JP7277899B2

JP7277899B2 - 液体組成物と、その液体組成物の発泡を抑制する方法及び発泡抑制剤

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Publication number: JP7277899B2
Application number: JP2018242382A
Authority: JP
Inventors: 康博前田; 哲志上田; 征一島倉; 爾織田中
Original assignee: ジャパンメディック株式会社
Priority date: 2018-12-26
Filing date: 2018-12-26
Publication date: 2023-05-19
Anticipated expiration: 2038-12-26
Also published as: JP2020105082A

Description

本発明は、グリチルリチン酸又はその塩を加えることによる液体組成物と、その液体組成物の発泡を抑制する方法及び発泡抑制剤に関するものである。

セチルピリジニウム塩は、殺菌作用を示し、従来から口腔内の殺菌のため含嗽剤に用いられている。また、アズレンスルホン酸及びその塩は、抗炎症作用を示し、従来から口腔粘膜の炎症を抑えるために含嗽剤に用いられている。一方、グリチルリチン酸は、抗炎症作用を示し、医薬品、医薬部外品や化粧品等に使用されており、更に甘味を示すことから矯味剤や甘味剤として医薬品等に添加されている。しかし、グリチルリチン酸が、液体組成物の泡立ちを抑制する効果を示すことは知られていなかった。
尚、本明細書では液体組成物の泡立ちを発泡と称し、発泡抑制とは、泡の形成抑制又は低減及び形成した泡の消泡時間の短縮を示す。

４級アンモニウム塩の一種であるセチルピリジニウム塩は、陽イオン性界面活性剤の一種であり、セチルピリジニウム塩を含有した液体組成物を含嗽に用いると、わずかに発泡するが問題なく使用できる。一方、水溶性アズレンの一種であるアズレンスルホン酸及びその塩は、セチルピリジニウム塩よりも更に発泡が弱く、アズレンスルホン酸を含有した液体組成物も含嗽剤として問題なく使用できる。しかし、セチルピリジニウム塩とアズレンスルホン酸及びその塩の両方を含有する液体組成物で含嗽すると、発泡が極めて強くなり、泡が使用者の口からあふれ出すこともあり、使用に際して大きな問題があった。使用時の過剰な発泡は、使用者に不快感と不安感を与えることとなり、含嗽剤の安心な使用を妨げるものであった。

本発明は上記課題に鑑みてなされたものであり、（Ａ）４級アンモニウム塩又はその水和物及び（Ｂ）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物を含有する液体組成物の発泡を抑制することを目的とする。

本発明者は、（Ａ）４級アンモニウム塩又はその水和物及び（Ｂ）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物を含有する液体組成物に、（Ｃ）グリチルリチン酸又はその塩を加えることにより液体組成物の発泡を抑制できることを発見し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の発泡抑制方法を提供する。
（１）（Ａ）４級アンモニウム塩又はその水和物及び（Ｂ）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物を含有する液体組成物に、（Ｃ）グリチルリチン酸又はその塩を添加することを特徴とする液体組成物の発泡抑制方法。
（２）液体組成物中のグリチルリチン酸又はその塩の含有量が０．１乃至１０ｍｇ／１００ｍｌであることを特徴とする（１）記載の液体組成物の発泡抑制方法。
（３）グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸ジカリウムであることを特徴とする（１）又は（２）記載の液体組成物の発泡抑制方法。
（４）グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸モノアンモニウムであることを特徴とする（１）又は（２）記載の液体組成物の発泡抑制方法。
（５）４級アンモニウム塩又はその水和物が、セチルピリジニウム塩であることを特徴とする（１）乃至（４）のいずれかに記載の液体組成物の発泡抑制方法。
（６）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくは水和物が、アズレンスルホン酸であることを特徴とする（１）乃至（４）のいずれかに記載の液体組成物の発泡抑制方法。

