JP6030069B2

JP6030069B2 - 歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物

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Publication number: JP6030069B2
Application number: JP2013549283A
Authority: JP
Inventors: 恵三河野; 英美子大橋; 恒孝太田
Original assignee: Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK
Current assignee: Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK
Priority date: 2011-12-16
Filing date: 2012-12-12
Publication date: 2016-11-24
Anticipated expiration: 2032-12-12
Also published as: US20140356298A1; JPWO2013089131A1; US9295627B2; EP2801348B1; EP2801348A4; EP2801348A1; WO2013089131A1

Description

本発明は、歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物に関する。

歯周病は、歯の周囲に形成されるバイオフィルムであるデンタルプラーク（歯垢）に棲息する歯周病菌に対する生体側の免疫反応の結果として生じる慢性炎症性疾患である（非特許文献１）。歯周病が進行すると、歯周組織の炎症や破壊に止まらず、歯槽骨と呼ばれる歯を支える骨が吸収（または破壊）され、最終的に歯が脱落することはよく知られている。

最近の研究では、歯周病は心臓血管疾患との関連性において、歯周病菌及び歯周病菌由来の毒素が歯肉から血管内に侵入し、血管内で炎症反応を起こして血栓の形成を誘導することにより、心臓発作、心筋梗塞、及び脳梗塞などの心臓血管疾患を引き起こす可能性が指摘されている（非特許文献２）。また、歯周病菌由来の毒素が肝臓や脂肪細胞に作用して、インスリン分泌を低下させ、その結果、血糖値が上昇し、糖尿病関連の合併症のリスクが高まるとも言われている。逆に、高血糖状態では炎症性サイトカインや炎症性メディエーターの産生が亢進されることにより、歯周組織の破壊が進むなど、歯周病と糖尿病とは、互いに密接に関連していることも明らかとなっている（非特許文献３）。

歯周病の予防、治療法について述べると、従来からプラークコントロールによる歯周病菌の除去や、歯肉溝及び歯周ポケットのクリーニングを目的とした処置が第一選択肢として行なわれてきた。しかし、これらの処置は、重度の歯周病の進行を止めるには、その効果は限定的である。また、歯周病菌を静菌、殺菌する目的で抗菌剤や、グリチルリチン酸ジカリウムやトラネキサム酸などの抗炎症剤が用いられている。しかしながら、これら従来の抗菌剤や抗炎症剤は、歯周病の進行にともなう歯周炎や歯肉炎の治療、不快な口臭や出血を予防する目的では有効であるとの報告はあるが、その効果は未だ不十分であり、より効果の高い薬剤が鶴首されている。

ところで、特許文献１には、本発明で用いるアデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体と類似する化合物として、１−Ｎ−ヒドロキシアデノシン及び１−Ｎ−ヒドロキシアデノシン−５´−リン酸が記載されている。この特許文献１には、１−Ｎ−ヒドロキシアデノシン及び１−Ｎ−ヒドロキシアデノシン−５´−リン酸は神経調節作用を示すことから、神経調節剤として用いられることが記載されている。特許文献１で言う神経調節作用とは、神経細胞又はその付随細胞を保護し活性化させる作用、神経細胞を分化させる作用、及び神経細胞の細胞内伝達系を修復する作用、及び障害を受けた神経細胞又はその付随細胞を修復する作用及び神経伝達を活性化又は抑制する作用、更には、神経系全体を正常に調節する修飾作用を意味する。特許文献１は、斯かる神経調節作用を有する１−Ｎ−ヒドロキシアデノシン及び１−Ｎ−ヒドロキシアデノシン−５´−リン酸を、痴呆、アルツハイマー病、老年性痴呆症、自律神経失調症などの中枢神経疾患のための治療剤として用いる技術に関するものである。しかしながら、特許文献１には、前記中枢神経疾患とは、原因や症状等を異にする疾患である、歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物に、アデノシンＮ１−オキシドやその誘導体を用いることについては、一切、記載されていない。

また、特許文献２には、アデノシンとその誘導体が記載され、それら化合物をマンノースやラムノースと組み合わせて用いると、皮膚の微小凹凸に及ぼす作用、代謝及び表皮再生の過程を刺激し、真皮及び／又は表皮の再生の刺激に及ぼす作用を発揮する知見に基づいて、それらを化粧品組成物及び／又は皮膚科学組成物とすることが記載されている。すなわち、特許文献２は、アデノシン、その誘導体、又はそれらの混合物と、マンノースやラムノースとを組み合わせて、ケラチン細胞や繊維芽細胞を増殖させ、ヒトの皮膚及び／又は頭皮ケアを行なう技術に関するものである。しかしながら、特許文献２には、前記ヒトの皮膚及び／又は頭皮ケアとは原因や症状はもとより対象部位を異にする、口腔内の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物として、アデノシンＮ１−オキシドやその誘導体を用いることについては記載されていない。

