JP2013234173A - 口腔用半固形剤 - Google Patents

Abstract

【課題】口腔内粘膜患部への塗布性、塗布後の患部での保持性に優れ、付着性基材による曳糸性・べたつきを軽減した、口腔用半固形剤を提供する。
【解決手段】ヒプロメロースおよびポリアクリル酸ナトリウムを含有する口腔用半固形剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、患部に直接塗布して使用する口腔用半固形剤に関する。

口腔で生ずる疾患には口内炎、舌炎、歯槽膿漏、歯肉炎などが挙げられ、これらの疾患の治療には、従来から半固形剤（膏剤、クリーム剤など）、フィルム製剤などが使用されてきた。

口腔内の患部に塗布する軟膏剤やクリーム剤等の口腔用半固形剤は、歯や舌との接触や唾液によって製剤が患部から取り除かれやすいため、薬剤を患部に十分に保持できないことが、古くから課題となっていた。

そこで湿潤した口腔内粘膜での製剤の粘膜付着性を向上させるため、付着性高分子基材であるポリアクリル酸ナトリウム等を配合した製剤が開示され（特許文献１参照）、すでに製品化もされている（例えば、非特許文献１参照）。さらに、口腔用半固形製剤に係る従来技術として、プラスチベース（炭化水素ゲル基剤）、ポリアクリル酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール及び水溶性アズレンを含有する口内軟膏（特許文献１参照）、皮膜形成性高分子（ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン）を用いたマイクロカプセル内に薬剤を封入した、付着性高分子（ポリアクリル酸ナトリウム及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウム）を含有する口腔内付着性軟膏（特許文献２参照）などが知られている。

一方、製剤の指への付着や患部以外の粘膜に移行するのを防ぐために、例えば、特許文献３に記載されるような接着層、中間層（薬物含有層）および難水溶化層（非接着層）からなる三層フィルム製剤などが知られている。

特開平３−６６６１２ 特開平６−２１１６５０ 特開平９−２３５２２０

サトウ口内軟膏添付文書

しかし、ポリアクリル酸ナトリウムを配合した半固形剤は、高い保持性を示す一方で、塗布時のべたつき、塗布後の糸曳き、ねばつきなどが発生してしまう。

フィルム製剤においては、最外層が難水溶性の非接着層となっている関係で、糸曳きやねばつきは生じないが、その分、柔軟性が低く口腔粘膜の運動に連動しづらいため、貼付箇所やその周辺、また舌触りなどに違和感が発生し使用感が低下してしまう。

上述のように、口腔内患部での保持性を有しつつ、塗布性や使用感の高い製剤は未だに存在しない。かかる課題を解決することが本発明の目的である。すなわち、口腔内患部への塗布性、塗布後の患部での保持（付着）性に優れ、かつ、べたつき、糸曳き、ねばつきなどの使用時の不快感を軽減した口腔用半固形剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、ポリアクリル酸ナトリウムを含有する口腔用半固形剤において、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を更に添加することにより、べたつき、糸曳き、ねばつきなどの使用時の不快感を軽減できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は下記口腔用半固形剤を提供する。
（１）ヒプロメロース及びポリアクリル酸ナトリウムを含有する口腔半固形剤、
（２）２０℃における２質量％水溶液の粘度（日本薬局方）が２〜１４０００ｍＰａ・ｓであるヒプロメロース０．０１〜３０．０質量％と、ポリアクリル酸ナトリウム３．０〜４０．０質量％を含有する口腔用半固形剤、
（３）ヒプロメロースが置換度タイプ２２０８である前記（１）または（２）に記載の口腔用半固形剤、
（４）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを更に含有する前記（１）〜（３）いずれか１項に記載の口腔用半固形剤、
（５）抗炎症作用を有する成分および／または抗菌作用を有する成分を更に含有する、前記（１）〜（４）いずれか１項に記載の口腔用半固形剤、
（６）抗炎症作用を有する成分および抗菌作用を有する成分が、アズレンスルホン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、トラネキサム酸、アラントイン、塩化セチルピリジニウム、及び、グリチルレチン酸から選ばれる１種又は２種以上の成分を含有する前記（５）に記載の口腔用半固形剤、
（７）口内炎治療のための前記（５）または（６）に記載の口腔用半固形剤、ならびに
（８）剤型が軟膏剤である前記（１）〜（７）いずれか１項に記載の口腔用半固形剤。

