JP2020519649A - 皮膚バリア組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、皮膚などの身体外表面への、ラクトビオネート、特にラクトビオン酸亜鉛などのポリヒドロキシ酸及び低pHの局所塗布のための組成物を提供する。組成物は、湿疹及び重度の乾燥肌などの、欠陥皮膚バリアが関与する皮膚状態をより効果的に治療及び予防するために、低pH及びラクトビオン酸亜鉛を、皮膚層を横断して送達するのに非常に有効であるように設計されている。【選択図】図２

Description

皮膚にネガティブに影響する広範な状態の根底には、欠陥皮膚バリアがある。例えば、湿疹及び皮膚炎は、欠陥皮膚バリアを特徴とする慢性皮膚状態であり、その患者は、乾燥し、赤く、且つ痒い皮膚を有する。これは、特に、状態再燃の間に、皮膚のひび割れやひりつき、及び湿疹性病変に繋がることがある。したがって、湿疹及び皮膚炎は、患者及びその家族の両方に、顕著な心理的及び社会学的影響を与える。
世界中の小児の15〜20%が、これらの状態に苦しんでいると推定され、これらの状態の発生率は、増加している。一部の小児は、成長してこれらの皮膚状態がなくなるが、約30〜40%の小児は、成人になっても苦しみ続ける。したがって、湿疹及び皮膚炎を治療する製品の現在の市場は、年間20億ポンド以上であり、成長しつつある。欠陥皮膚バリアに起因する全ての状態に対処できる製品の現在の市場規模の概算値は入手できないが、はるかに大きいことが見込まれる。
湿疹及び皮膚炎などの皮膚状態は、遺伝要素及び環境要素の両方を含む、複雑な多因子性状態である。欠陥皮膚バリアには、皮膚の角質層の崩壊、角質層の細胞の細胞間接着の減少、並びに角質細胞の圧迫及び皮膚細胞の欠損の増加(落屑)又は酸外套の撹乱の両方による角質層の薄化が含まれる。さらに、罹患皮膚では、天然保湿因子(NMF)が減少し、ラメラ脂質が減少し、皮膚プロテアーゼ活性が異常に上昇し、且つ皮膚pHが異常に上昇する。
欠陥皮膚バリアは、皮膚を通しての水分喪失をより大きくさせ、環境的トリガー、例えば、これらの皮膚状態の再燃を誘発する可能性があるアレルゲン、刺激物質及び毒素、の侵入を可能にする。
欠陥皮膚バリアに起因する状態に対する既存の治療の1タイプには、刺激物質、アレルゲン及び毒素の侵入に対するバリアを与え、且つ皮膚からの水分喪失を低減することにより、一時的に皮膚バリア機能を高めることができるエモリエントクリームが含まれる。しかし、これらのエモリエントクリームは、根底にある生化学的アンバランスには対処せず、且つ頻回の塗布を必要とする。
欠陥皮膚バリアに起因する状態に対する既存の治療の別のタイプには、抗炎症、抗アレルギー及び抗掻痒の利益を届けることができる薬用クリームが含まれる。しかし、薬用クリームは、さらなる皮膚の薄化、血管拡張、皮膚の脆弱性の増加、及び感染症リスクの増大をもたらすことがある。これらは、究極的に、皮膚がより多くの回数の再燃を起こしやすいことを意味することがある。
さらなるタイプの治療には、乳酸などのアルファヒドロキシ酸を含み、且つ低pHのクリーム又はローションが含まれる。しかし、これらは、罹患皮膚に塗布した場合、頻回に、刺激又は刺痛感を引き起こし、これが患者の低コンプライアンスに繋がる。
より最近、ラクトビオン酸などのポリヒドロキシ酸を含むクリーム又はローションを含む治療が、開発されている。これらの酸に基づくクリーム又はローションは、よりマイルドであるように思われ、且つ一般に、刺激及び刺痛という同じ問題を持たなかった。しかし、欠陥皮膚バリアに起因する状態の治療及び予防、又は欠陥皮膚バリアの修復促進において待望された有効性を提供することはできなかった。
患者は、複数回、頻回の塗布よりも好都合であるため、1日に数回、好ましくは1日2回だけ、塗布するだけでよいスキンケア治療を好む。さらに、患者は、使用感の良好なスキンケア治療を好む。スキンケア組成物が、使用するのにより心地良さが少なく、又はより使用しにくい場合、例えば、濃厚でべたつくから、又は見苦しい残物があるから、又は塗布時の刺激があるからという理由で、患者は、組成物をより不定期的に使用することになる。より使用が心地良いスキンケア製剤は、より良い患者コンプライアンス及びより良いアウトカムに繋がる。
湿疹、皮膚炎及び重度の乾燥皮膚などの欠陥皮膚バリアが関与する状態の有効な治療であって、このような状態を治療及び予防し、且つ皮膚バリア修復を促進し、その一方で使用が心地良い治療に対する満たされていないニーズが依然として存在する。
前述のように、湿疹及び皮膚炎などの状態を治療するためのクリーム又はローションは、乳酸を含み、乳酸の濃度及びそのpHに依存するが、罹患皮膚に塗布した場合に、刺激又は刺痛感を起こす。ラクトビオン酸のようなポリヒドロキシ酸を含むより新しい製剤は、刺激がより少なく、刺痛感も低減されたため、初めのうちは、改善されたもののように思われた。しかし、こうした治療はまた、有効性が低減しているようにも思われる。本発明者らは、ラクトビオン酸含有組成物に認められる治療の有効性の明らかな低減は、ラクトビオン酸分子が乳酸よりもはるかに大きいという、皮膚透過を低減するよう働く分子の特徴のために、この分子の送達が不十分であることによるものであるという仮説を立てた。したがって、本発明は、ラクトビオン酸などのポリヒドロキシ酸及び低pHの皮膚への送達を改善することができる組成物を提供する。もし送達増大が達成可能であった場合、ラクトビオン酸の送達増加が、乳酸に関連の皮膚刺激及び刺痛をもたらすかどうかは、知られていなかった。本発明者らは、今般、驚くべきことに、欠陥皮膚バリアを有する皮膚への酸の有効な送達から予期されたであろう刺激又は刺痛を起こすことのない、ラクトビオン酸などのポリヒドロキシ酸及び低pHの皮膚への送達が改善された組成物を提供する。
本発明は、皮膚、毛髪又は爪などの身体外表面へのポリヒドロキシ酸及び低pHの局所投与のための組成物を提供する。本発明の組成物は、無刺激性であり且つ使用が心地良い一方で、ポリヒドロキシ酸及び低pHの、皮膚を横断して角質層中への流動を高め、欠陥皮膚バリアが関与する皮膚状態を有効に治療及び予防し、且つ、欠陥皮膚バリアの修復を助けるように設計されている。したがって、本発明は皮膚バリア修復クリームを提供する。
本発明者らは、以下の利益全てを提供する、身体外表面への局所投与のための組成物を初めて提供している。
1)皮膚表面pHを、無処置と比較して、持続的に(12時間まで)低減、
2)皮膚表面のみならず、角質層深部にまでもたらされるpH低減、
3)無刺激性、且つ低pHであるにもかかわらず使用時に刺痛感を起こさない、
4)容易に皮膚に吸収され、且つ使用感が良好、
5)皮膚プロテーゼ酵素の阻害を引き起こす、
6)抗菌効果がある、且つ、
7)保管しても安定。
これに対して、本発明以前には、スキンケア製剤はこれらの利益全てを提供することがなく、且つ/又は1つ以上の態様に関して、より有効性が少なかった。
第一の態様において、本発明は、身体外表面への局所投与のための組成物であって、