更に、特許文献３には、分子量２，０００以下に分画されたローヤルゼリーの水抽出物であって、アデノシン、アデノシンＮ１−オキシド、アデノシン−５´−モノフォスフェイト、アデノシン−５´−モノフォスフェイト−Ｎ１−オキシド等の化合物から選ばれた少なくとも１種を含有するローヤルゼリー抽出物と、これを含む経口的に摂取される骨芽細胞増殖抑制剤が記載されている。当該骨芽細胞増殖抑制剤は、ヒト骨芽細胞様ＭＧ６３細胞（前骨芽細胞）の増殖を抑制することにより、細胞周期を増殖サイクルから骨形成分化（骨芽細胞への分化）のサイクルへと促進し、骨粗しょう症の予防等に用いられるとされている。なお、特許文献３において、前骨芽細胞の増殖を抑制することにより、細胞周期を増殖サイクルから骨形成分化のサイクルへと促進することが確認されている化合物は、アデノシン、アデノシン−５´−モノフォスフェイト、及びアデノシン−５´−モノフォスフェイト−Ｎ１−オキシドのみであり、アデノシンＮ１−オキシドについては確認がなされていないとともに、特許文献３には、本発明で用いるアデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体が、歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物として用いられることについては、一切、記載されていない。

斯かる状況下、斯界においては、近年、その罹患率が増加傾向にあり、しかも、罹患者の低年齢化が進んでいる歯周病を効果的に予防及び／又は治療することのできる薬剤が鶴首されていた。

特許文献１：特開２００４−５１５１５号公報
特許文献２：特開２０１０−１５５８３４号公報
特許文献３：特開２０１１−３２１８７号公報

非特許文献１：『ジャーナル・オブ・ペリオドントロジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ）』、第７９巻、第８号、１５６９乃至１５７６頁（２００８年）
非特許文献２：『クリニカル・スポーツメディスン・インターナショナル（ＣｌｉｎｉｃａｌＳｐｏｒｔｓｍｅｄｉｃｉｎｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）』、第１巻、第８号、９乃至１２頁（２００８年）
非特許文献３：『メディシナ・オーラル・パソロジア・オーラル・シルジア・ブカル（ＭｅｃｉｃｉｎａＯｒａｌＰａｔｈｏｌｏｇｉａＯｒａｌＣｉｒｇｉａＢｕｃａｌ）』、第１６巻、第６号、７２２乃至７２９頁（２０１１年）

本発明は、安全かつ効果的に歯周病を予防及び／又は治療するための口腔内洗浄用組成物を提供することを課題とする。

本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、アデノシンＮ１−オキシド、及びその誘導体である、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドが、歯周病を予防及び／又は治療するための口腔内洗浄用組成物の有効成分として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、有効成分として、アデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする、歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物、より詳細には、有効成分として、アデノシンＮ１−オキシド、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドから選ばれる１種又は２種以上を含有し、歯周病菌資化性の糖質を含有しないことを特徴とする、歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物を提供することにより、上記課題を解決するものである。

本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物は、安全かつ効果的に歯周病を予防及び／又は治療することができる。また、当該口腔内洗浄用組成物によれば、歯周病に起因する不快な口臭をも効果的に改善することができる利点を有する。更に、当該口腔内洗浄用組成物によれば、歯周病と深い関連性のある心臓発作、心筋梗塞、脳梗塞等の心臓血管疾患や、糖尿病とその関連疾患の発症予防やそれら疾患の軽減にも効果が期待される。

本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物は、有効成分として、アデノシンＮ１−オキシド、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドから選ばれる１種又は２種以上を含有し、歯周病菌資化性の糖質を含有しないことを特徴とする、歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物である。本発明で用いるアデノシンＮ１−オキシドとは、アメリカ化学会の下部組織ＣＡＳ（Chemical Abstracts Service）が発行している化学および関連分野の文献抄録誌である『ケミカル・アブストラクツ（ＣＡ）』にＣＡＳ登録番号『ＣＡＳＮｏ．１４６−９２−９』で登録されている化合物を意味する。また、本発明で用いるアデノシンＮ１−オキシドの誘導体としては、例えば、アデノシンＮ１−オキシドの配糖体である３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド及び５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、及びアデノシンＮ１−オキシドのリン酸化合物である５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシド等を例示できる。

また、本発明において、「歯周病菌資化性の糖質を含有しない」とは、歯周病菌が増殖するための炭素源として容易に資化（利用）する糖質を含有しないことを意味する。具体的には、グルコース、フラクトース、マルトース、スクロース、マンノース、ラムノース、ガラクトース、キシロースなどの糖質を含まないことを意味する。なお、前記歯周病菌の代表例としては、アクチノバチラス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、ポルフィロモナス・シンジバリス(Porphyromonas gingivalis）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella
intermedia）、バクテロイデス・フォーサイサス（Bacteroides forsythus）、トレポネーマ・デンティコーラ（Treponema denticola）、タンネラ・フォーサイセンシス（Tannella
forsythensis）などを挙げることができる。

