CN116196462A - 一种生物胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物胶及其制备方法和应用，所述生物胶是由NHS‑海藻酸盐溶液和离子交联剂溶液反应获得的NHS‑海藻酸盐水凝胶，所述NHS‑海藻酸盐溶液是将NHS加入羧基化海藻酸盐溶液中，使NHS接枝在海藻酸盐上获得。本发明所述生物胶粘附力强、可降解、生物相容性好且可注射，应用于生物胶带、药物载体等领域。

Description

一种生物胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物材料领域，更为具体的，本发明涉及一种生物胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶是一类具有亲水基团的三维网络结构聚合物，由物理交联和化学交联共同作用形成。水凝胶这种稳定的三维网络结构赋予了其强大的吸水保水能力，能被水溶胀但不溶于水且保持一定的形状，它在水中可以吸收超出自重达几倍至几百倍的水仍能保持其形状。根据不同的交联原理，水凝胶可分为化学交联水凝胶和物理交联水凝胶。物理水凝胶是通过静电作用、氢键、链的缠绕等物理作用力交联所形成。化学水凝胶是通过化学键交联形成的三维网络聚合物。在医疗领域，水凝胶手术封合剂可用作组织粘合、手术后防粘连、手术中/后止血、组织填充、防止液体渗漏等。
生物胶是一种安全、可靠的水凝胶手术封合剂，具有使用方便、密封性或防水性以及组织损伤小等潜在优势，近年来已被临床广泛应用。然而，现有的用于手术中粘合组织、密封伤口、组织填充的生物胶种类较少，且在合成过程中所采用的一种或多种有机物成份，不能保持良好的生物安全性或生物毒性。
因此，亟需开发一种粘附力强、可降解、生物相容性好且可注射的生物胶。
发明内容
本发明的目的在于开发一种粘附力强、可自降解、生物相容性好且可注射的生物胶。本发明一方面提供了一种生物胶，所述生物胶是由NHS-海藻酸盐溶液和离子交联剂溶液反应获得的NHS-海藻酸盐水凝胶，所述NHS-海藻酸盐溶液是将NHS加入羧基化海藻酸盐溶液中，使NHS接枝在海藻酸盐上获得。
作为一种优选的实施方式，所述羧基化海藻酸盐溶液中海藻酸盐的质量分数为0.5-7％，优选2-6％。
作为一种优选的实施方式，所述NHS的用量占羧基化海藻酸盐溶液的质量分数为0.5-4％，优选1-4％。
作为一种优选的实施方式，所述离子交联剂溶液中离子交联剂的质量分数为0.3-5％，优选1-4％。
作为一种优选的实施方式，所述NHS-海藻酸盐溶液(即A液)和离子交联剂溶液(即B液)的体积比为0.5-5：1，优选1-4：1。
作为一种优选的实施方式，所述海藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸锂中的一种或几种的组合。
作为一种优选的实施方式，所述海藻酸盐为海藻酸钠。
作为一种优选的实施方式，所述离子交联剂的水溶液选自葡萄糖酸钙水溶液、葡萄糖酸锶水溶液、氯化钙水溶液、氯化锂水溶液、氯化镁水溶液、氯化锶水溶液、硫酸钙水溶液中的一种或几种的组合。
作为一种优选的实施方式，所述离子交联剂的水溶液为氯化钙水溶液。
作为一种优选的实施方式，所述的海藻酸盐和离子交联剂均为食用级别。
本发明第二方面提供了一种可注射生物胶的制备方法，由以下步骤制备：
(1)羧基化海藻酸盐溶液的制备；
(2)NHS-海藻酸盐溶液的制备；
(3)NHS-海藻酸盐水凝胶的制备。
作为一种优选的实施方式，所述步骤(1)具体为：使用酸度调节剂调节去离子水的pH至指定范围，加入海藻酸盐，搅拌，完全溶解得羧基化海藻酸盐溶液。
作为一种优选的实施方式，所述pH范围为4-6，搅拌时间为1-2h，搅拌速率为400-1000rmp。
作为一种优选的实施方式，所述酸度调节剂选自盐酸、硫酸、硝酸、盐酸水溶液、硫酸水溶液、硝酸水溶液中的任一种。
作为一种优选的实施方式，所述酸度调节剂为浓度为37％的盐酸。
作为一种优选的实施方式，所述步骤(2)具体为：使用碱度调节剂调节羧基化海藻酸盐的水溶液pH为中性，然后加入NHS，搅拌至完全溶解，然后加入EDC水溶液，酯化透析后，得到NHS-海藻酸盐溶液，即A液。
作为一种优选的实施方式，所述酯化透析具体为：加入EDC水溶液后，通过碳二亚胺介导的酯化作用，将NHS接枝在海藻酸盐的聚合骨架上，生成黏胶聚合物，经过透析去除未反应的小分子，最终得到NHS-海藻酸盐溶液，即A液。
