JP6752101B2 - トリアムシノロンアセトニド含有口腔粘膜用組成物 - Google Patents

Description

本発明はトリアムシノロンアセトニド含有口腔粘膜用組成物に関し、さらに詳しくはトリアムシノロンアセトニド含有口腔粘膜用組成物において高い保持性を持ち、優れた使用感を示すものに関する。

トリアムシノロンアセトニドは口内炎に対して優れた効果を示すステロイド製剤として知られている（非特許文献１）。

口腔内で生ずる疾患には口内炎、舌炎等が挙げられ、これらの疾患の治療には、従来から半固形剤（膏剤、クリーム剤など）、フィルム製剤などが使用されてきた。

口腔内の患部に塗布する軟膏剤やクリーム剤等の口腔粘膜用半固形剤は、歯や舌との接触や唾液によって製剤が取り除かれやすいため、薬剤を口腔内粘膜に十分に保持できないことが、古くから課題となっており、湿潤した口腔内粘膜での製剤の付着・保持性を向上させるため、ポリアクリル酸を配合した製剤（特許文献１、非特許文献１）、ポリビニルピロリドン及びポリアクリル酸ナトリウムを配合した製剤（特許文献２）等が知られているが、より高い保持性を有した製剤が求められるところである。

特開平３−０６６６１２ 特開平６−２１１６５０

サトウ口内軟膏添付文書

本発明の課題は、高い付着・保持性と同時に、使用感に優れたトリアムシノロンアセトニド含有口腔粘膜用医薬組成物を提供することである。

本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を行った結果、トリアムシノロンアセトニドに硬化油を配合することで製剤の保持性、使用感が向上することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は下記（１）〜（５）に関する。
（１）トリアムシノロンアセトニド及び硬化油を含有する口腔粘膜用医薬組成物。
（２）硬化油が植物由来の硬化油である、（１）に記載の口腔粘膜用医薬組成物。
（３）硬化油が硬化ナタネ油または硬化ヒマシ油である、（１）に記載の口腔粘膜用医薬組成物。
（４）更に、グリセリン、及びカルメロースまたはその塩を含有する（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の口腔粘膜用医薬組成物。
（５）カルメロースまたはその塩がカルメロースナトリウムである、（４）に記載の口腔粘膜用医薬組成物。

本発明によれば、優れた保持性と使用感を有する口腔粘膜用医薬組成物を提供することができる。本発明を口腔内に用いることにより、口内炎、舌炎等の口腔内の疾患の改善に有効である。

トリアムシノロンアセトニド製剤の保持性を人工口腔粘膜を用いて評価した結果である。 口腔内粘膜にトリアムシノロンアセトニド製剤を貼付した際の塗りやすさ等を評価した結果である。 カルメロースナトリウムの含有の有無によるトリアムシノロンアセトニドの安定性を評価した結果である。 処方８の製剤を用いて、保持性、塗りやすさを評価した結果である。

本発明において、「使用感がよい」とは、製剤が塗りやすく、べたつき及び糸引き等が少ないことを意味する。

本発明において用いられる「硬化油」とは、常温で液体である油脂に水素添加を行なって製造される、常温にて固体である油脂を意味する。好ましくは、植物性の油脂由来の硬化油である。例えば、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、パーム核硬化油、または大豆硬化油等が挙げられる。より好ましくは、硬化ヒマシ油、または硬化ナタネ油である。

本発明において用いられる「カルメロースまたはその塩」とは、例えば、カルメロースナトリウム、またはカルメロースカリウム、またはカルメロースカルシウム等が上げられる。好ましくは、カルメロースナトリウムである。カルメロースはカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）とも言うことがある。

本発明は、医薬品、医薬部外品等として使用される。

本発明の形態や、口腔への適用方法は特に限定されない。例えば、歯肉付着・保持性テープ製剤、口腔粘膜用ゲル製剤、口腔粘膜用軟膏、口腔粘膜用スプレー剤、口腔粘膜用パスタ剤、口腔粘膜用パッチ剤または口腔粘膜用ペースト剤などが挙げられる。好ましくは、口腔粘膜用軟膏である。