ポリヒドロキシ酸が、ラクトビオン酸、グルコノラクトン(グルコン酸)、ラクトビオン酸及びグルコノラクトン(グルコン酸)の組合せ、及びそれらの誘導体から選択される、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、
プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、1,5ペンタンジオール、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ピロリドン、N-メチルピロリドン及びそれらの組合せから選択される、分配係数向上剤、
C12〜C14直鎖状脂肪酸又はC14直鎖状第一級アルコールから選択される、拡散係数向上剤
を含み、2.7から5.0の範囲のpHを有する組成物を提供する。
第二の態様において、本発明は、少なくとも1つのセラミドをさらに含む、上記の組成物を提供する。組成物はまた、コレステロール及び少なくとも1つの脂肪酸を含んでよい。セラミド、コレステロール、及び少なくとも1つの脂肪酸は、約3:1:1の比率であってよい。
第三の態様において、本発明は、欠陥身体外表面、一般に欠陥皮膚バリアを特徴とする状態を予防することを含め、治療すること、及び皮膚バリアの修復を促進することに関する。欠陥皮膚バリアを特徴とする状態、及び皮膚バリア修復の促進を必要とする状態は、湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、乾燥肌、敏感肌、アクネ、アクネ瘢痕、皮膚、爪及び毛髪の乾燥、乾燥症、魚鱗癬、手掌及び足底角化症、皮膚、爪及び毛髪の平坦でない荒れた表面、フケ、ダリエー病、慢性単純性苔癬、角化症、須毛部仮性毛包炎、乾癬、疣贅、ヘルペス、老人性色素斑、黒子、肝斑、シミのある皮膚、斑のある皮膚、過角化、色素過剰の皮膚、妊娠線、爪甲及び毛髪の薄化、爪及び毛髪の脆弱化及び縦裂、創傷治癒及び皮膚創傷の治療、全般的ケア並びに口腔、歯肉及び膣の粘膜の疾患及び状態の治療及び予防、熱傷治癒の促進、擦過皮膚又は皮膚が損傷された任意の状態の治癒の促進を含む。本発明はまた、皮膚の外観を改善すること及び/又は皮膚の老化を予防することにも関する。
本発明の組成物は、身体の外表面への局所投与のための組成物である。身体外表面は、粘膜、毛髪及び爪を含めた、皮膚を含む。一般に、身体の外表面は皮膚である。
実施例3における試験参加者の腕上の処置試験部位を示す。 単回塗布後24時間にわたる、試験クリームの皮膚表面pHへの効果を例証する。図2は、健常皮膚の参加者における無処置対照と比較して、試験クリームの単回塗布後の皮膚表面pHの変化を示す。 Diprobase cream(エモリエント専用クリーム)及びBalneum cream(乳酸含有製品)と比較して、試験クリームの皮膚表面pHへの効果を例証する。図3は、健常皮膚の参加者におけるDiprobase cream、Balneum cream及び無処置対照(NTC)と比較して、試験クリームの単回塗布後の皮膚表面pHの変化を示す。 健常皮膚の参加者におけるDiprobase cream(エモリエント専用クリーム)、Balneum cream(乳酸含有製品)及び無処置対照(NTC)と比較して、試験クリームの単回塗布2時間後の角質層(SC)全体にわたる皮膚pHの変化を示す。 試験クリームの単回塗布が12時間にわたって皮膚表面pHに及ぼす効果を例証する。図5は、健常皮膚の2名の参加者におけるDiprobase cream、Intimate Creamy Wash、10%ラクトビオネートクリーム及び無処置対照(NTC)と比較して、5%ラクトビオン酸亜鉛試験クリーム及び5%乳酸亜鉛試験クリームの単回塗布後の皮膚表面pHの変化を示す。パネルaは生データを示し、パネルbはベースライン調整データを示す。 健常皮膚の2名の参加者における市販の10%ラクトビオネートクリーム及び無処置対照(NTC)と比較して、5%ラクトビオン酸亜鉛試験クリームの単回塗布2時間後の角質層(SC)全体にわたる皮膚pHの変化を示す。 実施例4においてネガティブな感覚を記録するために使用されたラベルドマグニチュードスケール(Labelled Magnitude Scale)を示す。 pH3.2の乳酸亜鉛5%クリームの塗布に対して知覚された疼痛感グラフを示す。 10名における無処置対照(NTC)と比較しての、試験クリームA〜Gの単回塗布後24時間にわたる、平均(a)皮膚表面pH及び(b)皮膚表面pHの変化を示す。 無処置対照(NTC)と比較して、治療後(a)3時間、(b)6時間、(c)12時間、及び(d)24時間時点での、試験クリームA〜Gの単回塗布後の平均皮膚表面pHを示す。 試験クリームの単回塗布の前及び3時間後の平均静電容量(静電容量の任意単位で測定)を示す。
説明
角質層は、表皮の最外層であり、核及び細胞小器官をもたない扁平細胞である角質細胞の約15から20の層からなる。角質細胞は、コルネオデスモソームと称されるタンパク質の一種によって結合され、セラミド、コレステロール、及び脂肪酸からなる脂質マトリックスに埋め込まれている。
落屑は、角質層の外表面からの細胞脱落の過程であり、健常皮膚において、この過程は、表皮のより深部にある基底層を形成する角化細胞の増殖によってバランスがとられる。これらの細胞は、約14日間を要する行程をたどって表皮を通り皮膚の最外表面へと移動する。
角質層は、下にある組織を感染症、脱水、化学物質及び機械的ストレスから保護するためのバリアを形成する機能を果たす。皮膚バリアの完全性を維持及び向上させることは、角質層の崩壊の結果として生じる、湿疹及び皮膚炎などの皮膚状態の治療及び予防において重要である。
角質細胞は、角質層キモトリプシン酵素(SCCE)などの皮膚特異的プロテアーゼによって媒介されるタンパク質分解の過程によって皮膚表面から脱落する。これらのプロテアーゼは、分泌型白血球プロテアーゼ阻害物質(SLPI)などの皮膚特異的プロテアーゼ阻害物質によって阻害される。早期落屑及び皮膚バリアの崩壊を防止するために、落屑及び崩壊の過程にとって厳密に制御されていることは不可欠である。角質層の崩壊又は薄化は、刺激物質及びアレルゲンの侵入を許すことになり、これが次には湿疹及び皮膚炎の再燃をもたらすことがある。
角質層バリアの完全性は、皮膚プロテアーゼ及びプロテアーゼ阻害物質のレベル及び活性と、プロテアーゼの作用に対する、コルネオデスモソーム中のコルネオデスモシンなどの接着タンパク質の脆弱性との間のバランスによって維持される。いくつかの皮膚特異的接着タンパク質、プロテアーゼ及びプロテアーゼ阻害物質があるため、この状況は複雑である。
健常皮膚において、コルネオデスモソーム中の細胞接着タンパク質の崩壊は、落屑の間、皮膚特異的プロテアーゼ及び皮膚特異的プロテアーゼ阻害物質のバランスのとれた発現及び機能によって制御される。
皮膚のpHを、その健常範囲(後述する)から大きく増加させることは、皮膚特異的プロテアーゼ及び皮膚特異的プロテアーゼ阻害物質の活性に影響を与え、落屑のバランスを乱すことがある。
