CN110559469A - 一种医用黏合剂 - Google Patents

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Abstract

一种医用黏合剂，此医用黏合剂中含有未经改性的大鲵皮肤粘液成分，具备易于生产、完全降解，高粘附性和延展性、有效封闭伤口，以及促进伤口愈合等性能，适合用于手术创面和伤口处的皮肤和皮下组织黏合，尤其对涉及皮下脂肪组织的皮肤封闭较传统市售黏合剂具有更好的黏附效果。

Description

一种医用黏合剂
技术领域
本发明属于生物材料领域，涉及一种医用黏合剂，具体涉及一种利用天然成分做为原料制备的黏合剂。
背景技术
闭合外科伤口是手术治疗中必不可少的环节，临床上超过60％的伤口会利用缝线和皮肤订书钉进行缝合。然而，因为拆线导致二次就诊不仅增加了患者的就医次数，还可能因为张力导致疤痕增生、挛缩，异物感染等风险。而采用生物医学胶等无缝合方法，可以简化手术步骤，缩短恢复时间，提高患者护理质量。
目前临床上无缝合方法广泛应用的组织黏合剂主要是氰基丙烯酸酯和血纤维蛋白。氰基丙烯酸酯有明显的细胞毒性，黏固过程中因为剧烈的氧化还原反应产热，黏固后则出现显着的刚性和难降解等缺陷，使其难以应用于大面积、位置显着的张力区伤口，同时，产热、细胞毒性和动物实验中的致瘤性限制了其进一步应用。而血纤维蛋白虽在美容缝合中可与缝线搭配使用，以减少缝针的次数和瘢痕增生，但因为其固化缓慢，机械强度差，很难单独使用。因此，临床上亟需一种天然来源，供应充足，生物兼容性好，粘结强度高，且易于生物降解的组织黏合剂。
大鲵(Andrias davidianus Blanchard)为大型两栖纲、有尾目、隐鳃鲵科，俗名“娃娃鱼”，属国家二级保护动物。大鲵在遇到外部刺激时，身体表层会分泌出一种粘液。目前有研究成果显示可以利用大鲵皮肤粘液冻干粉制备黏合剂。关于利用大鲵皮肤粘液冻干粉制备黏合剂，中国发明专利申请公告第CN104815349B号中公开一种大鲵黏液制备黏合剂的方法，其中仅初步说明大鲵黏液经过γ射线消毒后用于制造黏合剂的黏合性能，未对这种方法产制出的大鲵粘液冻干粉有任何材料学描述及检测。此外，中国发明专利公开第CN106581736A号仅简单说明一种制造大鲵黏液冻干粉末的方法，缺乏科学实证支持该方法带来的效果。
关于医用黏合剂的使用，除了需要具备一定的黏合性外，因为人体组织会随着人体活动而变化，对于手术创面和伤口会产生一定拉扯和张力，因此理想的医用黏合剂实际使用上必须要求抵抗张力的效果。此外，基于病患安全考虑，医用黏合剂是直接用在接触人体表皮甚至深达体内的手术创面或伤口上，制备程序必须严谨，同时，因为大鲵黏液是使用天然成分，完善的消毒和灭菌更是不可或缺，以上需求显示大鲵皮肤粘液作为黏合剂仍有缺陷亟待解决。
发明内容
综合上述现有技术的缺陷，本发明提供一种大鲵粘液制成的医用黏合剂，以解决前述的技术问题。本发明提出的医用黏合剂是利用大鲵粘液在制成冻干粉后产生强力粘合性能的特点，应用于黏合手术创面或其他伤口的皮肤和组织。此外，大鲵粘液为天然成分，具备较好的安全性、较好的生物兼容性、可降解、促再生效果，同时具有抗菌、止血效果，适合作为手术创面或伤口处的组织黏合剂或敷料，是满足前述组织黏合剂需求的材料。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是提供一种医用黏合剂，含有大鲵皮肤粘液冻干粉及水性溶剂混合形成的水凝胶，其中，水凝胶含大鲵皮肤粘液冻干粉和水性溶剂的重量配比介于1:1～1:6之间。
根据上述目的，本发明提供的医用黏合剂中，大鲵皮肤粘液冻干粉的粒径小于1000μm，优选的粒径大小在10-300μm之间。