本発明における、トリアムシノロンアセトニドの組成物中の配合量は、好ましくは、０．０１〜１６重量％であり、より好ましくは、０．０５〜２重量％である。

本発明における、硬化油の組成物中の配合量は、好ましくは、０．０１〜２５重量％であり、より好ましくは、１〜１５重量％である。

本発明における、グリセリンの組成物中の濃度は、好ましくは、０．０１〜１６重量％であり、より好ましくは０．１〜８重量％である。

本発明における、カルメロースまたはその塩の組成物中の濃度は、好ましくは、０．０１〜３０重量％であり、より好ましくは０．１〜１５重量％である。

本発明において、トリアムシノロンアセトニド、硬化油、グリセリン及びカルメロースまたはその塩は任意の比率で混合して使用することが出来る。

本発明には、湿潤剤、ｐＨ調節剤、矯味剤、防腐剤、香料、可溶化剤、粘稠剤、賦形剤等を適宜添加することができる。

湿潤剤としては、医薬品・食品・化粧品原料として市販されているものであればよく、例えば、多価アルコール、さらに具体的にソルビット、グリセリン、濃グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、プロパンジオール(１，３−プロパンジオール)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、トレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解コラーゲン、流動パラフィン等が挙げられ、これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して、必要に応じて配合することができる。

本発明の口腔粘膜用組成物のｐＨは、４．５〜８．０の範囲であるのが好ましい。本発明に使用しうるｐＨ調整剤としては、例えばリン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、酒石酸、酢酸またはこれらの塩、水酸化ナトリウム等が挙げられる。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して、必要に応じて配合することができる。

矯味剤としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、ハチミツ、炭酸水素ナトリウム、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、キシリトール、イノシトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ラフィノース、ラクチュロース、ラクチトール、エリスリトール、還元パラチノース、パラチノース、パラチニット、アセスルファムＫ、マルトース、マルトシルトレハロースまたはマルチトールが挙げられる。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、イソプロピルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベン等のパラベン（パラオキシ安息香酸エステル）類、フェノキシエタノール、エタノール等のアルコール類、あるいはソルビン酸、安息香酸、デヒドロ酢酸、プロピオン酸またはこれらの塩等が挙げられる。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

香料としては、例えば、Ｌ−メントール、ペパーミント、スペアミントまたはフルーツ香料、ハッカ油等が挙げられる。香料は、唾液分泌を刺激するという利点も有する。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

可溶化剤は、本発明の主基剤である水への上記添加剤や薬効成分の溶解を促進させるために添加してもよい。そのような可溶化剤の例として、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類等を挙げることができる。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

粘稠剤としてはカルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、セタノール、デキストリン等が挙げられる。これらの中から１種類または２種類以上の組み合わせを適宜選択して配合する事ができる。
賦形剤としてはプルラン、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ゼラチン、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。これらの１種または２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

本発明には、さらに抗菌剤、抗炎症剤、フッ化物、ビタミン剤、生薬エキス等の薬効成分を配合することができる。これらの薬効成分は、医薬品等に使用しうるものであれば特に限定されない。

以下に、処方例、試験例、製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（処方例）
表1に記載の成分を秤量し、スピードミキサー3500rpmにて1分間、攪拌混合して処方１〜８の口腔粘膜用軟膏を作成した。成分量の単位は重量％である。
トリアムシノロンアセトニドはクリスタルファーマ社製、ポリアクリル酸ナトリウムは日本化薬社製、ヒプロメロースは信越化学工業社製、硬化油はフロイント産業社製の硬化ヒマシ油および硬化ナタネ油、サッカリンナトリウムは愛三化学工業社製、l-メントールは鈴木薄荷社製、ゲル化炭化水素はブリストルマイヤーズ社製、濃グリセリンは小堺製薬社製、カルメロースナトリウムは第一工業製薬社製を使用した。

