JP2013216680A - 親水性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム - Google Patents

親水性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム Download PDF

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Abstract

【課題】低用量薬剤のための制御放出処方物（特に乱用される傾向のあるオピオイド鎮痛剤のような薬剤）で薬剤の誤用を最小にするかまたは妨げることができる、二重制御放出液体マトリクスの提供。
【解決手段】硬カプセルまたは軟カプセルへの封入に適した、一つまたはそれより多い薬学的に活性な物質の制御放出のための親水性ベヒクル（例えば、高分子量ポリエチレングリコールおよび低分子量ポリエチレングリコールの組み合わせ）と親水性ベヒクル中に溶解または分散されたヒドロゲル形成ポリマー材料を含む二重制御放出マトリクスシステム。
【選択図】なし

Description

（関連する出願への相互援用）
優先権は、２００５年１０月２６日に出願された米国特許出願第６０／７３０，４０６
号に対して主張される。
（発明の分野）
本発明は、全般的に薬学的な組成物、（特に制御放出薬学的組成物（ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ））の
分野におけるものである。
（発明の背景）
制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）（ＣＲ）処方物は、長期間にわた
る薬剤の放出が求められる状況（例えば、一つまたはそれより多い即時放出システムから
の、薬剤の繰り返される間欠性の投薬）において有用である。制御放出薬剤送達システム
は、即時放出投薬形態と比較して、より変動のない安定な血中レベルを提供することによ
って、治療上の応答を向上させるために用いられる。既存のＣＲ投薬形態は、基質錠剤、
または被覆された錠剤、または被覆された薬剤粒子もしくは顆粒で満たされたカプセルに
基づく。しかしながら、これらのシステムは、特に低い投薬量中に存在する化合物につい
て、含有物の均一性および均質性の欠如を含むいくつかの欠点を持つ。さらに、低用量の
化合物は、湿気に感受性の化合物と同様に、錠剤、または粉末で満たされた硬ゼラチンカ
プセルを調製するのに典型的に用いられる形態である粉末の形態で扱うのが困難であり得
る。
制御放出処方物（特に乱用される傾向のあるオピオイド鎮痛剤のような薬剤）は、誤用
され易くあり得る。そのような薬剤の、現在のところ利用できる、持続放出処方物は、長
期間にわたりその処方物から放出されることになる比較的大量の薬剤を含み、その処方物
を破壊するか、またはすりつぶすことにより、その持続放出作用を無効にすることができ
るため、乱用者には特に魅力的である。その結果として生じる物質（すなわち、その破壊
された処方物）は、薬剤の放出をもはや制御し得ない。その薬剤しだいで、乱用者は、そ
の後、（１）その物質を鼻で吸う、（２）その物質を飲み込む、または（３）その物質を
水に溶解し、そしてその後、それを静脈内に注入することができる。その処方物に含まれ
る薬剤の用量は、したがって、鼻粘膜もしくはＧＩ粘膜をとおして（それぞれ、吸引また
は飲み込みに関して）即時吸収されるか、または体循環へのボーラスにおいて（ＩＶ注射
に関して）投与される。これらの乱用方法は、比較的高用量の薬剤の迅速なバイオアベイ
ラビリティーをもたらし、乱用者を「ハイ」にする。比較的単純な方法（破壊すること、
すりつぶすこと、噛むことおよび／または水への溶解）が、そのような処方物を乱用可能
な形態に変換するのに用いられ得るので、それらの方法は、潜在的な乱用者に事実上妨害
物を与えない。
低用量の化合物がより容易に処方され得る液体の制御放出処方物に対する必要性が存在
する。
薬剤が投薬形態から抽出されることをより難しくすることにより、乱用される傾向のあ
る薬剤の誤用を最小にするかまたは妨げることができる制御放出処方物に対する必要性も
また存在する。
それゆえに、低用量薬剤の処方物のための二重制御放出液体マトリクス、およびその製
造の方法を提供することが本発明の目的である。
さらに、乱用される傾向のある薬剤の誤用を最小にするかまたは妨げることができる、
二重制御放出液体マトリクスを提供することが、本発明の目的である。
（発明の要旨）
硬カプセルまたは軟カプセルへの封入に適した、親水性ベヒクルに基づく二重制御放出
マトリクスシステムが開発された。そのマトリクスは、溶液または懸濁物の形態であり、