また、本発明は以下の発泡抑制剤を提供する。
（７）（Ａ）４級アンモニウム塩又はその水和物及び（Ｂ）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物を含有する液体組成物に添加する、（Ｃ）グリチルリチン酸又はその塩を含有することを特徴とする発泡抑制剤。
（８）液体組成物中のグリチルリチン酸又はその塩の含有量が０．１乃至１０ｍｇ／１００ｍｌであることを特徴とする（７）記載の発泡抑制剤。
（９）グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸ジカリウムであることを特徴とする（７）又は（８）記載の発泡抑制剤。
（１０）グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸モノアンモニウムであることを特徴とする（７）又は（８）記載の発泡抑制剤。
（１１）４級アンモニウム塩又はその水和物が、セチルピリジニウム塩であることを特徴とする（７）乃至（１０）のいずれかに記載の発泡抑制剤。
（１２）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくは水和物が、アズレンスルホン酸であることを特徴とする（７）乃至（１０）のいずれかに記載の発泡抑制剤。

更に本発明は以下の液体組成物を提供する。
（１３）（Ａ）４級アンモニウム塩又はその水和物及び（Ｂ）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物と、（Ｃ）グリチルリチン酸又はその塩を含有することを特徴とする液体組成物。
（１４）グリチルリチン酸又はその塩の含有量が０．１乃至１０ｍｇ／１００ｍｌであることを特徴とする（１３）記載の液体組成物。
（１５）グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸ジカリウムであることを特徴とする（１３）又は（１４）記載の液体組成物。
（１６）グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸モノアンモニウムであることを特徴とする（１３）又は（１４）記載の液体組成物。
（１７）４級アンモニウム塩又はその水和物が、セチルピリジニウム塩であることを特徴とする（１３）乃至（１６）のいずれかに記載の液体組成物。
（１８）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくは水和物が、アズレンスルホン酸であることを特徴とする（１３）乃至（１６）のいずれかに記載の液体組成物。
（１９）（Ａ）４級アンモニウム塩又はその水和物の含有量が３乃至７ｍｇ／１００ｍｌ、（Ｂ）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物の含有量が１乃至１０ｍｇ／１００ｍｌ、（Ｃ）グリチルリチン酸又はその塩の含有量が０．４乃至６ｍｇ／１００ｍｌであることを特徴とする（１３）記載の液体組成物。
（２０）液体組成物が含嗽剤であることを特徴とする（１３）乃至（１９）のいずれかに記載の液体組成物。

本発明によれば、（Ａ）４級アンモニウム塩又はその水和物及び（Ｂ）水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物を含有する液体組成物であっても、（Ｃ）グリチルリチン酸又はその塩を加えることにより液体組成物の発泡を抑制することが可能となる。これにより、該液体組成物を用いて含嗽した際に、泡が使用者の口からあふれ出すような状況が回避され、使用者が安心して快適に使用できる製品の提供が可能となる。

試験１で用いた試験容器の側面図である。比較例１～３の試験１の結果を示すグラフである。比較例３及び実施例１～５の試験１の結果を示すグラフである。

以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本発明の液体組成物は、使用時に適宜、水で希釈することによって所望の濃度に調整して用いることができる。本明細書における各成分の含有量は、使用時の値を記している。

４級アンモニウム塩又はその水和物は、殺菌作用を示し、例えばセチルピリジニウム塩化物水和物を含有した水溶液で含嗽することにより、口腔内粘膜において細菌の増殖を抑え、のどの炎症を緩和し、歯周病や口臭を予防する効果が知られている。
本発明の４級アンモニウム塩としてはセチルピリジニウム塩が好ましく、セチルピリジニウム塩としてはセチルピリジニウム塩化物が好ましく、中でも１－ヘキサデシルピリジニウムクロライドが好ましい。本発明の４級アンモニウム塩又はその水和物としてはセチルピリジニウム塩化物水和物である１－ヘキサデシルピリジニウムクロライド水和物が好ましく用いられる。
本発明における４級アンモニウム塩又はその水和物の含有量は、例えば、セチルピリジニウム塩化物水和物として、液体組成物の全容量に対して０．１ｍｇ／１００ｍｌ以上、好ましくは１乃至１０ｍｇ／１００ｍｌ、より好ましくは３乃至７ｍｇ／１００ｍｌである。