本発明の口腔用半固形剤は、後記実施例等に示すように、優れた使用性を示した。すなわち、ポリアクリル酸ナトリウムを含有する口腔用半固形剤において、ヒプロメロースを更に配合することにより、口腔用半固形剤の使用性の問題点を解決することができた。

本発明の口腔用半固形剤とは、口腔粘膜、歯茎などに適用する製剤をいい、その剤型はクリーム剤、ゲル剤または軟膏剤である。また、本発明の半固形剤を容器に充填し、スプレー用ポンプを装着することにより、口腔内スプレー剤として本発明の半固形剤を使用することもできる。一方、特許文献３に開示されているようなフィルム製剤は本発明の半固形剤とは異なる製剤である。フィルム製剤は本発明と同様に口腔内の患部に適用されるものであるが、フィルム製剤は複数の層に分けて製剤設計がされるため、高い保持性を示しつつ、糸曳き・ねばつきの発生を防止するという本発明の課題自体がそもそも存在しない。

本発明に使用されるヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースともいう）は、医薬品添加物事典２００７や第１６改正日本薬局方に収載されており、容易に入手することができる。かかるヒプロメロースには、置換度タイプとして１８２８、２２０８、２９０６および２９１０があるが、本発明においては１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明においては、置換度タイプ２２０８、２９０６および２９１０から選ばれる１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて用いるのが好ましく、置換度タイプ２２０８の１種を単独で使用するのがより好ましい。

本発明に使用されるヒプロメロースの粘度は、第１６改正日本薬局方の「ヒプロメロース」の「粘度」に記載される方法により測定した結果が、２〜１４０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、２〜６０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、４０〜６０００ｍＰａ・ｓであることがさらにより好ましい。ヒプロメロースの含有量は、本発明の半固形剤の総質量の０．０１〜３０質量％が好ましく、１〜２０質量％がより好ましい。

本発明に使用されるポリアクリル酸ナトリウムは、医薬品添加物事典２００７等に収載されており、容易に入手することができる。かかるポリアクリル酸ナトリウムには、部分中和物と完全中和物が存在する。ポリアクリル酸ナトリウムの完全中和物とは、構成単位がすべてアクリル酸ナトリウムのみからなるものをいい、ポリアクリル酸ナトリウムの部分中和物とは、構成単位がアクリル酸ナトリウムとアクリル酸からなるものをいう。本発明に使用されるポリアクリル酸ナトリウムは完全中和物が好ましいが、部分中和物と完全中和物とを混合して用いてもよい。ポリアクリル酸ナトリウムの含有量は、本発明の半固形剤の総質量の３〜４０質量％であり、８〜３０質量％が好ましい。

本発明に使用されるポリアクリル酸ナトリウムとヒプロメロースとの質量比（ポリアクリル酸ナトリウム／ヒプロメロース）は、１以上が好ましく、３以上６以下がより好ましい。

本発明の半固形剤にはさらに、製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、基剤、湿潤剤、賦形剤、乳化剤、増粘剤、保存剤、着色剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、清涼化剤、甘味剤、香料等を挙げることができ、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。

上記製剤添加物としては、例えば、濃グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、白色ワセリン、シリコン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、エデト酸またはその塩類、ｌ−メントール、カンフル、サッカリンナトリウム等が挙げられる。

本発明の口腔用半固形剤は、抗炎症作用を有する成分および抗菌作用を有する成分をさらに含有することができる。

抗炎症作用を有する成分としては、アズレン、アズレンスルホン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、トラネキサム酸、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルレチン酸、パンテノール、シコンエキス、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いることができ、アズレンスルホン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、トラネキサム酸、アラントイン、グリチルレチン酸のうち１種又は２種以上の成分を用いることが好ましい。

抗菌作用を有する成分としては、塩化セチルピリジニウム、ヒノキチオール、塩酸クロルヘキシジン、ヨウ素、ヨウ化カリウム、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。

本発明の口腔用半固形剤は、当該技術分野において周知のあらゆる従来の方法によって調製することができ、例えば、第十六改正日本薬局方製剤総則に記載の方法により製造することができる。