低用量化合物のより容易な処方を可能にする。そのマトリクスは、一つまたはそれより多
い薬学的に活性な物質の制御放出のための、二つの速度調節バリアを含む。最初の速度調
節バリアは、親水性ベヒクル（例えば、高分子量ポリエチレングリコールおよび低分子量
ポリエチレングリコールの組み合せ）を含む。最初の速度調節バリアは、その親水性ベヒ
クルと混和できる一つまたはそれより多い溶媒を、さらに含み得る。第二の速度調節バリ
アは、その親水性ベヒクル中に溶解または分散させられたヒドロゲルを形成するポリマー
材料を含む。ヒドロゲルの形成は、水がその外殻からその中身（ｆｉｌｌ）へ移動する乾
燥の間、または周囲の水性媒体がマトリクスと接触したときのカプセル外殻の溶解時に起
こり得る。ポリマーの水和およびその後のポリマー材料の膨張が、そのヒドロゲルをとお
しての拡散、および／またはヒドロゲルの侵食による、その薬剤の放出を制御する。この
システムは、親水性媒体中で可溶性である薬剤のための清澄な制御放出リキゲル（ｌｉｑ
ｕｉｇｅｌ）の形成を可能にする。ポリマーマトリクスの定性的および定量的組成の賢明
な選択が、２４時間までの薬剤の放出プロフィール（二相薬剤放出プロフィールを含む）
を調節することを可能にする。液体マトリクスの使用は、粉末の取り扱いに関連する問題
（例えば、内容物の均一性および均質性）を最小にし、同様に、錠剤または粉末で充たさ
れた硬殻カプセルの製造においてしばしば必要とされる有機溶媒に対する必要性を排除す
る。
ヒドロゲルを形成するポリマー材料（それは、水性溶液との接触によりヒドロゲルを形
成し、薬剤を閉じ込める（ｔｒａｐ））は、投薬形態からの薬剤の抽出をより困難にする
。この特徴は、乱用される傾向のある薬剤を含む投薬形態の誤用を減少させる点で有益で
ある。
図１は、親水性ベヒクルに基づくマトリクスシステムからの、ジクロフェナクナトリウム（ジクロフェナクナトリウム％）対時間（時間）の放出プロフィールを示す。 図２は、親水性ベヒクルに基づくマトリクスシステムからの、塩酸ジルチアゼム（塩酸ジルチアゼム％）対時間（時間）の放出プロフィールを示す。 図３は、親水性ベヒクルに基づくマトリクスシステムからの、イブプロフェン（イブプロフェン％）対時間（時間）の放出プロフィールを示す。 図４は、親水性ベヒクルに基づくマトリクスからの薬剤放出の機構を示す概略図である。
（発明の詳細な説明）
軟ゼラチンカプセル、非動物性軟殻カプセル、または液体で充たされた硬殻カプセル中
への封入に適した液体制御放出マトリクスシステムが開発された。そのマトリクスは、親
水性ベヒクル（例えば、高分子量ポリエチレングリコールおよび低分子量ポリエチレング
リコールの組み合せ）中に溶解または分散されたヒドロゲル形成ポリマー材料を含む。
（Ｉ． 二重制御放出マトリクス）
（Ａ． 定義）
本明細書で用いられる場合、「二重制御放出マトリクス」とは、最初の速度調節バリア
、および最初の速度調節バリア中に溶解または分散された第二の速度調節バリアを含むマ
トリクスをいう。その最初の速度調節バリアは、親水性ベヒクルを含む。第二の速度調節
バリアは、ヒドロゲル形成ポリマー材料を含む。ヒドロゲルの形成は、水がその外殻から
その中身へ移動する乾燥の間、または周囲の水性媒体がマトリクスと接触したときのカプ
セル外殻の溶解時に起こり得る。ポリマーマトリクスの定性的および定量的組成の賢明な
選択が、２４時間までの薬剤の放出プロフィール（二相薬剤放出プロフィールを含む）を
調節することを可能にする。
本明細書で用いられる場合、「ヒドロゲル」とは、水中で大規模に膨張し、そしてその
粘度およびその分子量に依存して時間とともにゆっくりと溶解または侵食するが、水溶性
ではない材料をいう。
本明細書で用いられる場合、「親水性ベヒクル」とは、水に対する強い親和性を持つ、
一つまたはそれより多い化合物をいう。親水性材料は、水に溶解する、水と混合する、ま
たは水により湿らされる傾向がある。
本明細書で用いられる場合、「二相放出プロフィール」とは、二つの異なる相または段
階を持つ薬剤放出プロフィールをいう。
本明細書で用いられる場合、「制御放出」とは、時間経過および／または位置について
の薬剤放出特性が、従来の投薬形態（例えば、溶液または即座に溶解する投薬形態）によ
っては提供されない、治療目的または好都合な目的を達成するために選択される薬剤の放
出プロフィールをいう。遅延された放出、延長された放出、および脈動放出ならびにそれ
らの組み合わせは、制御放出の類型である。
（Ｂ． 親水性ベヒクル）
ヒドロゲル形成ポリマー材料は、親水性ベヒクル中に溶解または分散される。典型的な