遺伝的に欠陥皮膚バリアが関与する状態、例えば湿疹又は皮膚炎に罹りやすい人では、皮膚特異的プロテアーゼの発現の増大及び/又は皮膚特異的プロテアーゼ阻害物質の発現の低減がある。これは、表皮バリアの早期崩壊及び薄化をもたらし、刺激物質及びアレルゲンの侵入を可能にする。
環境的作用物質もまた、湿疹及び皮膚炎において役割を果たす。ハウスダストダニ及び黄色ブドウ球菌(staphylococcus aureus)などの細菌は、外側から皮膚バリアを破壊することができるプロテアーゼを産生する。
石けん及び洗剤によって洗浄することは、皮膚のpHを高めることがあり、pHのプロテアーゼ活性への影響から予測されるように、落屑のバランスを崩すこともまた見出されている。
本発明者らは、皮膚表面pH及び欠陥皮膚バリアが関与する状態との関連を分析した。皮膚表面pHは5.5であるという広く支持される見解(傑出した宣伝活動による影響を受けている)にもかかわらず、皮膚表面pHは、実際には4.0から6.0の範囲内に入る。本発明者らは、以前に20名の健常者のコホートにおいて、解剖学的部位範囲における皮膚表面pHを測定した。手首のpH中央値は、4.40であった一方で、前腕のpH中央値は4.66であった。アトピー性皮膚炎(AD)及びその他の欠陥皮膚バリア関連状態の患者は、皮膚表面pHの上昇を示し、これは状態の原因に寄与する。本発明者らは、以前に健常者とAD患者(20名の健常者、20名の軽度AD、26名の中等度AD、及び10名の重度AD患者)との間で前腕の皮膚表面pHを比較した。前腕において、健常皮膚は約4.79±0.07のpHを示し、重度AD患者では、pHは5.23±0.08に上昇した。皮膚表面pHは、角質層プロテアーゼ活性に重大な影響を与える。たかだか0.5pH単位の上昇でもキモトリプシン様プロテアーゼ活性の倍増に関連する。プロテアーゼ活性の上昇はADにおける皮膚バリア崩壊の主要なメカニズムである。角質層pHは皮膚特異的プロテアーゼ及びある特定の角質層脂質処理酵素の活性に影響を及ぼす。皮膚表面及び角質層pHは、湿疹、乾燥肌、魚鱗癬及び随伴性の皮膚バリア状態などの状態において上昇し、pHの低下は、バリアを修復し、健常な皮膚状態を回復させる。これらの知見に基づけば、AD患者におけるプロテアーゼ活性の正常化のための至適皮膚表面pHは、少なくとも≦5.0、より好ましくは≦4.5である。
乾燥肌/乾燥症及び湿疹及び皮膚炎(アトピー性及び非アトピー性)は、皮膚pHの上昇に関連しており、したがって皮膚pHを低下/正常化させる治療を受け入れることができる(Danby (2016) Curr. Probl. Dermatol. Vol. 49, pp 47-60)。脂漏性湿疹もまた、皮膚表面pHの上昇に関連する(Beare et al. (1958) Dermatology, Vol. 70)。敏感肌、刺激性接触皮膚炎、及びアレルギー性接触皮膚炎は、欠陥皮膚バリアによって促進される湿疹性の変化に繋がり、pHの低下は、皮膚の本来のバリア機能を改善し、それが刺激物質の皮膚への到達を低減する(Schmid-Wendtner and Korting (2006) Skin Pharmacol. Physiol., 19(6):296-302)。掻痒症/掻痒は、乾燥肌、敏感肌、湿疹及び皮膚炎、並びにその他の皮膚状態の一症状である。
低pHはまた、アクネの発生及び/又は再発に罹りやすくする(Prakash et al. (2017) J. Clin. Aesthet. Dermatol, 10(7):33-39)。さらに、アクネは、皮脂腺濾胞の底部に捕捉されているアクネ杆菌(P.acnes)を特徴とする。アクネ損傷の治療において、抗菌剤の有効性を制限する大きな因子は、これらの細菌への相対的な到達しにくさである。したがって、皮膚への送達が向上された製剤は、アクネ治療において有用であろう。
障害されたバリア機能及び/又は破壊された酸外套によって発生するいかなる皮膚科学的状態も、皮膚表面pHを低下させることによる治療を受け入れることができる。
したがって、本発明の組成物は、低pHを有し、且つ局所投与において皮膚pHを低下させるように設計されている。本発明の組成物によって達成され得るpHの低減は、実施例3及び図2、3、5、並びに実施例7及び図9及び10において明示されるように、皮膚表面pHの12時間までの持続性の低下である。
さらに、pHの低減は、皮膚表面のみならず、皮膚を通過して角質層深部にまでもたらされる。これらの効果は、以下の実施例3及び図4及び6において明示される。
皮膚及び角質層内のpH低下は、皮膚特異的プロテアーゼ及び皮膚特異的プロテアーゼ阻害物質の作用に影響を及ぼし、次には落屑を低減して、角質層の完全性の維持及び皮膚バリア機能の回復を助ける。
本発明の組成物の酸性pHは、抗菌及び抗微生物効果を持つ。これは、欠陥皮膚バリアが関与する状態において有益である。
さらに、本発明の組成物は、亜鉛イオン(Zn2+)を含む。亜鉛イオンもまた、欠陥皮膚バリアが関与する状態において有益である抗微生物及び抗菌効果を与える。
本発明の組成物は、患者コンプライアンスを改善することになる特質からの恩恵を受ける。実施例4に明示するように、皮膚などの身体外表面への組成物の塗布は、刺激を起こすこともないし、刺痛感を起こすこともない。本発明の組成物は、実施例6に明示するように、使用するのが心地良いことが認められた。
ヒドロキシ酸、すなわち乳酸及びグリコール酸などのアルファヒドロキシ酸並びにサリチル酸などのベータヒドロキシ酸は両方とも、表皮及び真皮に対する効果を介して、健常皮膚の外観及び状態を回復させるために広く使用されてきた。製剤の酸の濃度及びpHに依存して、これらの酸は、前述の生物学的メカニズムに影響を与えて皮膚表面及び角質層のpHを低減する。これらの酸は、より高濃度で、組織の再生を促進するために皮膚への制御された損傷を誘導するためのケミカルピーリング剤として使用されることがある。しかし、多くの対象において、低濃度においてさえも、且つ製品のpHに依存して、アルファヒドロキシ酸による局所処置は刺激若しくは刺痛、又は局所不忍容を引き起こし、これが治療レジメンへのアドヒアランスを制限し、したがっていかなる利益をも制限する。
より最近、ラクトビオン酸などのポリヒドロキシ酸の使用が、皮膚の外観を改善し、且ついくつかの皮膚状態を治療することが記述されている。例えば、米国特許第5,547,988号及び米国特許第6,335,023号を参照のこと。ラクトビオン酸及びグルコノラクトンなどのポリヒドロキシ酸は、ある範囲の皮膚状態を改善するのに有効であり、且つアルファヒドロキシ酸に見られるような局所不忍容の可能性がないとして記述されていた。
一般に、望ましくない有害反応よりむしろ望ましい有効性のための作用の特異性、選択性の向上は、活性薬剤の分子構造に本来備わっていたものか又は製剤から送達される用量の制御によるものであり得る。例えば、レチノイド、ベンジルペルオキシド、及び乳酸の制御された局所マイクロスポンジ送達は、局所忍容性が改善されているとの謳い文句で市販されている。しかし、こうした制御された送達系は、有効性と有害反応の用量反応曲線が接近しているために、有効性が減少することに繋がる。