（試験例１）人工口腔粘膜を用いた保持性の評価試験
（試験方法）
処方１〜５の口腔粘膜用軟膏を直径５ｍｍ、厚さ１ｍｍの円となるように、１５ｍｍ角の人工口腔粘膜に塗布したものを６Ｗｅｌｌプレートに入れ、そこに人口唾液を３ｍｌ/Ｗｅｌｌの分量にて添加し、ＣｕｔｅＭｉｘｅｒでＷｅｌｌごとに５００ｒｐｍにて９０分攪拌後に製剤の様子を観察した。結果を図１に示す。
（試験結果）
硬化油が入っていない処方１の製剤は攪拌２時間で軟膏が完全に剥離したが、硬化油が入っている処方２〜５の製剤は２．５時間経過後においても軟膏が残存しており、良好な保持性を示した。

（試験例２）口腔粘膜への塗りやすさ、保持性等の評価試験
（試験方法）
口内炎等の口腔疾患を有していない健常者５名をパネラーとして、表１に記載の処方６の口腔粘膜用軟膏を約０．０３ｍｌを指に取り、片側の頬裏の口腔粘膜へ塗布させた。製剤の（１）塗りやすさ、（２）塗布箇所での保持性、（３）塗布箇所でのねばつき（４）塗布箇所以外のねばつきをそれぞれ評価した。
表２に示した使用感評価点を用い、各評価試験に参加した全パネラーの使用感評価点の平均値を図２に示した。

（試験結果）
パネラー５名の使用感評価点の平均値を図２に示した。処方６の製剤は、全ての項目において良好な結果を示した。

（試験例３）トリアムシノロンアセトニドの分解抑制試験
試験例２で用いた処方６の製剤を６０℃にて1ヶ月保管したところ、製剤中のトリアムシノロンアセトニドの含量が若干低下していることが判明した。
原因として、グリセリンとトリアムシノロンアセトニドが反応し、分解しているものと推測された。そこで、分解を抑制すべく鋭意検討した結果、カルメロースナトリウムを添加することでトリアムシノロンアセトニドの製剤中での分解が抑制できることを見出した。カルメロースナトリウムを含有していない処方７の製剤とカルメロースナトリウムを含有している処方８の製剤の６０℃での長期安定性を比較した結果を図３に示す。
トリアムシノロンアセトニドの製剤中の含量は下記に示すＨＰＬＣ条件にて測定した。

カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ，１２ｎｍ
移動相：メタノール：０．１％リン酸＝１１：９
検出波長：２４０ｎｍ
流量：０．８５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
注入量：１０μｌ
保持時間：トリアムシノロンアセトニド＝１１．５ｍｉｎ

（試験例４）口腔粘膜への保持性、塗りやすさの評価試験
処方８の製剤を用いて、試験例２と同様に使用感の評価を行った。
（試験方法）
口内炎等の口腔疾患を有していない健常者７名をパネラーとして、表１に記載の処方８の口腔粘膜用軟膏を約０．０３ｍｌを指に取り、片側の頬裏の口腔粘膜へ塗布する。製剤の（１）塗布箇所での保持性、（２）塗りやすさ、を表３に示した使用感評価点を用い、パネラーにそれぞれ評価してもらった。
パネラー７名の使用感評価点の平均値を図４に示した。処方８の製剤は、いずれの項目も良好な結果を示し、カルメロースナトリウムを添加した場合においても製剤の保持性、塗りやすさが損なわれないことが示された。

（製剤例）
表４に記載の成分を処方例と同様の方法にて混合し、処方９〜１６の口腔粘膜用軟膏を作成する。

Claims (4)

1. トリアムシノロンアセトニド並びに、硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、パーム核硬化油及び大豆硬化油から選ばれる１種以上の硬化油を含有する口腔粘膜用医薬組成物。
2. 硬化油が硬化ナタネ油及び硬化ヒマシ油から選ばれる１種以上である、請求項１に記載の口腔粘膜用医薬組成物。
3. 更に、グリセリン、及びカルメロースまたはその塩を含有する請求項１または２に記載の口腔粘膜用医薬組成物。
4. カルメロースまたはその塩がカルメロースナトリウムである、請求項３に記載の口腔粘膜用医薬組成物。