JP4546139B2 - 口腔用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、歯牙の美白、再石灰化促進による虫歯予防、及び歯周病予防用の口腔用組成物に関する。

口腔清掃、歯の美白、口臭予防、虫歯予防、歯槽膿漏などの各種疾患予防の目的で、多くの人が毎日、歯磨きを行なっている。
歯の美白の為に、フッ素化合物や、ハイドロキシアパタイト等の各種成分が歯磨き剤に配合されているが、充分ではない。

虫歯は、ストレプトコッカス・ミュータンス菌等の虫歯菌が歯牙表面に付着し、歯垢を形成することからう蝕が始まり、歯垢中で虫歯菌が食物を代謝することにより産生される酸が、歯牙エナメル質を脱灰して、初期う蝕状態となる。唾液は、この脱灰部を、唾液中のカルシウムやリンの働きで再石灰化し、歯を元の状態に戻す働きを有している。
また再石灰化を促進する為に、フッ化物や、リン酸カルシウムの１種で、歯牙の無機成分と類似の結晶構造を有するハイドロキシアパタイトを配合した歯磨剤が製造されている。

しかしながら、唾液、フッ化物や、ハイドロキシアパタイト歯磨剤の使用だけでは脱灰部の再石灰化が充分ではない。また、再石灰化を促進する為に、キシリトールとリン酸カルシウム、非結晶性リン酸カルシウムや、リン酸化オリゴ糖カルシウムを配合したチューインガム等が製造されているが、キシリトールや、各種のリン酸カルシウムを配合したチューインガム等では脱灰部の再石灰化が必ずしも充分ではない。

また歯周病は、ボルフィロモナス・シンジバリス菌や、アクチノマイセス・ヴィスコーサス菌等の歯周病菌が原因で発症、進行することが明かにされている。このことから、塩化セチルピリジウム、イソプロピルメチルフェノール、トリクロサン等の殺菌剤を配合した歯磨剤などの口腔用組成物が製造されている。
その他、ビタミンＫのボルフィロモナス・シンジバリス菌に対する抗菌作用が特開平９−１４３０４２号公報に、また天然物由来の成分として、ヒヤシンスや、マリーゴールド等の植物抽出物による歯周病予防、治療が特開平１０−３０６０１９号公報に、高溶解性カルシウムと油溶性甘草抽出物、大豆イソフラボン抽出物、茶ポリフェノール抽出物等の抗菌性植物抽出物の組み合わせによる歯周病予防効果が特開平１１−２４３９１０号公報に開示されている。

ところで、蜜蜂から採取した物質には、ローヤルゼリーの他に蜂蜜、プロポリスがある。蜂蜜は、蜜蜂が花から蜜を集めて巣へ持って帰り、ミツバチの唾液に含まれる酵素で分解して、それを羽で濃縮した物質であり、栄養障害、皮膚炎、糖尿病、口内炎等に有効なビタミン、ミネラルが含まれていることが知られており、栄養豊富な物質として各種食品に使用されている。
プロポリスは蜜蜂の巣房を構成する素材の一つとして、蜜蜂が花粉や、木の芽や樹皮から採取した樹液をミツロウや唾液で混ぜた物質であり、フラボノイドを高濃度に含むことから抗ウイルス、抗癌、殺菌、鎮痛、抗炎症などの作用、高血圧、動脈効果、滋養強壮などに効果があるとして各種製品が販売されており、歯磨剤としても、プロポリスを配合した歯磨剤として特開平８−３２５１２９号公報に、プロポリスエキスと含水ケイ酸及び無水ケイ酸から選ばれる少なくとも１種を含有する歯磨剤として特開平１１−２７９０３８号公報に開示されている。