ラクトビオン酸は実質的に、乳酸又はグリコール酸よりも分子が大きい。分子サイズ、及び脂質溶解度は、皮膚透過性と密接に相関し、したがって、ラクトビオン酸などのポリヒドロキシ酸の改善された局所忍容性は、皮膚透過性を制御及び低減する分子サイズの効果によるものであり得る。これと一致して、例えば、マイクロスポンジ送達系において見られるように、ラクトビオン酸は、皮膚状態の治療において、より古いタイプのヒドロキシ酸よりも効力が低減しているかも知れないとのエビデンスがある。ラクトビオン酸を含む前述のスキンケア製剤の、乳酸含有スキンケア製剤と比較して、低減した効力及び低減した局所刺激は、ラクトビオン酸の送達及び皮膚透過性が低減されたためであると理解される。これにもかかわらず、おそらく大部分はその優れた局所忍容性に促されて、特に、敏感な皮膚状態及び皮膚部位への塗布に続いて、ラクトビオン酸は、消費者によって広く使用され、薬用化粧品市場において最も有力な活性成分である。
本発明者らは、最新の局所薬物送達技術をラクトビオン酸に応用することによって、下記を満たし得るいくつかの重要な設計目標を提案している。
- ラクトビオン酸の局所送達レジメンが実行可能であって、それによって、
・皮膚表面pHがpH4.5未満、場合によってpH3.0〜4.0の範囲に制御され得ること
・角質層下層のpHが、pH4.0〜5.0の範囲に制御されることができ、したがってバリア修復性の生物学的メカニズムの制御を最適化することになること
・これらの制御は、単回用量の塗布後12時間有効であり、したがって1日2回の塗布を可能にしてアドヒアランスを向上することになること
ラクトビオン酸のこのような局所送達レジメンは、皮膚バリア機能及び皮膚の状態及び外観の非常に効率の良い回復をもたらすことが期待され得る。以前に論じたように、及びラクトビオン酸の選択性のメカニズムに依存して、このことは、局所有害反応の増加に関連することもあり又は関連しないこともある。我々は、これらのレジメンは、皮膚バリア機能及び皮膚の状態及び外観を回復させるために非常に有効であるが、局所有害反応の増加には関連していないことを見出した。
本発明の組成物は、界面活性剤により安定化されたエマルション組成物であってよい。組成物は、水性グリコール相及び油相を含んでよい。
本発明の組成物は、身体外表面への局所投与に適するように製剤される。身体外表面は、皮膚、粘膜、毛髪及び爪を含む。組成物は皮膚に塗布されることが想定される。
組成物中の活性成分は、ポリヒドロキシ酸及びその共有塩基の亜鉛塩である。活性成分は、組成物の水性グリコール相中に存在してよい。ポリヒドロキシ酸は、ラクトビオン酸、グルコノラクトン/グルコン酸、又は、ラクトビオン酸及びグルコノラクトン/グルコン酸の組合せ、及びそれらの誘導体から選択されてよい。
ポリヒドロキシ酸の誘導体は、それらの塩、例えば、それらの亜鉛、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、又は鉄塩であってよい。ポリヒドロキシ酸の誘導体は、それらのエステルであってよい。本発明の組成物の価値ある特性が、以下の実施例において試験され、明示されている。ラクトビオン酸又はグルコノラクトン/グルコン酸の誘導体には、もし本発明の5%クリームとして製剤され、健常皮膚に塗布されたとしたら、刺痛感を起こすことなく皮膚表面pHに持続性の低下をもたらすであろう分子が含まれる。ラクトビオン酸又はグルコノラクトン/グルコン酸の誘導体には、もし本発明の5%クリームとして、場合によって以下の表2.2.1又は2.2.2に従って製剤され、健常皮膚に塗布、場合によって単回塗布として、好ましくは約100μlを約20cm2の面積に塗布したとしたら、場合によってラベルドマグニチュードスケール(LMS)を用いてスコア化される知覚可能な疼痛又は刺激が存在せずに、少なくとも0.5、0.7、1.0又は1.2pH単位の皮膚表面pHの低下を、少なくとも3、6、9又は12時間、もたらすであろう分子が含まれる。
実施形態において、ポリヒドロキシ酸は、ラクトビオン酸であり、その共有塩基の亜鉛塩は、ラクトビオン酸亜鉛である。組成物は、ラクトビオン酸亜鉛及びラクトビオン酸の混合物を含む。実施形態において、組成物は、ラクトビオン酸亜鉛及びラクトビオン酸の混合物を、約1:4の比率で含む。
酸化亜鉛は、亜鉛塩を形成する成分として一般に使用される。しかし、他の亜鉛含有化合物を出発成分として使用することができることに留意されたい。銅などの他の金属イオンを本発明の組成物において使用することができることにもまた留意されたい。
実施形態において、本発明の組成物は、抗フケシャンプーに使用されている成分のピリチオン亜鉛を含むこと又は使用することはない。これは、本発明の組成物が有利にも皮膚への局所投与のためのものだからである。
組成物の製造において使用される酸化亜鉛の量は、0.05% w/w超であってよい。酸化亜鉛成分は、0.05〜0.5% w/w、0.05〜0.2% w/w、好ましくは約0.1% w/wの量で使用されてよい。
本発明の組成物は、組成物の2.0〜10.0% w/w(重量/重量パーセント)のポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩を含んでよい。
本明細書において組成物の% w/wとして表現される量は、組成物全量を指す。
本発明の組成物は、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩を、組成物の2.5、3.0、3.5、4.0、4.5又は5.0% w/w以上で含んでよい。本発明の組成物は、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩を、組成物の9.5、9.0、8.5、8.0又は7.5% w/w以下で含んでよい。本発明の組成物中のポリヒドロキシ酸の量は、組成物の3.0から6.5、又は3.5から6.0、又は4.0から5.5% w/wであってよく、又は組成物の約5% w/wである。
本発明の組成物は、水を含んでよく、組成物は30〜45又は35〜40% w/wの水を含んでよい。実施形態において、塩は、本発明の組成物中で、水に溶解される。塩は、ナトリウムなどの1族金属アニオンを含んでよい。塩は、塩化物などのハロゲンカチオンを含んでよい。塩は、塩化ナトリウムであってよい。塩は、水性グリコール相の水の中に、0.1〜3又は0.5〜2.0%で存在してよい。実施形態において、1%塩化ナトリウム脱イオン水が使用される。
本発明の組成物は、分配係数向上剤を含む。分配係数向上剤は、組成物の水性グリコール相中に存在してよい。分配係数向上剤は、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、1,5ペンタンジオール、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol(商標))などのグリコールエーテル、及びN-メチルピロリドンなどのピロリドン、及びそれらの組合せから選択されてよい。実施形態において、分配係数向上剤は、プロピレングリコールである。分配係数向上剤は、組成物の15〜30、15〜25、17〜23、18〜22、又は約20% w/wであってよい。