根据上述目的，本发明提供的医用黏合剂中，水凝胶具有多孔结构，多孔结构的孔洞直径在20-300μm之间，优选的孔洞直径在75-150μm之间。
根据上述目的，本发明提供的制备方法中，使用的大鲵皮肤粘液冻干粉粒径小于1000μm，优选的粒径大小在10-300μm之间。
根据上述目的，本发明提供的制备方法中，水凝胶具有多孔结构，其多孔结构的孔洞直径在20-300μm之间，优选的孔洞直径在75-150μm之间。
附图说明
图1表示本发明医用黏合剂的制备方法步骤流程图。
图2A表示本发明实施例1大鲵皮肤粘液冻干粉(SSAD粉)水化成水凝胶(简称成胶，标示为SSAD水凝胶)2h和12h后的扫描电镜(SEM)图像。
图2B表示本发明实施例1不同水化时间(2h和12h)的水凝胶孔径分布。
图3表示本发明实施例2描述的大鲵(a)；大鲵皮肤粘液的获取(b)；大鲵皮肤粘液冻干粉(c)；水凝胶对组织的粘性拉丝的型态(d)；大鲵皮肤粘液冻干粉成胶的形态(e)；及水凝胶的溶胀率分析(f)，以溶胀率(最终质量/初始质量)相对于水凝胶溶胀成凝胶的时间表示(n＝3)。
图4A表示本发明实施例3水凝胶(SSAD)和两种常见商用市售医用黏合剂：氰基丙烯酸酯(商用胶)和纤维蛋白胶(生物胶)的体外粘附性能比较，其中以猪皮为生物基质，做标准伤口闭合检测水凝胶的粘附强度(n＝4)：改良的粘附强度标准试验方法(ASTM F2458-05)示意图(i)；有代表性的应变-应力曲线(ii)；不同医用黏合剂黏附强度的定量比较(iii)(统计上的差异：**P<0.01，***P<0.001)。
图4B表示本发明实施例3水凝胶(SSAD)和两种常见商用市售医用黏合剂：氰基丙烯酸酯(商用胶)和纤维蛋白胶(生物胶)的体外粘附性能比较，其中以猪皮为生物基质，进行猪皮下脂肪面黏附后的剪切强度测试：改良的剪切试验标准方法(ASTM F2255-05)示意图(i)；有代表性的应变-应力曲线(ii)；不同医用黏合剂黏附强度的定量比较(iii)(统计上的差异：**P<0.01，***P<0.001)。
图4C表示本发明实施例3水凝胶(SSAD)和两种常见商用市售医用黏合剂：氰基丙烯酸酯(商用胶)和纤维蛋白胶(生物胶)的体外粘附性能比较，其中以猪皮为生物基质，采用三点弯试验法测定猪皮肤经过水凝胶粘结后的弹性和延展性：改良三点弯曲实验法检测猪皮肤粘接后弹性和延展性的示意图(i)；具有代表性的应变-位移曲线(ii)；不同医用黏合剂在固定形变(11.5％)需要荷载力的定量比较(iii)(统计上的差异：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。
图5表示本发明实施例4水凝胶与其他4组伤口闭合方法的体内效果比较图，其中图a表示阴性对照组(空白)、缝合(缝线)、氰基丙烯酸酯黏合剂(商用胶)、纤维蛋白胶(生物胶)、水凝胶处理组相应的红外线热力学成；图b表示第0、1、3、5天大鼠切口图像；图c表示损伤组织的H&E染色图像：表皮(E)、真皮(D)、痂(SC)、切口位置(★)、伤口面积(以框线标出)、未降解的氰基丙烯酸酯黏合剂(CA)和纤维蛋白胶(FG)。
图6表示本发明实施例5的体内全层皮肤缺损伤口愈合率及质量评价。其中图a表示肉眼观察0、3、7、14、21天用纱布覆盖创面(空白)或使用大鲵皮肤粘液冻干粉治疗创面的伤口愈合情况(标线直径＝10mm)；图b表示未处理(空白对照)或大鲵皮肤粘液冻干粉处理3、7、14和21天伤口愈合百分率(由式(2)计算)；图c表示缺损组织表皮愈合的组织学观察，黑色线条为皮肤厚度的测试线(标尺＝3mm)；图d表示皮肤厚度定量检测,水凝胶治疗组(SSAD)与正常皮肤；图e表示第21天对皮肤缺损行马松(Masson)染色。毛囊(HF)、皮脂腺(SG)、血管(BV)(*为与对照相比p<0.05，**为与对照相比p<0.01)；图f表示各视野内血管、毛囊、皮脂腺数量(标尺＝50μm)。