ローヤルゼリーは、はちみつや、プロポリスと同様に蜜蜂が採取した物質ではあるが、生成の過程や成分から、はちみつや、プロポリスとは全く異質の物質で、極めて若いメスの蜜蜂が花粉や花蜜を食べて、唾液腺で生合成を行ない、蜜蜂頭部に存在する下咽頭線、及び顎の外分泌線から出す酸味のある乳白色クリーム状の物質で、女王蜂の生涯にわたる食物として知られている。

成分は、アルブミン、グロブリンなどの蛋白質、プロリン、リジン、グルタミン酸、セリン、グリシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アルギニン、アラニン、ロイシン等の各種アミノ酸、グルコース、フラクトース、シュークロス等の各種糖質、その他、脂質、ミネラル、ビタミン等多くの成分が含まれており、美肌、免疫増強作用、活性酸素消去作用、自律神経やホルモンバランスを整える作用、老化防止、肥満解消、高血圧の予防、ガン予防、疲労回復作用、滋養作用等が知られており、化粧品、健康食品として様々な形態で販売されている。
また、ローヤルゼリーを口腔用の消臭成分として使用することが、天然物由来の消臭成分とアルカリ性化合物を別々に配合した口腔用消臭剤として特開２００３−９５９０５号公報に開示されている。

一般に、ローヤルゼリーを配合したドリンクなどを製造する際には、水、アルコール等での抽出が行なわれており、本願で使用するローヤルゼリー抽出物は、この抽出物が使用できる。また残査である蛋白質は沈殿物として分離され、その蛋白質の有効利用が積極的には図られていないのが現状である。
本願で使用するローヤルゼリー抽出物残査は、この残査の他、グリセリン、グリコール、アセトン、エーテル等の各種有機溶媒、ヤシ油、ナタネ油、オレンジ油、大豆油などの油脂類、スクワレン、スクワランなどの鉱物油、苛性ソーダ、アンモニアなどのアルカリ溶液、塩酸、クエン酸等の酸溶液等による抽出残査が使用できる。更に、抽出物残査が蛋白質であることから、カラムクロマトグラフィー等で単離した蛋白質も使用できる。

上記ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、ローヤルゼリー抽出物残査は、適当な液体に溶解するか若しくは分散させ、あるいは適当なクリーム、軟膏、粉末担体等と混合するか若しくはこれに吸着させ、場合によっては、乳化剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤又は安定剤等を添加し、乳剤、水和剤、粉剤又は錠剤等に製剤化して使用に供することも可能である。

特開平９−１４３０４２号公報 特開平１０−３０６０１９号公報 特開平１１−２４３９１０号公報 特開平８−３２５１２９号公報 特開平１１−２７９０３８号公報 特開２００３−９５９０５号公報

本発明は、歯牙の美白、脱灰したエナメル質の再石灰化促進による虫歯予防、及び歯周病予防に優れた口腔用組成物の提供を目的としたものである。

本発明は、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、またローヤルゼリー抽出物残査を使用することにより歯牙の美白、歯牙の再石灰化が促進され、また歯周病菌に対して優れた抗菌作用を有すること、これらとカルシウム化合物を併用することにより、更に歯牙の美白、再石灰化が促進され、歯周病菌に対して更に抗菌作用が増強されることを見出し、本発明を成すに至った。

口腔用組成物に用いるカルシウム化合物は、海水或いは淡水に生息する魚類や両生類、爬虫類、鳥類或いは哺乳類に属する動物の骨、卵殻貝殻などの天然硬組織を粉砕してなる粉末、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、酸化カルシウム等が挙げられる。特にリン酸カルシウムの一種であるハイドロキシアパタイトが好適である。

歯牙表面のエナメル質を構成するハイドロキシアパタイト結晶は、リン酸カルシウムから構成されており、カルシウムやリン酸の供給源として有効と考えられる。
尚、カルシウム化合物は、通常の方法で合成されるものの他、前記の天然硬組織として、カルシウム化合物が豊富に含有されるものを本発明において利用するが、最も利用しやすいものとして、サケ等の食用魚の魚骨、豚骨、牛骨等が挙げられる。