また、本発明の半固形剤が軟膏剤である場合、水を使用せずに製造することができるので、実質的に水を含まない口腔用半固形剤を製造することができる。このような実質的に水を含まない口腔用半固形剤は、配合する薬剤の加水分解反応等を阻止するため保存安定性に優れ、さらに唾液により湿潤した粘膜での製剤の保持性に優れた特性を有する。

本発明の口腔用半固形剤は、医薬品、医薬部外品または化粧品に使用することができる。本発明の口腔用半固形剤が医薬品の場合、具体的には、例えば、口内炎、舌炎、歯槽膿漏、または歯肉炎の予防および／または治療用に使用され、口内炎または舌炎の予防および／または治療用に使用されるのが好ましい。

本発明の口腔用半固形剤の投与量は、使用者（患者）の性別、年齢、症状、組成物（製剤）中の成分の配合量、投与回数、投与期間等を考慮して適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。

以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明は下記の例に限定されるべきものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％を示すこととする。なお、ヒプロメロース２９１０は信越化学工業株式会社製（商品名：ＴＣ−５Ｒ）を、ヒプロメロース２２０８は信越化学工業株式会社製（商品名：ＭＥＴＯＬＯＳＥ ９０ＳＨ−１００ＳＲ）を、ポリアクリル酸ナトリウムは日本化薬株式会社製（商品名：パナカヤク−ＣＰ）を、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは富士化学工業株式会社製（商品名：ノイシリンＦＨ２）を、ゲル化炭化水素はブリストル・マイヤーズ株式会社製（商品名：薬添規 ゲル化炭化水素）を用いた。

（実施例１〜３および比較例１）製剤の調製
各々の成分について表１に記載された分量を秤量し、（ａ）成分、（ｂ）成分、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび濃グリセリンをゲル化炭化水素に加え、室温でよく攪拌・混合して製造した。

（試験例）口腔粘膜への塗布性、保持性、べたつき、糸曳き・ねばつきの評価試験
表１実施例に記載のうち１製剤を適量指に取り、片側の頬裏の口腔粘膜へ塗布する。次に比較例１の製剤を同量指に取り、反対側の頬裏の口腔粘膜に塗布する。この時点で両製剤の（１）塗りやすさをそれぞれ評価した。その後、両製剤の（２）塗布箇所での保持性、（３）塗布箇所でのべたつき、（４）塗布箇所での糸曳き・ねばつき、（５）塗布箇所以外での糸曳き・ねばつきをそれぞれ評価した。表２に示した使用感評価点を用い、各評価試験に参加した全パネラーの使用感評価点の平均値から表３の評価基準に基づき効果を判断した。なお、評価試験は実施例１〜３の全ての製剤で行った。

（評価試験例１）
パネラー９名で、実施例１および比較例１を用いて評価試験を行った結果を以下に示す。この結果から、本発明の製剤は、比較例の製剤と比較して、べたつき、糸曳き、ねばつきなどの使用時の不快感を改善できることがわかる。

（評価試験例２）
パネラー８名で、実施例２および比較例１を用いて評価試験を行った結果を以下に示す。この結果から、本発明の製剤は、比較例の製剤と比較して、べたつき、糸曳き、ねばつきなどの使用時の不快感をさらに改善できることがわかる。

（評価試験例３）
パネラー１５名で、実施例３および比較例１を用いて評価試験を行った結果を以下に示す。この結果から、本発明の製剤は、比較例の製剤と比較して、べたつき、糸曳き、ねばつきなどの使用時の不快感をさらに改善できることがわかる。

（製造例）
以下に、製造例を示して本発明を説明するが、下記の製造例は、説明の目的のためのみに提示するものであって、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの変更が可能であるので、本発明を限定するべきものではない。以下表７および表８に示す組成の口腔用半固形剤は当該技術分野において周知のあらゆる従来の方法によって調製することができる。

本発明の口腔用半固形剤は従来の製剤の使用性の問題を解決し優れた使用性を有するため、特に、口内炎や舌炎の患者に対し、使用性のよい製剤を提供することができるので有用である。

Claims (4)

1. ヒプロメロース及びポリアクリル酸ナトリウムを含有する口腔用半固形剤。
2. ヒプロメロースが置換度タイプ２２０８である請求項１に記載の半固形剤。
3. メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを更に含有する請求項１または２に記載の半固形剤。
4. 剤型が軟膏剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の半固形剤。