本発明で用いるアデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体について説明するに、それらは、所期の目的を逸脱しない限り、製造原料由来の成分や合成過程で生じる副産物等を含んでいてもよい。しかしながら、本発明で用いるアデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体としては、できるだけ高純度のものが望ましく、通常、固形物換算で、純度９５質量％（以下、特に断りがない限り、本明細書では「質量％」を単に「％」と表記する。）以上、望ましくは、９８％以上、より望ましくは、９９％以上のものが有利に用いられる。また、安全性の観点から、微生物や発熱物質（パイロジェン）を実質的に含まないものが望ましい。なお、本発明で用いるアデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体は、市販品がある場合には、それをそのまま、或いは、必要に応じて、斯界における適宜の精製手段を用いて精製して用いることも随意である。なお、アデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体は、例えば、後記実験１乃至３に示すアデノシン又はアデノシンＮ１−オキシドを原料とする合成方法により、その所望量を好収量で得ることができる。

本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物は、有効成分として、アデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体から選ばれる１種又は２種以上を、所期の目的を達成し得る量含むものであればよく、通常、当該口腔内洗浄用組成物の総質量当たり、０．０１％以上、望ましくは、０．１％以上１０％未満、より望ましくは、０．５乃至７．５％とする。前記範囲の下限を逸脱する場合には、本発明の効果が全く発揮されないか著しく低下する場合があることから好ましくない。また、アデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体の含量の上限は、特段ないけれども、アデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体を溶解する溶媒等の媒体へのアデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体の溶解度を考慮して設定するのが望ましい。

また、本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物には、使用者が容易に口腔内で使用できるよう、甘味付けのための甘味料として、高甘味度甘味料を配合することができる。高甘味度甘味料としては、具体的には、斯界において汎用される、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロース、甘草抽出物、ステビア、ソーマチン、及びグリチルリチンから選ばれる１種又は２種以上を例示することができる。なお、甘味料としては、グルコース、フラクトース、マルトース、スクロース、マンノース、ラムノース、ガラクトース、キシロースなどの糖質が挙げられるが、既述したとおり、これらの糖質は、歯周病菌資化性の糖質であることから、斯かる糖質を本発明の口腔内洗浄用組成物に配合すると、歯周病菌の増殖を促進し、歯周病を惹起ないしは亢進する恐れがあることから、本発明においては積極的に排除される成分である。これに対し、前記高甘味度甘味料は、歯周病菌に実質的に資化されないことから、前記恐れがなく、本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物に甘味を賦与するための甘味料として好適に用いることができる。なお、前記高甘味度甘味料の配合量はその種類にもよるが、通常、当該口腔内洗浄用組成物の総質量当たり、０．０００１％以上、望ましくは、０．００１％以上１０％未満、より望ましくは、０．００１乃至１％、さらに望ましくは、０．００１乃至０．１％の範囲で用いることができる。

また、本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物は、投薬単位形態の薬剤をも包含する。斯かる投薬単位形態の薬剤とは、アデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体から選ばれる１種又は２種以上を合計で、例えば、１日当たりの用量又はその整数倍（４倍まで）又は約数（１／４まで）に相当する量を含有し、口中への投与／適用に適する物理的に分離可能な剤型を意味する。本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物を用いて口腔内洗浄を行う時期は、通常、食間又は食後に行うのが望ましい。

本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物には、通常、医薬品ないしは医薬部外品の製造に用いられる、口腔内用の研磨剤（リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、無水ケイ酸等）、発泡剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム等）、粘結剤（アルギン酸ナトリウム等）、香味剤（メントール、ペパーミント油、スペアミント油等）、保存剤（パラベン等）、界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアリルエーテル、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレンラノリンアルコール誘導体、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンセチルアルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノールフォルムアルデヒド縮合物誘導体、ポリオキシエチレンアルキルアミン、ポリオキシエチレンアルキルアマイドなど）、充填剤、増量剤、賦型剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、滑沢剤、生理学的許容性の溶媒（精製水等）などから選ばれる１種又は２種以上を用いることができる。前記各成分の配合量はその種類にもよるが、通常、ぞれぞれ、当該口腔内洗浄用組成物の総質量当たり、０．０００１％以上、望ましくは、０．００１％以上９５％未満、より望ましくは、０．０１乃至５０％、さらに望ましくは、０．１乃至１０％の範囲で用いることができる。また、当該口腔内洗浄用組成物の形態が、口腔内用の医薬製剤である場合、使用目的に応じて各種形態のものが適宜選択される。その代表例としては、マウスウォッシュ（洗口剤）、練歯磨き、歯磨き粉、チューインガム剤、トローチ剤、口腔内用ゲル製剤、歯周ポケット挿入剤、口腔粘膜付着性軟膏、歯肉付着性テープ製剤、口腔内用パスタ剤、口腔内用ペースト剤、口腔用丸剤、口腔用散剤、口腔内用粉剤、口腔内用液剤、口腔内用懸濁剤、口腔内用乳剤、口腔内用顆粒剤、口腔内用カプセル剤などが挙げられる。なお、本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物の形態としては、液状又はペースト状のものが、取り扱い易さの観点から、最も好適に用いられる。