作为一种优选的实施方式，所述EDC水溶液中EDC的质量分数为8-12％，优选9-11％。
作为一种优选的实施方式，所述碱度调节剂选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液中的任一种。
作为一种优选的实施方式，所述碱度调节剂为浓度为25％的氨水。
作为一种优选的实施方式，所述步骤(2)中加入NHS之后，搅拌时间为1-2小时，搅拌速率为400-1000rmp。
作为一种优选的实施方式，所述步骤(3)具体为：将离子交联剂的溶液(即B液)与NHS-海藻酸盐溶液(即A液)混合，静置一段时间即可获得NHS-海藻酸盐水凝胶。
作为一种优选的实施方式，所述B液的制备方法为：将离子交联剂加入至去离子水中，搅拌10-40min，搅拌速率为400-1000rmp，完全溶解得离子交联剂溶液，即B液。
作为一种优选的实施方式，所述NHS-海藻酸盐溶液(A液)与离子交联剂溶液(B液)的体积比为1：(0.2-3)。
作为一种优选的实施方式，所述A液与B液的体积比为1：(0.5-1)。
生物胶的胶凝时间对其在组织粘合剂和密封剂中的应用至关重要，总体而言，通过改变离子交联剂的浓度，可以很好地控制水凝胶在生理温度下的胶凝时间。
本发明第三方面了还提供了一种上述可注射生物胶在生物胶带、药物载体、吻合手术、腰椎手术中的应用。
作为一种优选的实施方式，所述吻合手术是指将有腔器官或条索状组织的两个断面连接起来的手术。包括胃食道吻合、胃空肠吻合、胰肠吻合、肠道吻合、胆肠吻合、血管吻合等。
目前，食管胃吻合是食管癌切除术中最常用的上消化道重建方式，而吻合口瘘是术后最危险的并发症之一，它会造成患者住院时间延长，死亡率高，不但增加经济负担，还会影响手术效果及远期疗效。食管癌术后吻合口瘘的发生，通常与吻合口组织血供不佳、吻合口张力大、感染等因素有关，此外术后频繁剧烈的咳嗽，会引起呼吸道压力的变化传导到消化道，致食管和胃腔内压力急剧变化产生巨大的冲击波；大口吞咽、过量饮食致使胃自身重力的牵拉，两者均可使愈合过程中脆弱水肿的吻合口组织撕裂而形成吻合口瘘。对于胃食道吻合手术，本发明所提供的用于预防食管癌切除术后吻合口瘘的生物胶，其化学组成为海藻酸盐、NHS、离子交联剂。与现有技术相比，本发明采用海藻酸盐接枝大量NHS的方法制备生物胶，将NHS接枝在海藻酸盐上，在NHS酯基和组织表面的伯胺基之间形成共价键，进一步提高了生物粘合剂的粘附强度和稳定性。
在食管癌切除手术中应用本发明的生物胶不仅可以在手术时完成对针线缝合所留下的孔隙的填充和密封，而且由于本发明的生物胶具有强大的粘附作用和较高的强度，也可在术后承受上述张力、压力和拉力等，避免因胃腔内压力急剧变化、饮食所致胃自身重力牵拉等情况而导致针线缝合孔隙处再度打开甚至破裂而影响术后恢复，使得术后风险大大降低。
作为一种优选的实施方式，所述生物胶应用于吻合手术(食管癌切除术)的应用方法为以下几种中的一种：
(1)将吻合器在NHS-海藻酸盐溶液(A液)中浸泡后取出，用于吻合治疗，在治疗缝线结束后，喷涂离子交联剂溶液(B液)至缝合针孔处，待成胶后，结束手术；
(2)将吻合器在NHS-海藻酸盐溶液(A液)与离子交联剂溶液(B液)的混合液中浸泡后取出，用于吻合治疗，在治疗缝线结束且成胶后，结束手术；
(3)治疗缝线结束后，在缝线处涂抹NHS-海藻酸盐溶液(A液)与离子交联剂溶液(B液)的混合液，待成胶后，结束手术；
(4)治疗缝线结束后，先在缝线处涂抹NHS-海藻酸盐溶液(A液)，等待一段时间后喷涂离子交联剂溶液(B液)，待成胶后，结束手术。
作为一种优选的实施方式，所述生物胶应用于吻合手术(食管癌切除术)的应用方法为方法(3)：治疗缝线结束后，在缝线处涂抹NHS-海藻酸盐溶液与离子交联剂溶液的混合液，待成胶后，结束手术。
作为一种优选的实施方式，所述生物胶用于吻合手术，所述羧基化海藻酸盐溶液中海藻酸盐的质量分数为0.5-6％，优选2-5％。
作为一种优选的实施方式，所述离子交联剂溶液中离子交联剂的质量分数为0.3-3％，优选1-2％。
作为一种优选的实施方式，所述NHS的用量占羧基化海藻酸盐溶液的质量分数为1-4％，优选2-4％。
