JPH032126A - 口腔内抗真菌予防薬およびその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、口腔の真菌による感染症を予防する抗真菌組
成物、および真菌によって引き起こされる口腔の真菌症
の治療におけるこの組成物の使用方法に関する。

発明の背景 真菌は、酵母と糸状菌とに分類することができる。真菌
は、口腔やその周辺部に様々な病気を弓き起こし得る。

真菌症は、全身性の真菌感染症の一部として生じること
があり、または口腔中に生じる独立な感染症に由来する
こともある。口腔内真菌症とその治療は口腔医学の重要
な課題であり、参考として本明細書に包含されるコステ
ィアラ、アイ（Ｋｏｓｔｌａｌａ、　１．）ら、Ａｃｔ
ａ　０ｄｏｎｔｏ１．５ｃａｎｄ、。

３７、８７−１０１　（１９８７）に記載されている。

多くの要因によって、患者が口腔内の日和見性真菌感染
症に罹り易くなる。例えば、−殻内な衰弱や口腔内の衛
生状態がよくないことが、これらの素因である。抗生物
質、ステロイドまたは細胞増殖抑制性治療薬で治療を受
けている患者、エイズ、糖尿病頬部炎または他の免疫不
全やホルモン性の病気に罹っている患者、悪性腫瘍また
は血液原性障害に罹っている患者は皆、日和見性真菌感
染症に罹る危険性が高い。更に、幼児、老人および妊婦
のようなある年齢層は、口腔内の真菌感染症に罹る危険
性が高い。

嵌合のよくない義歯によって生じる機械的損傷も、口腔
内の真菌感染症の主要な原因である。ある報告によれば
、Ｃａｎｄｉｄａが老人の「義歯によって爛れた口」　
（義歯口内炎）の原因の６０％を占めると算出されてい
た（バッツーヨールゲンセン、イー（Ｂｕｄｔｚ−Ｊｏ
ｅｒｇｃｎｓｃｎ、　Ｅ、）ら、Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ　
Ｄｅｎｔ。

０ｒａｌ　Ｅｐｉｄｅｉｌｏｌ、、　３．１１５　（１
９７５））　、義歯口内炎は、真菌感染症に対する細胞
によって媒介される過敏症の現れである。

口腔内真菌感染症は出来るだけ速やかに治療することが
重要である。未治療の感染症では、酵母や真菌の病巣が
全身に拡がり、重篤な病状の患者に極めて重大な結果を
招くことがある。例えば、散在性のカンジダ症は、エイ
ズ患者に最も普通な第二の日和見感染症である（オツズ
、エフ・シ（Ｏｄｄｓ、　Ｆ、Ｃ，）、ＣＲＣＣｒ１ｔ
、　Ｉ？ｅｖ、　Ｍｉｃｒｏｂｊｏｌ、、１５゜１−５
　（１９８７））。

口腔内の表面または深層の真菌感染症に関与するものと
関連付けられている真菌の最も重要な種およびＣ，ｖｌ
ｘｗａｎａｔｈｉｉであって総てカンジダ症に関連付け
られているもの、トルロプシス症の原因であるＴｏｒｕ
ｌｏｐｓｉｓ　ｇ！ａｂｒａｔａ　、ゲオトリクム症の
ス症の原因であるＲｈ１ｚｏｐｕｓ、　Ｍｕｃｏｒ　５
ＡｂｓｉｄｌａおよびＢａ５ｉｄｉｏｂｏｌｕｓ、クリ
プトコックス症の原因であるＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
　ｎｅｏ「ｏｒｍａｎｓ　、プラストミセス症の原因で
ある１３１ａｓｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｒｍａｔ［ｔｉｄ
ｌｓ、バラコクシジオイデス症の原因となる Ｐａｒａｃｏｅｅｌｄｌｏｉｄｅｓ　ｂｒａｓｌｌｉｅ
ｎｓｌｓ　、スポロトリクス症の原因となる５ｐｏｒｏ
ｔｈｒｉｘ　５ｃｈｃｎｋｌｉ　、リノスボリジウム症
の原因となる Ｒｈｊｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍｓｅｃｂｃｒｉ　、ヒス
トプラズマ症の原因となるｌｌｉｓｔｏｐｌａｓｍａ　
ｅａｐｓｕｌａｊｕ１ｍｓアフリカヒストプラズマ症の
原因となるｔｌｌｓｔｏｐｌａｓｍａ　ｄｕｂｏ！ｓｉ
！、コクシジオイデス髄膜炎の原因となる ミセス症の原因となるＲｈ１ｎｏｃｌａｄｉｅｌ　ｌａ
またはＰｈ１ａｌｏｐｈｏｒａおよびＣ１ａｄｏｓｐｏ
ｒｉｉが挙げられる。

Ｃａｎｄｉｄａ種は、口腔粘膜を冒す最も毒性の強い真
菌である。病原性のＣａｎｄｉｄａ種は、嫌気的にも発
育することができる好気性酵母である。口腔の感染症の
原因となることが最も多いＣａｎｄｉｄａ種であるＣ、
　ａｌｂｉｅａｎｓは、２種類の形態、すなわち発芽酵
母としてまたは組織中に拡がる連続的な拡がりを示す菌
糸として、成長する。口腔内では、Ｃａｎｄｌｄｌは、
感染の局在化により歯髄炎、歯肉炎、扁桃炎、口唇炎、
口内炎、咽頭炎、喉頭炎および副鼻腔炎のような様々な
疾患を引き起こし得る。