親水性ベヒクルとしては、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン３２ラウリルグ
リセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ３２ ｌａｕｒｉｃ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ
ｓ）（商標名ＡＣＣＯＮＯＮ（登録商標）Ｍ−４４のもとＡｂｉｔｅｃｈより得られる）
、ポリオキシエチレン８カプリル／カプリングリセリド（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎ
ｅ ８ ｃａｐｒｙｌｉｃ／ｃａｐｒｉｃ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）（商標名ＡＣＣＯＮ
ＯＮ（登録商標）ＭＣ−８のもとＡｂｉｔｅｃｈより得られる）およびグリコフロール（
ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。その親水性ベヒクルは
、中身の材料の、約１０重量％から約８０重量％、好ましくは約２０重量％から約６０重
量％の量で存在する。親水性ベヒクルはさらに、一つまたはそれより多い混和性溶媒（例
えば、グリセリン（マトリクスの０〜１０重量％）、プロピレングリコール（マトリクス
の０〜２０重量％）、エタノール（マトリクスの０〜１５重量％）、グリコフロール（ｇ
ｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）（マトリクスの０〜８０重量％）およびカプリロカプロイルマクロ
ゴール−８（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ−８）（マトリクスの０
〜５０重量％；商標名ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）のもとＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｓ．
Ａ．、Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅより得られる）を含む。親水性ベヒクル
およびヒドロゲル形成ポリマー材料の、定性的および定量的組成を変化させることが、２
４時間までの薬剤の放出プロフィール（二相薬剤放出プロフィールを含む）を調節するこ
とを可能にする。
（Ｃ． ヒドロゲル形成ポリマー）
典型的なヒドロゲル形成ポリマー材料としては、セルロースエーテル（好ましくは異な
る粘度／分子量グレードのヒプロメロース（例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから得ら
れるＨＰＭＣ Ｋ４ＭからＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍまで））；架橋されたアクリラート（例
えば、Ｂ．Ｆ． Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏ．から得られるＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）
）；アルギナート；ガーゴムまたはキサンタンガム；カラゲナン；ポリピロリドン；カル
ボキシメチルセルロース；およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない
。そのヒドロゲル形成ポリマー材料は、活性な物質が水溶性であるならば親水性ベヒクル
中で溶解される。もしその活性な物質が水に不溶性ならば、そのポリマー材料は、その薬
剤と一緒に親水性ベヒクル中に分散される。ヒドロゲル形成ポリマー材料は、マトリクス
の約３重量％から約８０重量％、好ましくはマトリクスの５重量％から５０重量％の量で
存在する。ヒドロゲル形成ポリマー材料中への薬剤の混合は、その薬剤を機械的な破壊（
例えば、すりつぶすこと、噛むことまたは切断すること）への暴露から保護し、そしてし
たがって、誤用を防ぐかまたは最小にすることが可能である。
（Ｄ． 活性な物質）
ほとんどの治療薬、予防薬、および／または診断薬がカプセルに封入され得る。本明細
書に記述される組成物を形成するために有用な典型的な薬剤物質としては、興奮剤；鎮痛
剤；麻酔剤；抗喘息剤；抗関節炎剤；抗癌剤；抗コリン作用剤；抗痙攣剤；抗うつ剤；抗
糖尿病剤；下痢止め剤；抗嘔吐剤；抗寄生虫剤；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症剤（ａｎｔ
ｉｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）；抗高血圧剤；抗感染症剤；抗炎症剤；
抗片頭痛剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ ａｇｅｎｔ）；抗腫瘍剤；抗パーキンソン薬（
ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｒｕｇ）；止痒剤；抗不安薬；解熱剤；抗痙攣剤；抗結
核薬（ａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔ）；抗潰瘍剤（ａｎｔｉｕｌｃｅｒ
ａｇｅｎｔ）；抗ウイルス剤；精神安定剤；食欲抑制剤（摂食障害剤（ａｎｏｒｅｘｉｃ
ａｇｅｎｔ））；注意欠陥障害薬（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒ ｄｒｕｇ）および注意力欠損高活動性異常薬（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃ
ｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｄｒｕｇ）；心血管剤（カルシ
ウムチャンネルブロッカー、抗狭心症薬（ａｎｔｉａｎｇｉｎａｌ ａｇｅｎｔ）、中枢
神経系（「ＣＮＳ」）剤、ベータブロッカー、および抗不整脈剤を含む）；中枢神経興奮
薬；利尿剤；遺伝物質；ホルモン分解薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃｓ）；催眠剤；血糖
降下剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；麻薬拮抗薬；ニコチン；栄養剤；副交感神経遮断薬；ペ
プチド薬；精神刺激薬；鎮静剤；唾液分泌促進剤；ステロイド；禁煙剤（ｓｍｏｋｉｎｇ
ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）；交感神経様作用薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔ
ｉｃ）；精神安定剤；血管拡張剤；ベータ作動薬；子宮収縮抑制剤およびそれらの組み合
わせが挙げられるが、それらに限定されない。
上記の活性な物質は、中性（ｎｅｕｔｒａｌ）の酸、または塩基、または薬学的に受容
可能な塩として投与され得る。本明細書で用いられる場合、「薬学的に受容可能な塩」と
は、開示された化合物の誘導体をいい、ここで親化合物が、それらの酸または塩基付加塩
を作ることにより改変される。薬学的に受容可能な塩の例としては、塩基性残基（例えば
、アミン）の鉱酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩また
は有機塩などが挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に受容可能な塩としては、
例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩または第
四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、無機酸
（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）より得られた
それらの塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ス
テアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、フェニル乳酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルフ
ァニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸（ｔｏｌｕｎｅｓｕ
ｌｆｏｎｉｃ）、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸（ｅｔｈａｎｅ ｄｉｓｕｌｆ
ｏｎｉｃ）、シュウ酸、およびイセチオン酸）より調製された塩が挙げられる。
上記化合物の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸
性部分を含む親化合物より合成され得る。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の
遊離酸形態または遊離塩基形態を、化学量論的な量の適切な塩基または酸と、水中または
有機溶媒中またはその二つの混合物中（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール
