CN116098883A - 一种卡左双多巴胃滞留缓释片及其制备方法和用途 - Google Patents

一种卡左双多巴胃滞留缓释片及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂及其制备方法和用途，属于医药领域。所述缓释制剂包括左旋多巴或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，卡比多巴或其药学上可接受的盐、配合物或水合物，还包括辅料，选自溶胀材料、延迟释放剂和/或凝胶化材料中的至少一种。所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂无需添加气体发生剂即可实现长时间胃漂浮，缓释效果好。

Description

一种卡左双多巴胃滞留缓释片及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂及其制备方法和用途。
背景技术
帕金森病为继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，患病人群大，特征为静止性震颤、运动迟缓、僵硬和其他降低生活质量的症状，最终因无法控制运动功能而导致严重残疾，主要是由黑质多巴胺能神经元变性缺失，纹状体内多巴胺含量显著降低导致。
目前治疗帕金森病的一线药物为左旋多巴。左旋多巴为多巴胺的前体药物，在体内经脱羧酶代谢为多巴胺，起到补充脑内多巴胺的效果。由于人体外周及中枢系统中均存在此种脱羧酶，左旋多巴在外周即可能被代谢为水溶性良好的多巴胺而无法穿过血脑屏障抵达大脑发挥效果，因此左旋多巴常与外周脱羧酶抑制剂联合使用。市售产品中的外周脱羧酶抑制剂主要为苄丝肼和卡比多巴，其作用在于抑制外周多巴脱羧酶的活性，使左旋多巴保持原型进入血脑屏障后再经脱羧酶代谢为多巴胺发挥药效。
由于帕金森病目前无法根治，只能采用补充脑内多巴胺的方式减轻症状，因此需要长期服用左旋多巴。随着病情发展和用药时间的延长，患者往往表现出一些运动并发症。所述运动并发症包括在下一次服药前症状复发的剂末效应(END-OF-DOSEPHENOMENON)、表现为不受控的异常运动的药物诱导运动障碍(DRUG-INDUCEDDYSKINESIAS)以及表现为不可预料的运动能力波动的“开-关”效应(“ON-OFF”PHENOMENON)。
所述运动并发症的发生机制尚未阐明，但一般认为可通过控制稳定的血浆左旋多巴浓度来减缓此类运动并发症的发生。对于发生“关闭”状态的患者，要求服用药物快速起效以使患者恢复行动能力；而为了避免发生剂末效应和药物诱导运动障碍，要求服用药物具有长时间稳定释放药物的特性。
中国上市的帕金森氏病治疗药物主要为多巴丝肼片(美多芭)、多巴丝肼胶囊及卡左双多巴缓释片(息宁)；美国上市一种卡左双多巴复方缓释胶囊(RYTARY)。多巴丝肼片剂和胶囊剂均为普通释放剂型，为保证有效的血药浓度，患者需每日服用药物4次，严重影响患者生活质量。卡左双多巴缓释片将患者服药频率降低至一日2～3次，但长期服药患者会出现剂末效应及“关闭”效应，这些状态下患者行动受限，需要服药后血药浓度能够快速达到治疗窗。RYTARY将速释成分和缓释成分混合在胶囊内，同时满足了快速起效和较长时间稳定的血药浓度需求，但受限于药物短半衰期和制剂肠道释放特点，患者服药频率达到一日3次。
胃滞留是解决该问题、延长药物有效时间的可能方案。目前已公开的卡左双多巴制剂胃滞留方案有：1)CN110996922A基质产气，减小药片密度，使得药物在胃液中漂浮，同时片剂接触胃液时基质材料快速膨胀，阻止片剂通过幽门。该方案所述产气漂浮时间短，持续释放效果不佳；所述方案仅有胃内滞留效果，释放出的药物在肠道内由于渗透性问题吸收量可能偏少；权利要求41-42所述膜上添加立即释放层载药量小、且工艺难度大。2)CN102149369B特殊的给药装置，将药物与溶胀材料制成软性折叠内层，与外层特殊材料以超声波焊接，进入胃内后溶胀以达到胃内滞留效果。该方案难以应用与工业化生产，且成本要求高，增大患者经济负担。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种可以一天服用两次也可以发挥有效作用的卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其具有缓释特性和/或双重释放特性。
第一方面，本发明提供一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其包括：活性成分、延迟释放剂及其它药学上可接受的辅料。
所述活性成分包括左旋多巴或药学上可接受的盐、配合物或水合物和卡比多巴或药学上可接受的盐、配合物或水合物；
所述左旋多巴与卡比多巴以约2：1至约5：1比例存在于制剂中；
一些实施例中，左旋多巴与卡比多巴比例为4：1；