口腔内カンジダ症は、臨床的および組織病理学的な感染
の発現によって種々の範鴫に分類されている（レーナー
、チーｒ　−（Ｌｃｈｎｃｒ、　Ｔ、）、Ｃｌ１ｎｉｃ
ａｌ八５ｐｅｃｔｓ　ｏｒＩｍｒａｕｎｏｌｏｇｙ、　
　ピー・ジー伊エイチ・ゲル（Ｐ、Ｇ、Ｈ，Ｃｅ１ｌ）
ら監修、３版、ブラックウェル・サイエンティフィク・
パブリケイションズ（Ｂｌａｃｋｖｅｌｌ　５ｃｉｅｎ
Ｌｉｌ’！ｅ　ＰｕｂｌｉｅａｔｉＯＩＩＳ）　、オッ
クスフォード、１９７５年、１３８７〜１４２７頁）。

急性の偽膜性カンジダ症または口腔カンジダ症は、主と
して子供や衰弱性の病気に罹っている患者を冒す（クロ
ーソン、アール・エイ（Ｃｒａｗｓｏｎ。

Ｒ，Ａ、）　、Ｄｅｎｔ、　Ｒｅｓ、、　１５．３６１
−３６４　（１，９０５））。

Ｃ，ａｌｂｌｅａｎｓは、新生児の口腔カンジダ症の主
要な起因菌である。普通最初に現れる臨床的徴候は、舌
、頬、歯肉および咽頭の粘膜に現れる乳白色の柔らかな
非角質性斑である。この斑は容易に擦り落とされて、そ
の下に炎症を起こした粘膜が残る。

この斑が咽頭、咽喉または食道にまで拡がり、燕下困難
、舌の壷爛および乾燥、来爛した喉または口唇炎の症状
を引き起こすまでは自覚症状はないことがある。

急性の萎縮性カンジダ症は、持続する痛みを伴う口腔カ
ンジダ症の一つの形態であり、真菌の斑がその付着部位
から組織中へと変化して入り込む結果として起こるもの
と考えられている。これは、背舌に見られ、または角口
唇炎（ａｎｇｕｌａｒ　ｃｈｅｌｌｉ−ｔｌｓ）および
頬や唇の炎症を伴うことがある。

慢性の萎縮性カンジダ症または義歯性口内炎は、義歯を
支える組織のカンジダによる感染症に付けられる名称で
ある。Ｔｏｒｕｌｏｐｓｊｓ　ｇｌａｂｒａｔａも、義
歯性口内炎のある形態に関係する。

慢性の粘膜皮膚のカンジダ症は、治療し難く且つ異質な
種類の免疫不全症の患者に見られる４種類の異なる種類
のカンジダ症を表している。これらの種類のカンジダ症
には、慢性の口腔カンジダ症であって主として３０才か
ら７０才の年齢の成人男子が罹るもの、慢性の局在化し
た粘膜皮膚カンジダ症であって幼児期に難治性の口腔カ
ンジダ症として始まり、後になり手の指や足の指の爪や
皮膚に病巣として発現するもの、主に若い少女を冒し、
口内で始まり、後になり顔、頭皮や上部気管に発現する
もの、および内分泌異常を伴う粘膜皮膚カンジダ症であ
って、若い少女に最も多く見られ、舌、頬、口腔文運や
爪の損傷を伴うものがある。

口腔において真菌感染症が生じると、治療されねばなら
ない宿主にとって重大な健康上の問題が生じる。真菌症
の治療は、この寄生間を抑制しようとするものである。

口腔内の真菌を抑制するのに従来量も広く用いられてき
た方法は、歯磨きのような機械的〆ｈ浄化法であった。

この方法は個人を治療するのにはかなり有効であること
が判っていたが、それでも再発率は高い。また、人々を
一生を通じて口腔内の衛生状態を良好に保つ習慣をつけ
させるといった課題もある。

抗真菌剤を経口または静脈内に全身投与することは真菌
性感染症を抑制するのに用いられてきたが、治療を中断
すれば病原菌が口腔に戻るといった結果を生じることが
度々ある。長期間に亙って口腔感染症を抑制するのに十
分な用量で全身性抗真菌治療薬を投与することは、この
形態の治療に伴う危険性と副作用が高く、とりわけ耐性
菌株と二重感染症の発現、消化管の刺激、肝臓の損傷お
よび神経学的症状が起こるので、口腔感染症の治療には
望ましくない。

抗真菌剤は、口すすぎ、歯磨き剤、溶液およびゲルの形
態でも用いられてきたが、真菌感染症の予防には完全に
は成功していない。これらの技法の大きな問題は、抗真
菌剤が口腔内に有効な水準で余り長時間保持されないこ
とである。