、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）で反応させ
ることにより調製され得る。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０ｔｈ ｅｄ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗ
ｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、２０００、ｐ．７０
４に見い出される。
（Ｅ． キャリヤー）
処方物は、安全でそして有効であると考えられる材料からなる薬学的に受容可能なキャ
リヤーを用いて調製され得、そして望ましくない生物学的副作用も求められていない相互
作用も引き起こすことなく個体に投与され得る。キャリヤーは、活性な成分（単数または
複数）および速度調節化合物以外の、薬学的処方物中に存在する全ての構成要素である。
本明細書で一般的に用いられる場合、「キャリヤー」としては、可塑剤、結晶化阻害剤、
湿潤剤、増量剤、可溶化剤、バイオアベイラビリティー向上剤、溶媒、ｐＨ調整剤、およ
びそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
（ＩＩ． カプセル外殻組成）
（Ａ． ゼラチンカプセル）
ゼラチンは、コラーゲンの部分加水分解産物である。ゼラチンは、Ａ型ゼラチンまたは
Ｂ型ゼラチンのどちらかに分類される。Ａ型ゼラチンは、コラーゲンの酸加水分解から得
られるが、一方、Ｂ型ゼラチンはコラーゲンのアルカリ加水分解から得られる。伝統的に
、ウシの骨および皮膚が、Ａ型ゼラチンおよびＢ型ゼラチンを製造するための原料として
用いられてきたが、一方、ブタの皮膚がＡ型ゼラチンを製造するために広く用いられてき
た。一般に、酸で処理されたゼラチンは、石灰で処理された同じ平均分子量のゼラチンよ
りもより丈夫なゲルを形成する。カプセルは、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプ
セルとして処方され得る。
（Ｂ． 非ゼラチンカプセル）
非ゼラチン外殻−カラゲナン
カラゲナンは、天然のポリサッカライド親水コロイドであり、海藻から得られる。それ
は、顕著な程度の置換も分岐も持たない繰り返される糖単位からなる線状の炭水化物ポリ
マーを持つ。全てではないとしても、カラゲナン分子のほとんどのガラクトース単位は、
硫酸エステル基を持つ。カラゲナンには、カッパ、イオタおよびラムダの三つの主要な型
が存在するが、ミューカラゲナンおよびニューカラゲナンと呼ばれる少数の形態もまた存
在する。
（Ｃ． 外殻の添加物）
適切な外殻の添加物としては、可塑剤、乳白剤、着色剤、湿潤剤、防腐剤、調味料、な
らびに緩衝塩および緩衝酸が挙げられる。
可塑剤は、ゼラチンに加えられて、その材料をより軟らかくそしてより柔軟にする化学
物質である。適切な可塑剤としては、グリセリン、ソルビトール溶液（ソルビトールおよ
びソルビタンの混合物）、ならびに他の多価アルコール（例えば、プロピレングリコール
およびマルチトールまたはそれらの組み合わせ）が挙げられるが、それらに限定されない
。
乳白剤は、カプセルに封入される活性な物質が光感受性の場合、カプセルの外殻を不透
明にするために用いられる。適切な乳白剤としては、二酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カル
シウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
着色剤は、マーケィングおよび製品の同定／区別目的のために用い得られる。適切な着
色剤としては、合成色素および天然色素およびそれらの組み合わせが挙げられる。
湿潤剤は、ソフトゲルの水分活性を抑制するために用いられ得る。適切な湿潤剤として
は、グリセリンおよびソルビトールが挙げられるが、それらはしばしば可塑剤の組成の構
成要素である。乾燥され適切に貯蔵されたソフトゲルの低い水分活性のために、微生物由
来の最大のリスクが、糸状菌および酵母により生じる。この理由のため、防腐剤が、カプ
セル外殻中に組み込まれ得る。適切な防腐剤としてはｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキル
エステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびヘプチルエステル）（ひ
とまとめにして「パラベン」として知られる）またはそれらの組み合わせが挙げられる。
