JPH0150203B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は感圧接着剤中にプロプラノロールを含
有することを特徴とする経皮投与用医薬製剤に関
するものである。 プロプラノロールは、β−アドレナリン受容体
遮断薬であり、そのβ−受容体遮断作用により心
機能を抑制し、心収縮力並びに拍動数を低減し、
また刺激伝導系を抑制することにより狭心症、不
整脈の治療に用いられる。本薬物は一般に１日３
回30〜120mg量を経口的に投与されるわけである
が、個人により最高血中濃度に大きなばらつきが
あり、また食時等の要因により血中濃度が変動し
やすいものである。また比較的持続時間が短いた
め１日２〜３回の投与が必要であり患者にとつて
煩雑である。 本発明者らは上記の欠点を改善する目的で新規
な製剤について種々検討した結果、経口投与に代
り薬物を経皮投与することにより上記欠点を改善
し得ることを見い出した。 即ち本発明の特徴は、経皮投与用製剤を得るた
めにTgが−70〜−10℃の特定のアクリル系共重
合物とプロプラノールと必要に応じて吸収促進
剤、溶解助剤とを組み合わせたことにある。 本製剤を皮膚に適用した場合、優れた抗不整脈
作用を示し、又24時間程度の持続性を示すもので
ある。 本発明の医薬製剤は、有効量のプロプラノロー
ルを経皮的に均一かつ持続的に供給することによ
り良好な薬理効果を示すものである。 本発明に用いる重合物において、Tgが−70℃
以下のものは基材自体の保型性が不充分であると
共に、身体表面に適用した場合、剥離時身体表面
に残留物が生じ、しかも物理的な刺激を皮膚に与
えるので好ましくなく、Tgが−10℃以上では、
重合物中での薬物の移動能が低下するための薬物
放出性が劣り、しかも皮膚面への製剤の密着性が
低下する等の欠点を有し、製造時においても薬物
の重合物への溶解分散性が不充分で安定した製造
を行ないにくいので好ましくないものである。実
用的なTgの範囲は−55℃〜−25℃である。Tgが
−70℃〜−10℃の常温で感圧接着性を有する重合
物は下記の特定のアクリル系共重合物の群から選
ばれる。 しかしながら、これらの系において単体では必
要とするTgが得られないものは、他の系のもの
と組み合わせたり、一般に知られる配合剤を添加
して必要とするTgに調整することができる。 本発明者の実験によれば、前述した本製剤に付
与すべき条件を達成するためのプロプラノロール
を組み合わせるに適当な系はアクリル系共重合物
であることがわかつた。好ましいアクリル系共重
合物は、次の配合組成からなるものである。 アルキル基の平均炭素数が４以上の（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルを少なくとも50重量％
含むアクリル系共重合物である。 前記共重合物には（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと他の共重合可能な官能性モノマーとの
共重合物を含むものであり、該モノマーは０〜20
重量％、好ましくは0.5〜15重量％の範囲で配合
される。 さらに前記の共重合物には（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと他の共重合可能なビニルエス
テルモノマーとの共重合物をも含むものであり、
該モノマーは０〜40重量％、好ましくは10〜30重
量％の範囲で配合される。 アクリル系共重合物を構成するのに使用される
前記モノマーとして以下のものを挙げることがで
きる。 （メタ）アクリル酸アルキルエステルとして
は、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタア
クリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチル
ブチルアクリレート、イソオクチルアクリレー
ト、２−エチルヘキシルアクリレート、デシルア
クリレート、ドデシルメタアクリレートなどであ
る。 前記エステル類と共重合可能な官能性モノマー
としては、（メタ）アクリル酸、マレイン酸、無
水マレイン酸、ヒドロキシプロピルアクリレー
ト、アクリロニトリルなどを挙げることができ
る。 また前記エステル類と共重合可能なビニルエス
テルモノマーとしては、酢酸ビニル、プロピオン
酸ビニルなどを挙げることができる。 前記重合物（又は共重合物）と薬物とからなる
製剤中の薬物量は１〜25重量％、好ましくは２〜
15重量％となるよう調整される。 上記製剤に必要に応じて配合される吸収促進
剤、溶解剤としては、グリセリン、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、ラノリン、ジエチルセパケー
ト、ドデシルブロマイド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド単独又はこれらの組み合わせたものを挙
げることができる。配合量としては前記重合物