水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物は、抗炎症作用を示し、例えばアズレンスルホン酸ナトリウムを含有した水溶液で含嗽することにより、扁桃炎、咽頭炎、口内炎、歯肉炎を鎮める効果が知られている。
本発明の水溶性アズレンとしてはアズレンスルホン酸が好ましく、水溶性アズレンの塩としては、水溶性アズレンと塩を形成するものであれば用いることができるが、ナトリウム塩が好ましく、アズレンスルホン酸ナトリウムが好ましく用いられる。
本発明の水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物としてはアズレンスルホン酸ナトリウムである１、４－ジメチル－７－イソプロピルアズレン－３－スルホン酸ナトリウム及びその水和物が好ましく用いられる。
本発明における水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物の含有量は、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物として、液体組成物の全容量に対して０．０１ｍｇ／１００ｍｌ以上、好ましくは０．５乃至２０ｍｇ／１００ｍｌ、より好ましくは１乃至１０ｍｇ／１００ｍｌである。

グリチルリチン酸は、抗炎症作用を示し、医薬品、医薬部外品や化粧品等に使用されており、更に甘味を示すことから矯味剤や甘味剤として医薬品等に添加されている。
本発明のグリチルリチン酸又はその塩としては、グリチルリチン酸ジカリウム又はグリチルリチン酸モノアンモニウムが好ましい。
本発明におけるグリチルリチン酸又はその塩の含有量は、例えば、グリチルリチン酸ジカリウムとして、液体組成物の全容量に対して０．０１ｍｇ／１００ｍｌ以上、好ましくは０．１乃至１０ｍｇ／１００ｍｌ、より好ましくは０．４乃至６ｍｇ／１００ｍｌ、とりわけ好ましくは２乃至６ｍｇ／１００ｍｌ、中でも好ましくは４乃至６ｍｇ／１００ｍｌである。

本発明において、液体組成物は、水溶性アズレン又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物を溶解可能な溶媒を含有することが好ましい。例えば、エタノール、グリセリン、イソプロピルアルコール等の低級アルコールを溶媒として使用することができる。また、低級アルコールに精製水を組み合わせて使用することができる。尚、溶媒は８アセチルしょ糖等の添加剤を含むものであってもよい。

液体組成物には、アズレンスルホン酸塩のプラスチック容器内壁への吸着を防止する目的で弱酸性物質の塩または塩の水和物を含有することが好ましい。弱酸性物質としては、例えば、クエン酸、乳酸、リン酸、炭酸及びそれらの塩、それらの塩の水和物等を使用することができる。

液体組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、上記以外の任意の成分を含有してもよい。以下に、任意の成分として挙げられる代表的なものを例示する。
殺菌剤として、例えば、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物等を使用することができる。
矯味剤として、例えば、サッカリンナトリウム水和物、メントール、カンフル、ハッカ油、レモン油、ウイキョウ油、ユーカリ油、ケイヒ油、チョウジ油、バニリン、香料等を使用することができる。
安定化剤として、例えば、トコフェロール、マクロゴール等を使用することができる。
糖アルコール類として、例えば、キシリトール、ソルビトール、グリセリン等を使用することができる。
キレート剤として、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム及びそれらの水和物を使用することができる。
界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を使用することができる。
等張化剤として、例えば、塩化ナトリウム等の無機塩類、プロピレングリコール等の多価アルコール類等を使用することができる。
防腐剤として、例えば、パラベン、チモール等を使用することができる。
任意の成分は、これらに限定されることはなく、上記以外の各種添加物も適宜用いることができる。また、これらの成分を添加する目的も上記のものに限定されない。

液体組成物の調製方法は、特に限定されることはなく、公知の方法を用いることができる。また、各成分の配合順序については、溶媒への溶解性に応じて適宜考慮してよい。

本発明の液体組成物の使用形態は、特に限定されないが、例えば、うがい薬（含嗽剤）が挙げられる。本発明の液体組成物をうがい薬として使用する場合、あらかじめ本発明の液体組成物より高濃度の液体組成物を調製し、使用時に該高濃度液体組成物を水で希釈して、本発明の成分及び組成の液体組成物としたものを口に含んで喉や口腔内を洗浄することで、喉の粘膜や口腔内の炎症を緩和し、細菌の繁殖を抑制し、感染病の予防や、口臭の予防等の効果が期待できる。

以下、実施例及び比較例を示し本発明の詳細を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

比較例
セチルピリジニウム塩化物水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、クエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムの各成分を表１記載の分量（ｍｇ）で秤量し、秤量された各成分を混合した後、精製水を加え、全量を１００ｍｌとすることで比較例１～３の液体組成物を調製した。