本発明の組成物はまた、組成物の油相中にあってよい1つ以上のエモリエント剤を含んでよい。1つ以上のエモリエント剤は、組成物の10〜30% w/wであってよい。エモリエント剤は、場合によって、鉱油、ワセリン、パラフィン、及びそれらの混合物から選択される、高分子量炭化水素である。エモリエント剤は、水添ポリデセン、水添ジデセン、水添ポリイソブテン及びそれらの混合物から選択されてよい。実施形態において、エモリエント剤は、水添ポリデセンである。本発明の組成物は、10.0〜30.0、10.0〜25.0、10.0〜20.0、12.0〜16.0、又は約14% w/wのエモリエント剤を含んでよい。
本発明の組成物は、C12〜C14直鎖状脂肪酸又はC14直鎖状第一級アルコールから選択される、拡散係数向上剤を含む。拡散係数向上剤は、組成物の油相中にあってよい。拡散係数向上剤は、1-テトラデカノール又はミリスチン酸であってよい。実施形態において、拡散係数向上剤は、1-テトラデカノールである。拡散係数向上剤は、組成物の0.1〜2.0又は1.2〜1.8、又は約1.5% w/wであってよい。拡散係数向上剤は、一般に、飽和であるか又はほぼ飽和である。
本発明の組成物は、低い又は酸性のpHを有する。本発明の組成物は、2.7〜5.0の範囲のpHを有する。組成物は、3.0から4.5の範囲、3.0から4.0の範囲、3.0から3.5の範囲、又は約3.2のpHを有してよい。本発明の組成物は、組成物のpHを調節するためにさらなる酸を含んでよい。製剤のpHを調節するために使用されるさらなる酸は、クエン酸である。
本発明の組成物はまた、1つ以上の界面活性剤を含んでよい。組成物は、3.0〜12.0、4.0〜12.0、6.0〜10.0、8.0〜9.0、又は約8.5% w/wの界面活性剤を含んでよい。組成物は、第一界面活性剤又は第一界面活性剤系を含んでよい。第一界面活性剤系は、セスキステアリン酸メチルグルコース(Glucate SS)及びセスキステアリン酸PEG-20メチルグルコース(Glucamate SSE-20)を含んでよい。代替の第一界面活性剤系は、ステアリン酸グリセロール及びPEG-100であってよい。組成物は、2.0〜5.5%、2.5〜5.0%又は約2.84〜約4.73%の第一界面活性剤系を含んでよい。組成物は、補助界面活性剤又は第二界面活性剤をさらに含んでよい。補助界面活性剤は、C16〜C22アルコールであってよい。組成物は、2.0〜5.5%、2.5〜5.0%又は約2.61〜約4.35%の補助界面活性剤を含んでよい。界面活性剤は、粘度又は水性グリコール相と油相の界面を安定化させる。
本発明の組成物は、皮膚バリア修復系を含んでよい。組成物は、1つ以上のセラミド、コレステロール、及び脂肪酸を含んでよい。実施形態において、組成物は、セラミド、コレステロール、及び脂肪酸を約3:1:1の比率で含む。実施形態において、脂肪酸は、リノール酸であってよい。
本発明の組成物は、1つ以上の安定化剤、防腐剤、塩又は緩衝剤をさらに含んでよい。水性グリコール相は、安定化剤を含んでよい。安定化剤には、キサンタンガム又は結晶成長抑制剤が含まれる。
実施形態において、本発明の組成物は、身体外表面への局所投与のためのものであり、
ポリヒドロキシ酸が、ラクトビオン酸、グルコノラクトン(グルコン酸)、ラクトビオン酸及びグルコノラクトン(グルコン酸)の組合せ、及びそれらの誘導体から選択される、4.0〜6.0% w/wのポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、
プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、1,5ペンタンジオール、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ピロリドン、N-メチルピロリドン及びそれらの組合せから選択される、18.0〜22.0% w/wの分配係数向上剤、及び
水
を含む、水性グリコール相、並びに
C12〜C14直鎖状脂肪酸又はC14直鎖状第一級アルコールである、1.0〜2.0% w/wの拡散係数向上剤、
エモリエント剤、及び
界面活性剤
を含む、油相
を含み、ここで、% w/wは組成物に対してであり、組成物は3.0から3.5の範囲のpHを有する。ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩は、ラクトビオン酸及びラクトビオン酸亜鉛であってよい。分配係数向上剤は、プロピレングリコールであってよい。拡散係数向上剤は、1-テトラデカノールであってよい。
本発明の組成物は、1つ以上のポリオール湿潤剤、例えばグリセロール(及びそのトリエステル)、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなど、及びそれらのポリマー誘導体をさらに含んでよい。
本発明の組成物は、治療における使用のためのものであり得る。本発明の組成物は、欠陥皮膚バリアに起因する状態を治療若しくは予防する、又は皮膚バリア修復を促進する方法における使用のためのものであり得る。
本発明の組成物は、異常に上昇した皮膚pHに起因する状態を治療又は予防する方法における使用のためのものであり得る。本発明の組成物は、皮膚pHを低減する方法における使用のためのものであり得る。
本発明の組成物は、皮膚表面pHの低下を引き起こすことができる。皮膚表面pHの低下は、少なくとも0.5pH単位、少なくとも0.7pH単位、少なくとも1.0pH単位、又は少なくとも1.2pH単位であってよい。皮膚表面pHの低下は、少なくとも3時間、少なくとも6時間、又は少なくとも12時間であってよい。pH低下は、本発明の組成物の単回塗布後に達成可能であってよい。塗布は、約80μl〜125μl、又は約100μlの組成物を皮膚の4cm×5cmの区域に塗布することであってよい。試験方法を、本明細書の実施例7に示す。
したがって、本発明の組成物は、皮膚の面積20cm2当たり約100μlを単回塗布で適用した場合、少なくとも0.5pH単位の、少なくとも3時間にわたる、皮膚表面pHの低減を達成する。本発明の組成物は、皮膚の面積20cm2当たり約100μlを単回塗布で適用した場合、少なくとも0.7又は1.0又は1.2pH単位の、少なくとも6又は9又は12時間にわたる、皮膚表面pHの低減を達成する。本発明の組成物の単回塗布は、皮膚の面積20cm2当たり約100μlを塗布した場合、皮膚表面のpHGをpH4.5未満に12時間以上維持するという結果をもたらすことができる。
本発明の組成物によって達成され得る皮膚表面pHの低減には、皮膚の刺激及び/又は発赤の徴候は存在しない。
医薬製剤は、本発明の組成物を含むことができる。実施形態において、本発明の組成物を含む医薬製剤は、欠陥皮膚バリアに起因する状態を治療するため、又は皮膚バリア修復を促進するためのものである。