图7表示本发明实施例7，体内水凝胶降解的组织学分析。
图8表示本发明实施例9，多种灭菌方法对比达成的灭菌效果数据图(a)及粘附效果数据图(b)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术特征及优点，能更为相关技术领域人员所了解，并得以实施本发明，在此配合所附的附图、具体阐明本发明的技术特征与实施方式，并列举较佳实施例进一步说明。以下文中所对照的附图，为表达与本发明特征有关的示意，并未亦无需依据实际情形完整绘制。而关于本案实施方式的说明中涉及本领域技术人员所熟知的技术内容，亦不再加以陈述。
本发明提供一种医用黏合剂及制备此医用黏合剂的对应方法，利用大鲵皮肤粘液冻干粉及水性溶剂混合形成的水凝胶制备成医用黏合剂。为达成良好的黏合、抗剪切等总体效果，水凝胶含大鲵皮肤粘液冻干粉与水性溶剂的混合比率为1:1至1:6，优选为1:3至1:5。其中，为获得黏附性能较好的水凝胶，大鲵皮肤粘液冻干粉的粒径小于1000μm，优选为10-300μm之间。
此外，制作前述水凝胶适用的水性溶剂包含但不限于蒸馏水、去离子水及各式生理缓冲液，如生理盐水(NaCl缓冲液)、磷酸盐缓冲液(PBS)、Tris缓冲液(TBS)、柠檬酸盐缓冲液、血液以及富血小板血浆等。此外，为制作易于保存、运送和临床上应用的医用黏合剂产品，本发明不限制将前述水凝胶进一步搭配其他组分或原料制成适合临床使用的产品。
本发明利用利用大鲵皮肤粘液冻干粉及水性溶剂混合形成的水凝胶是针对医用黏合剂而研制，其中大鲵皮肤粘液冻干粉及水性溶剂的配比和浓度经设计具备理想的多孔结构及溶胀率，适合应用于人体组织的黏合，尤其是皮肤组织、皮下的脂肪组织或不同类型组织之间的黏合。具体而言，本发明提供的水凝胶具备均匀的多孔结构，其中的孔洞直径为20-300μm，优选为75-150μm。
此外，如图1所示，本发明披露前述之医用黏合剂的一种制备方法，包括以下步骤：步骤1从活体大鲵皮肤取得粘液，将粘液冷冻干燥；步骤2将冷冻干燥后的粘液冷冻球磨粉碎，形成大鲵皮肤粘液冻干粉；步骤3使用环氧乙烷对大鲵皮肤粘液冻干粉进行灭菌；以及步骤4将灭菌后的大鲵皮肤粘液冻干粉及水性溶剂依1:1～1:6的重量配比(以下简称为粉水比率)混合形成水凝胶。
所述步骤1之收集黏液方法，应严格按照中国的动物保护法进行，无须杀害大鲵亦不会造成大鲵的永久残疾。
步骤3是关于大鲵皮肤粘液冻干粉的灭菌与消毒，此步骤是将制品应用制临床使用的重要步骤，攸关施用在病患上的安全性。根据当前的技术，大鲵皮肤粘液相关产品的消毒灭菌方法以低温、紫外线、钴射线灭菌为主，例如中国发明专利第CN104815349B号提到的γ射线消毒方法。然而，这些方法在临床安全上仍有缺陷，采用低温、紫外线的灭菌效果有消毒不完全的疑虑，杀菌处理时间较长，且经低温或紫外线消毒的大鲵皮肤粘液易于发生水解，保存期限较短；而γ射线方法由于涉及放射线，操作较为复杂，且会降低大鲵皮肤粘液相关产品的黏附性能。优选的，本发明对大鲵粘液消毒灭菌的方法采用环氧乙烷灭菌法，实验表明此方法既能完善消毒亦能保有本发明医用黏合剂的优异黏附性能。
步骤4，所述的水性溶剂，优选使用灭菌生理盐水。依照配置总量的需求，将大鲵皮肤粘液冻干粉与灭菌生理盐水依照1:1-1:6的粉水比率，取适量灭菌后的大鲵皮肤粘液冻干粉混合双去离子水形成水凝胶。
以下列举实施例具体说明本发明之技术方案与对应达成之效果。
【实施例1】本发明水凝胶结构分析