本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物を、口腔内用ゲル製剤、歯周ポケット挿入剤、口腔粘膜付着性軟膏、歯肉付着性テープ製剤、口腔内用パスタ剤などの形態に成形するに際しては、低級アルキルエーテル化合物；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーなどのビニル化合物；高分子ポリエチレングリコール；ポリアクリルアミド；ポリオキシエチレンオキシドなどのポリオキシアルキレン類；アルギン酸及びその塩類（アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム等）；メタアクリル酸及びその塩類；スチレンビニル型エーテルモノマーなどの共重合コーポリマー及びその塩類；ポリペプチド；ステアリン酸、パルミチン酸などの高級脂肪酸；ＨＢＬ１乃至８の界面活性剤；酸化チタン等の無機粉体；更には、白色ワセリン、コラーゲン、流動パラフィン、アテロコラーゲンなどから選ばれる１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。前記各成分の配合量はその種類にもよるが、通常、ぞれぞれ、当該口腔内洗浄用組成物の総質量当たり、０．０００１％以上、望ましくは、０．００１％以上９５％未満、より望ましくは、０．０１乃至５０％、さらに望ましくは、０．０１乃至１０％の範囲で用いることができる。

本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物をトローチ剤の形態に成形するに際しては、斯界において担体として用いられている、例えば、塩化ナトリウム、尿素、炭酸カルシウム、カオリン、ケイ酸などの賦形剤；水、エタノール、プロパノール、セラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウム、寒天、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリドなどの崩壊剤；ステアリン酸、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン等の保湿剤；カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤；及び精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸などの滑沢剤から選ばれる１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。また、本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物を口腔内用丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、斯界において公知のものを適宜用いることができる。具体的には、例えば、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤；エタノール、水などの結合剤；及びラミナラン、寒天などの崩壊剤から選ばれる１種又は２種以上の担体を適宜組み合わせて用いることができる。前記各成分の配合量はその種類にもよるが、通常、ぞれぞれ、当該口腔内洗浄用組成物の総質量当たり、０．０００１％以上、望ましくは、０．００１％以上９５％未満、より望ましくは、０．００１乃至５０％、さらに望ましくは、０．０１乃至１０％の範囲で用いることができる。

また、本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物には、前記した以外の他の成分を配合することができる。しかしながら、既述したとおり、グルコース、フラクトース、マルトース、スクロース、マンノース、ラムノース、ガラクトース、キシロースなどの糖質は、歯周病菌資化性の糖質であることから、斯かる糖質を本発明の口腔内洗浄用組成物に配合すると、歯周病菌の増殖を促進し、歯周病を惹起ないしは亢進する恐れがあることから、本発明においては積極的に排除される成分である。更に、本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物は、歯周組織の炎症やアレルギー反応を惹起ないしは亢進する可能性のある天然由来のエキス類（植物エキス、ローヤルゼリー抽出物等）を含まないのが望ましい。

前記他の成分としては、例えば、トラネキサム酸、塩酸トラネキサム酸、グリチルリチン酸ジカリウム、β−グリチルレチン酸、ジヒドロコレステロール、ミノサイクリン塩酸塩、クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、フェノール化合物（チモール、サリチル酸メチル、カテキン等）、ポピドンヨード、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、セチルピリジニウム塩化物水和物、塩化アルキルジアミノエチルグリシン、塩化デカリニウム、塩化リゾチーム、塩酸トコフェロール、アズレンスルホン酸ナトリウム、トリクロサン、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、カルシウム塩（第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム等）などを例示でき、それらは１種又は２種以上、適宜組み合わせて用いることができる。前記各成分の配合量はその種類にもよるが、通常、ぞれぞれ、当該口腔内洗浄用組成物の総質量当たり、０．０００１％以上、望ましくは、０．００１％以上１０％未満、より望ましくは、０．００１乃至１％の範囲で用いることができる。

以下、本発明を実験により、より詳細に説明する。すなわち、実験１乃至３は、本発明で用いるアデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体の製造例を、実験４は、アデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体が、ヒトに適用可能な安全な物質であることを示すものである。また、実験５、６は、アデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体を用いてのボランティア試験を示すものである。

＜実験１：アデノシンＮ１−オキシドの調製＞
アデノシン（商品コード：Ａ９２５１−２５Ｇ、アルドリッチ社販売）２０ｇを酢酸１Ｌに分散し、３０％過酸化水素水１００ｍＬを加え、室温で５日間撹拌した。５％パラジウムカーボン（川研ファインケミカル社販売）５ｇを加え、過剰量の過酸化水素を分解した後、パラジウムカーボンを濾別し、減圧乾固し、エタノールを加え、結晶を分散させ、濾過し、アデノシンＮ１−オキシドの粗結晶を得た。この粗結晶をエタノールに加熱溶解し、濾過した後、氷冷し、再結晶する工程を２回繰り返し、純度９９．５％のアデノシンＮ１−オキシド８ｇを得た。