各种原因(如创伤、肿瘤、感染、代谢性骨病等)造成的腰椎压缩性骨折越来越多，在脊柱手术治疗过程中伤椎复位后椎体内空腔骨缺损导致术后椎体再塌陷，以及伤椎骨缺损成骨修复缓慢，是困扰脊柱外科医生的难题。如何对受伤椎体复位后形成的椎体内空腔骨缺损进行修复重建以及尽可能迅速地、完整地恢复椎体的结构和功能，得到广泛研究。理想的椎体内骨填充材料应具备以下特性：可注射性及可塑性；良好的生物相容性；与人骨组织相近的生物力学性能；良好的降解性能；骨传导作用；骨诱导作用。腰椎手术失败综合征的主要临床表现为术后患者腰背疼痛不能缓解，脊髓节段运动、感知、自主功能下降。对于腰椎手术，本发明所提供的用于腰椎手术中的生物胶，利用海藻酸盐凝胶良好的生物学特性以及其药物缓释能力，在术中填充至锥体内空腔，用于预防各种原因导致的腰椎手术失败综合征。
作为一种优选的实施方式，所述生物胶应用于腰椎手术中的应用方法为：将NHS-海藻酸盐溶液(A液)与离子交联剂溶液(B液)按比例混合均匀后注射填充至锥体内空腔，以提供支撑作用及骨诱导作用等。
作为一种优选的实施方式，所述生物胶用于腰椎手术，所述羧基化海藻酸盐溶液中海藻酸盐的质量分数范围为2-7％，优选3-6％。
作为一种优选的实施方式，所述离子交联剂溶液中离子交联剂的质量分数为0.5-5％，优选2-4％。
作为一种优选的实施方式，所述NHS的用量占羧基化海藻酸盐溶液的质量分数为0.5-3％，优选1-3％。
作为一种优选的实施方式，所述生物胶应用于腰椎手术，所述NHS-海藻酸盐溶液和/或离子交联剂溶液中包含治疗用药物成分。
作为一种优选的实施方式，所述NHS-海藻酸盐溶液和/或离子交联剂溶液中所包含的治疗用药物成分包括甲强龙、甲强龙衍生物、非甾体类抗炎药、重组型纤溶酶原激活剂中的一种或多种。
本发明的有益效果：
(1)本申请中提供的生物胶，其主要原料为海藻酸盐。海藻酸盐是从海带、巨藻等褐藻类植物中提取的天然高分子多糖，是海藻细胞壁和细胞间质的主要成分，具有很好的增稠性、稳定性和凝胶性。这种天然的多糖类高分子具有杰出的生物相容性，因此该生物胶无副作用、安全性更强。
(2)本申请所述的生物胶，具有用法简单、无额外创伤、填充效果好、密封性好、强度高的优势。所制备的NHS-海藻酸盐生物胶中含有不同类型的官能团，如-OH、-CONH，这些官能团可以进一步与组织表面的相应成分(如-OH、-NH2等官能团)形成氢键，加强生物胶和组织之间的界面结合，从而促进了生物胶在组织表面快速而强劲的粘附，使得其具有高的界面粘合能力。
(3)本申请中所制备的生物胶，具有较好的力学性能，具备良好的支撑、填充、骨诱导等功能，从而扩展了其在腰椎手术中的应用。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)羧基化海藻酸盐溶液的制备：将海藻酸钠加入至pH为4的盐酸水溶液中，搅拌1小时，搅拌速率为1000rmp，完全溶解得羧基化海藻酸钠溶液。其中，羧基化海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量分数为2％。
(2)NHS-海藻酸盐溶液的制备：在羧基化海藻酸钠溶液中加入氨水调节pH至中性，随后加入NHS，搅拌2小时至完全溶解，搅拌速率为400rmp，然后加入EDC水溶液，通过碳二亚胺介导的酯化作用，将NHS接枝在海藻酸钠的聚合骨架上，生成黏胶聚合物，经过透析去除未反应的小分子，最终得到NHS-海藻酸钠溶液，即A液。其中，NHS的用量占羧基化海藻酸钠溶液的质量分数为4％，EDC水溶液中EDC的质量分数为9％。
(3)NHS-海藻酸盐水凝胶的制备：将氯化钙加入至去离子水中，搅拌10min，搅拌速率为1000rmp，完全溶解得氯化钙水溶液，即B液。将B液加入至A液中，A液与B液的体积比为1：1，搅拌均匀，静置一段时间即可获得NHS-海藻酸钠水凝胶。其中，氯化钙水溶液中氯化钙的质量分数为1％。
实施例2
(1)羧基化海藻酸盐溶液的制备：将海藻酸钠加入至pH为5的盐酸水溶液中，搅拌1.5小时，搅拌速率为700rmp，完全溶解得羧基化海藻酸钠溶液。其中，羧基化海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量分数为4％。
(2)NHS-海藻酸盐溶液的制备：在羧基化海藻酸钠溶液中加入氨水调节pH至中性，随后加入NHS，搅拌1.5小时至完全溶解，搅拌速率为700rmp，然后加入EDC水溶液，通过碳二亚胺介导的酯化作用，将NHS接枝在海藻酸钠的聚合骨架上，生成黏胶聚合物，经过透析去除未反应的小分子，最终得到NHS-海藻酸钠溶液，即A液。其中，NHS的用量占羧基化海藻酸钠溶液的质量分数为3％，EDC水溶液中EDC的质量分数为10％。