以扫描电子显微镜(Hitachi,S-3400N II,Japan)分析本发明分析水凝胶的多孔结构，如图2A所示。大鲵皮肤粘液冷冻干燥后形成的大鲵皮肤粘液冻干粉是白色粉末，通过扫描电镜分析，显示为不均匀的块状。然而，当大鲵皮肤粘液冻干粉与水性溶剂混合时，团块中的多肽链会膨胀，并相互渗透形成具有三维蜂窝结构的高含水凝胶。随着凝胶化时间的增加，多孔结构更加明显，孔洞尺寸更加均匀；另外，从图2A可进一步得知，在凝胶化12小时后的孔洞结构中，空穴侧壁密度增大，明显大于凝胶化2小时后的侧壁，表明多孔网络的结构趋于稳定，最后达成的孔洞直径在20-300μm之间，主要孔洞直径在75-150μm之间，平均直径约为110μm，如图2B所示。
【实施例2】水凝胶溶胀率分析
由于手术创面和伤口通常处于体表和外部接触的接口位置，同时面临外界温度变化和人体组织恒温约37℃的环境，在溶胀率上须要求良好性能。
依据本发明提出水凝胶，当大鲵皮肤粘液冻干粉与水性溶剂混合时，多肽交联网络膨胀而不是溶解，混合后会改变大鲵皮肤粘液冻干粉由氢键驱动的纠缠蛋白网络，形成凝胶体，此过程称为溶胀。在溶胀过程中，多肽链的氨基酸残基发生构象转变，形成类似凝胶的黏合剂，酚醛羟基和氨基作为氢键供体向高表面能或亲水界面转变，通过氢键和范德瓦尔斯力促进生物粘附。另外，苯环在接触低表面能或疏水界面时，会通过π-π电子或阳离子-π相互作用与基底形成强烈的相互作用。由于伤口界面富含蛋白质等细胞外基质，本发明水凝胶基于优选的粉水比率1:1～1:6，配合水性溶剂和伤口组织中细胞间质液的作用，使水凝胶与伤口之间通过氢键和范德华力形成良好的粘附力。
本实施例在溶胀率的分析是在4℃和37℃条件下分别评估，水性溶剂是选用磷酸缓冲液(PBS)。将100mg大鲵皮肤粘液冷冻干燥粉和200μL PBS融入10毫米长和5毫米深的聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具形成水凝胶，再将水凝胶浸泡在4℃和37℃的PBS。在预定的间隔时间(1到7天)，将溶胀的样品从PBS中取出，用纸巾吸去表面的水分，再次称重。根据公式(1)计算溶胀率：
其中Wdry为大鲵皮肤粘液冻干粉的重量，Wwet为混合物沥干PBS之后的重量。每个条件至少进行三次测试。依本实施例制备的水凝胶，在4℃下的溶胀率优选为50％至250％，水凝胶在37℃下的溶胀率优选为150％至300％。本实施例所得之水凝胶，在4℃和37℃下在不同时间的溶胀率如图3中的f图所示，说明其溶胀率性能良好，力学强度适中，亦可帮助伤口抵抗病原体入侵，防止伤口感染。
【实施例3】本发明水凝胶对于组织粘附强度的体外测定
为了评估本发明水凝胶对于组织的粘附强度，本实施例主要依据ASTM(美国测试与材料协会)标准进行测试，其中因应材料和操作环境不同做出的改良，应为本领域技术人员可理解且可接受，不再赘述。本实施例使用万能试验机(MTS Criterion,Model 43,USA)进行实验室剪切试验，以市售商用的传统医用黏合剂氰基丙烯酸酯(cyanacrylate)和纤维蛋白胶做为对照，以评估黏附效果。本实施例以猪皮用作组织基质，将猪皮切成1×8平方厘米的长方形,利用氰基丙烯酸酯(Baiyun Medical中国广州)纤维蛋白胶(中国上海)；大鲵皮肤粘液冻干粉制成的水凝胶用二种方式粘接：切口对位粘附和皮下脂肪与皮下脂肪粘附，作法与结果分别示意如图4A、4B及4C所示。
应用本发明提出的水凝胶粘接时，先将大鲵皮肤粘液冻干粉涂在猪皮上，用移液枪加入少量PBS，将猪皮与其他猪皮覆盖，使大鲵皮肤粘液冻干粉和PBS形成水凝胶。对照试验则根据制造商的说明使用氰基丙烯酸酯和纤维蛋白胶，按照前述的两种方式黏接猪皮。粘接两小时后，在万能试验机上测试粘接部位的粘接能力和弹性和延展性。用100N测力传感器以1mm/min的速度将粘结样品加载至完全分离。