＜実験２：アデノシンＮ１−オキシド誘導体の調製１＞
アデノシン（商品コード：Ａ９２５１−２５Ｇ、アルドリッチ社販売）を５％及びデキストリンを２０％含む水溶液に、ジオバチラス・ステアロサーモフィラスＴｃ−９１株（茨城県つくば市東１−１−１中央第６所在、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに、受託番号ＦＥＲＭＢＰ−１１２７３として寄託されている）由来のシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼをｐＨ５．５、温度５０℃で４５時間作用させ、次いで、グルコアミラーゼ剤（商品名『グルコチーム＃２００００』、ナガセケムテック社販売）２０，０００単位／ｇを添加し、ｐＨ４．５、温度５０℃で２４時間作用させた。得られた反応液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、純度９８％以上の３´−グルコシルアデノシン及び５´−グルコシルアデノシンを得た。次いで、これら３´−グルコシルアデノシン又は５´−グルコシルアデノシンを実験１と同様にして、過酸化水素水を用いて酸化した後、逆相カラム（商品名『ＹＭＣ−ＰａｃｋＲ＆ＤＯＤＳ−Ａカラム』、ＹＭＣ社販売）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純度９８％以上の３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド及び５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシドを得た。

＜実験３：アデノシンＮ１−オキシド誘導体の調製２＞
容積５００ｍｌの四つ目フラスコに、アデノシン５´−ジホスフェート（商品コード：５９０−２９４１３、和光純薬工業社販売）８．５４ｇ、精製水２８ｍＬ、及び酢酸８４ｍＬを加えた。その後、室温で攪拌しながら３０％過酸化水素水２８ｍＬを２分間かけて添加し、更に室温で１３日間攪拌した。その後、氷冷却下、アセトン２８０ｍＬを２０分間かけて添加し、更に１時間攪拌した。次いで、反応物を吸引濾過し、アセトン４０ｍＬにて洗浄し、得られた固形物をデシケーター中で減圧乾燥した。その後、固形物５．８ｇを水２０ｍＬに溶解し、アセトンを１１６ｍＬ添加し、結晶を晶出させた。得られた結晶を吸引濾過し、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド４．７６ｇを得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、純度９８％以上の５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシドを得た。

また、上記アデノシン５´−ジホスフェートをアデノシン５´−トリホスフェート（商品コード：Ｐ０７５６Ｌ、ニューイングランドバイオラブズジャパン社販売）と置き換えた以外は、上記手順と同様にして、純度９８％以上の５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドを得た。

＜実験４：急性毒性試験＞
実験１で得たアデノシンＮ１−オキシド、実験２で得た３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド及び５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、及び実験３で得た５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドのいずれか２ｇをＤ−ＰＢＳ（Dulbecco's Phosphate-Buffered Salines）１００ｍＬに溶解し、これをＢＡＬＢ／ｃマウス１０匹（６週齢、雌、平均体重２０ｇ、日本チャールズリバー社販売）の腹腔内に１ｍＬ／匹の割合で投与し、その後２４時間に亘って経過観察をした。対照として、ＢＡＬＢ／ｃマウス１０匹（６週齢、雌、平均体重２０ｇ、日本チャールズリバー社販売）の腹腔内に、Ｄ−ＰＢＳのみを１ｍＬ／匹の割合で投与し、２４時間に亘って経過観察をした。その後、各マウスから血液及び尿を採取し、腎機能及び肝機能の指標となる臨床検査項目につき測定した。投与直後から観察終了まで、マウスに外観的な変化は認められず、腎機能及び肝機能の指標となる臨床検査値も対照のマウスと差は認められなかった。その結果、アデノシンＮ１−オキシド、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドのＬＤ_５０はいずれも、１，０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、これら化合物は、ヒトに安全に投与可能な物質であると判断される。

＜実験５：ボランティア試験１＞
早急な治療を必要とはしない、中等度の歯周病（歯周ポケットの深さが３ｍｍ以上６ｍｍ未満）に罹患している以外は健常な４０歳台の男性（７名：無作為に被験者１乃至５、対照の被験者１、２とした。）を被験者として、下記表１に示す各成分を精製水に添加し、溶解し、精密濾過して、５種類の洗口剤（試験液１乃至５）を調製し、それら試験液の歯周病に対する影響を調べた。なお、アデノシンＮ１−オキシドは実験１で得たものを、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド及び５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシドは実験２で得たものを、又、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドは実験３で得たものを用いた。対照として、歯周病の治療において、代表的な薬効成分として汎用されているトラネキサム酸又はグリチルリチン酸ジカリウムを用いた以外は、試験液と同様にして対照液１、２を調製し、試験に供した。ちなみに、トラネキサム酸及びグリチルリチン酸ジカリウムは、歯周病予防又は治療を目的とする練歯磨に、通常、０．０５％程度配合されている。

試験開始前のアンケートにおいて、各被験者のいずれも、歯磨きは、毎日食後に行なうという生活習慣を有していた。なお、各被験者が用いる歯磨きの種類に起因する影響が実験結果へ及ぶことがないよう、下記処方からなる粉歯磨きを予め調製し、これを各被験者に宛がって歯磨きをさせた。

＜粉歯磨きの処方＞
（％）
水酸化アルミニウム（極微粒子）９０．５
水酸化アルミニウム（３２５メッシュ）６．０
フッ化ナトリウム０．１
ラウリル硫酸ナトリウム１．８
サッカリン０．２
香料１．２
精製水全量を１００％とする量