所述缓释部分延迟释放剂的含量对1重量份活性成分的重量份为0.2-5；
一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为0.6；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为0.8；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为1；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为1.2；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为1.6；一些实施例中，延迟释放剂对1重量份活性成分的重量份为2；
所述延迟释放剂包括选择甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素酞醋酸、丙烯酸树脂的至少一种。一些实施例中，延迟释放剂为聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物。
所述延迟释放剂在缓释层中含量小于等于25wt％时，片剂在崩解仪中持续4h后整片能保持片型，但片剂变软；当延迟释放剂在缓释层中含量大于25wt％时，片剂在崩解仪中持续4h后整片能保持片型，且整片较硬。
所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂还包括药学上可接受的辅料包，所述药学上可接受的辅料包括但不限于溶胀材料、凝胶化材料及润滑剂。
所述溶胀材料包括选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的至少一种。一些实施例中，溶胀材料为交联聚维酮。
当采用溶胀材料时，压片时的粘冲问题得到有效解决。另外，所述组合物通过采用吸水快速膨胀的溶胀材料，使片剂在吸水膨胀后直径超过幽门直径，无法顺利被胃排空，同时片剂体积膨胀后，密度小于胃液而漂浮在胃中，将溶胀和漂浮原理相结合，有利于延长上消化道停留时间，避免药物浪费及增加药物生物利用度，同时减少服用次数。
本发明通过添加凝胶化材料，使活性成分产生肠道黏附作用，持续释放药物。当药物作用时间充足后，片剂由于溶蚀作用逐渐缩小，被排出体外，避免堵塞幽门影响胃功能的风险。
所述凝胶化材料包括选自羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖、聚氧乙烯中的至少一种。一些实施例中，凝胶化材料为聚氧乙烯与卡波姆的组合。
所述润滑剂包括选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅微粉硅胶、胶态二氧化硅中的至少一种。一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁。
所述片剂可以为前述单层缓释片；亦可以为包含缓释层和速释层的双层片，产生双重释放特性。
所述双层片中的缓释层包括活性成分、溶胀材料、延迟释放剂、凝胶化材料、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
所述粘合剂包括选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
所述活性成分、溶胀材料、延迟释放剂、凝胶化材料和润滑剂要求同前述单层缓释片。
所述双层片中的速释层包括活性成分和其他辅料，所述其他辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。
所述粘合剂包括选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
所述稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种。一些实施例中，稀释剂为微晶纤维素和预胶化淀粉的组合。
所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮中的一种或多种。一些实施例中，崩解剂为交联聚维酮。
所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。一些实施例中，润滑剂为硬脂酸镁。
第二方面，本发明提供一种第一方面所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂的制备方法。
一种制备第一方面所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂的方法，其可以为湿法制粒后压片，也可以为干法制粒后压片，也可以为粉末直接压片。
所述湿法制粒后压片包括以下步骤：