実施形態は、欠陥皮膚バリアに起因する状態の治療又は皮膚バリア修復の促進のための医薬の製造における本発明の組成物の使用を含む。
本発明はまた、欠陥皮膚バリアに起因する状態を治療若しくは予防する、又は皮膚バリア修復を促進する方法であって、前記状態に罹患している若しくは罹患するリスクがある、又は皮膚バリア修復を必要とする対象の身体外表面への本発明の組成物の局所塗布を含む方法を含む。
本明細書に記載のように、欠陥皮膚バリアに起因する状態又は皮膚バリア修復の促進を必要とする状態は、湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、乾燥肌、敏感肌、アクネ、アクネ瘢痕、皮膚、爪及び毛髪の乾燥、乾燥症、魚鱗癬、手掌及び足底角化症、皮膚、爪及び毛髪の平坦でない荒れた表面、フケ、ダリエー病、慢性単純性苔癬、角化症、須毛部仮性毛包炎、乾癬、疣贅、ヘルペス、老人性色素斑、黒子、肝斑、シミのある皮膚、斑のある皮膚、過角化、色素過剰の皮膚、妊娠線、爪甲及び毛髪の薄化、爪及び毛髪の脆弱化及び縦裂、創傷治癒及び皮膚創傷の治療、全般的ケア並びに口腔、歯肉及び膣の粘膜の疾患及び状態の治療及び予防、熱傷治癒の促進、並びに擦過皮膚及び皮膚が損傷された任意の状態の治癒の促進からなる群から選択される状態である。
実施形態において、欠陥皮膚バリアに起因する状態又は皮膚バリア修復促進を必要とする状態は、湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、非アトピー性皮膚炎、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、アクネ、乾燥肌、敏感肌からなる群から選択される状態である。
本発明の組成物はまた、皮膚の外観を改善するため及び/又は皮膚の老化を予防するために使用されてよい。
本発明はまた、本発明の組成物を皮膚に塗布することによって、皮膚表面のpHを、少なくとも0.5、0.7、1.0又は1.2pH単位、少なくとも3時間以上、6時間以上、9時間以上、又は12時間以上、低減する方法を含む。組成物の塗布は皮膚への局所塗布であってよい。塗布は、本発明の組成物の単回塗布であってよい。単回塗布は、皮膚の約20cm2(例えば、4cm×5cm)の面積に対して、約80μl〜125μl、好ましくは約100μlであってよい。皮膚表面のpHの低減は、皮膚表面のpHの評価に適した市販のpHメーターによって測定してよい。
本発明は、皮膚表面のpHを、少なくとも0.5、0.7、1.0又は1.2pH単位、少なくとも3、6、9、又は12時間、低減し、それによって、湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、非アトピー性皮膚炎、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、アクネ、乾燥肌及び敏感肌からなる群から選択される状態を治療又は予防する方法における使用のための本発明の組成物を含む。
本発明は、少なくとも0.5、0.7、1.0又は1.2pH単位の、少なくとも3、6、9、又は12時間の、皮膚表面のpHの低減を達成し、それによってアクネ、乾燥肌、又は敏感肌を治療又は予防するための、本発明の組成物の局所塗布を含む方法を含む。
本明細書に記載の組成物は、皮膚又は罹患した身体外表面に、1日3回、1日3回より少なく、又は1日約2回、局所塗布することを必要とするように設計されている。
本明細書に記載の成分の組合せは、本発明の皮膚バリアクリームの利益を提供し、利益は、非治療と比較して持続性(12時間まで)の皮膚pHの低下、pH低下が角質層深部にまでもたらされること、クリームのpHが低い、例えば3〜3.4の低さ、にもかかわらず塗布時に非刺激であること、組成物が安定であること、組成物が容易に吸着し、使用感が非常に良いこと、組成物がプロテアーゼ酵素に対する阻害を与え、且つ抗菌効果を提供することを含む。
皮膚バリア組成物の設計の特徴
皮膚バリア組成物は、2.7〜5.0の範囲、場合によって3.0〜3.5の範囲、例えばpH 3.2の低pHを有する。低pHは、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、例えば、クリームの水性グリコール溶液連続相中に含まれるラクトビオン酸亜鉛-ラクトビオン酸緩衝液の使用によって得られる。実施形態において、pHは別の酸を含有することによって緩衝されてよい。
pH低下は角質層深部にまでもたらされる
角質層のより深部におけるpH低下は、脂質処理酵素の効率を最適化され得るように、ポリヒドロキシ酸、例えばラクトビオン酸の送達によって達成される。前記ポリヒドロキシ酸、例えば、前記ラクトビオン酸は、角質層の表面から角質層のより深部へと、分子拡散のフィックのプロセスによって送達される。局所製剤によってもたらされ得る3つの要因が、この拡散プロセスを制御する。
- 分子の熱力学的活性、別法では、皮膚表面被膜におけるその飽和度として表わされる
- 分子の角質層への溶解性
- 分子の、角質層全体への拡散性
製剤されたクリームにおいて、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、例えば、ラクトビオン酸亜鉛-ラクトビオン酸緩衝液は、クリームの水性グリコール溶液連続相内の溶液中に存在する。皮膚表面に薄い被膜として塗布された後、揮発性の溶媒水は失われ、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、例えばラクトビオン酸亜鉛-ラクトビオン酸緩衝液は、過飽和になり、したがってその熱力学的活性及び拡散が増大することになる。
薄い被膜として塗布されると直ちに、分配係数向上剤、例えばグリコール、例えばプロピレングリコールは角質層中へと分配し、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、例えば、ラクトビオン酸亜鉛-ラクトビオン酸緩衝液の角質層中での溶解性を増大する。分配係数向上剤、例えばプロピレングリコールはまた、拡散係数向上剤、例えばテトラデカノールの角質層中での溶解性を増大する。
その化学的性質のために、拡散係数向上剤、例えばテトラデカノールは、製剤中で、水性グリコールと製剤の油相との間に分布する。拡散係数向上剤、例えばテトラデカノールの濃度は、ほぼ飽和状態であるような濃度である。分配係数向上剤、例えばプロピレングリコールにより促進されて、飽和した拡散係数向上剤、例えば飽和したテトラデカノールは、角質層中へと分配し、そこで、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、例えば、ラクトビオン酸亜鉛-ラクトビオン酸緩衝液の角質層中での拡散性を増大する。
これらの3要因は、相乗的に作用し、典型的には角質層中への拡散を40〜60倍増大する。
無処置と比較して、持続性(12時間)の皮膚pHの低減