（又は共重合物）に対し１〜15重量％、好ましく
は２〜10重量％となるよう調整される。 このように調整された基剤は、適用体表面の伸
縮挙動に追従するに充分な可撓性かつ伸張生を有
する裏打ち部材上に通常５〜300ｍμの厚みで形
成される。 裏打ち部材としては、ポリオレフイン、ポリウ
レタン、ポリビニルアルコール、塩化ビニリデ
ン、ポリアミド、エチレン−酢酸ビニル共重合体
などのフイルム又はシート、ゴム及び／又は合成
樹脂製発泡シート又はフイルム、不織物、織布、
編布、紙などを挙げることができる。 しかして、本製剤は個人により皮膚にカユミな
どを発生させることがあるので、実質的に通気性
又は透湿性を有しない裏打ち部材には、物理的又
は化学的手法により、孔、切れ目などを施すのが
よい。また裏打ち部材は、少なくとも10％、好ま
しくは50％以上、実用的には100〜800％伸びる材
質のものを選択するか、或いは伸縮加工を施した
ものを使用するのが、製剤が適用体表面から剥れ
たり、違和感を少なくするうえから好ましいもの
である。 以下本発明の実施例を示す。文中部とあるのは
重量部を示す。 実施例 １ 三つ口フラスコに２−エチルヘキシルアクリレ
ート95部、アクリル酸５部を仕込み、不活性ガス
下でさらに酢酸エチルを25部添加する。これに重
合開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリルを
0.3部添加し、酢酸エチルを滴下しつつ反応温度
60〜64℃で10時間重合を行い、固型分濃度35重量
％、粘度（at30℃）750ポイズの共重合物（Tg−
53℃）の溶液を得る。 この共重合物溶液の固型分100部に対して、プ
ロプラノロール10部をラノリン５部に均一混合し
たものを添加混合し、これを離型ライナー上に乾
燥後の厚みが50μｍとなるように塗布乾燥して成
形し、これを酸化処理を表面に施したポリエチレ
ンフイルムの処理面を介して貼り合わせて圧着
し、本発明の医薬製剤を得る。 実施例 ２ ２−エチルヘキシルアクリレート55部、エトキ
シエチルアクリレート15部、酢酸ビニル30部、過
酸化ベンゾイル0.1部を三つ口フラスコに入れ、
さらに酢酸エチルを滴下しつつ反応温度約60℃で
12時間重合を行い、固型分濃度32重量％、粘度
（at30℃）650ポイズの共重合物（Tg−49℃）の
溶液を得る。以下実施例１と同様の操作を行な
い、本発明の医薬製剤を得る。 実施例 ３ 三つ口フラスコにイソオクチルアクリレート及
びブチルアクリレート夫々50部を仕込み、重合開
始剤としてのアゾビスイソブチロニトリルを0.3
部添加し、酢酸エチルを滴下しつつ反応温度60〜
64℃で８時間重合を行い、固型分濃度40重量％、
粘度（at30℃）410ポイズの共重合物（Tg−51
℃）の溶液を得る。 この共重合物溶液の固型分100部に対して、プ
ロプラノロール８部をｎ−メチル−２−ピロリド
ン５部と均一混合したものを添加混合し、これを
離型ライナー上に乾燥後の厚みが60μｍとなるよ

【表】 第１表中の血漿中濃度測定法：採血した血液を
直に遠心分離して得た血漿１mlに0.5M−
Na₂HPO₄水溶液（PH9.5）0.5mlおよびプロネタ
ロールのメタノール溶液（1μｇ／ml）50μを加
えた後、エーテルで抽出し、エーテル層から
0.5N−塩酸で抽出し、さらに1N−NaOHでPH11
にして再びエーテルで抽出して、窒素気流下で乾
固する。これに20％無水ペンタフルオロプロピオ
ン酸−酢酸エチル溶液25μを加え、20秒間振と
う混合した後、30℃で30分間放置する。次に室温
で窒素気流下乾固し、ｎ−ヘキサン100μを加
えて溶解し、ガスクロマトグラフ用試料とする。
この試料を次記条件に設定したガスクロマトグラ
フで測定する。 線源：13ｍCiの ⁶³Ni キヤリヤ−ガス：窒素ガス40ml／min カラム温度 ：190℃ 検出器温度 ：350℃ 注入口温度 ：300℃ カラム：内径４mm、長さ1.8mmのガラス製カラム 充填剤：３％シリコンOV−17／GaschromQ
（100−80メツシユ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 裏打ち部材と、該部材の一方の表面に形成さ
   れた薬物含有基材層とからなり、前記部材は適用
   体表面の伸縮挙動に追従するに充分な可撓性かつ
   伸張性を有し、前記基材はアルキル基の平均炭素
   数が４以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステ
   ルを少なくとも50重量％共重合してなり、ガラス
   転移温度（Tg）を−70℃〜−10℃に調整した常
   温で感圧接着性を有する重合物とプロプラノロー
   ルとを必須成分とすることを特徴とする医薬製
   剤。 ２ 薬物含有基材が吸収促進剤及び／又は溶解剤
   を含むものである特許請求の範囲第１項記載の医
   薬製剤。 ３ 基材中のプロプラノロール含有量が１〜25重
   量％である特許請求の範囲第１〜２項のいずれか
   に記載の医薬製剤。