度为5μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥45分钟，干燥后得到位于疏水层上的连接层；
(6)将PLGA与银系抗菌剂按照10:1的质量比进行混合，得到混合溶质，将混合溶质溶于三氯甲烷中，配制成混合溶质浓度为0.13kg/L的第三聚合物溶液，搅拌均匀备用，该银系抗菌剂为碳酸银；
(7)在步骤(5)制得的连接层上，使用步骤(6)所配制的第三聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，使用湿膜厚度为7μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥30分钟，干燥后得到位于连接层上的药物缓释层；
(8)在步骤(7)制得的药物缓释层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，使用湿膜厚度为18μm的K棒，涂布速度为8米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥60分钟，干燥后得到位于药物缓释层上的粘附层，即可；
(9)步骤(8)中干燥并得到位于药物缓释层上的粘附层后，在20℃下减压干燥粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层16小时，之后从接收纸上将粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层一同揭下，揭下后的粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层，即为可吸收组织密封膜，疏水层4的厚度为6μm，连接层3的厚度为5μm,药物缓释层2厚度为7μm,粘附层1厚度为18μm。
实施例3
可吸收组织密封膜的制备方法，包括以下步骤：
(1)将PLGA溶于二氯甲烷中，配制成PLGA浓度为0.2kg/L的第一聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(2)先将接收纸平铺固定在K棒涂布机的压印床上，然后将步骤(1)制得的第一聚合物溶液适量滴加于接收纸上，使用湿膜厚度为8μm的K棒，涂布速度为8米/分钟，进行涂布，随后在20℃下干燥30分钟，制备得到疏水层；
(3)将甲醇与二氯甲烷按照2:21的体积比进行互溶，得到第一混合溶液；
(4)将聚羧酸合成胶溶于步骤(3)所得的第一混合溶液，配制成聚羧酸合成胶浓度为0.14kg/L的第二聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(5)在步骤(2)制得的疏水层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，使用湿膜厚度为6μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥45分钟，干燥后得到位于疏水层上的连接层；
(6)将PLGA与银系抗菌剂按照12:1的质量比进行混合，得到混合溶质，将混合溶质溶于丙酮中，配制成混合溶质浓度为0.15kg/L的第三聚合物溶液，搅拌均匀备用，该银系抗菌剂为碳酸银；
(7)在步骤(5)制得的连接层上，使用步骤(6)所配制的第三聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，使用湿膜厚度为10μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥30分钟，干燥后得到位于连接层上的药物缓释层；
(8)在步骤(7)制得的药物缓释层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，使用湿膜厚度为24μm的K棒，涂布速度为8米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥60分钟，干燥后得到位于药物缓释层上的粘附层，即可；
(9)步骤(8)中干燥并得到位于药物缓释层上的粘附层后，在20℃下减压干燥粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层16小时，之后从接收纸上将粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层一同揭下，揭下后的粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层，即为可吸收组织密封膜，疏水层4的厚度为8μm，连接层3的厚度为6μm,药物缓释层2厚度为10μm,粘附层1厚度为24μm。
将上述实施例1-3制备的可吸收组织密封膜进行性能测试(包括物理性能、生物相容性、安全性以及治疗效果)，测试方法如下：
1、抗撕裂强度：参照GB/T 3917.2-2009纺织品织物撕破性能测试方法，在撕破强力的方向上测量织物从初始的单缝隙切口撕裂到规定长度所需要的力。
2、重金属含量：锡含量采用原子吸收法进行检测；重金属含量按照GB/T14233.1-2008第5.6.1方法1规定进行测试；
3、无菌试验：按照GB/T 14233.2中规定的方法进行；
4、溶血试验：按照GB/T 14233.2中规定的方法进行；
5、细胞毒试验：按照GB/T 16886.5中规定的“浸提液试验”方法进行；
6、遗传毒性试验按照GB/T 16886.3中规定的方法进行；
7、植入试验：按照GB/T 16886.6中规定的方法进行；
8、急性全身毒性：按照GB/T16886.11中规定的方法进行；
9、亚慢性全身毒性：按照GB/T16886.11中规定的方法进行；
实施例1-3制备的可吸收组织密封膜进行性能测试后的测试结果如下：
1、抗撕裂强度：实施例1-3的可吸收组织密封膜的抗撕裂强度为2.5-3N，符合产品技术要求；
2、重金属含量：实施例1-3的可吸收组织密封膜的锡含量50μg/g；重金属含量(以pb计)未检测出，符合YY/T 0661-2008标准要求；
3、实施例1-3的可吸收组织密封膜，无菌试验合格，溶血率均小于5％，细胞毒性不大于Ⅰ级，无遗传毒性，植入四周后样品周围组织无组织反应，无急性或亚慢性毒性，产品安全性好。