(1)预混：将活性成分、延迟释放剂、溶胀材料、凝胶化材料混合均匀形成预混物；
(2)制粒：将粘合剂与适量纯化水混合配成液态粘合剂。将预混物与液态粘合剂混合制粒，干燥，整粒，得到干颗粒；
(3)总混：将干颗粒与润滑剂混合均匀，得到总混物；
(4)压片：将总混物填充至压片机内，压片制得所述缓释片。
所述干法制粒后压片包括以下步骤：
(1)预混：将活性成分、延迟释放剂、溶胀材料、凝胶化材料混合均匀形成预混物；
(2)制粒：将预混物与粘合剂混合，使用干法制粒机制粒，整粒；
(3)总混：将颗粒与润滑剂混合均匀，得到总混物；
(4)压片：将总混物填充至压片机内，压片制得所述缓释片。
所述粉末直接压片包括以下步骤：
(1)预混：将活性成分、延迟释放剂、溶胀材料、凝胶化材料混合均匀形成预混物；
(2)总混：将预混物与润滑剂混合均匀，得到总混物；
(3)压片：将总混物填充至压片机内，压片制得所述缓释片。
所述双层片制备方法包括以下步骤(以粉末直接压片为例)：
(1)速释层物料混合：将活性成分、填充剂、崩解剂混合均匀形成预混物；将预混物与润滑剂混合均匀，得到速释层物料总混物；
(2)缓释层物料混合：将活性成分、延迟释放剂、溶胀材料、凝胶化材料混合均匀形成预混物；将预混物与润滑剂混合均匀，得到缓释层物料总混物；
(3)压片：将速释层物料总混物填充至压片机内，进行预压；将缓释层物料总混物填充至预压层上方，进行主压；得到所述双层片。
第三方面，本发明提供一种第一方面所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂的用途。
一种所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂在制备用于帕金森治疗的产品中的用途。
一种所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂在用于帕金森治疗中的用途。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所提供的卡左双多巴胃滞留缓释制剂中延迟释放剂在缓释层中含量小于等于25wt％时，片剂在崩解仪中持续4h后整片能保持片型，但片剂变软，达到缓慢崩解的效果；
(2)本发明所提供的卡左双多巴胃滞留缓释制剂可在进入胃液后约1h或更短的时间内体积膨胀至超过幽门括约肌的尺寸(＞12mm)，膨胀持续时间达6h及以上；达到缓慢释放的效果；
(3)本发明所提供的卡左双多巴胃滞留双层缓释制剂具有良好的速释及缓释作用，在溶出30min后，活性成分累积释放率均大于40％，并于8h内持续缓慢释放剩余活性成分，可以做到一天两次给药，降低给药频次，提高患者生活质量，减轻患者负担。
术语定义：
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现±10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如±1％、±2％、±3％、±4％或±5％的差异。
术语“包括”及其变形，例如“包括”和“包含”应被理解为开放式，即“包括但不限于”。
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选的表面活性剂”是指表面活性剂可以存在或可以不存在。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为组合物中单个组分的重量除以组合物所有组分的总重量然后乘以100。
术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。
在本文中，术语“治疗”指意欲改变正在接受治疗的个体中疾病之天然过程的临床介入。想要的治疗效果包括但不限于防止疾病出现或复发、减轻症状、减小疾病的任何直接或间接病理学后果、防止转移、降低病情进展速率、改善或缓和疾病状态，以及缓解或改善预后。
术语“药学可接受的”意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
在本申请中，“组合物”可以方便地表现为单位剂量形式并且可以通过制药领域中熟知的方法的任何一种进行制备。所有的方法包括使活性成分与构成一种或多种附属成分的载体相结合的步骤。通常，通过均匀并充分地使活性化合物与液体载体、细碎固体载体或这两者相结合，制备组合物。
附图说明
图1为实施例1制备得到的卡左双多巴胃滞留缓释双层片与对照制剂的卡比多巴血药浓度-时间变化对比图；
图2为实施例1制备得到的卡左双多巴胃滞留缓释双层片与对照制剂的左旋多巴血药浓度-时间变化对比图；
图3为实施例7制备得到的卡左双多巴胃滞留缓释单层片与对照制剂的卡比多巴血药浓度-时间变化对比图；
图4为实施例7制备得到的卡左双多巴胃滞留缓释单层片与对照制剂的左旋多巴血药浓度-时间变化对比图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例