もう一つの抗真菌剤に関する重大な問題点は、必然的に
、真核宿主中の真核真菌細胞による感染症を抑制するこ
とになることである。結果として、真菌に有効な薬剤は
、宿主に対して有毒となる傾向がある。したがって、こ
の有毒な薬剤を、有効ではあるが宿主に対する特性が最
少限になるような方法および用量で、局在化し、徐々に
適用することができる方法を開発することが重要である
。

特に、薬剤を低投与量で用いる方法を開発することが重
要である。

局所的な徐放性の抗真菌剤は、口腔内で抗真菌性薬剤の
局所的に有効な水準を保持するのに役立つ。このような
投与形態は、薬剤を局所的に長時間に亙って低治療水弗
で放出することによって望ましくない全身性の副作用を
予防することもてきる。リッジウェイ、エフ（Ｒｉｄｇ
ｗａｙ、　Ｆ、）らは米国特許第４，７２５．４４０号
明細書において、柔らかな抗真菌剤を含む錠剤またはト
ローチであって、荒い縁がなく、口腔粘膜に付着しない
が、口の中で溶解しながら１５〜９０分以内で抗真菌剤
を放出するたけであるものを報告している。

チア（Ｃｙｒ）らは米国特許第３．３１．２，５９４号
明細書において、口腔内の病変を治療するための長期持
続生のトローチまたは錠剤であって、ペクチン、ゼラチ
ンおよびカルボキシメチルセルロースを基剤とした無水
接着剤を含み、湿らせると口腔粘膜に付着するものを報
告している。しかしながら、チアの配合物は患者にとっ
て余り我慢のできるものではなかった（リッジウェイ、
エフ（Ｒｌｄｇｖａｙ。

Ｐ、）ら、米国特許第４，７２５，４４０号明細書）。

徐放性は、エチルセルロースポリマーにクロロへキシジ
ンを埋設して、ワニスを形成させることによって達成さ
れることが報告されている（フリートマン、エム（Ｐｒ
ｌｅｄｉａｎ、　Ｍ、）ら、Ｊ、　ｐａｒｌｏ、Ｒｅｓ
、、　１７．３２３−３２８　（１９８２）　；フリー
トマン、エム（Ｐｒｉｅｄｎ＋ａｎ、　Ｍ、）ら、ＩＡ
ＤＲＰｒｏｇ、　ａｎｄ　Ａｂｓｔ、、　５９゜Ｎｏ、
　９０５　（ＩＨＯ））　、この投与形態は、歯根膜ノ
病気の局部的治療（ソスコルネ、ダブリュ・エイ（Ｓｏ
ｓｋｏｌｎｃ、　Ｗ、Ａ、）ら、Ｊ、　Ｐｅｒｉｏ、　
Ｒｃｓ、、　１８．３３０−３３６　（１９８３））お
よび歯科矯正器具を装石した患者におけるプラークの予
防治療（フリートマン、エム（Ｆｒｌｅｄｉａｎ、　Ｍ
、）ら、Ｊ、　Ｄｅｎｔ、　Ｒｅｓ、、８４．１３１９
−１３２１（１９８５））に用いられた。このプラーク
予防系の欠陥は、エチルセルロースポリマーに埋設され
たクロロへキシジンを含んで成るワニスを適用すること
によってプラークの蓄積は減少したが、この系のプラー
クの蓄積を減少させる有効性はワニスの適用の後４０間
しかもたなかったことである。

フリートマン（Ｐｒｌｅｄｍａｎ）ら（Ｊ、　Ｄｅｎｔ
、Ｒｅｓ　、同上）は、［明らかに、口腔の状態と用い
る配合物は現在のところプラークの蓄積を余り長時間防
止するのには役立たない」と結論した。これらの著者は
ワニス成分とその製造法を変更することによって、臨床
的な使用において、必要な水準の抗菌剤の一層長時間の
放出を持続させることかできることも示唆した。然しな
がら、この報告には、如何にしてこれを達成するかに就
いては何んら示唆されていない。

マスチックは、これまで歯科用に用いられている。米国
特許第４，８８８，１８８号明細書（ヴオルフエンソン
、ジー・ビー（１（ｏｌｆ’ｅｎｓｏｎ、　Ｇ、Ｂ、）
）は、歯と顎の構造の印象を作成するための口腔印象ト
レーの製造に硬化性マスチックの使用を記載している。

マスチックは、歯科用鋳型の製造において（米国特許第
４，５００，２８８号明細書、フオンヴアイセンフルー
、エイチ（ＶｏｎＷｅ！５ｓｅｎｒｌｕｈ、　Ｉｌ、）
）　、歯科用咬交器を固定する接着剤として（米国特許
第４．５４８，５８１号および第４，３８２，７８７号
明細書、ホフマン、アール・イー（Ｉｌｏｆｒｍａｎ、
　Ｒ，Ｅ、）　、および歯の崩壊防止剤として（米国特
許第４．３７４，８２４号明細書、ワーミ（Ｗａｈｍｉ
）　）用いられてきた。米国特許第４，５３２，１００
号および第４，４２８，９２７号明細書（エバート、ダ
ヴリュ・アール（Ｅｂｅｒｔ、　Ｗ、Ｒ，）ら）は、合
成マスチックのようなマスチック性物質によって噛むこ
とができるようにした、噛むことが可能な、中味を入れ
たワンピースの柔らかな弾性ゼラチンカプセルを開示し
ている。