(3)NHS-海藻酸盐水凝胶的制备：将氯化钙加入至去离子水中，搅拌25min，搅拌速率为700rmp，完全溶解得氯化钙水溶液，即B液。将B液加入至A液中，A液与B液的体积比为2.5：1，搅拌均匀，静置一段时间即可获得NHS-海藻酸钠水凝胶。其中，氯化钙水溶液中氯化钙的质量分数为2％。
实施例3
(1)羧基化海藻酸盐溶液的制备：将海藻酸钠加入至pH为6的盐酸水溶液中，搅拌2小时，搅拌速率为400rmp，完全溶解得羧基化海藻酸钠溶液。其中，羧基化海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量分数为6％。
(2)NHS-海藻酸盐溶液的制备：在羧基化海藻酸钠溶液中加入氨水调节pH至中性，随后加入NHS，搅拌1小时至完全溶解，搅拌速率为1000rmp，然后加入EDC水溶液，通过碳二亚胺介导的酯化作用，将NHS接枝在海藻酸钠的聚合骨架上，生成黏胶聚合物，经过透析去除未反应的小分子，最终得到NHS-海藻酸钠溶液，即A液。其中，NHS的用量占羧基化海藻酸钠溶液的质量分数为1％，EDC水溶液中EDC的质量分数为11％。
(3)NHS-海藻酸盐水凝胶的制备：将氯化钙加入至去离子水中，搅拌40min，搅拌速率为400rmp，完全溶解得氯化钙水溶液，即B液。将B液加入至A液中，A液与B液的体积比为4：1，搅拌均匀，静置一段时间即可获得NHS-海藻酸钠水凝胶。其中，氯化钙水溶液中氯化钙的质量分数为4％。
实施例4
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例步骤(3)中，A液与B液的体积比为0.5：1。
实施例5
本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于，本实施例步骤(3)中，A液与B液的体积比为5：1。
实施例6
本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于，本实施例步骤(1)中，羧基化海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量分数为0.5％。
实施例7
本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于，本实施例步骤(1)中，羧基化海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量分数为2％。
实施例8
本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于，本实施例步骤(1)中，羧基化海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量分数为7％。
实施例9
本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于，本实施例步骤(2)中，NHS的用量占羧基化海藻酸钠溶液的质量分数为0.5％。
实施例10
本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于，本实施例步骤(3)中，氯化钙水溶液中氯化钙的质量分数为0.3％。
实施例11
本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于，本实施例步骤(3)中，氯化钙水溶液中氯化钙的质量分数为3％。
实施例12
本实施例与实施例3基本相同，不同之处在于，本实施例步骤(3)中，氯化钙水溶液中氯化钙的质量分数为5％。
吻合手术的应用：
采用猪动物模型进行模拟手术，其胸内吻合技术需要通过剪刀、电烧灼或能量器械保证食管断面整齐。通过将吻合器的钉仓部分穿过食管切开处和将钉仓穿过胃切开处来进行线性吻合术。胃和食管切开术的共同开口用可吸收的编织线进行内层缝合，然后用不可吸收的缝合线进行外层缝合。缝合完成后将所制备的生物胶喷涂至缝合位置(覆盖缝合线上下各1cm，涂覆厚度2mm)。
吻合手术应用实施例1
本应用实施例采用实施例1的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例1中的体积比将A液与B液混合后，涂敷至模拟吻合手术猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用实施例2