上記ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、更にローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物とカルシウム化合物とを併用した口腔用組成物は、再石灰化を著しく促進させるとの知見を、またローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物残査、更にローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物残査とカルシウム化合物とを併用した口腔用組成物は、歯周病菌に対して大変優れた抗菌性を有するとの知見を得た。
本発明の口腔用組成物としては、練り歯磨き、粉歯磨き、液状歯磨き等の歯磨類、洗口剤、口中錠、トローチ、チューインガム、キャンディ、グミゼリーなどが挙げられる。

口腔用組成物への添加量は、組成物の形態により一概に決めることは困難であるが、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、ローヤルゼリー抽出物残査の添加量としては、再石灰化促進効果、歯周病菌除去効果、味の点から０．００１〜１０．０重量％が好ましく、更に０．０１〜５．０重量％が好適である。カルシウム化合物、ハイドロキシアパタイトの添加量としては、再石灰化促進効果、歯周病菌除去効果、製造、使用感より０．００１〜５０．０重量％が好ましく、更に０．０１〜３０．０重量％が好適である。
もちろんローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、ローヤルゼリー抽出物残査の内１種だけ、又は２種以上を組み合わせて配合することが可能であり、カルシウム化合物においても１種だけでなく、２種以上配合することが可能である。

本発明において、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物や、ローヤルゼリー抽出物残査、さらに、カルシウム化合物を添加した口腔用組成物の製造においては、それらを予め混合して添加しても良いし、別々に、すなわち、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物や、ローヤルゼリー抽出物残査、カルシウム化合物を個別に添加しても良い。

本発明の口腔用組成物は、前述の成分に加えて、口腔用組成物料に通常使用される添加剤、湿潤剤、発泡剤、香料、甘味料、防腐剤及び各種有効成分などを含有することができる。これらの成分の具体例を下記に示す。

研磨剤：炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、シリカ、珪酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、ゼオライト、酸化チタン、珪酸ジルコニウム等。
湿潤剤：グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール等。
発泡剤：ラウリル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、非イオン性界面活性剤等。
増粘剤：ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、キタンサンガム、ゼラチン、プルラン、アルギン酸ナトリウム等。
防腐剤：パラオキシ安息香酸エステル、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、メチルパラベン、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム等。
香料：メントール、スペアミント油、レモン油、ユーカリ油等。
甘味剤：サッカリンナトリウム、ステビアエキス、アスパルテーム等。
その他薬効成分：アラントイン、酢酸トコフェロール、イソプロピルフェノール、β−グリチルレチン酸、トリクロサン、クロルヘキシジン、デキストラナーゼ、クロロフィル、フラボノイド、トラネキサム酸、ヒノキチオール等。

なお、これら任意成分の配合量は、本発明の効果を妨げず、薬剤学的に許容できる範囲で適宜使用される。
以下に本発明の実施例と試験例について説明するが、下記実施例は、再石灰化試験用、歯周病菌除菌試験用、白色度試験用として使用した実施例を記したものであり、本発明の範囲がこれによって限定されるものではない。

本発明の口腔用組成物は、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、ローヤルゼリー抽出物残査や、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、ローヤルゼリー抽出物残査とカルシウム化合物、ハイドロキシアパタイトを有効成分とした口腔用組成物であり、歯牙の美白、脱灰した歯牙エナメル質の再石灰化を効果的に促進し、う蝕を積極的に抑制するのに有利であり、更に歯周病菌に対して大変優れた抗菌性を有する。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。

ローヤルゼリー抽出物は、３０％エタノールで抽出した液を乾燥したものを、ローヤルゼリー抽出物残査は、その残査を使用した。

［再石灰化促進試験］
再石灰化促進試験において、図中の「コントロール面」とは、実施例及び比較例の「口腔用組成物」がどの程度再石灰化効果を有するかを比較対象とする為の部分であり、「人工初期う蝕」の状態を維持したものである。人工初期う蝕（３．５×３．０mmのウインドウ）領域のうち、半分の部分である。