米国特許第４，４５９，２７７号明細書（コスティ、シ
ー帝エム（Ｋｏｓｔｌ、　Ｃ，Ｍ、））は、口腔の衛生
的実施状態を評価するのに用いる新規なプラーク組成物
に関する。簡単にいえば、この特許明細書は、微小な液
層または破壊可能なカプセル中の水に不溶性で水に不混
和性の染料を乳化させたものを開示している。この特許
明細書は、マスチック樹脂並びにアルギン酸塩および他
のガムを染料分散の不溶性媒体として用いることを開示
している。特に、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムか開示されている。また、フッ化第−スズのような抗
菌剤を組成物に配合することができることも開示されて
いる。重要なことは、コスティ（ＫｏｓＬｉ）の特許明
細書は、治療用途よりはむしろ診断に関するものである
ことである。この特許明細書は、長時間の予防作用を示
す組成物を示唆していない。

背景技術では、有効な抗真菌剤と長時間徐放性の担体を
含んで成り、マスチックのような接着性ポリマーおよび
ポリエチレングリコールのような可塑剤と組み合わせた
組成物であって、ヒトおよび他の動物の口腔内に、抗真
菌性予防ワニスとして、抗真菌剤が望ましくない医学的
副作用を持たず且つ歯の汚れを起こさないような条件下
にて用いられるものは確認されていない。報告されてい
る先行技術には見出だされていないもう一つの極めて望
ましい特性は、抗真菌剤が、徐々にのみならず、十分な
長時間に亙って組成物から放出されるようにして、組成
物が過度に適用されないようにすることである。

発明の概要 上記の要請に鑑み、本発明者は、口腔内抗真菌予防組成
物であって口腔感染症の原因である真菌に対して有効な
抗真菌剤を含み、この抗真菌剤が持続して長期間に亙っ
て有効水準で放出され得るようにし、抗真菌組成物が口
腔組織および歯に長期間に亙って付着する特性を有し且
つ抗真菌組成物が全適用期間中可塑生を保っているよう
にした組成物を見出だす試みを開始した。この目的をも
って、本発明者は、所望な特性を有する抗真菌予防組成
物であって、薬学上受容可能な賦形剤であって所望なら
ばポリエチレングリコールのような可塑剤および／また
はマスチックガムのような接着性ポリマーを含む賦形剤
中で、セルロースポリマーを含む徐放性担体に埋設され
た抗真菌剤を含んで成る組成物を見出だした。

好ましい態様の詳細な説明 本発明は、持続性の、有効で、廉価な、口腔中で有効水
準の局所化された抗真菌活性を有し、有害な副作用のな
い口腔用組成物およびこのような組成物の使用法に関す
る。

「口腔」とは、口と付近の食道部分を意味する。

それ故、例えば口腔には、舌、歯肉、口蓋、喉、歯、扁
桃腺および歯根膜組織を含む。

「徐放」とは、活性成分を２〜４週間以上のような長期
間有効水窄で継続的に放出することを意味する。活性物
質の放出は、有効水準の活性物質が所望な期間、周囲の
環境に提供されるかぎり、一定であってもまたは律動的
に放出されてもよい。

「有効水準」とは、薬剤を治療に用いるように設定した
環境において治療に有効である程度に十分に高い薬剤ま
たは他の活性な化合物の水準または濃度を意味する。

「口腔ワニス」とは、歯や歯科矯正器具のような硬質表
面に局所的に適用され且つその表面に付着するフィルム
として乾燥して、食事や歯磨きのような通常の条件下で
は除去に抗するようになる組成物を意味する。

前記の口腔用組成物の成分の編集は、個々の成分のそれ
ぞれの具体的な特性に基づいており、配合物のそれぞれ
の成分がこの配合物の他の化合物の抗真菌有効性を増加
させる。

本発明の口腔用組成物は、口腔および歯根膜組織の真菌
感染症の予防および口腔の感染症の原因となる病原性酵
母および真菌を攻撃することにより、存在する真菌によ
って引き起こされる問題から生じる症状を軽減する働き
をする。多種多様な抗真菌剤が、本発明に好適である。

ポリエン抗真菌剤、特にナイスタチンおよびアンホテリ
シンＢが好ましい。本発明の方法に応用することができ
る他の抗真菌剤の例としては、５−フルオロシトンンお
よびイミダゾール−およびトリアゾール−誘導体の抗真
菌剤、特にナフチフィン、タービナフィン、トルナフテ
ート、トルシクラート、イソコナゾール、スルコナゾー
ル、ミコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、
ビフォナゾール、オキシコナゾール、チオコナゾール、
ケトコナゾール、イソコナゾール、フルコナゾールおよ
びチルコナゾール等の総て当業界に知られているものが
挙げられる。例えば、コスチアラ、アイ（ＫｏｓＬｉａ
ｌａ、　１．）ら、ＡｃＬａ　０ｄｏｎｔｏ１．５ｃａ
ｎｄ、、　３７８７−１０１（１９７９）およびボッシ
ユ、エイチ・ブイ（Ｂｏｓｓｃｌｌｅ、Ｉｌ、Ｖ、）の
ＣＲＣＣｒ１ｔ、　ｌ？ｅｖ、Ｍｉｃｒｏｂｌｏｌ。