本应用实施例采用实施例2的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例2中的体积比将A液与B液混合后，涂敷至模拟吻合手术猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用实施例3
本应用实施例采用实施例4的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例4中的体积比将A液与B液混合后，涂敷至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用实施例4
本应用实施例采用实施例6的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例6中的体积比将A液与B液混合后，涂敷至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用实施例5
本应用实施例采用实施例7的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例7中的体积比将A液与B液混合后，涂敷至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用实施例6
本应用实施例采用实施例10的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例10中的体积比将A液与B液混合后，涂敷至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用实施例7
本应用实施例采用实施例11的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例11中的体积比将A液与B液混合后，涂敷至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用对比例1
本应用对比例采用实施例3的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例3中的体积比将A液与B液混合后，喷涂至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用对比例2
本应用实施例采用实施例5的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例5中的体积比将A液与B液混合后，喷涂至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用对比例3
本应用实施例采用实施例8的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例8中的体积比将A液与B液混合后，喷涂至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用对比例4
本应用实施例采用实施例9的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例9中的体积比将A液与B液混合后，喷涂至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
吻合手术应用对比例5
本应用实施例采用实施例12的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例12中的体积比将A液与B液混合后，喷涂至模拟吻合手术的猪的食管-胃模型的缝合位置。
腰椎手术的应用：
采用兔动物模型进行腰椎手术的实验。给予实验动物局部麻醉，在手术过程中经由推杆注射器向锥体空腔内填入生物胶。
腰椎手术应用实施例1
本应用实施例采用实施例1的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例1中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用实施例2
本应用实施例采用实施例2的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例2中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用实施例3