図中の「処理面」とは、実施例及び比較例の被検体を次のように作用させた部分である。
（１）被検物質の調整は、歯磨剤、液状歯磨剤、洗口剤は人工唾液との懸濁溶液を試験溶液とし、トローチ、キャンディについては、微粉砕後、人工唾液に懸濁溶解したものを試験溶液とし、チューインガムについては、微粉砕後、試験物質から水溶性成分を抽出し、人工唾液との懸濁溶液にしたものを試験溶液とした。
（２）再石灰化促進試験は、人工初期う蝕試験体を各々の試験用液に２４時間浸漬した。

［再石灰化促進試験方法］
再石灰化の促進効果を確認する為には、予め作成した人工初期う蝕試験試料を用いた。
人工初期う蝕試験試料の作成は、歯科保存、補綴処置の施されていないヒトの抜去歯の歯冠部を用い、エナメル質表面の汚れや、沈着物を除去した後、エナメル質表面の試験対象部位をNail Enamelで３．５×３．０mmのウインドウを作成し、０．１M乳酸緩衝液（pH４．５、３．０mm CaCl₂、１．８mm KH₂PO₄、０．５％ CMC）に３７℃、７日間浸漬させて、人工初期う蝕を作成した。なお、試験のコントロールには、３．５×３．０mmのウインドウのうち、歯冠登頂部側の半分をさらにNail Enamelでマスキングし、比較対象部位（コントロール）とした。

被検物質の調整は、歯磨剤、液状歯磨剤、洗口剤を人工唾液との懸濁溶液にしたものを試験溶液とし、トローチ、キャンディについては、微粉砕後、人工唾液に懸濁溶解したものを試験溶液とし、チューインガムについては、微粉砕後、試験物質から水溶性成分を抽出し、人工唾液との懸濁溶液にしたものを試験溶液とした。

再石灰化促進試験は、上記で作成した人工初期う蝕試験体を各々の試験溶液に２４時間浸漬した後、試験体をマイクロカッターにて歯軸に対して平行となるように約５００μｍ厚に切断し、その後、この切片を練り砥石、及び天然砥石を用い、注水下にて約１００μｍ厚の平行薄切片となるように研磨を行った。研磨後、歯の再石灰化効果の確認を行う為、コンタクトマイクロラジオグラム（ＣＭＲ）撮影を行ない（図１と図２参照）、人工初期う蝕部位の再石灰化の効果について、コンピュータを用いて解析を行った。

コンピュータでの画像解析は、Angmerらの式（B.Angmer, D.Carlstrom and J.E..Glas : Studies on Ultrastructure of Dental Enemel IV : The Mineralization of normal Human Enamel, J. Ultrastructure.Res.8, 12-23, 1963）を基に再石灰化したミネラル量を算出し、Damatoらの方法（F.A. Damato, R.Stang and K.W.Stephen : Effect of Fluoride Concentration on Reminerelization of Carious Enamel : an in vitro pH-Cycling Study, Caries Res, 24, 174-180,1990）に従って、各切片のコントロール面と処理面のミネラル喪失量△Z（%volume mineral・μｍ）を算出した。なお、再石灰化率は、以下の式により算出した。

表９は、前記の再石灰化促進試験法により口腔組成物の再石灰化の促進効果を確認した結果である。

［歯周病菌除菌試験・白色度試験用組成物］
歯周病菌除菌試験、白色度試験を行なうために、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、ローヤルゼリー抽出物残査をグリセリンに配合して実施例４５〜５２の組成物を、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物残査と、リン酸３カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ハイドロキシアパタイトをグリセリンに配合して実施例５３〜６１の組成物を作成した（表1０、表１１）。

また実施例４５〜５２の比較例としてグリセリンと、精製水だけを配合した組成物を作成して比較例１０とした。更に実施例５３〜６１の比較例としてローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物残査を配合しない組成物を作成して比較例１１〜１９とした。その歯周病菌の除菌率を表１２に示す。