对猪皮进行了本发明水凝胶的粘附能力和抗剪切能力测试，并与现有的二种医用黏合剂氰基丙烯酸酯合成胶和纤维蛋白胶进行了比较，结果显示本发明水凝胶在不同的基质上表现出巨大的差异。
采用搭接剪切试验，根据ASTM F2255-05标准确定水凝胶的抗剪强度，如图4A中的i图所示。切口边缘对切口边缘粘接形式(如图4A中的i图所示)的抗剪切粘附能力，在氰基丙烯酸酯黏合剂可能达到30.30±5.43kPa,而在水凝胶组是21.82±2.23kPa，纤维蛋白胶的粘附强度只有3.76±0.16kPa(如图4A中的ii图及iii图所示)。与纤维蛋白胶相比，水凝胶的粘合强度(p<0.05)和氰基丙烯酸酯的效果差异(p<0.01)有显著统计意义。纤维蛋白胶的低粘接性能符合其使用说明：纤维蛋白胶不是单独使用而是需要配合使用缝合线。需特别说明的是，搭接剪切试验的结果显示，氰基丙烯酸酯黏合剂的断裂应变远高于水凝胶，在试验过程中有部分表皮被破坏，显示氰基丙烯酸酯粘结剂对皮肤胶粘剂的粘附能力可能过高，反而造成表皮受损的负面效应。此外，虽然氰基丙烯酸酯粘接能力最强，但只有表皮层能够粘合，皮下脂肪层不能粘合(图未示出)。相比之下，在粘附皮下脂肪至皮下脂肪时(如图4B中的i图所示)，水凝胶的粘附能力明显优于氰基丙烯酸酯粘结剂和纤维蛋白胶。
根据如图4B中的ii图及iii图所示，水凝胶在皮下脂肪的粘附能力有显着的抗剪切粘附能力,剪切黏附力约为37.62±6.52kPa,而其余两种商业黏合剂的剪切粘附力则小于5.0kPa。所显示出优异的对脂肪的粘附能力使得本发明提出的水凝胶作为一种理想的腹部手术黏合剂，如剖宫产手术，切口部位会涉及大量脂肪，影响和延缓愈合，特别适合使用本发明的水凝胶。
生物胶粘剂除了具有良好的粘结性能外，还要求具有良好的弹性和延展性。三点粘合测试在猪皮中间做2厘米切口(如图4C中的i图所示),当得到相同的位移,水凝胶组只需要8.34±1.16N,类似于纤维蛋白胶组(6.99±0.99N),但显著低于氰基丙烯酸酯黏合剂组(16.33±1.53N)(如图4C中的i图及iii图所示),这表明氰基丙烯酸酯黏合剂提供刚性粘接，而本发明的水凝胶可以为皮肤提供一个柔韧的粘结。以上数据说明本发明的水凝胶的粘接性能更适合用作皮肤和组织胶粘剂。
【实施例4】本发明水凝胶对于活体伤口的组织粘附的评估和效果
本实施例执行试验的动物均购自重庆医科大学实验动物中心。所有的动物研究都是按照NIH关于实验室动物的护理和使用的指导方针进行的(NIH Publication No.85-23Rev.1985)，并经重庆医科大学牙科学院动物护理与使用委员会批准(CQHS-REC-2018-01)。
为体内伤口附着及生物兼容性评价，30只雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(6-8周大鼠，200±20g)被用于这项研究。通过腹腔注射戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉SD大鼠。剃除背部毛发后用碘和乙醇消毒，每只SD大鼠背部切4个2厘米切口，分别采用缝合、本发明的水凝胶、氰基丙烯酸酯、纤维蛋白胶或止血等方法治疗(阴性对照)。使用4-0不可吸收缝线缝合伤口。所使用的大鲵皮肤粘液冻干粉都是在紫外线照射下过夜消毒，然后再使用在动物身上。手术5天后,大鼠被处死和皮肤(3×3厘米)收集用于苏木精和伊红染色分析(H&E；G1120,Solarbio,中国)。
【实施例5】本发明水凝胶对于体内伤口愈合的评估和效果