pH低減の持続性は、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、例えば、ラクトビオン酸亜鉛-ラクトビオン酸緩衝液の用量、及びその角質層中への拡散速度によって制御される。拡散速度は前記の3要因によってのみ制御される。これらのうち、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、例えば、ラクトビオン酸亜鉛-ラクトビオン酸緩衝液の飽和度、及び分配係数向上剤、例えばプロピレングリコールの表面用量は、12時間のうちに枯渇して必要な投与レジメンを定義する。
クリームのpHが低い、例えば3〜3.5という低さにもかかわらず無刺激
ヒドロキシ酸の塗布後の表面及び角質層のpHが3〜3.5の範囲であることは、局所不忍容に関連する。理論に拘束されることなく、我々は、ラクトビオン酸で見られる局所不忍容の欠落は、分子特異性による可能性があり、したがってpHを低減するが局所刺激を誘発しないということになるとの仮説を立てた。この仮説は、グルコノラクトン(グルコン酸)にも同様に当てはまる。
使用における審美性及び経験
これらの要因は、患者のアドヒアランス、したがって究極的には、有効性を促進する。有効性利益をもたらすよう機能するすでに記載した賦形剤に加え、最適な製剤品質を達成するために、他の賦形剤が望ましく、並びに使用における適切な審美性及び経験を確実にするためにその他の賦形剤が、望ましい。
製剤品質
これらの賦形剤には、グルケート-グルカメート界面活性剤及びクリームの物理的安定性を確保するポリマー賦形剤及び微生物学的品質を確保する防腐剤が含まれる。これらの賦形剤は、敏感肌への使用に対する適合性に基づき選択される。
審美性
油相は、ソフトでシルキーなべたつきのない感触を確保するために、水添ポリデセン及びシリコーンエラストマーのブレンドである。
製剤の物理的安定性
グルケート-グルカメート界面活性剤系は、製剤にとって不可欠な特質である敏感肌での使用に対する適合性によって選択される。ラクトビオン酸は、極性グルカメート界面活性剤と相互に作用して、水性グリコール相でのその溶解性を増大し、したがって分散した油相を不安定化することになる。塩化ナトリウムの添加は、グルカメートを「塩析」するために使用され、油-水性グリコール界面でのその存在を増加させる。
[実施例1]
以下の表は、本発明の組成物及び想定される成分についての指標を提供する。
[実施例2]
本発明の組成物の製造
A.以下の典型的な皮膚バリア修復クリームは、以下に列挙した成分を含む。提供された製造方法は皮膚バリア修復クリームの調製方法を示す。
成分表
製造方法
製造方法は、低速ローターステーターによる乳化下で、加熱した「油相」を加熱した「水相」に滴下して加えるという典型的なクリーム製造方法である。添加の完了後に短時間の高剪断乳化(100〜200gスケールで、1〜2分間)を行う。次いで、ゲル化剤CarbomerとpH調節剤を加え、200rpmで、1〜2分間、次いで60rpmで、クリームが30℃未満に冷却するまで、パドル混合する。3つの容器が使用されるように、水相は、2つのプレミックスからなる。
100〜200gスケールで、V1は250〜400mlビーカー、V2は25〜50mlビーカー、V3は50〜100mlビーカーである。
100gスケールの工程
V1 250mlビーカー:Zn(LBA)2 in situ
酸化亜鉛を秤取する
ラクトビオン酸を秤取する(ラクトビオン酸亜鉛+フリーのラクトビオン酸を形成するため)
DI水中1%NaClを秤取する
- 撹拌して亜鉛塩を形成する(緩やかな加熱をしてもよいが、工程は迅速に)
PVPを秤取する
- 撹拌して澄明な溶液を形成する
V2 50mlビーカー:水性溶媒及びゲル
プロピレングリコールを秤取する
フェノキシエタノール/エチルヘキシルグリセリンを秤取する
キサンタンガムを秤取する
- キサンタンガムをスパチュラで分散させ、次いで素早く
- 撹拌しながら、V2をV1に加える
V3 250mlビーカー:油及び界面活性剤
水添ポリデセンを秤取する
セスキステアリン酸メチルグルコースを秤取する
セスキステアリン酸PEG-20メチルグルコースを秤取する
ステアリン酸グリセリルを秤取する
ST-Elastomer-10を秤取する
Dry Flow Pureを秤取する
C14アルコール、1-テトラデカノールを秤取する
セラミドを秤取する
コレステロールを秤取する
リノール酸を秤取する
スパチュラで混合して固形分を分散させる。
V1及びV2を70℃〜75℃に加熱する(これより高温では、乳化工程の間にクリームは固まらない)。
低速ローターステーターによる乳化下で、3〜6分間かけて、V3を(V1+V2)に滴下して加える(100〜200gスケール)
Silversonスクエアホールヘッドにより最大剪断力で、1〜2分間、混合する(100〜200gスケール)
Carbomer Aqua CCを量り入れる
25%クエン酸pH調節剤を量り入れる
200rpmでパドル撹拌して分散させ、次いで60rpmで温度が30℃に下がるまでパドル撹拌する。
pHを測定し、粘度を測定し(+12〜24時間で)、充填する。
B.以下に列挙した成分を含む、別の典型的な皮膚バリア修復クリームを以下に提供する。提供された製造方法は皮膚バリア修復クリームの調製方法を示す。
製造方法
100gスケールで、V1は250mlビーカー、V2は25mlビーカー、V3は50mlビーカーである。
100gスケールの工程:
V1 250mlビーカー:Zn(LBA)2 in situ
ZnOを秤取する
LBAを秤取する(ラクトビオン酸亜鉛+フリーのラクトビオン酸を形成する部分)
DI水中1% NaClを秤取する
- 撹拌して亜鉛塩を形成する(緩やかな加熱をしてもよいが、工程は迅速に)
PVPを秤取する
- 撹拌して澄明な溶液を形成する
V2 25mlビーカー:水性溶媒及びゲル
プロピレングリコールを秤取する
フェノキシエタノール/エチルヘキシルグリセリンを秤取する
キサンタンガムを秤取する
- キサンタンをスパチュラで分散させ、次いで素早く
- 撹拌しながら、V2をV1に加える
V3 50mlビーカー:油及び界面活性剤
水添ポリデセンを秤取する
Glucate SSを秤取する
Glucamate SSE-20を秤取する
C14アルコール(ミリスチルアルコール)を秤取する
C22アルコール(ベヘニルアルコール)を秤取する
Dry Flow PCを秤取する
スパチュラで混合して固形分を分散させる。
V3を60℃に加熱し、C22アルコールの溶融を確実にするために、5分間放置する
V1+V2及びV3の両方を70℃〜75℃に加熱する
低速ローターステーターによる乳化下で(低剪断力、混合するため)、6分間かけて、V3を(V1+V2)に滴下して加える(100gスケール):温度約56℃
Silversonスクエアホールヘッドにより最大剪断力で、3分間、混合する(100〜200gスケール):温度約59℃
Carbomer Aqua CCを量り入れる
25%クエン酸pH調節剤を量り入れる
