JP2014139163A - 体液分泌促進剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた体液（特に唾液）分泌促進作用を有する製剤を提供すること。
【解決手段】アデノシン三リン酸二ナトリウム三水和物を含有する唾液分泌促進剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物及び/又はカルプロニウム塩化物水和物を含有する体液（特に、唾液）分泌促進剤に関する。

唾液は、口腔内の三大唾液腺（耳下腺、顎下腺、舌下腺）及びいくつかの小唾液腺から分泌され、１日の分泌量は平均１〜１．５Ｌとされている。唾液の働きは、口腔内の自浄作用、口腔内の湿潤作用、味覚の媒体、消化作用、抗菌作用、排泄作用、緩衝作用が挙げられており、唾液分泌が低下すると話しにくい、食べにくい、むし歯になりやすいなど、日常の生活が困難となる事例が多々紹介されている。

唾液分泌の低下原因には様々な要因があるが、主としてシェーグレン症候群、糖尿病、肝硬変、腎疾患などの内科疾患、加齢による分泌機能の低下、癌治療における放射線照射及び各種薬剤の副作用などが挙げられる。

唾液の分泌量減少によって生じる口腔内乾燥症は、口腔乾燥感、舌痛、咽頭部違和感、嚥下障害、味覚障害など種々の不快な症状が現れるため、日常生活におけるＱＯＬが著しく低下する。また、口腔乾燥症の状態が長く続くと、う蝕、歯周病、口臭などの口腔内のトラブルや感染症など全身症状への影響も無視できない。

従来、口腔乾燥症に対する治療には、口腔内湿潤作用を期待した含嗽剤や人工唾液などの使用がなされている。

また、医療の現場では、シェーグレン症候群患者の口腔乾燥症状の改善剤として、塩酸セビメリン、塩酸ピロカルピンなどが用いられることがある（非特許文献１参照）。

口腔乾燥症は、口腔内の唾液腺からの唾液分泌量の減少に伴うものであるため、全身的作用を有する薬剤よりも、局所的に作用させて唾液分泌を促す薬剤が望まれるところであり、最近では、上記薬物を口腔リンス製剤として口腔局所に適用し、唾液分泌効果を向上させる試みがなされているが、まだ一般的な治療法には至っていないのが現状である（非特許文献２および非特許文献３参照）。

アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物は代謝賦活剤として、(i)血管拡張作用、(ii)生体内の代謝活性増加作用、(iii)筋収縮力増強作用、(iv)神経伝達の効率化作用、及び(v)内耳機能障害改善作用を有し、本邦では、頭部外傷後遺症に伴う諸症状の改善、心不全、調節性眼精疲労における調節機能の安定化、消化管機能低下のみられる慢性胃炎、メニエール病及び内耳障害に基づくめまい等の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献４参照）。

カルプロニウム塩化物水和物は副交感神経刺激剤として、(i)局所血管拡張作用、(ii)発毛促進作用を有し、本邦では、円形脱毛症、悪性脱毛症、びまん性脱毛症などにおける脱毛防止並びに発毛促進、乾性脂漏、尋常性白斑の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献１参照）。

斉藤一郎、ドライマウスの臨床、２００７年、１２８〜１３５頁、医歯薬出版 中村誠司他、医薬ジャーナル、４０（５）、１７５〜１７９頁、２００４ 工藤景子他、日本口腔外科学会雑誌、５５、２７３頁、２００９ ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１３、丸善、２０１２

これまでに、アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物およびカルプロニウム塩化物水和物によって体液（特に、唾液）の分泌が促進されることは具体的に知られていなかった。

本発明の課題は、優れた体液（特に唾液）分泌促進作用を有する製剤を提供することである。

本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を行った結果、アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物及びカルプロニウム塩化物水和物に優れた、体液、特に唾液、分泌促進作用が発現することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、
（１）アデノシン三リン酸二ナトリウム三水和物を含有する唾液分泌促進剤；
（２）口腔乾燥症状を改善するために用いられる前記（１）に記載の唾液分泌促進剤；
（３）さらに塩化カルプロニウムを含有する前記（１）または（２）に記載の唾液分泌促進剤；
（４）口腔用である前記（１）〜（３）いずれか１項に記載の唾液分泌促進剤；
（５）塩化カルプロニウム一水和物を含有する唾液分泌促進剤；
（６）口腔乾燥症状を改善するために用いられる前記（５）に記載の唾液分泌促進剤；
（７）さらにアデノシン三リン酸二ナトリウム三水和物を含有する前記（５）または（６）に記載の唾液分泌促進剤；
（８）口腔用である前記（５）〜（７）いずれか１項に記載の唾液分泌促進剤；
（９）アデノシン三リン酸二ナトリウム三水和物を含有する涙液分泌促進剤；
（１０）ドライアイを改善するために用いられる前記（９）に記載の涙液分泌促進剤；
（１１）さらに塩化カルプロニウムを含有する前記（９）または（１０）に記載の涙液分泌促進剤；
（１２）眼用である前記（９）〜（１１）いずれか１項に記載の涙液分泌促進剤；
（１３）塩化カルプロニウム一水和物を含有する唾液分泌促進剤；
（１４）口腔乾燥症状を改善するために用いられる前記（１３）に記載の唾液分泌促進剤；
（１５）さらにアデノシン三リン酸二ナトリウム三水和物を含有する前記（１３）または（１４）に記載の唾液分泌促進剤；ならびに
（１６）眼用である前記（１３）〜（１５）いずれか１項に記載の涙液分泌促進剤；
を提供する。