１５、５７−７２　（１９８７）を参照されたい。

もう一つの態様では、１より多くの抗真菌剤の組合せが
本発明の組成物に用いられる。抗真菌剤の組合せは、例
えば広範囲の真菌種に対して治療または予防を提供する
目的で、または様々な作用方式で作用する薬剤で特定の
真菌種を攻撃する目的で製造することができる。抗真菌
剤の絹合せは、所定の抗真菌剤を低めの用量で用いても
う一方の抗火菌剤と相乗的に作用させ、組合せでは有効
であるが、別個では有効でないようにすることもできる
。

抗真菌性組成物は、当業界に知られている抗菌剤または
防腐剤のような他の薬剤を含むように配合してもよい。

例えば、カーク−オスマー・エンサイクロペディア・オ
フ・ケミカル・テクノロジー（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｒｎｅ
ｒ　［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｊａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）　、２版の「防腐剤と消毒
薬」についての記事の「第四級アンモニウムおよび関連
化合物」についての節（第２巻、６３２〜５頁）を参照
されたい。またこの文献は参考として本明細書に包含す
るものである。このような材料は、口腔中の細菌に抗す
るために口腔用組成物に用いられてきた。これらの抗菌
性第四級アンモニウム化合物のうちで最も普通で且つ有
効なものは塩化セチルピリジニウムおよび塩化ベンザル
コニウムである。

この種類の他の陽イオン性アンモニウム抗菌剤は、例え
ば米国特許第２．９８４．８３９号、第３，３２５．４
０２号、第３．４３１，２０８号、第３，７０３，５８
３号および第４，３３９，４３０号明細書、英国特許第
１．３１９，３９８号明細書、およびドイツ国特許第２
，３３２，３８３号明細書に記載されている。最も好ま
しいものは、塩化セチルピリジニウムであり、これは効
果が高く、口腔用組成物の他の成分と相溶性であり、且
つ非処方薬であるため廉価である。これらの化合物は、
いずれも徐放性の長期間作用性の組成物には用いられた
ことはない。長期間作用性とは、組成物中に含まれる活
性薬剤の有効水阜を数週間、好−ましくは少なくとも４
週間または３０１］間提供する組成物を意味する。

本発明の更なる特徴の一つは、前記の抗真菌剤が真菌の
病巣や歯嚢の部位に長期間に亙って持続して放出される
ため、使用の必要回数か減少し得ることである。長期間
に亙る徐放性は５、治療プロトコールに対する患者の柔
順さを改心し且つ患者にとって更に便利であるために望
ましい。したがって、治療の成功の確率は更に高くなる
。本発明の方法は、本発明の口腔用ワニス組成物を一度
適用するだけで、数週間効果が持続する。他の方法では
、二三日毎の複数投与による適用または患者が４時間毎
にロゼンジを摂取する必要がある。

精々かペーストでは２〜３日間何効なだけであり、ロゼ
ンジでは数時間である。

更に、本発明の組成物および方法によれば、薬剤が長期
間に亙って持続的に放出されるので、有効な結果を得る
ための抗真菌剤の瓜が一層少な（て済む。従来の治療で
は、ナイスタチンの用量は１０８１Ｕ／投与程度である
。本発明に好ましいナイスタチンの濃度は２　Ｘ　１０
”　ＩＩであり、受容可能な範Ｊは２ｘ１０５〜１０６
１υである。ナイスタチンの用量が低くなるので、この
薬剤の副作用はなくなるかまたは最少限に押さえられる
。例えば本発明の組成物および方法によって教示される
ナイスタチンの有効濃度では、臨床的な評価では苦味は
見られない。薬剤の苦味は、通常のナイスタチンによる
治療の際の患者の主な苦情の一つである。

最後に、本発明の組成物を提供する際の物理的形態と方
法は、口腔内真菌感染症に罹っている患者にとって極め
て有利である。感染の部位が爛れていることが多いので
、ペーストや或いは吸い込み用ロゼンジ、トローチまた
は錠剤を直接適用すると激しい痛みを伴うことがあり、
口中洗浄薬ですすぐと口腔内に薬剤が有効水準で残らな
くなる。

他の場合には、例えば幼児や動物では、口中洗浄薬、ロ
ゼンジ、ペースト、トローチまたは錠剤での口腔内治療
は極めて困難であるかまたは全く実隙的でない。本発明
の組成物と方法は、抗真菌剤を、歯、歯茎組織または歯
科矯正器具に適用して、徐々に、長期間に亙って有効水
準で口腔内の唾液中に持続的に放出させることによって
この問題を解決する。更に、本発明の組成物は無色であ
り、治療に気付いていない者には視認されない。