应用全层皮肤缺损评价糖尿病SD大鼠体内水凝胶创面愈合能力。根据论文(Biomaterials science.2018；6:2757-72)描述的方法，糖尿病大鼠成功构建后，用1％戊巴比妥钠(腹腔注射)麻醉，然后将其背部表面毛发刮除干净。使用一次性活检穿刺器在背部皮肤上制作直径10毫米的全厚度圆形伤口，然后用纱布(阴性对照)或大鲵皮肤粘液粉(30mg/缺损)覆盖。伤后21天，SD大鼠进行组织切片分析。对伤口闭合率、皮肤厚度比(STR)、平均正常皮肤厚度及皮肤附件(如：毛囊、皮脂腺、汗腺)数进行统计分析。
采用Image J软件(National Institute of Heath)根据公式(2)计算伤口闭合率:
其中，其中，SInitial为初始创面大小，SCurrent为当前创面大小。每个条件至少要进行三次测试。
根据公式(3)计算了皮肤厚度比(STR):
其中TScar为疤痕组织的平均皮肤厚度，TNormal为平均正常皮肤厚度。每个条件至少进行三次测试。
本实施例的测试结果如图5，采用大鼠皮肤切口模型，评价水凝胶在体内封闭效果。将5mg大鲵皮肤粘液冻干粉涂在2厘米切口,然后用10-30μL PBS滴在切口,轻轻按下两个伤口边缘接触大约30秒，让水凝胶充分实现黏结效果。之后可观察到相应的伤口部位粘良好，待之后行皮肤愈合检查。同时，对照组的切口部位分别进行常规缝合、氰基丙烯酸酯黏合剂、纤维蛋白胶或止血治疗。在操作过程中,红外热图像拍摄记录温度(图5中的a图)显示，氰基丙烯酸酯黏合剂与其他四组比较，其产生明显的热量升高范围为34.2±1.6到43.2℃±0.8℃(图未示出)，远高于其他组，映证氰基丙烯酸酯因快速氧化还原聚合而产生的额外热量。此外，氰基丙烯酸酯与水凝胶相比具有刚性结合特性，然而水凝胶则与正常皮肤一样具有柔韧性。虽然纤维蛋白胶处理的粘合带也具有一定的柔韧性，但因为粘结能力较低,粘结切口在移动过程中容易破裂，性能仍不及本发明提出的水凝胶。
针对愈合和促再生效果的评估，所有五个伤口部位都进行了拍照观察，以了解愈合过程并监测伤口闭合情况的变化(如图5中的b图)。术后5天，所有未封闭治疗的空白组标本均裂开(如图5中的b图)，而进一步与纤维蛋白胶组和单纯止血治疗的对照组相比，发现经氰基丙烯酸酯黏合剂组、医用缝合治疗、水凝胶组的伤口均恢复，其中水凝胶组的伤口不仅恢复，且几乎未见瘢痕，愈合恢复效果明显优于其他组。此外，在水凝胶治疗的创面周围，未观察到任何感染或炎症的可疑迹象，显示本发明水凝胶在伤口愈合上的优越效果。
此外，为评估伤口愈合效果和大鲵皮肤粘液治疗可能对大鼠皮肤组织产生的副作用，也进行了组织学研究(如图5中的c图)。经水凝胶处理的切口下方可见纵向的胶原纤维、散在的中性粒细胞和成纤维细胞。上皮与基底膜连续融合，组织深处未见裂隙。此外，在切口处观察到毛发再生，无明显瘢痕，提示大鲵皮肤粘液促进伤口整体愈合，无明显副作用。
与水凝胶的伤口相比，缝合伤口部位胶有较少不规则的胶原纤维，中性粒细胞及成纤维细胞，同时毛发再生也较少。值得重视的是，与水凝胶处理组相比，缝合切口部位没有细胞，而水凝胶处理组充满核蓝染的新生细胞。经氰基丙烯酸酯黏合剂处理的切口，在其切口底部可见明显的空泡，其中可能充满不可降解的氰基丙烯酸酯粘接剂，部分氰基丙烯酸酯黏合剂周围环绕坏死细胞，基底细胞区未见明显核蓝染细胞。纤维蛋白胶处理的切口可见明显的溃疡表面，及底部未降解的纤维蛋白胶残留。仅行止血处理的切口充满大量肉芽组织，伤口部位可见一定数量的多形性核白细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和血毛细血管。