实施例1-5卡左双多巴胃滞留缓释双层片的制备
表1实施例1-5卡左双多巴胃滞留缓释双层片处方量(以重量份计，单位/mg)
Figure BDA0003953118100000091
Figure BDA0003953118100000101
将速释层处方量的左旋多巴、卡比多巴、预胶化淀粉、微晶纤维素及交联聚维酮混合均匀，加入处方量的硬脂酸镁总混，用压片机进行预压；将缓释层处方量的左旋多巴、卡比多巴、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、交联聚维酮、聚氧乙烯及卡波姆混合均匀，加入处方量的硬脂酸镁混合，将混合物填充至预压层上方，同时进行主压，即得到所述胃滞留缓释双层片。
实施例6-8卡左双多巴胃滞留缓释片的制备
表2实施例6-8卡左双多巴胃滞留缓释片处方量(以重量份计，单位/mg)
Figure BDA0003953118100000102
将处方量的左旋多巴、卡比多巴、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、交联聚维酮、聚氧乙烯及卡波姆混合均匀，加入处方量硬脂酸镁混合，将混合物填充至压片机内，压制获得所述胃滞留缓释片。
溶胀测试
将实施例1和实施例7制备得到的片剂投入pH1.2盐酸介质中，考察不同时间下片剂溶胀情况，结果如表3和表4所示。表明实施例1和实施例7片剂溶胀性能良好，能在胃内溶胀达到滞留效果。投样时，片剂均能于5s内漂浮于介质表面。
表3
时间 平均长度/mm 平均宽度/mm 平均厚度/mm 膨胀率/％
投样前 22.31 10.90 8.39 N/A
投样1h 23.24 12.67 8.47 122
投样4h 24.21 13.13 9.79 152
投样8h 25.81 13.32 10.32 173
表4
时间 平均长度/mm 平均宽度/mm 平均厚度/mm 膨胀率/％
投样前 22.28 10.93 6.81 N/A
投样1h 23.39 12.09 8.33 142
投样4h 24.10 12.65 9.60 176
投样8h 25.79 13.40 10.15 212
人体药代动力学对比研究
本研究旨在评估空腹单次口服两个受试制剂，分别为A1(实施例1制备得到的卡左双多巴胃滞留缓释双层片)和A2(实施例7制备得到的卡左双多巴胃滞留缓释双层片)及对照制剂(商品名：
Figure BDA0003953118100000111
规格：卡比多巴50mg，左旋多巴200mg；批号：T035302；含量：左旋多巴99.5％，卡比多巴99.1％；生产日期：2021年07月14日)时，受试制剂与对照制剂在健康受试者体内吸收速度和程度的差异。
必须符合下列所有标准才能入选为受试者：
1)性别：男女不限(男女比例适当)，同意在研究期间及研究后6个月内不发生无保护性性行为，且研究期间必须采取物理方式避孕；
2)年龄：18～45周岁，包括边界值；
3)体重：男性体重≥50kg，女性体重≥45kg，体重指数(BMI)在18-28kg/m2之间(BMI＝体重(kg)/身高2(m2))(包括边界值)；
4)自愿签署书面的知情同意书；
排除标准：
1)对本品或辅料中任何成分过敏，或过敏体质者；(问诊)
2)有心脑血管系统、内分泌系统、神经系统、呼吸系统、血液学、免疫学、精神病学疾病、代谢异常等严重疾病史者；(问诊)
根据入选、排除标准，空腹研究入组10名健康受试者。
本研究采用平行设计，受试者在第一、二、三周期分别服用受试制剂(A1)、受试制剂(A2)、对照制剂(B)。
第一周期：受试者于给药前1天入住病房，禁食10h以上，给药当天早上在空腹状态下，用240mL水送服受试制剂(A1)卡比双多巴缓释片1片(规格：卡比多巴50mg，左旋多巴200mg)。
清洗期：7天。
第二、三周期：受试者在第二、三周期依次服用受试制剂(A2)、对照制剂(B)，其他操作同第一周期。
血样采集：
受试者服药后，分别在给药前(0h)及给药后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、24h采集静脉血各3mL置于预冷的含EDTA-K2抗凝管中，血样采集后需冰浴保存。每一周期共需采集170(17*10)管静脉血(3mL/管)。在冰水浴条件下，取上层血浆分为二份转移至贴有标签的含有100μL的500g/L的焦亚硫酸钠冻存管中，每个冻存管加入血浆体积为700μL，并涡旋混匀5s，一份用于检测，一份用于备份，立即置于约-20℃低温冰箱保存并在每周期采血结束后转移至-80℃超低温冰箱，或直接置于-80℃超低温冰箱，样品在转送至分析检测单位前必须在低温冷冻条件下放置2h以上。
安全性评价：