各自の生活習慣のもと、６ヶ月間に亘り、歯磨き後にそれぞれ、被験者１乃至５及び対照の被験者１、２にそれぞれ、試験液１乃至５、及び対照液１、２のいずれか２００ｍＬを用い、これを約５０ｍＬずつ口中に３０秒間含ませ、その後直ちに吐出させる手順で、計４回、洗口させた。洗口直後の嗽や飲食は控えるよう、各被験者に指示した以外は、各自の日常の生活習慣にしたがって生活させた。試験開始前、及び試験開始後２ヶ月目、４ヶ月目、及び６ヶ月目の時点で、歯のぐらつきの状態を下記判定基準にしたがって、歯科医師の指導のもと歯科衛生士が評価した。結果は表１に示す。

＜判定基準＞
Ａ：ピンセットで歯を動かす揺度検査により、試験開始時と比べ、歯のぐらつきに顕著な改善が認められる。
Ｂ：ピンセットで歯を動かす揺度検査により、試験開始時と比べ、歯のぐらつきにある程度の改善が認められる。
Ｃ：ピンセットで歯を動かす揺度検査により、試験開始時と比べ、歯のぐらつきに改善が認められないかむしろ悪化が認められる。

表１から明らかなとおり、試験液１を用いた被験者は、試験開始後２ヶ月目の時点において、ピンセットで歯を動かす揺度検査により、試験開始時と比べ、歯のぐらつきにある程度の改善が認められ（判定基準Ｂ）、試験開始後４ヶ月目以降の時点においては、揺度検査により、試験開始時と比べ、歯のぐらつきに顕著な改善が認められた（判定基準Ａ）。試験液２乃至５のいずれかを用いた被験者は、試験開始後２ヶ月目の時点において、判定基準Ｂと判定され、試験開始後４ヶ月目の時点においても判定基準Ｂのままであったが、試験開始後６ヶ月目には、判定基準Ａと判定された。一方、対照の対照液１、２のいずれかを用いた被験者のいずれも、試験開始後２ヶ月目及び４ヶ月目の時点において、揺度検査により、試験開始時と比べ、歯のぐらつきに改善が認められないかむしろ悪化が認められ（判定基準Ｃ）、試験開始後６ヶ月目の時点においても判定基準Ｂと判定されるに止まった。

これらの結果は、アデノシンＮ１−オキシド、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドが、歯周病を効果的に改善することを示すものである。しかも、その改善効果は、対照のトラネキサム酸及びグリチルリチン酸ジカリウムと比べ顕著に高いことが判明した。また、アデノシンＮ１−オキシド、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１の内、アデノシンＮ１−オキシドが、歯周病の改善効果が最も高いことも判明した。

なお、表１には示していないが、試験開始後６ヶ月目の時点で歯科医師の指導のもと、歯科衛生士が、試験液１乃至５、及び対照の対照液１、２を用いて試験した各被験者における歯周病に起因する不快な口臭を調べたところ、試験液１乃至５を用いた被験者のいずれも、試験開始前と比べ、顕著に改善されていた。殊に、試験液１を用いた被験者にあっては、歯周病に起因する不快な口臭は殆ど認められなかった。一方、対照の対照液１、２を用いた被験者においては、試験開始前と比べ、不変ないしは悪化していた。

本実験結果は、アデノシンＮ１−オキシドとその誘導体が、歯周病の予防及び／又は治療に有効であることを示すものである。なお、アデノシンＮ１−オキシド、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドの内、アデノシンＮ１−オキシドが、歯周病の改善効果が最も高いけれども、アデノシンＮ１−オキシドはもとより、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドのいずれも、それら単独で、或いは、それら２種以上を適宜組合せて用いた場合にも、所期の効果が発揮される。ちなみに、水などの溶媒への溶解性は、アデノシンＮ１−オキシドと比べ、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドの方が高いことから、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドは、アデノシンＮ１−オキシドと比べ、より高濃度で、本発明の歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物に配合することができる。

＜実験６：ボランティア試験２＞
実験５において、歯周病の改善効果が最も高かったアデノシンＮ１−オキシドにつき、その歯周病の改善作用について、より詳細に調べた。すなわち、中等度の歯周病（歯周ポケットの深さが３ｍｍ以上６ｍｍ未満）に罹患している以外は健常な２０乃至３０歳の女性（８名）を被験者とし、下記表２に示すとおり、アデノシンＮ１−オキシドを０．００１乃至７．５％含有する６種類の水溶液を用い、試験期間を７ヶ月間とした以外は、実験５と同様にして行なった。なお、本実験において試験期間を７ヶ月間と設定したのは、実験５の場合と比べ、より濃度の低いアデノシンＮ１−オキシドを用いる系をも設定したことから、そのような低濃度での効果を見極めるために試験期間を実験５の場合より１ヶ月間延長した。対照は、トラネキサム酸５％水溶液（対照液）を用いた。