本应用实施例采用实施例3的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例3中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用实施例4
本应用实施例采用实施例4的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例4中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用实施例5
本应用实施例采用实施例5的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例5中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用实施例6
本应用实施例采用实施例7的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例7中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用实施例7
本应用实施例采用实施例8的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例8中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用实施例8
本应用实施例采用实施例9的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例9中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用实施例9
本应用实施例采用实施例11的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例11中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用实施例10
本应用实施例采用实施例12的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例12中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用对比例1
本应用实施例采用实施例6的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例6中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
腰椎手术应用对比例2
本应用实施例采用对比例10的配方，A液与B液具体制备相同，应用方法为：按照实施例10中的体积比将A液与B液混合后，注射至兔子腰椎手术处。
性能评价
成胶现象：采用以上实施例提供的方法分别制备生物胶，完成后向仿生组织内部进行注射，观察注射过程的注射管现象以及生物胶达到组织内部的成胶现象以及成胶时间，将所测得的结果记入表1。
力学性能：在所制得的生物胶表面均匀涂布凡士林避免大量脱水，之后使用万能力学测试机进行凝胶的拉伸强度测试，以及以1mm/min的速度对水凝胶进行压缩，并测试水凝胶的压缩强度，每个实施例对比例测试10个试样，记录测得的数值的平均值。将所测得的结果记入表1。测试在室温下进行。
粘附性能：粘附强度测定按照胶粘剂单搭接拉伸剪切强度试验方法(GB/T333342016)进行试验，具体的将两个基材表面部分的叠合、胶接在一起形成单搭接接头，在平行于搭接面的轴向的拉伸载荷的作用下，使单搭接接头破坏的应力，计算得到拉伸剪切强度，即本文描述的粘附强度。如不作特别表明，本文的粘附基材选用猪皮，具体的，将适量生物胶涂敷在猪皮长宽为5×20mm的范围内，涂覆厚度2mm为宜，涂覆完成后将另一块猪皮覆盖在生物胶表面，随后按压1min后，用万能材料试验机测量其拉伸荷载，拉伸速率设置为5mm/min，计算得到粘附强度。记录3次试验平均值，记为粘附强度1，将所测得的结果记入表1，测试在室温下进行。此外，申请人还测定了吻合器材料(PLA)与猪皮的粘附强度，具体测试方法如下：将适量生物胶涂敷在猪皮长宽为5×20mm的范围内，涂覆厚度2mm为宜，涂覆完成后将吻合器材料覆盖在生物胶表面，随后按压1min后，用万能材料试验机测量其拉伸荷载，拉伸速率设置为5mm/min，计算得到粘附强度。记录3次试验平均值计入表1，记为粘附强度2，将所测得的结果记入表1，测试在室温下进行。