动物实验采用成年健康老鼠，在对老鼠进行深度麻醉后，将老鼠手术部位的毛发剪掉，置于无菌手术台上，盖上无菌开孔毛巾，对待手术部位进行聚维酮碘表面消毒，然后将大鼠腹部切开，找到肝脏的位置，在肝脏表面进行创面，伤口大小约1-1.5cm。接着，将实施例1-3的可吸收组织密封膜贴在伤口上，形成一个补丁。可吸收组织密封膜附着后观察伤口30秒，以确认组织密封膜确实附着在伤口上。随后缝合大鼠腹肌和表皮，缝合后对缝合部位进行聚维酮碘表面消毒，完成手术。手术后，对动物进行生理观察。植入组织密封膜14天后，大鼠被处死。之后，观察和拍摄手术部位的外观，并对可吸收组织密封膜附着的组织进行取样，对其进行苏木精伊红染色(H&E)。观察组织密封膜跟组织的贴合情况、成功率和不良反应情况。
14天后，无不良反应，40例实验成功39例，可吸收组织密封膜与组织贴合良好，无脱落情况发生。动物实验结果表明组织密封膜安全可靠，可迅速与组织粘附且保持不脱落，且有效实现封堵漏气、渗血的情况。
本发明突破了传统的组织创口闭合方式，无需缝合、结扎、灼烧，只要将本发明粘附于组织创口即可实现封堵，避免漏气、漏液等外科手术并发症的发生。疏水层可实现防粘连，并提供足够的强度及屏障作用；连接层可提高产品的抗撕裂强度；药物缓释层可承载治疗剂以达到缓释作用；粘附层可直接粘附与组织表面，提供强大的粘附力，使产品保持短时间内不会脱落，促进伤口愈合。与现有技术产品比较，本发明将组织强化材料与粘性材料合二为一，临床使用十分便捷，在对于治疗脑脊液泄露、肺部漏气等外科手术中具有极大的应用前景。
以上实施例仅供说明本发明之用，而非对本发明的限制，有关技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以作出各种变换或变型，因此所有等同的技术方案也应该属于本发明的范畴，应由各权利要求所限定。

Claims (8)

1.一种可吸收组织密封膜，其特征在于，所述可吸收组织密封膜包括从下至上依次设置的疏水层、连接层、药物缓释层和粘附层。
2.如权利要求1所述的可吸收组织密封膜的制备方法，其特征在于，所述可吸收组织密封膜的制备方法包括以下步骤：
(1)将PLGA溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮中的一种或几种，配制成PLGA浓度为0.1-0.2kg/L的第一聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(2)将步骤(1)制得的第一聚合物溶液利用K棒涂布机进行涂布，干燥后得到疏水层；
(3)将甲醇或丙酮中的任意一种与二氯甲烷按照2:17-21的体积比进行互溶，得到第一混合溶液；
(4)将聚羧酸合成胶溶于步骤(3)所得的第一混合溶液，配制成聚羧酸合成胶浓度为0.08-0.14kg/L的第二聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(5)在步骤(2)制得的疏水层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，干燥后得到位于疏水层上的连接层；
(6)将PLGA与抗菌剂按照8-12:1的质量比进行混合，得到混合溶质，将混合溶质溶于二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的任意一种中，配制成混合溶质浓度为0.1-0.15kg/L的第三聚合物溶液，搅拌均匀备用；
(7)在步骤(5)制得的连接层上，使用步骤(6)所配制的第三聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，干燥后得到位于连接层上的药物缓释层；
(8)在步骤(7)制得的药物缓释层上，使用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜，干燥后得到位于药物缓释层上的粘附层，即可。
3.如权利要求2所述的可吸收组织密封膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中的抗菌剂为银系抗菌剂。
4.如权利要求2所述的可吸收组织密封膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中利用K棒涂布机进行涂布时，包括以下步骤：先将接收纸平铺固定在K棒涂布机的压印床上，然后将步骤(1)制得的第一聚合物溶液适量滴加于接收纸上，使用湿膜厚度为4-8μm的K棒，涂布速度为8-10米/分钟，进行涂布，随后在20℃下干燥30分钟，制备得到疏水层，疏水层位于所述接收纸上。
5.如权利要求4所述的可吸收组织密封膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中利用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜时，使用湿膜厚度为4-6μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥45分钟。
6.如权利要求5所述的可吸收组织密封膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中利用步骤(6)所配制的第三聚合物溶液作为涂布液进行涂膜时，使用湿膜厚度为4-10μm的K棒，涂布速度为10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥30分钟。
7.如权利要求6所述的可吸收组织密封膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(8)中利用步骤(4)所配制的第二聚合物溶液作为涂布液进行涂膜时，使用湿膜厚度为8-24μm的K棒，涂布速度为8-10米/分钟，干燥条件为在20℃下干燥60分钟。
8.如权利要求7所述的可吸收组织密封膜的制备方法，其特征在于，所述可吸收组织密封膜的制备方法还包括以下步骤：
(9)所述步骤(8)中干燥并得到位于药物缓释层上的粘附层后，在20℃下减压干燥粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层16小时，之后从接收纸上将粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层一同揭下，揭下后的粘附层、药物缓释层、连接层和疏水层，即为可吸收组织密封膜。
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