長期間に亙る持続的な放出は、活性薬剤（混合物）をポ
リマー中に埋設することによって達成される。用いられ
る特定のポリマーは、決定的な意味をもつものではない
。本発明によれば、長期に亙って持続される放出は、抗
真菌剤を任意の生物学的に好適なポリマーに埋設するこ
とによって達成される。例えば、疎水性ポリマー、親水
性ポリマーまたは疎水性ポリマーと親水性ポリマーとの
組合せを用いて、本発明による経口投与用のワニスとし
て好適な徐放性配合物を形成することができる。１種類
以上のタン白質性ポリマー（例えばゼラチンなど）、セ
ルロース性ポリマーアクリル酸ポリマー等を用いてもよ
い。好適なポリマーは、米国特許出願節０７７１８９，
９１８号、第０７７３０４，０９１号、第０７７３６９
，２２３号および第０７７４３２，６Ｃ３号明細書に開
示されているが、これらの特許明細書は全て参考として
本明細書に包含するものである。

セルロース性またはアクリル酸ポリマーは、経口投与用
のワニスを形成するのに特に好ましい。

これらのポリマーを使用すると、用いる薬剤の用量を低
くすることができ、したがって歯や義歯の汚れや不快な
味といった副作用をなくするかまたは最少限にすること
ができるという利点がある。

様々な好適な疎水性ポリマーが、口腔組成物の当該技術
分野において知られている。ポリエチレン、ポリメタク
リレート、ポリアミド−ナイロン、ポリ（エチレン−酢
酸ビニル）硝酸セルロース、シリコーンなどのような疎
水性の不溶性で廉価なポリマーが好ましい。最も好まし
いものは、エチルセルロースである。もう一つの好適な
ポリマーはメチルアクリル酸ポリマーである。

本発明の組成物は、固体支持体および治療期間中を通じ
て組成物中の抗真菌剤を放出する点として働く南または
歯科用器具に適用するのか好ましい。本発明の抗真菌剤
組成物を塗布した歯または歯科矯正器具は、例えば義歯
口内炎の治療には感染したまたは炎症を起こした歯茎の
上に義歯を配置することによって、感染の部位と直接接
触するよう１ζ配置してもよい。或いは、ワニスを塗布
した歯または歯科用器具を溜めとして作用させて、唾液
中の抗真菌剤の有効水準を口腔または咽喉内の他の感染
部位に放出するようにしてもよい。それ故、極めて好ま
しい態様では、本発明の組成物と真菌による感染部位と
が直接接触する。もう一つの好ましい態様では、本発明
の組成物は、感染部位から離れしかも前記の組成物によ
って放出される抗真菌剤の有効水準の範囲内になる部位
に適用される。本発明の範囲内の歯科矯正器具には、義
歯、ブリッジ、固定器、固定ピンなどが挙げられる。こ
の器具は、常設器具として一時的に用いることもできる
。それ故、本発明の組成物および方法によれば、義歯口
内炎、口腔カンジダ症および他の口腔内真菌疾患および
症状の療法が提供される。

好ましい態様では、前記の極めて望ましい特性を有する
口腔用組成物は、薬学上有効な賦形剤中にナイスタチン
のような抗真菌化合物をエチルセルロースのような徐放
性セルロースポリマーの中に埋設して含む。例えばナイ
スタチン１００，０００１０（１〜５部）およびエチル
セルロース（５〜９部）をエタノール（８０〜１２０部
）に溶解して、徐放性ワニスをフィルム状で製造するこ
とができる。

歯の頬側及び舌側表面に適用するためには、抗真菌剤と
セルロースポリマーのエタノール溶液（ワニスで用いる
ときには最大４％までの薬剤を含む）を柔らかな刷毛ま
たはスプレーで適用する。

エタノールは、暖かい空気を緩やかに流すことによって
蒸発させてもよい。口中洗浄薬の形態は、感染している
ｇ■織部分に組成物を非効率的に適用することになるの
で適当でない。しかしながら、義歯のような歯科矯正器
具は、本発明の組成物を含む溶液に浸漬してもよい。

歯科用矯正器具に適用するには、ナイスタチンまたはア
ンホテリシンＢのような抗真菌薬の約４０ｍｇの総量を
エチルセルロースを有するエタノール溶液に溶解したも
のを、適用毎に浸漬、スプレーするかまたは柔らかい刷
毛で塗布することによって適用し、残っている溶媒を暖
かい空気を緩やかに流すことによって除いてもよい。

口腔の疾患の治療に熟練した人であれば、殊更実験を行
わなくとも、他の適当な抗真菌剤と徐放性ポリマーの濃
度範囲を得ることかできる。

ワニスとしてのフィルムの厚さは、有効な治療の所望な
期間または薬剤の強さによって変化させることができる
。好ましい態様では、歯や器具を被覆するフィルムの厚
みは１０〜３００μｍである。

本発明のもう一つの特徴は、真菌による感染症の治療お
よび予防用の口腔組成物は追加の望ましい成分も提供す
ることである。例えば、口腔組成物の接着性は、マスチ
ックガムのようなガムを、マスチックガム１〜２０重量
％となる配合で前記の組成物に配合することによって改
良することができる。他の好適なマスチックは、ハイド
、デイ−（Ｉｌｅｙｄ、　Ｄ、）らの米国特許第４，３
１５．７７９号明細書およびワーミー、エイチ・ヴイ・
アール （Ｗａｈｍｌ、　１１．Ｖ、Ｒ，）らの米国特許第４，
３７４．８４４号明細書に開示されている。