密封压测试：将猪膀胱用组织打孔器制造一个直径为3mm的中空圆孔，随后将生物胶涂覆敷在缺口，并覆盖周围获得共计直径为5mm圆的范围的凝胶膜，凝胶膜涂敷厚度为2mm，10min后进行密封压测试，注射泵准备足量的PBS溶液，按2mL/min的速度进行注射，随着PBS溶液的注射，压力计的读数越来越大，记录压力计数值的变化，并标记最大读数，即为密封压。每个样品平行测试3次，记录平均值，将所测得的结果记入表1，测试在室温下进行。
表1
Figure BDA0004057799460000122
Figure BDA0004057799460000131
通过表1相关测试数据可以得知，本发明提供的一种可注射生物胶，在一定的配比下，成胶时间较短，具有优良的机械性能、粘附性能、密封性能，因此具有较大的实际应用价值。
与实施例1相比，实施例4-5分别仅改变了A液与B液的体积比，实施例4中A液用量过少时，可成胶物质过少，导致形成的凝胶拉伸强度下降，压缩强度显著降低，对密封压也有一定影响；实施例5中A液用量过多，所制备凝胶的强度升高，导致凝胶硬度过高黏附力下降，从而使凝胶对猪皮与PBS的黏附强度下降。
与实施例2相比，实施例6-8分别仅改变了海藻酸盐溶液的浓度，实施例6中海藻酸盐浓度过低时，所制备凝胶的拉伸强度下降，压缩强度过低；实施例7中海藻酸盐浓度相对较低时，所制备凝胶的强度有所下降，但下降率不高；实施例8中海藻酸盐浓度过高时，所制备凝胶的强度过高，导致凝胶硬度过大黏度过低，使凝胶对猪皮与猪皮之间的黏附强度下降，对猪皮与PBS的黏附强度明显下降，密封压也明显下降。
与实施例2相比，实施例9中NHS接枝量过低，导致所制备凝胶对猪皮与猪皮之间的黏附强度下降，对猪皮与PBS的黏附强度明显下降，密封压也明显下降。
与实施例2相比，实施例10和实施例12分别仅改变了离子交联剂水溶液的浓度，实施例10中离子交联剂水溶液的浓度过低，导致凝胶不完全，凝胶强度较低，密封压较低，对黏附强度也有一定影响；实施例12中离子交联剂水溶液的浓度过高，导致所制备凝胶的硬度大，从而影响了黏附强度和密封压。
治疗效果评价
针对吻合手术应用实施例和应用对比例分别施行手术，严格按照动物实验规范进行操作，并且对实验动物做好术后的护理工作，分别观察实验动物的恢复状况(观察指标主要包括动物的进食量、饮水量、睡眠情况、活动状态、体重变化情况，有无躁虑、应激反应及其他因恢复较差引起的异常行为等)，恢复状况良好各项指标均正常记为+++++，恢复状况良好仅有1个指标存在异常记为++++，恢复状况较好但有2个指标存在异常记为+++，恢复状况一般存在多于2个指标异常记为++，恢复状况较差记为+，将观察结果记录入表2。同时利用辅助影像学检查技术分别在术后3天、7天、14天观察是否有吻合口瘘发生，根据吻合口瘘的严重程度分别记为无、轻微-、轻微、轻微+、中等-、中等、中等+、严重，将观察结果记录入表2。
表2
恢复状况 吻合处口瘘
吻合手术应用实施例1 +++++ 无
吻合手术应用实施例2 +++++ 无
吻合手术应用实施例3 +++++ 无
吻合手术应用实施例4 ++++ 无
吻合手术应用实施例5 +++++ 无
吻合手术应用实施例6 ++++ 轻微-
吻合手术应用实施例7 ++++ 无
吻合手术应用对比例1 ++++ 轻微+
吻合手术应用对比例2 ++++ 轻微
吻合手术应用对比例3 +++ 轻微+
吻合手术应用对比例4 ++++ 轻微+
吻合手术应用对比例5 +++ 轻微+
由表2中所观察结果可知，生物胶在吻合手术中的应用极大的降低了术后疾病的发生，证明了该申请中生物胶可以应用于吻合手术。由于吻合手术主要是利用凝胶对于手术线缝合孔的封闭作用，因此对凝胶的柔软性和黏附性能的要求较高，应用对比例1、2、3、5所制备凝胶因所用A液或B液的浓度过高或A液用量过多导致硬度较大，不适感增加，同时过高的硬度有额影响了凝胶的黏附性能，导致术后恢复较差。
针对腰椎手术应用实施例和应用对比例分别施行手术，严格按照动物实验规范进行操作，并且对实验动物做好术后的护理工作，分别观察实验动物的恢复状况(观察指标主要包括动物的进食量、饮水量、睡眠情况、活动状态、体重变化情况，有无切口感染、神经损伤、瘫痪，有无躁虑、应激反应及其他因恢复较差引起的异常行为等)，恢复状况良好各项指标均正常记为+++++，恢复状况良好仅有1个指标存在异常记为++++，恢复状况较好但有2-3个指标存在异常记为+++，恢复状况一般存在多于3个指标异常记为++，恢复状况较差记为+，将观察结果记录入表3。