本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤は、優れた体液（特に、唾液）分泌促進作用を奏する。例えば、口腔乾燥症における口腔症状の改善のための組成物として提供することができる。

図１は、アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物投与液及び対照投与液の投与後６０分間の総唾液分泌量の結果（ｎ＝４）を表す。 図２は、カルプロニウム塩化物水和物投与液及び対照投与液の投与後６０分間の総唾液分泌量の結果（ｎ＝４）を表す。

本明細書において「体液」とは、唾液、涙液などの分泌液をいう。

本発明に使用されるアデノシン三リン酸二ナトリウム水和物及びカルプロニウム塩化物水和物（塩化カルプロニウム）は、日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。

アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物又はカルプロニウム塩化物水和物の用量は特に制限はないが、１日１〜数回、成人一人一回当たり、１〜１００ｍｇであり、好ましくは１０〜６０ｍｇである。

本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品などとして使用される。

その適用形態はとくに限定されないが、口腔内または眼に適用される形態が好ましい。

口腔内に適用される形態としては、例えば、口腔用錠剤、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム錠、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽錠、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、液剤、歯みがき類（例えば、液状、クリーム状、粉末状、固型、潤製）などが挙げられる。

眼に適用される形態としては、点眼剤、眼軟膏剤などが挙げられる。

本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤には、湿潤剤、安定化剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、粘稠化剤、甘味剤、矯味剤、香料等を適宜添加することができる。

湿潤剤としては、医薬品・食品・化粧品原料として市販されているものであればよく、例えば、多価アルコール、さらに具体的にソルビット、グリセリン、濃グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、プロパンジオール(１，３−プロパンジオール)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、トレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、加水分解コラーゲンなどが挙げられ、これらの１種単独又は２種以上を組み合わせて配合することができる。

湿潤剤の配合量は、通常、本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤の全質量に対して０．１〜６０質量％の範囲が適当であり、０．１〜５５質量％が好ましく、さらに好ましくは１〜４０質量％の範囲であり、残余は精製水を含む。

本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤を口腔用として使用する場合、そのｐＨは、４．５〜８．０の範囲であるのが好ましい。本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤に使用しうるｐＨ調整剤としては、例えばリン酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、酒石酸、酢酸又はこれらの塩、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。これらの１種又は２種以上の組み合わせを適宜選択して、必要に応じて配合することができる。

本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤に使用しうる矯味剤、防腐剤、香料、着色料、可溶化剤、界面活性剤などとしては、医薬品等に使用しうるものから適宜選択して用いることができる。

例えば、矯味剤としては、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、ハチミツ、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、キシリトール、イノシトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、ラフィノース、ラクチュロース、ラクチトール、エリスリトール、還元パラチノース、パラチノース、パラチニット、アセスルファムＫ、マルトース、マルトシルトレハロース又はマルチトールが挙げられる。これらの１種又は２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、イソプロピルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベン、ベンジルパラベンなどのパラベン（パラオキシ安息香酸エステル）類、フェノキシエタノール、エタノールなどのアルコール類、あるいはソルビン酸、安息香酸、デヒドロ酢酸、プロピオン酸又はこれらの塩などが挙げられる。これらの１種又は２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

香料としては、ｌ−メントール、ペパーミント、スペアミント又はフルーツ香料、ハッカ油などが挙げられる。香料は、唾液分泌を刺激するという利点も有する。これらの１種又は２種以上の組み合わせを適宜選択して配合することができる。

可溶化剤は、本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤の主基剤である水への上記添加剤や薬効成分の溶解を促進させるために添加してもよい。そのような可溶化剤の例として、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール類などを挙げることができる。

その他、歯磨や軟膏の場合には研磨剤、発泡剤、粘稠剤が適宜使用される。

本発明の体液（特に、唾液）分泌促進剤にはまた、保湿剤、抗菌剤、抗炎症剤、フッ化物、ビタミン剤、生薬エキスなどの薬効成分を配合することができる。これらの薬効成分は、医薬品等に使用しうるものであれば特に限定されない。