[歯周病菌除菌試験]
本発明の口腔用組成物の歯周病菌に対する除菌効果を調査する目的で、歯周病菌の中でも最も病原性が高いといわれているジンジバリス菌を用いて次のような試験を行った。
ジンジバリス菌を培養し、培養後の菌体を遠心分離した。
次いで、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、初期菌数を有する菌体懸濁液の吸光度の初期値を測定した。一方、１５ml容量の遠心分離管に、それぞれ実施例１〜５の組成物、及び比較例１〜５の組成物を２０mg充填したものを調製した。次いで、かかる遠心分離管に前記の菌体懸濁液１．５mlを添加し、５分間振とうしつつ３７℃にてインキュベーションした。その後、１０分間静置し、分光光度計を使用して上清の吸光度の測定を行った。
上清の吸光度と菌体懸濁液の吸光度の初期値とを比較することによって、各実施例及び比較例の組成物それぞれの除菌率を求めた。結果を表１２に示した。

上記結果より、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物残査は、ジンジバリス菌に対する除菌効果が高く、更にローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物残査とハイドロキシアパタイト等のカルシウム化合物を併用することにより、除菌率が大幅に向上し、歯周病の予防に大変有効であることが示された。

［白色度試験］
歯ブラシに上記実施例４５〜５２の組成物、実施例５３〜６１の組成物、及び比較例１０、比較例１１〜１９の組成物を１ｇずつ付け、ブラッシング装置を用いて、１日６分間で５日間、全て同条件にて、１例について３本ずつ、抜歯した歯牙のブラッシングを行なった。実施例４５〜５２組成物を用いた試験結果を実施例の６２〜６９として、比較例１０の組成物を用いた試験結果を比較例２０として表１３に示す。実施例５３〜６１の組成物を用いた試験結果を実施例の７０〜７８として、比較例１１〜１９の組成物を用いた試験結果を比較例２１〜２９として表１４に示す。

抜歯した歯牙のブラッシング前の白色度と、５日間ブラッシング後の白色度を株式会社村上色彩技術研究所製の測色計「ＣＭＳ−３５ＦＳ」で測定した。各例についてブラッシング前の抜歯した歯牙３本の測定値の平均値と、５日間ブラッシング後の歯牙３本の測定値の平均値を算出した。５日間ブラッシング後の値を、ブラッシング後の平均値からブラッシング前の平均値を引いた値で表し、その結果を表１５に示す。

以上の結果より、ローヤルゼリー類を配合した実施例６２〜６９の結果は、比較例２０のローヤルゼリー無配合の結果に比べて白色度が増加している。比較例２１〜２５のローヤルゼリー類無配合でハイドロキシアパタイトを配合した歯磨剤の結果では、ハイドロキシアパタイトの配合量が増加するに従い、歯牙の白色度が増加しているが、比較例２６〜２９のローヤルゼリー類無配合で、ハイドロキシアパタイト以外のカルシウム化合物を配合した歯磨剤の結果では、白色度の増加が見られない。実施例７０〜７８のローヤルゼリー類とカルシウム化合物を配合した歯磨剤による歯牙の白色度の結果は、カルシウム無配合の歯磨剤の結果に比べて大きく増加しており、ハイドロキシアパタイトを配合した歯磨剤では、一層歯牙の白色度の増加が大きい。

コンタクトマイクロラジオグラム（ＣＭＲ）による歯冠部のコントロール面と処理面を示す写真である。 図１に示す写真を濃墨を用いて描きかつ各部の状態の説明を付加した図である。

Claims (1)

1. ローヤルゼリー、ローヤルゼリー抽出物、ローヤルゼリー抽出物残査の内の少なくとも１種又は２種以上と、ハイドロキシアパタイトとを含有することを特徴とする口腔用組成物。