氰丙烯酸酯基黏合剂在体内和体外粘接后，其粘合力最高，甚至高于天然皮肤组织的强度。除氰基丙烯酸酯对脂肪的粘合力较弱外，氰基丙烯酸酯提供的粘结界面较硬，且其细胞毒性也实不可忽视的。纤维蛋白基胶粘剂具有与软组织相似的特性，但粘合力低，不能单独使用。经水凝胶治疗的切口比常规缝合线治疗的切口恢复更好，水凝胶未引起明显的伤口感染或炎症。
【实施例6】本发明水凝胶促再生效果的评估和效果
为评价水凝胶对体内创面愈合的疗效，用一次性活检穿刺机在大鼠背部制备直径为1厘米的圆形全厚度皮肤创面，并覆盖纱布(阴性对照)或大鲵皮肤粘液冻干粉(30mg/缺损)，整体结果如图6。根据图6中的a图所示的时间间隔拍照观察伤口愈合情况。用大鲵皮肤粘液冻干粉处理的伤口，伤口闭合率明显提高(如图6中的b图)。
测量伤口愈合率百分比，21天内规定时间间隔记录(如图6中的b图)。在第0天的图像中，除了缺损区域的白色粉末外，两组缺损部位未发现明显的差异。行缺损术后第三天起,大鲵皮肤粘液治疗组(30.9±8.2％)创口闭合率明显高于对照组(10.4±1.5％)(如图6中的a图及如图6中的b图)。第7天,对照组显示24.4±5.5％创口闭合率,而大鲵皮肤粘液治疗组创口闭合率为54.5±12.4％。第14天,大鲵皮肤粘液治疗组创口闭合率为80.9±7.5％,而对照组创口闭合率为58.2±11.4％。在第21天，大鲵皮肤粘液组伤口几乎完全愈合的(98.1％±2.6％)，且观察到再生的毛发遮盖住里创口，而对照组创口闭合率为71.9％±6.4％。整体而言，水凝胶改善伤口的外观，而未经治疗的对照组则出现明显的大而长的疤痕。
为了确定水凝胶治疗对表皮再生和结缔组织收缩的影响，在术后第21天进行H&E染色(如图6中的c图)。H&E染色显示水凝胶治疗组皮肤再生较厚，溃疡面积较小(如图6中的d图)。Masson染色(图6中的e图)显示，与正常皮肤相比，由于21天仍处于肉芽组织增生和重塑阶段，水凝胶处理组的肉芽组织更成熟，含有更多的血管。除表皮愈合外，水凝胶治疗组形成了成熟的真皮结构(包括毛囊和皮脂腺)，这与正常组织成分相似，而空白对照组无法观察到(图6中的f图)。
【实施例7】本发明水凝胶在体内降解的评估和效果
在深吸入异氟醚全身麻醉下，SD大鼠俯卧位，背部无菌准备手术。在脊柱轴外的备皮肤切口(3厘米),和底层皮下组织分离为水凝胶提供足够的空间，将水凝胶(100毫克大鲵皮肤粘液粉:100μL PBS)植入皮下空间，植入后,缝合关闭皮肤。术后3、7、14天收集周围组织及全皮肤水凝胶进行组织学分析，评估水凝胶的降解效果。
降解效果如图7所示，水凝胶在体内植入3、7和14天后，H&E染色显示出轻度炎症反应(图7)。植入3天后，在植入的水凝胶最外层观察到中度急性炎症反应，有典型的炎性细胞染成深蓝色(即图7中颜色相对较深的细胞)。植入7天后，水凝胶结构开始失去完整性，几乎被侵入的炎性细胞所填满，几乎没有观察到纤维囊，说明宿主对水凝胶的反应较弱。此外，植入14天后，植入部位几乎没有水凝胶残留，皮肤结构与空白对照一样正常，说明水凝胶在体内可以完全降解。
【实施例8】本发明水凝胶在体内生物兼容性的评估和效果
用本发明的多例不同水性溶液和同粉水比例的水凝胶治疗35天后，取大鼠心脏、肝脏、脾脏、肺、肾进行组织学分析，评价水凝胶的生物兼容性。采集血样进行血生化分析(乳酸脱氢酶(LDH)、血尿素氮(BUN)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)以评估水凝胶对于生理数值的影响。水凝胶可以粘附皮肤切口，促进糖尿病模型创面愈合。然而，体内长期毒性的评估对于生物应用至关重要。在治疗期间和随后的观察(损伤后第35天)中，未观察到对大鼠总体健康或行为的影响。此外，H&E染色对心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏的组织学检查没有发现任何系统性损伤。此外，还对水凝胶处理组大鼠的肾脏(血尿素氮)和肝脏(谷草转氨酶、谷丙转氨酶)以及一般损害(乳酸脱氢酶)的毒性作用进行了评估。水凝胶复合物局部给药后，这些参数与对照组相比均在正常参考值范围内，提示水凝胶治疗后各主要器官无明显损伤。