もう一つの配合物では、他の組成物は、粘滑剤／湿潤剤
（すなわち可塑剤）、例えばポリエチレングリコール４
００〜４０００、グリセロール、ソルビトールまたは鉱
油を約１重量％の濃度で含有してもよい。他の湿潤剤、
洗剤または界面活性剤は、口腔組成物の配合に熟練した
ものには周知であろう。

例えば、好ましい組成物では、本発明の口腔組成物はナ
イスタチン、エチルセルロースポリマー接着剤、可塑剤
および溶媒（すなわち水性エタノール）を含む。極めて
好ましい配合物では、マスチックガムも存在する。水、
矯味剤、着色剤も、所望によって存在してもよい。歯や
他の歯科用矯正器具に一旦適用してしまうと、ワニスは
歯磨きのような通常の歯の衛生プロトコールによっては
簡単には除去されない。乾燥したフィルムか、機械的に
除去することかできるたけである。更に、ワニスは、歯
や歯科矯正用支持体の表面に滑らかに被覆され、このワ
ニスが支持体の輪郭を形成するので、ペーストのように
口腔に不快で、馴染まないまたは他の気が落ち着かない
形状を与えることはない。

本発明の組成物および方法は、特に真菌による口腔の日
和見感染症に極めて罹りやすい患者に予防または防止手
段として適用することもできる。

本発明のワニスは、例えば慢性の粘膜カンジダ症の患者
の手指や足指の感染した爪のような真菌の感染部位に口
外に適用することもできる。或いは、本発明の組成物は
、特に抗菌剤と組合せて、局所または腟内のような感染
部位に接触して配置されるワニスを塗布したパッドまた
はバンドまたはパッチで供給することもできる。

本発明を総括的に記載したが、本発明はある具体的な実
施例によって一層よく理解されるであろうが、これらの
実施例は例示の目的で示されるものであり、特に断らな
いかぎり制限するためのものではない。

実施例１ ワニス製剤 下記の処方（表−１）は、総て次のような同じ一般的方
法によって製造した。即ち、エチルセルロースとポリエ
チレングリコールポリマーを適当な溶媒に溶解した。ポ
リマーが完全に溶解した後、その他のワニスの成分を加
えた。

エチルセルロースコＥＣ ポリエチレングリコール：　Ｐｆ：Ｇ ナイスタチン：　ＮＹＳ 表−１ 材料／処方 １［ＩＩＩＩＩＶＶＶＩ　　■　■　■　ＸＮＹＳ　（
Ｇ）　　　　１．５２．０３．０３．０３．０３．０３
．０３．０３．０４．ＤＥＣ−ＮＰｌｏｏ　（Ｇ）　　
８．５７．Ｏｆ３．ＯＧ、０１３．０５．０　、１３．
Ｏｆｆ、Ｑ　Ｇ、ＯＧ、０ＰＥＧ４００　（Ｇ）　　０
．５１．０１．０１．０１．０１．０−−−−Ｐ囮４Ｑ
ＱＯ（Ｇ）　　−−−−−−１，ＯＬ、Ｏ−−マスチッ
クガムーーー−−１，０−−１，０−−エタノール　　
ＬＯＯＬＯＱ　ＬＱＱ　　８ＯＬ２Ｑ　１００１００１
ＱＱ　１００１００（Ｃ”Ｃ） 実施例２ ナイスタチンを含有するフィルムを、コーニック（Ｋｏ
ｎｉｇ）　　ら、Ｊ、　ＰｈａｒＩＩｌ、　Ｓｃｉ、、
　５１．７７　（１９Ｇ２）の技法を用いてガラスプレ
ート上にワニス処方■から成形した。溶媒を室温で蒸発
させて、残ったフィルムをプレートから外した。臨床的
材料から単離したＣ、ａｌｂｉｅａｎｓの株をこの研究
に用いた。前記の生物を一晩生育させた母懸濁液の１：
１０希釈液を、真菌用培地（サブロー）と混合して、ペ
トリ止」に注ぎ入れた。ナイスタチンを含有するフィル
ムの直径が５ｍ１１のディスクを、硬化した培地に置い
た。

２４時間および４８時間後に、フィルムを最初の組と同
じ培地とＣ，ａｌｂｉｃａｎｓ懸濁液を含む別の組のペ
トリ皿に移した。

３７℃で２４時間および４８時間インキュベーションし
た後、阻止帯を記録した。総てのフィルムは、２個ずつ
用いた。弔均阻止帯を、表−２にまとめである。

表−２ 阻止帯（順） エチルセルロースフイルムのみを含む対照試料ではカン
ジダの生育の阻止は見られなかった。阻止のＡＰＩ定は
３１日後に停止した。

実施例３ ス（処方■）を、柔らかな刷毛で粘膜に向かい合ってい
る義歯基部に適用した。溶媒を、熱空気を緩やかに流し
て除去した。

コーティングの前および後の義歯の重量を測定して、コ
ーティングの総量を算出した。義歯角たりナイスタチン
４０＋ｎｙが、使用した薬剤の平均量であった（２００
，０００１Ｌ１．に相当）。