調味料は、中身の処方物の不快な匂いおよび味を隠すために用いられ得る。適切な調味
料としては、合成調味料および天然調味料が挙げられる。調味料の使用は、ゼラチンを架
橋し得るアルデヒドの存在により問題になり得る。結果として、緩衝塩および緩衝酸が、
ゼラチンの架橋を阻害するためアルデヒドを含有する調味料と合わせて用いられ得る。
（Ｄ． 腸溶性被覆（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｉｎｇ）または外殻添加物）
カプセルは、腸溶性被覆で覆われ得るか、またはその代わりに、腸溶性ポリマーがカプ
セル外殻中に組み込まれ得る。腸溶性ポリマーを用いる、好ましい実施形態において、カ
プセル外殻は、フィルム形成ポリマー、酸不溶性ポリマー、水性溶媒、および随意に可塑
剤を含む塊より調製され得る。適切なフィルム形成ポリマーとしては、ゼラチンが挙げら
れるが、それに限定されない。適切な酸不溶性ポリマーとしては、アクリル酸／メタクリ
ル酸コポリマーが挙げられるが、それに限定されない。酸不溶性ポリマーは、湿潤ゲル質
量の約８重量％から約２０重量％の量で存在する。酸不溶性ポリマーのフィルム形成ポリ
マーに対する重量比は、約２５％から約５０％である。水性溶媒は、水またはアルカリの
水性溶液（例えば、アンモニアまたはジエチレンアミンまたはそれらの水アルコール溶液
）である。適切な可塑剤としては、ゼラチンおよびクエン酸トリエチルが挙げられる。腸
溶性カプセル外殻およびそのカプセル外殻を作製する方法は、Ｂａｎｎｅｒ Ｐｈａｒｍ
ａｃａｐｓ， ＩｎｃへのＷＯ２００４／０３０６５８において記述されている。
（ＩＩＩ． 作製の方法）
（Ａ． 二重制御放出マトリクス）
二重制御放出マトリクスは、室温で固体または液体である親水性ベヒクルを用いて調製
され得る。仮に親水性ベヒクルが室温で固体ならば、液体の主材料を形成するように親水
性ベヒクルを融解することにより調製され得る。随意に、一つまたはそれより多い表面活
性剤または液体賦形剤が、親水性ベヒクルに加えられる。一つの実施形態において、活性
な物質が、ヒドロゲル形成ポリマー材料に最初に加えられ、第２の速度調節バリアを形成
する；そしてその後、第２の速度調節バリアは親水性ベヒクル中に溶解または分散される
。この親水性ベヒクルの凝固温度より高い温度でヒドロゲル形成ポリマー材料を親水性ベ
ヒクルと混合または均質化することにより、第２の速度調節バリアは親水性ベヒクル中に
溶解または分散される。いくつかの実施形態において、活性な物質は、ヒドロゲル形成ポ
リマー材料とは別々に親水性ベヒクル中に溶解または分散される。活性な物質は、混合ま
たは均質化により親水性ベヒクル中に溶解または分散される。親水性ベヒクル、ヒドロゲ
ル形成ポリマー材料および活性な物質を含む充填材料は、その後、あらゆる閉じ込められ
た空気も除くために、カプセルへの封入に先立って、例えば、真空にするか、または別の
気体で追い出すことにより、脱気される（ｄｅａｒａｔｅｄ）。
（Ｂ． 二重制御放出マトリクスの封入）
上記の脱気された充填材料は、室温で、または充填物の流れを容易にするために上昇さ
せた温度（軟ゼラチンカプセルについては３５°Ｃまで、および非動物性軟殻カプセルに
ついては６０°Ｃまで）で、封入され得る。軟殻カプセルへの封入は、標準的な手順を用
いる回転ダイカプセル充填機（ｒｏｔａｒｙ ｄｉｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｍ
ａｃｈｉｎｅ）を用いて行われる。カプセルは、包装、輸送、貯蔵の間のカプセルの取り
扱いを容易にするため、望ましい硬さ、および／または望ましい充填物の含水量まで乾燥
させられる。
制御放出を必要とする任意の活性な物質が、嚥下のために適切な大きさにされたカプセ
ル中に、１００ｍｇから２２００ｍｇの充填物の重量範囲で親水性に基づくベヒクル材料
に封入され得る。カプセルは、標準的な手順にしたがって加工され、そしてビンまたはブ
リスターパックのどちらかに包装され得る。
（実施例１． ジクロフェナクナトリウム充填マトリクスの調製）
親水性ベヒクルに基づく二重制御放出マトリクスシステム（下記の成分を含有する）を
調製した。
Figure 2013216680
 ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）およびＰＶＰ Ｋ９０を、適切なミキサーで混ぜながら
、液化／融解したポリエチレングリコール中にその凝固温度のすぐ上の温度で分散させた
。ヒプロメロースを、その混合物に攪拌しながら加えた。ジクロフェナクナトリウムを、
その後、その混合物に連続的に攪拌しながら、加えた。その混合物を、軟ゼラチンカプセ