実施例
セチルピリジニウム塩化物水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム水和物、グリチルリチン酸ジカリウム、エタノール、クエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムの各成分を表２記載の分量（ｍｇ）で秤量し、秤量された各成分を混合した後、精製水を加え、全量を１００ｍｌとすることで実施例１～５の液体組成物を調製した。

＜試験１＞
図１に示す丸底の試験容器１を用い、比較例１～３、実施例１～５の各々の液体組成物２５ｍｌをねじ口試験管１１（外径３５ｍｍ、口部内径２０．３ｍｍ、高さ１０５ｍｍ、ガラス肉厚約１．３ｍｍ、容量５０ｍＬ）の中に入れ、キャップ１２を螺合し密封した。その後、液体組成物を入れた試験容器１の長軸方向が水平になるように振盪器に設置し、該長軸方向を振盪方向として下記条件で往復撹拌を実施した。
振幅＝４０ｍｍ
振盪速度＝２１０回／分
振盪時間＝２分
撹拌後、発泡度の指標として試験容器１をキャップ１２が上となるように鉛直にした状態で、試験容器１内部の液体組成物の液面からの泡の高さを測定した。尚、撹拌直後の泡の高さと、前記鉛直状態で試験容器１を静置し、撹拌直後から３０分経過後、１時間経過後、２時間経過後、３時間経過後の泡の高さを測定した。測定結果の多重比較検定はＴｕｋｅｙ－Ｋｒａｍｅｒ法で行い有意確率（ｐ値）を算出した。

比較例１～３の試験１の結果を図２に示す。
比較例１～３の撹拌直後の泡の高さを比較すると、セチルピリジニウム塩化物水和物のみを含有した比較例１及びアズレンスルホン酸ナトリウム水和物のみを含有した比較例２よりも、セチルピリジニウム塩化物水和物とアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の両方を含有した比較例３の泡の高さが著しく高くなっていることが分かる。また、３時間後の泡の高さに着目すると、比較例１と比較例２では、ほとんど泡が認められなくなっていることに対し、比較例３では撹拌直後の約８割もの泡が残存していることが確認できる。
このように、セチルピリジニウム塩化物水和物とアズレンスルホン酸ナトリウム水和物の両方を含有した液体組成物は、各々を単独で含有した液体組成物よりも有意（ｐ＜０．０１）に泡立ち易くなること及び発生した泡が消失し難くなることが確認できた。

比較例３と実施例１～５の試験１の結果を図３に示す。
セチルピリジニウム塩化物水和物とアズレンスルホン酸ナトリウムを含有した比較例３に対し、実施例１～５は、比較例３の処方にグリチルリチン酸ジカリウムを添加した処方となっており、グリチルリチン酸ジカリウムの含有量は、実施例１＜実施例２＜実施例３＜実施例４＜実施例５となっている。
図３の撹拌直後の泡の高さに着目すると、比較例３が最も泡の高さが高いが、グリチルリチン酸ジカリウムを加えた各実施例の泡の高さは比較例３よりも低くなっており、また、グリチルリチン酸ジカリウムの含有量の増大に伴って泡の高さが低くなっていることが分かる。また、３時間後でもグリチルリチン酸ジカリウムの含有量の増大に従って、泡の高さが低くなっていることが確認できる。
このようにセチルピリジニウム塩化物水和物とアズレンスルホン酸ナトリウムを含有した液体組成物に、グリチルリチン酸ジカリウムを添加することで発泡が抑制され、その発泡抑制効果は、グリチルリチン酸ジカリウムの含有量増大に伴い向上することが有意（ｐ＜０．０１）に確認できた。

＜試験２＞
健常な成人男女５名からなる被験者１～５に比較例３及び実施例１～５の各々の液体組成物５０ｍｌを口に含んで含嗽を実施してもらい、その際の泡立ち状態を表３の基準で評価してもらった。その結果を表４に示す。