【实施例9】本发明灭菌步骤的评估和效果
如前所述，基于本发明提出的灭菌步骤为本发明提出的医用黏合剂带来的额外的效益，本发明优选参考GB 18279-2000“医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制”国家标准执行具体灭菌步骤：将粉碎后的大鲵皮肤粘液冻干粉封装入环氧乙烷专用灭菌包装袋中，或装入开口容器后，容器口疏松塞入棉球，封装入环氧乙烷专用灭菌包装袋中。将该灭菌包装袋放入环氧乙烷(EO)灭菌容器，使用环氧乙烷浓度(30％)，组成成分：70％CO2+30％EO，灭菌后标本放置48小时后备用，灭菌后参考GB/T 16886.7-2001“医疗器械生物学评价”第七部分：环氧乙烷灭菌残留量评价环氧乙烷的残留(残留率应≤10ppm)完成检验合格后，即完成整体灭菌步骤。
本实施例依据临床安全性需求，针对本发明水凝胶的灭菌提出基于环氧乙烷的灭菌方法，其灭菌性能与目前其他灭菌方案的比较结果如图8所示。结果显示，本发明提出的环氧乙烷消毒方法，其灭菌效果优于以往常用的低温灭菌(-20℃、-50℃、-80℃、液氮)、紫外线、钴射线消毒方法(如图8中的a图)，还能兼顾水凝胶的良好黏附性能(如图8中的b图)。
从以上说明可知，本发明提供一种基于未经改性的大鲵皮肤粘液制备的医用黏合剂，可用于组织粘附和促伤口愈合，综合性能优于现有的医用黏合剂。水凝胶能迅速(<60s)封闭大鼠背部出血的开放性的伤口，有效治疗糖尿病SD大鼠全层皮肤缺损。此外，水凝胶在体内2周内可完全降解，炎症异物反应低。因此，水凝胶具有操作方便、易于改性、生物兼容性好等优点，为皮肤、脆弱器官和不可触及的内部组织的伤口提供了一个很有前途且实用的无缝合选择。另考虑到大鲵皮肤粘液的低廉的成本和环保的加工步骤，预期本发明提出的医用黏合剂可作为一种有弹性和延展性的医用胶粘剂的产品，克服既有产品的缺陷和限制，并被广泛运用。
以上所述仅为本发明之较佳实施例，并非用以限定本发明之权利范围；同时以上的描述，对于相关技术领域之专门人士应可明了及实施，因此其他未脱离本发明所揭示之精神下所完成的等效改变或修饰，均应包含在申请专利范围中。

Claims (6)

1.一种医用黏合剂，其特征在于含有大鲵皮肤粘液冻干粉及水性溶剂混合形成的水凝胶，其中，所述大鲵皮肤粘液冻干粉和所述水性溶剂的重量配比介于1:1-1:6之间。
2.如权利要求1所述的医用黏合剂，其特征在于，所述大鲵皮肤粘液冻干粉的粒径小于1000μm。
3.如权利要求2所述的医用黏合剂，其特征在于，所述大鲵皮肤粘液冻干粉的粒径大小在10-300μm之间。
4.如权利要求1所述的医用黏合剂，其特征在于，所述水凝胶具有多孔结构，所述多孔结构的孔洞直径在20-300μm之间。
5.如权利要求4所述的医用黏合剂，其特征在于，所述水凝胶具有多孔结构，所述多孔结构的孔洞直径在75-150μm之间。
6.一种如权利要求1所述的医用黏合剂，其特征在于通过如下步骤得到：
(1)从活体大鲵皮肤取得一粘液，将所述粘液冷冻干燥；
(2)将冷冻干燥后的所述粘液粉碎，形成大鲵皮肤粘液冻干粉；
(3)使用环氧乙烷对所述大鲵皮肤粘液冻干粉进行灭菌；以及
(4)将灭菌后的所述大鲵皮肤粘液冻干粉及所述水性溶剂，依1:1～1:6的重量配比，混合形成水凝胶。
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