表3
恢复状况
腰椎手术应用实施例1 ++++
腰椎手术应用实施例2 +++++
腰椎手术应用实施例3 +++++
腰椎手术应用实施例4 ++++
腰椎手术应用实施例5 +++++
腰椎手术应用实施例6 ++++
腰椎手术应用实施例7 ++++
腰椎手术应用实施例8 ++++
腰椎手术应用实施例9 ++++
腰椎手术应用实施例10 ++++
腰椎手术应用对比例1 +++
腰椎手术应用对比例2 +++
由表3中所观察结果可知，生物胶在腰椎手术中的应用极大的降低了术后疾病的发生，证明了该申请中生物胶适用于腰椎手术。应用对比例1-2因A液或B液的浓度过低，导致所形成凝胶的强度过低，无法起到良好的支撑作用，导致术后恢复效果较差。

Claims (10)

1.一种生物胶，其特征在于，所述生物胶是由NHS-海藻酸盐溶液和离子交联剂溶液反应获得的NHS-海藻酸盐水凝胶，所述NHS-海藻酸盐溶液是将NHS加入羧基化海藻酸盐溶液中，使NHS接枝在海藻酸盐上获得。
2.根据权利要求1所述的生物胶，其特征在于，所述羧基化海藻酸盐溶液中海藻酸盐的质量分数为0.5-7％；所述NHS的用量占羧基化海藻酸盐溶液的质量分数为0.5-4％；所述离子交联剂溶液中离子交联剂的质量分数为0.3-5％；所述NHS-海藻酸盐溶液和离子交联剂溶液的体积比为0.5-5：1。
3.一种根据权利要求1-2任一项所述的生物胶的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
(1)羧基化海藻酸盐溶液的制备；
(2)NHS-海藻酸盐溶液的制备；
(3)NHS-海藻酸盐水凝胶的制备。
4.根据权利要求3所述的生物胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：使用酸度调节剂调节去离子水的pH至指定范围，加入海藻酸盐，搅拌，完全溶解得羧基化海藻酸盐溶液；
所述步骤(2)具体为：使用碱度调节剂调节羧基化海藻酸盐的溶液pH为中性，然后加入NHS，搅拌至完全溶解，然后加入EDC水溶液，酯化透析后，得到NHS-海藻酸盐溶液。
所述步骤(3)具体为：将离子交联剂溶液与NHS-海藻酸盐溶液混合，即得NHS-海藻酸盐水凝胶。
5.一种根据权利要求1-2任一项所述的生物胶的应用，其特征在于，所述生物胶在生物胶带、药物载体、吻合手术、腰椎手术中的应用。
6.根据权利要求5所述的生物胶的应用，其特征在于，所述生物胶应用于吻合手术的应用方法为以下几种中的一种：
(1)将吻合器在NHS-海藻酸盐溶液中浸泡后取出，用于吻合治疗，在治疗缝线结束后，喷涂离子交联剂溶液至缝合针孔处，待成胶后，结束手术；
(2)将吻合器在NHS-海藻酸盐溶液与离子交联剂溶液的混合液中浸泡后取出，用于吻合治疗，在治疗缝线结束且成胶后，结束手术；
(3)治疗缝线结束后，在缝线处涂抹NHS-海藻酸盐溶液与离子交联剂溶液的混合液，待成胶后，结束手术；
(4)治疗缝线结束后，先在缝线处涂抹NHS-海藻酸盐溶液，等待一段时间后喷涂离子交联剂溶液，待成胶后，结束手术。
7.根据权利要求5所述的生物胶的应用，其特征在于，所述生物胶应用于吻合手术，所述羧基化海藻酸盐溶液中海藻酸盐的质量分数为0.5-6％，所述离子交联剂溶液中离子交联剂的质量分数为0.3-3％，所述NHS的用量占羧基化海藻酸盐溶液的质量分数为1-4％。
8.根据权利要求5所述的生物胶的应用，其特征在于，所述生物胶应用于腰椎手术的应用方法为：将NHS-海藻酸盐溶液与离子交联剂溶液按比例混合均匀后注射至腰椎空腔。
9.根据权利要求5所述的生物胶的应用，其特征在于，所述生物胶应用于腰椎手术，所述羧基化海藻酸盐溶液中海藻酸盐的质量分数为2-7％，所述离子交联剂溶液中离子交联剂的质量分数为0.5-5％，所述NHS的用量占羧基化海藻酸盐溶液的质量分数为0.5-3％。
10.根据权利要求5所述的生物胶的应用，其特征在于，所述生物胶应用于腰椎手术，所述NHS-海藻酸盐溶液和/或离子交联剂溶液中包含治疗用药物成分。
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