この計の予備臨床評価では、義歯口内炎に罹っている５
名の患者を老人ホームから選択した。３種類の試験をそ
れぞれの患者について行い、（ａ）上部歯肉から１擦り
、（ｂ）義歯から１擦り、および（ｃ）唾液２ｍｌを収
集した。

擦り採った物質を０，２％ネオペプトン＋０．８％ツウ
ィーン（Ｔｗｃｃｎ）　８０を含む溶液に洗い入れた。

この溶液は、この物質および唾液を更に希釈するのにも
用いた。各種の希釈液１０ｍ１を２個ずつ、細菌学的血
液寒天（細菌の単離用）を含むプレートおよび真菌学的
サブロー培地（Ｃ，ａｌｂｉｃａｎｓの単離用）を含む
プレートに接種した。

総てのプレートを３７°Ｃで４８時間インキュベーショ
ンして、細菌および酵母のコロニーの数を記録した。

これらの患者の義歯口内炎による真菌の生育に対するナ
イスタチンの徐放性系を局所適用した効果を、表−３に
まとめである。

要約すれば、この疾患の臨床的状態の改善がみられ、唾
液、歯肉および義歯にはカンジダは完全になくなったが
、通常の細菌フローラには変化は見られなかった。患者
の側については適用のし易さに改善がみられ、従来の複
数の投与に比較して単回適用は遥かに便利な方法であり
、この新規な治療法は患者の協力によるものではない。

臨床的効果を得るには、従来の治療法では総量で１０８
１．Ｕ、のナイスタチンが用いられるのと比較して、遥
かに低い量のナイスタチンしか必要としない。また、ナ
イスタチンの苦味のような副作用も、この系の予備臨床
評価では見られなかった。

これらの結果は、この形態の薬剤によるこれらの患者の
口腔での真菌の生育の阻止と一致するものであり、歯／
組織表面の薬剤の有効濃度が達成され、局所的抗真菌作
用を生み出していることを示唆している。

；発明を完全に記載したが、当業者は、この発明つ精神
または範囲または任意のその態様に影響を与えることな
く、様々な条件、パラメーターなどつ広く且つ同等な範
囲内で、発明を実施すること（できることを理解される
であろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬学上受容可能な賦形剤中に、 （ａ）有効水準の抗真菌薬と、 （ｂ）徐放性のエチルセルロースまたは疎水性ポリマー
   とを含んで成る、徐放性の口腔内抗真菌性ワニス組成物 ２、前記の抗真菌薬が、ナイスタチン、アンホテリシン
   Ｂ、ミコナゾールおよびクロトリマゾールから成る群か
   ら選択される、請求項１に記載のワニス組成物。 ３、前記の抗真菌薬がナイスタチンである、請求項２に
   記載のワニス組成物。 ４、前記の抗真菌薬がアンホテリシンＢである、請求項
   ２に記載のワニス組成物。 ５、前記の徐放性の疎水性ポリマーがポリエチレン、ポ
   リメタクリレート、ポリアミド−ナイロン、ポリ（エチ
   レン−酢酸ビニル）セルロースニトレートおよびシリコ
   ーンから成る群から選択される、請求項１に記載のワニ
   ス組成物。 ６、前記の徐放性のセルロースポリマーがエチルセルロ
   ースである、請求項１に記載のワニス組成物。 ７、前記の薬学上受容可能な賦形剤が、水、エチルアル
   コール、およびエチルアルコールと水とから成る群から
   選択される物質を含んで成る、請求項１に記載のワニス
   組成物。 ８、賦形剤が、矯味剤、界面活性剤および着色剤から成
   る群から選択される物質をも含む、請求項７に記載のワ
   ニス組成物。 ９、賦形剤が、可塑剤をも含む、請求項７に記載のワニ
   ス組成物。 １０、前記の可塑剤がポリエチレングリコール、グリセ
   ロール、ソルビトールおよび鉱油から成る群から選択さ
   れる、請求項９に記載のワニス組成物。 １１、賦形剤が接着性ガムをも含む、請求項７に記載の
   ワニス組成物。 １２、前記の接着性ガムがマスチックガムである、請求
   項１１に記載のワニス組成物。 １３、請求項１に記載のワニス組成物を動物の歯、歯肉
   組織または歯科矯正器具に適用することから成る、口腔
   の真菌による感染症の治療法。 １４、前記の適用をブラシで行う、請求項１３に記載の
   方法。 １５、前記の適用をスプレーによって行う、請求項１３
   に記載の方法。 １６、前記の適用を浸漬によって行う、請求項１３に記
   載の方法。 １７、前記の動物がヒトである、請求項１３に記載の方
   法。 １８、前記の動物が飼育動物である、請求項１３に記載
   の方法。 １９、前記の真菌による感染症が義歯口内炎であり、前
   記の歯科矯正器具が１本の義歯または一組の義歯である
   、請求項１３に記載の方法。 ２０、前記の真菌による感染症が、Ｃａｎｄｉｄａおよ
   びＴｏｒｕｌｏｐｓｉｓｇｌａｂｒａｔａから成る群か
   ら選択される真菌によるものである、請求項１３に記載
   の方法。 ２１、前記のＣａｎｄｉｄａがＣａｎｄｉｄａａｌｂｉ
   ｃａｎｓである、請求項２０に記載の方法。