在研究筛选时和研究结束后的随访期进行体格检查、生命体征(血压、脉搏、体温)、ECG和实验室检查。在整个研究期间和随访中，如果受试者发生了不良事件或是发现实验室检查值异常且有临床意义，则需对该异常情况进行追踪随访，直至恢复正常或状况稳定。
采用经验证的分析测试方法测定血浆中左旋多巴与卡比多巴的药物浓度，检测方法评价应符合中国药典2020版《9012生物样品定量分析方法验证指导原则》和GCP中有关要求。
根据每个受试者的个体血药浓度-时间数据，绘制卡比多巴和左旋多巴的血药浓度-时间变化对比图。
由图1-图4可知，自研组(卡左双多巴胃滞留缓释双层片、单层片)相对于对照组(对照制剂)的血药浓度下降速度较为缓慢，能起到更好的缓释作用，同时，双层片由于增加了速释层，其给药后能快速提高血药浓度。相对于对照组一天3次的给药频次，自研组可以做到一天2次的给药频次下又保证药物的治疗效果。

Claims (10)

1.一种卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于，该缓释制剂包括：活性成分、延迟释放剂及其它药学上可接受的辅料；所述活性成分包括左旋多巴或其药学上可接受的盐、配合物或水合物和卡比多巴或其药学上可接受的盐、配合物或水合物；
所述左旋多巴与卡比多巴以约2：1至约5：1重量比存在于该缓释制剂中；
所述延迟释放剂的含量对1重量份活性成分的重量份为0.2-5；
所述药学上可接受的辅料包括但不限于溶胀材料、凝胶化材料及润滑剂。
2.根据权利要求1所述的卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于，
所述延迟释放剂包括选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯、聚酰胺、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素酞醋酸、丙烯酸树脂中的至少一种；
所述溶胀材料包括选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的至少一种；
所述凝胶化材料包括选自羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖、聚氧乙烯中的至少一种；
所述润滑剂包括选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于，
所述胃滞留缓释制剂为片剂，可以是单层片，也可以是同时包含快速释放层和缓慢释放层的双层片。
4.根据权利要求3，所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于所述双层片的缓慢释放层还包括粘合剂，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
5.根据权利要求3，所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于所述双层片快速释放层包括活性成分和其他辅料，所述其他辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种；其中所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或多种，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮中的一种或多种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
6.根据权利要求3，所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于
所述双层片中速释层与缓释层含活性成分的重量份比值为1：1至1：10。
7.根据权利要求1所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于，
所述延迟释放剂为聚醋酸乙烯酯-聚维酮混合物。
8.根据权利要求1所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂，其特征在于，所述溶胀材料为交联聚维酮，所述凝胶化材料包括卡波姆、聚氧乙烯，所述润滑剂为硬脂酸镁。
9.一种根据权利要求1-8所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂的制备方法，其特征在于，可以为湿法制粒后压片，也可以为干法制粒后压片，也可以为粉末直接压片。
10.一种权利要求1-8任一项所述卡左双多巴胃滞留缓释制剂或权利要求9所述方法所得卡左双多巴胃滞留缓释制剂在制备用于治疗帕金森病的产品中的用途。
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