試験開始前のアンケートにおいて、各被験者のいずれも、歯磨きは、毎日食後に行なうという生活習慣を有しており、その生活習慣のもと、７ヶ月間に亘り、歯磨き後にそれぞれ、試験液１乃至６、及び対照液のいずれかを２００ｍＬ用いて、実験５と同様にして洗口させた。なお、歯磨きは、実験５で用いたと同じ粉歯磨きを用いて行なわせた。また、洗口直後の嗽や飲食は控えるよう、各被験者に指示した以外は、各自の日常の生活習慣にしたがって生活させた。試験開始前、７ヶ月目に歯肉炎の状態を実験５に示すと同じ判定基準にしたがって、歯科医師の指導のもと歯科衛生士が評価した。結果は表２に示す。

表２から明らかなとおり、試験液１を用いた被験者は、試験開始後７ヶ月目の時点において、試験開始時と比べ、歯のぐらつきに改善が認められないかむしろ悪化が認められた（判定基準Ｃ）。試験液２を用いた被験者は、試験開始時と比べ、歯のぐらつきにある程度の改善が認められた（判定基準Ｂ）。試験液３乃至６を用いた被験者は、試験開始時と比べ、歯のぐらつきに顕著な改善が認められた（判定基準Ａ）。一方、対照の対照液を用いた被験者にあっては、試験開始後７ヶ月目の時点において、試験開始時と比べ、歯のぐらつきにある程度の改善が認められるに止まった（判定基準Ｂ）。

本実験結果は、実験５の結果と同様、アデノシンＮ１−オキシドが、歯周病の予防及び／又は治療に極めて有効であることを示すものである。すなわち、アデノシンＮ１−オキシドは、０．０１％以上の濃度において歯周病の予防及び／又は治療に有効であることが判明した。とりわけ、０．５％以上の濃度範囲において、歯周病の予防及び／又は治療に顕著に有効であることが判明した。なお、アデノシンＮ１−オキシドの誘導体である３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドについて本実験と同様の実験を行ったところ、これら誘導体に関しても、アデノシンＮ１−オキシドと同様に、０．０１％以上の濃度において、歯周病の予防及び／又は治療に有効であることが判明した。

なお、表２には示していないが、試験終了の時点で、歯科医師の指導のもと歯科衛生士が、試験液１乃至６、及び対照の対照液を用いて試験した各被験者の歯周病に起因する不快な口臭を調べたところ、試験液２乃至６を用いた被験者のいずれも、不快な口臭が、試験開始前と比べ顕著に改善されていた。一方、試験液１及び対照の対照液を用いた被験者においては、試験開始前と比べ、不変ないしは悪化していた。

以上に述べた実験４乃至６の結果から、アデノシンＮ１−オキシド及びその誘導体は、自体、生体に対し安全な物質であり、歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物における有効成分として有利に用いることができると判断される。また、当該口腔内洗浄用組成物は、歯周病に起因する不快な口臭の抑制にも有効であると判断される。

以下、実施例により、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって何ら限定されるものではない。

＜マウスウォッシュ（洗口剤）＞
以下の配合処方に示す成分を混合し、溶解し、精密濾過した後、滅菌容器に充填し、本発明のマウスウォッシュを調製した。
＜処方＞（％）
エタノール１５
実験１の方法で得たアデノシンＮ１−オキシド２
ポリオキシエチレン硬化ひまし油２
安息香酸ナトリウム０．０５
リン酸二水素ナトリウム０．１
着色料０．１
香料０．０３
精製水全量を１００％とする量

本品は、歯周病を効果的に予防及び／又は治療できることから、口腔の健康の維持・増進に有利に用いることができる。使用に際しては、本品をそのまま、あるいは、水で２乃至２００倍希釈し、その５０乃至３００ｍＬを用いて、食間、食後に洗口することにより、歯周病の予防及び／又は治療を効果的に達成することができる。また、本品は歯周病に起因する不快な口臭の予防にも効果を発揮する。

＜マウスウォッシュ（洗口剤）＞
以下の配合処方に示す成分を混合し、溶解し、精密濾過した後、滅菌容器に充填し、実験２の方法で得た、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド又は５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシドを歯周病の予防及び／又は治療の有効成分とする、２種類の本発明のマウスウォッシュを調製した。
＜処方＞（％）
実験２の方法で得た、
３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド又は１
５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド
ポリビニルピロリドン６５
ポリアクリル酸ナトリウム２０
グリチルリチン０．０１
精製水全量を１００％とする量

本品は、歯周ポケットに容易に浸透し、歯周病の予防、治療に有利に利用できる。使用に際しては、本品をそのまま、あるいは、水で２乃至１００倍希釈し、その５０乃至３００ｍＬを用いて、食間、食後に洗口することにより、歯周病の予防及び／又は治療を効果的に達成することができる。また、本品は歯周病に起因する不快な口臭の予防にも効果を発揮する。

＜チューインガム剤＞
以下の配合処方に示す成分を混合し、混練し、成形し、包装して、実験１の方法で得たアデノシンＮ１−オキシドと、実験３の方法で得た、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド又は５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドとを歯周病の予防及び／又は治療の有効成分とする、２種類の本発明のチューインガム剤を調製した。
＜処方＞（％）
実験１の方法で得たアデノシンＮ１−オキシド１．５
実験３の方法で得た、
５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド又は０．５
５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシド
ガムベース８６．９８
キシリトール１０
スクラロース０．０１
アスパルテーム０．０１
香料１