ル中への封入に先立って、均一化し、そして脱気した。同じ手順を、ジルチアゼム充填マ
トリクスおよびイブプロフェン充填マトリクスの調製に用いた。
インビトロの薬剤放出研究を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル）を５０ｒｐｍで用いて行
った。その結果を、図１に示す。実験は、６．８リン酸緩衝液中で８時間、温度３７．０
±０．５℃で溶解媒体中で行った。試料を定期的に回収して、ジクロフェナク含量を紫外
線（「ＵＶ」）法を用いて分析した。その試料を２７６ｎｍの波長で分析した。
（実施例２． 塩酸ジルチアゼム充填マトリクスの調製）
親水性ベヒクルに基づく二重制御放出マトリクスシステム（下記の成分を含有する）を
調製した。
Figure 2013216680
 インビトロの薬剤放出研究を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル）を１００ｒｐｍで用いて
行った。その結果を、図２に示す。実験は、６．５リン酸緩衝液中で２４時間、温度３７
．０±０．５℃で溶解媒体中で行った。試料を定期的に回収して、塩酸ジルチアゼム含量
を紫外線（「ＵＶ」）法を用いて分析した。その試料を２３６ｎｍの波長で分析した。
（実施例３． イブプロフェン充填マトリクスの調製）
親水性ベヒクルに基づく二重制御放出マトリクスシステム（下記の成分を含有する）を
調製した。
Figure 2013216680
 インビトロの薬剤放出研究を、ＵＳＰ溶解装置ＩＩ（パドル）を１００ｒｐｍで用いて
行った。その結果を、図３に示す。実験は、７．２リン酸緩衝液中で８時間、温度３７．
０±０．５℃で溶解媒体中で行った。試料を定期的に回収して、イブプロフェン含量を紫
外線（「ＵＶ」）法を用いて分析した。その試料を２７６ｎｍの波長で分析した。
開示された発明は、特定の方法論、プロトコル、および試薬に制限されない（これらは
変化し得ると記述されている）ことが理解される。本明細書中で用いる用語はまた、特定
の実施形態だけを記述する目的のためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ
制限される本発明の範囲を制限するとは意図されないことが理解される。
他に定義しないかぎり、本明細書中で用いる全ての技術用語および科学用語は、開示さ
れた発明が属す分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書
中で記述されたものと類似または同等な任意の方法および材料を、本発明の実施または試
験において用い得るが、その好ましい方法、装置、および材料は記述したとおりである。

Claims (19)

  1. カプセルへの封入のための二重制御放出液体マトリクスであって、該マトリクスは：
    （ａ） 親水性ベヒクルを含む、最初の速度調節バリア；
    （ｂ） 該親水性ベヒクル中に溶解または分散されたヒドロゲル形成ポリマー材料を含
    む第２の速度調節バリア；および
    （ｃ） 該最初の速度調節バリアおよび該第２の速度調節バリア中に溶解または分散さ
    れた治療薬、予防薬、または診断薬
    を含むマトリクス。
  2. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記第２の速度調節バリアが、前記最初の速度調
    節バリア中に溶解または分散される、マトリクス。
  3. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記親水性ベヒクルが、ポリエチレングリコール
    、ポリオキシエチレン３２ラウリルグリセリド、およびポリオキシエチレン８カプリル／
    カプリングリセリド、グリコフロールならびにポリソルベートからなる群より選択される
    、マトリクス。
  4. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記親水性ベヒクルが、該マトリクスの約１０重
    量％から約８０重量％の量で存在する、マトリクス。
  5. 請求項３に記載のマトリクスであって、前記親水性ベヒクルが、該マトリクスの約２０重
    量％から約６０重量％の量で存在する、マトリクス。
  6. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記親水性ベヒクルと混和できる一つまたはそれ
    より多い溶媒をさらに含んでいる、マトリクス。
  7. 請求項６に記載のマトリクスであって、前記一つまたはそれより多い混和できる溶媒が、
    グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、グリコフロールおよびＣａｐｍｕｌ
    ＭＣＭ Ｃ８からなる群より選択される、マトリクス。
  8. 請求項６に記載のマトリクスであって、前記一つまたはそれより多い混和できる溶媒が、
    充填材料の約０重量％から約８０重量％の量で存在する、マトリクス。
  9. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記ヒドロゲル形成ポリマー材料が、セルロース
    エーテル、架橋されたアクリラート、アルギナート、ガーゴム、キサンタンガム、カラゲ
    ナン、カルボキシメチルセルロース、高分子量ポリピロリドン、およびそれらの混合物か
    らなる群より選択される、マトリクス。
  10. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記ヒドロゲル形成ポリマー材料が、該マトリク
    スの約３重量％から約８０重量％の量で存在する、マトリクス。
  11. 請求項１０に記載のマトリクスであって、前記ヒドロゲル形成ポリマー材料が、該マトリ
    クスの約５重量％から約５０重量％の量で存在する、マトリクス。
  12. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記治療薬、予防薬、または診断薬が、興奮剤；
    鎮痛剤；麻酔剤；抗喘息剤；抗関節炎剤；抗癌剤；抗コリン作用剤；抗痙攣剤；抗うつ剤
    ；抗糖尿病剤；下痢止め剤；抗嘔吐剤；抗寄生虫剤；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症剤；抗
    高血圧剤；抗感染症剤；抗炎症剤；抗片頭痛剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソン薬；止痒剤；
    抗不安薬；解熱剤；抗痙攣剤；抗結核薬；抗潰瘍剤；抗ウイルス剤；精神安定剤；食欲抑
    制剤（摂食障害剤）；注意欠陥障害薬および注意力欠損高活動性異常薬；心血管剤（カル
    シウムチャンネルブロッカー、抗狭心症薬、中枢神経系（「ＣＮＳ」）剤、ベータブロッ
    カー、および抗不整脈剤を含む）；中枢神経興奮薬；利尿剤；遺伝物質；ホルモン分解薬
    ；催眠剤；血糖降下剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；麻薬拮抗薬；ニコチン；栄養剤；副交感
    神経遮断薬；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静剤；唾液分泌促進剤；ステロイド；禁煙剤；
    交感神経様作用薬；精神安定剤；血管拡張剤；ベータ作動薬；子宮収縮抑制剤、ならびに
    それらの組み合わせからなる群より選択される、マトリクス。
  13. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記治療薬、予防薬、または診断薬が、乱用され
    る傾向のある薬剤である、マトリクス。
  14. 請求項１に記載のマトリクスであって、該マトリクスが、カプセル中に封入される、マト
    リクス。
  15. 請求項１４に記載のマトリクスであって、前記カプセルが、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラ
    チンカプセル、および非ゼラチン軟カプセルからなる群より選択される、マトリクス。
  16. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記薬学的に活性な物質の放出が、２４時間まで
    調節される、マトリクス。
  17. 請求項１に記載のマトリクスであって、前記治療薬、予防薬、または診断薬の放出が、二
    相性である、マトリクス。
  18. 請求項１から請求項１３、または請求項１５から請求項１７の任意の一つによって規定さ
    れるマトリクスを含む、カプセル。
  19. カプセル中に封入する二重制御放出マトリクスを製造する方法であって、ヒドロゲル形成
    ポリマー材料、および一つまたはそれより多い治療薬、予防薬、または診断薬を含む第２
    の速度調節バリアを、親水性ベヒクルを含む最初の速度調節バリア中に分散させて、請求
    項１から請求項１７のいずれか１項によって規定されるマトリクスを形成する工程を包含
    する、方法。
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