以下に、実施例、製剤を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物及びカルプロニウム塩化物水和物による唾液分泌促進効果

（１）被験物質
アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物はシグマアルドリッチジャパン合同会社製、カルプロニウム塩化物水和物は十全化学（株）製のものを使用した。

（２）使用動物
Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ雄ラット（日本エスエルシー（株））６週齢を購入し、検疫・訓化を行った。

（３）試験方法
検疫・馴化期間（８日間）を終了したラットをウレタン及びα−クロラロースを腹腔内投与し麻酔を行い、気道確保のために気管カニューレを実施し、投与液の胃内流入を防ぐため、食道を縫合糸で結紮した。次に、アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物を媒体（４％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液）を用いて１６０ｍｇ／ｍＬに調製し、ｐＨが５〜７内に調製した被験物質投与液をマイクロピペットで口腔内に１００μＬ投与した。同様に、カルプロニウム塩化物水和物を媒体にて８０ｍｇ／ｍＬに調製し、ｐＨが５〜７内に調製した被験物質投与液を口腔内に１００μＬ投与した。なお、対照として媒体を口腔内に１００μＬ投与した。媒体または被験物質投与液投与１０分後、乾いた綿球で口腔内の媒体または被験物質投与液を拭い取り、さらに生理食塩液を口腔内に滴下してから乾いた綿球で口腔内の水分を拭い取った直後に、口腔内に風袋重量測定済の綿球を入れ、１０分毎に綿球を交換し、交換後の重量と差し引きで唾液分泌量を測定した。測定は、６０分後まで実施した。

（４）試験結果
アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物投与液、カルプロニウム塩化物水和物投与液及び対照投与液（媒体）の投与後６０分の総唾液分泌量の測定結果を表１、表２及び図１、図２に示した通り、アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物投与液は対照と比較し有意に唾液分泌促進効果が見られた。また、同様にカルプロニウム塩化物水和物においても、対照と比較し有意に唾液分泌促進効果が見られた。

アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物投与液及び対照投与液の投与後６０分間の総唾液分泌量の結果を表１に示した（ｎ＝４）。

カルプロニウム塩化物水和物投与液及び対照投与液の投与後６０分間の総唾液分泌量の結果を表２に示した（ｎ＝４）。

（製剤例１および２）練歯磨
表３の成分及び分量をとり、常法に従って練歯磨を製造する。

（製剤例３および４）練歯磨
表４の成分及び分量をとり、常法に従って練歯磨を製造する。

（製剤例５および６）液体歯磨
表５の成分及び分量をとり、常法に従って液体歯磨を製造する。

（製剤例７および８）洗口液
表６の成分及び分量をとり、常法に従って洗口液を製造する。

（製剤例９および１０）口腔用軟膏
表７の成分及び分量をとり、常法に従って口腔用軟膏を製造する。

（製剤例１１および１２）ガム剤
表８の上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「ガム剤」の項に準じてガム剤を製造する。

（製剤例１３および１４）トローチ剤
表９の成分及び分量をとり、日局製剤総則「トローチ剤」の項に準じてトローチ剤を製造する。

（製剤例１５および１６）口腔用スプレー剤
表１０の成分及び分量をとり、日局製剤総則「口腔用スプレー剤」の項に準じて口腔用スプレー剤を製造する。

（製剤例１７および１８）口腔用錠剤
表１１の成分及び分量をとり、日局製剤総則「口腔用錠剤」の項に準じて口腔用錠剤を製造する。

（製剤例１９および２０）舌下錠
表１２の成分及び分量をとり、日局製剤総則「舌下錠」の項に準じて口腔用錠剤を製造する。

（製剤例２１および２２）バッカル錠
表１３の成分及び分量をとり、日局製剤総則「バッカル錠」の項に準じて口腔用錠剤を製造する。

（製剤例２３および２４）付着錠
表１４の成分及び分量をとり、日局製剤総則「付着錠」の項に準じて口腔用錠剤を製造する。

（製剤例２５および２６）点眼剤
表１５の成分及び分量をとり、日局製剤総則「点眼剤」の項に準じて点眼剤を製造する。

アデノシン三リン酸二ナトリウム水和物又は、カルプロニウム塩化物水和物を含有する、新たな唾液分泌促進組成物として利用できる。

Claims (4)

1. アデノシン三リン酸二ナトリウム三水和物を含有する唾液分泌促進剤。
2. 口腔乾燥症状を改善するために用いられる請求項１に記載の唾液分泌促進剤。
3. さらに塩化カルプロニウムを含有する請求項１または２に記載の唾液分泌促進剤。
4. 塩化カルプロニウム一水和物を含有する唾液分泌促進剤。