本品は、歯周病の予防及び／又は治療のみならず、歯周病に起因する不快な口臭の予防、口腔の健康を維持・増進するチューインガム剤として有用である。

＜練歯磨＞
以下の配合処方に示す成分を混合し、混練し、加熱滅菌した後、滅菌容器に充填し、実験１の方法で得たアデノシンＮ１−オキシドと、実験２の方法で得た３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド又は５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシドと、実験３の方法で得た５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド又は５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドとを歯周病の予防及び／又は治療の有効成分とする、都合、４種類の本発明の練歯磨を調製した。
＜処方＞（％）
実験１の方法で得たアデノシンＮ１−オキシド３
実験２の方法で得た３´−グルコシルアデノシン３
Ｎ１−オキシド又は５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド
実験３の方法で得た５´−アデノシンジホスフェート３
Ｎ１−オキシド又は５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシド
第二リン酸カルシウム５０
ラウリル硫酸ナトリウム１．５
キシリトール２６
ポリオキシエチレンソルビタンラウレート０．５
サッカリンナトリウム０．０５
精製水全量を１００％とする量

本品は、歯周病の予防及び／又は治療のみならず、歯周病に起因する不快な口臭の予防、口腔の健康を維持・増進する練歯磨として有用である。

＜トローチ剤＞
以下の配合処方に示す成分を混合し、混練し、打錠し、包装して、実験１の方法で得たアデノシンＮ１−オキシドと、実験２の方法で得た３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド又は５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシドと、実験３の方法で得た５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド又は５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドとを歯周病の予防及び／又は治療の有効成分とする、都合、４種類の本発明のトローチ剤を調製した。
＜処方＞質量部
実験１の方法で得たアデノシンＮ１−オキシド３０
実験２の方法で得た３´−グルコシルアデノシン３０
Ｎ１−オキシド又は５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド
実験３の方法で得た５´−アデノシンジホスフェート３０
Ｎ１−オキシド又は５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシド
キシリトール１３０
メントール１３０
タルク５０
ステアリン酸マグネシウム１００
アセスルファムＫ０．０１
甘草抽出物０．０１
精製水適量

本品は、歯周病の予防及び／又は治療のみならず、歯周病に起因する不快な口臭の予防、口腔の健康を維持・増進するトローチ剤として有用である。

＜マウスウォッシュ（洗口剤）＞
実施例１の配合処方に示すアデノシンＮ１−オキシドを実験２の方法で得た３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド又は５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシドで置き換えた以外は、実施例１と同様にして、２種類のマウスウォッシュを製造した。

本品は、歯周病の予防及び／又は治療のみならず、歯周病に起因する不快な口臭の予防、口腔の健康を維持・増進するマウスウォッシュとして有用である。

＜マウスウォッシュ（洗口剤）＞
実施例２の配合処方に示すグリチルリチンをサッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロース、甘草抽出物、ステビア、又はソーマチンで置き換えた以外は、実施例２と同様にして、８種類のマウスウォッシュを製造した。

本発明の歯周病の予防及び／又は治療のめための口腔内洗浄用組成物は、昨今、その罹患率が増加傾向にあり、しかも、罹患者の低年齢化が進んでいる、歯周病を安全かつ効果的に予防及び／又は治療するための口腔内洗浄用組成物として、産業上、極めて有用である。

Claims

有効成分として、アデノシンＮ１−オキシド、３´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−グルコシルアデノシンＮ１−オキシド、５´−アデノシンジホスフェートＮ１−オキシド、及び５´−アデノシントリホスフェートＮ１−オキシドから選ばれる１種又は２種以上を含有し、歯周病菌資化性の糖質を含有しないことを特徴とする、歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物。
甘味料として、高甘味度甘味料を含有することを特徴とする請求項１記載の口腔内洗浄用組成物。
高甘味度甘味料が、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムＫ、スクラロース、甘草抽出物、ステビア、ソーマチン、及びグリチルリチンから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項２記載の口腔内洗浄用組成物。
更に、トラネキサム酸、塩酸トラネキサム酸、グリチルリチン酸ジカリウム、β−グリチルレチン酸、ジヒドロコレステロール、ミノサイクリン塩酸塩、クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、チモール、サリチル酸メチル、カテキン、ポピドンヨード、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、セチルピリジニウム塩化物水和物、塩化アルキルジアミノエチルグリシン、塩化デカリニウム、塩化リゾチーム、塩酸トコフェロール、アズレンスルホン酸ナトリウム、トリクロサン、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、及び第三リン酸カルシウムから選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の口腔内洗浄用組成物。
マウスウォッシュ、チューインガム剤、トローチ剤、口腔内用ゲル製剤、歯周ポケット挿入剤、口腔粘膜付着性軟膏、歯肉付着性テープ製剤、口腔内用パスタ剤、口腔内用ペースト剤、口腔用丸剤、口腔用散剤、口腔内用粉剤、口腔内用液剤、口腔内用懸濁剤、口腔内用乳剤、口腔内用顆粒剤、又は口腔内用カプセル剤の形態にあることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の口腔内洗浄用組成物。