表４に示すように、セチルピリジニウム塩化物水和物とアズレンスルホン酸ナトリウムを含有した比較例３の含嗽では、「△泡立ちが気になる」あるいは「×泡立ちがとても気になる」との評価であったが、グリチルリチン酸ジカリウムを含有した実施例１では、「○泡立ちが気にならない」との評価が現れ、更に、グリチルリチン酸ジカリウム含有量の増大に伴い、実施例３では「◎泡立たない」との評価が現れ、更に、実施例４～５では被験者全員が「◎泡立たない」との評価となった。
このように試験２からもセチルピリジニウム塩化物水和物とアズレンスルホン酸ナトリウムを含有した液体組成物にグリチルリチン酸ジカリウムを添加することで発泡が抑制されること及び発泡抑制効果がグリチルリチン酸ジカリウムの含有量増大に伴い向上することが明らかとなった。さらに、発泡抑制効果は、実際に使用者が含嗽を行った際に、「泡立ちが気にならない」状況として体感できることも明らかとなった。

本発明は、上記実施例に限定されず、本発明の主旨を逸脱しない範囲で変更可能である。特に液体組成物に含まれる成分及び各成分の含有量は、実際に使用する際に本発明の範囲に入れば良く、濃縮した商品を使用時に水で希釈するという方法の他にも、複数の容器に薬剤を分離、分割して供給し、使用時に各薬剤を混合するという方法や、混合後、更に水で希釈するなど任意の商品形態や液体組成物の調製方法をとることが可能である。

１試験容器
１１ねじ口試験管
１２キャップ

Claims

（A）4級アンモニウム塩又はその水和物及び（B）1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物を含有する液体組成物に、（C）グリチルリチン酸又はその塩を添加する、液体組成物の発泡抑制方法。
液体組成物中のグリチルリチン酸又はその塩の含有量が0.1乃至10 mg／100 mlである、請求項1記載の液体組成物の発泡抑制方法。
グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸ジカリウムである、請求項1又は2記載の液体組成物の発泡抑制方法。
グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸モノアンモニウムである、請求項1又は2記載の液体組成物の発泡抑制方法。
4級アンモニウム塩又はその水和物が、セチルピリジニウム塩である、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の液体組成物の発泡抑制方法。
1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物が、1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸のナトリウム塩である、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の液体組成物の発泡抑制方法。
（A）4級アンモニウム塩又はその水和物及び（B）1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物を含有する液体組成物に対して添加するための、（C）グリチルリチン酸又はその塩を含有する発泡抑制剤。
グリチルリチン酸又はその塩の含有量が、液体組成物の全容量に対して0.1乃至10 mg／100 mlで含有される、請求項7記載の発泡抑制剤。
グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸ジカリウムである、請求項7又は8記載の発泡抑制剤。
グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸モノアンモニウムである、請求項7又は8記載の発泡抑制剤。
前記液体組成物中に含有される４級アンモニウム塩又はその水和物が、セチルピリジニウム塩である、請求項7乃至10のいずれか1項に記載の発泡抑制剤。
前記液体組成物中に含有される1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物が、1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸のナトリウム塩である、請求項7乃至10のいずれか1項に記載の発泡抑制剤。
（A）3乃至7 mg／100 mlの4級アンモニウム塩又はその水和物及び（B）1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物と、（C）グリチルリチン酸又はその塩を含有する含嗽剤液体組成物。
グリチルリチン酸又はその塩の含有量が0.1乃至10 mg／100 mlである、請求項13記載の含嗽剤液体組成物。
グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸ジカリウムである、請求項13又は14記載の含嗽剤液体組成物。
グリチルリチン酸又はその塩が、グリチルリチン酸モノアンモニウムである、請求項13又は14記載の含嗽剤液体組成物。
4級アンモニウム塩又はその水和物が、セチルピリジニウム塩である、請求項13乃至16のいずれか1項に記載の含嗽剤液体組成物。
1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物が、1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸のナトリウム塩である、請求項13乃至16のいずれか１項に記載の含嗽剤液体組成物。
（B）1,4-ジメチル-7-イソプロピルアズレン-3-スルホン酸又はその薬剤学的に許容される塩もしくはその水和物の含有量が1乃至10 mg／100 mlである、請求項13記載の含嗽剤液体組成物。
（C）グリチルリチン酸又はその塩の含有量が0.4乃至6 mg／100 mlである、請求項13または19記載の含嗽剤液体組成物。