150rpmで2分間パドル撹拌して分散させ、次いで60rpmで温度が30℃に下がるまでパドル撹拌する。
pHを測定し、粘度を測定し(+12〜24時間で)、充填する。
使用された加工装置
標準SilversonアセンブリのSilverson高剪断スクエアヘッド。
[実施例3]
新規ラクトビオン酸亜鉛クリームの皮膚表面pHに対する機能的効果の評価
要約
目標: 本明細書でラクトビオン酸亜鉛を含むエモリエントクリーム製剤と称される、本発明の新規皮膚バリア修復組成物の皮膚表面pHに対する効果を確立すること。
方法: 角質層深部におけるpH変化を評価するためにテープストリッピングを用いるか又は用いない反復的な数回の皮膚pH測定による単回開放塗布試験デザイン。
主要な知見: (1) 本発明のラクトビオン酸亜鉛試験クリームは、湿疹治療用に市販されている既存製品(Diprobase cream及びBalneum cream)と比較して、皮膚pHに対するより優れた機能的効果(より長く持続し、角質層のより深部に作用するpHのより大きな低下)を示す。(2) 本発明の優れた送達系における5%ラクトビオネート含有のラクトビオン酸亜鉛試験クリームは、現在市販されている、拡散係数向上剤を含まず、且つ本発明の最適化された送達系を有さない10%ラクトビオネートクリームと比較して、より深く、より迅速に作用する、皮膚pHのより大きな低減を達成する。
1.緒言
アトピー性皮膚炎(AD)の患者は、皮膚表面pHの上昇を呈する。pHにおけるこの変化は、皮膚バリア機能の低下に関連し、ADの重症度に相関する。マウス皮膚において、 SC pHの矯正は、皮膚バリアの状態を改善し、マウスADの発生を予防する。したがって、正常な皮膚表面pHの回復及び維持は、ヒト皮膚バリア機能の改善及びAD再発の予防にとって望ましい。
本パイロット試験の目標は、5%ラクトビオン酸亜鉛含有の新規エモリエントクリーム製剤の皮膚表面pHに対する効果を確立することであった。
1.1目的
1. 新規5%ラクトビオン酸亜鉛試験クリームの単回投与の皮膚表面pHに対する24時間にわたる機能的効果を判定すること。
2. 5%ラクトビオン酸亜鉛試験クリームの皮膚pHに対する効果を、現在市販されている湿疹治療用のエモリエントクリームと比較すること。
3. 5%ラクトビオン酸亜鉛試験クリームの皮膚pHに対する効果を、現在市販されているラクトビオネートクリーム及び等価の5%乳酸亜鉛クリームと比較すること。
2.材料及び方法
2.1試験材料
2.2.1パイロット1の試験材料:バッチ1-2016年11月7日
5%ラクトビオン酸亜鉛クリーム
2.2.2パイロット2の試験材料:バッチ2-2017年3月21日
5%ラクトビオン酸亜鉛クリーム
5%乳酸亜鉛クリーム
2.2試験デザイン
単回開放塗布試験は、以前に記載された通り(Danby SG, Brown K, Higgs-Bayliss T et al. The Effect of an Emollient Containing Urea, Ceramide NP, and Lactate on Skin Barrier Structure and Function in Older People with Dry Skin. Skin Pharmacol Physiol 2016; 29: 135-47)に実施された。この例において、各参加者の片方の前腕あたり最大4処置部位が、合計で最大8試験部位を条件として、設定された(図1)。各試験部位は、5〜7cm×4cmの寸法であった。皮膚表面pHのベースライン測定後に、1/2フィンガーチップユニットの定められたエモリエントクリーム/試験製剤を適切な試験部位に塗布した。クリームは、手袋をはめた指で(手袋は処置の間に取り換えた)試験部位全体に穏やかに塗り広げた。処置に続いて、間隔を計測して、測定を繰り返した。合計2名の健常皮膚の参加者があった。
皮膚表面の下のpHに対する効果を評価するために、試験クリームの単回塗布後の設定した時点で、テープストリッピングを行って、角質細胞層を除去し、角質層深部を暴露させた。テープストリッピングの前に、全ての試験部位を乾いたティッシュで拭き、いかなる残留物をも除去した。pH測定を、毎回のテープストリップ後に繰り返した。テープストリッピングは、時間経過測定に使用する部位とは別の部位で行った。
2.3統計解析
全てのグラフは、Prism 6(GraphPad Software、米国、ラホヤ)を用いて作成した。結果は2名の参加者から得られたパイロットデータであるため、統計解析は行わなかった。全ての値は、平均値±平均値の標準誤差(SEM)として表わされる。
3.結果及び考察
3.1目的1: 新規ラクトビオン酸亜鉛エモリエントクリームの皮膚表面pHに対する効果
5%ラクトビオン酸亜鉛及び拡散係数向上剤の1-テトラデカンを含有する新規皮膚バリア修復エモリエントクリーム(試験クリーム、クリーム#2)は、最適な皮膚生理学的プロセスを促進して、皮膚表面pHを3.0から3.5単位の間へ低下させることを目標に作製された。図2は、単回投与後24時間にわたる試験クリームの皮膚表面pHに対する効果を例証する。試験クリームは、4.5単位超のpHを示している無処置対照部位と比較して、皮膚表面pHを6時間以上にわたり、3.5単位未満へとかなり低減した。皮膚表面pHに対する効果は、24時間後には減衰し、本データセットからは、6時間以降、どれだけの時間、皮膚表面pHが低減していたかは明らかではない。
3.2目的2: 現在市販されている湿疹治療用のエモリエントクリームと比較した、ラクトビオン酸亜鉛試験クリームの皮膚pHに対する効果
塗布後6から24時間の間の試験クリームの表面pHに対する効果を評価し、現在市販されている湿疹性状態用のいくつかのエモリエントクリームと比較するために、さらなる単回塗布試験を行った。図3は試験クリームの皮膚表面pHへの効果を、Diprobase cream及びBalneum creamと比較して、例証する。Diprobase creamはシンプルな閉塞性エモリエント剤であり、湿疹に対して最も広く処方される局所治療薬の1つである。Balneum creamは、5%尿素、乳酸及びラクテートを含有し、現在市販されている一連の湿疹用製品と比較した場合、皮膚表面pHを有意に低減したことが以前に示されている(前述のDanby SG, Brown K, Higgs-Bayliss T et al.)。予想通り、Diprobaseは、皮膚表面pHをpH5.0超という比較的高いレベルに維持する。一方、Balneum creamは、皮膚表面pHを約pH4.5に低減し、試験期間において皮膚表面pHを5.0未満に維持した。ラクトビオン酸亜鉛試験クリームは、最も長時間にわたって、皮膚表面pHの最も大きな低減(pH3.5にまで低減)を達成した。
試験クリームの皮膚表面の下(角質層を通過して)のpHに対する効果を判定するために、塗布2時間後に、テープストリッピングを行った(図4)。
処置をしないとき、角質層のより深部へ到達するためのテープストリップ1〜8(各々0〜3の角質細胞層を除去する)の除去後に、pH測定値は4.5単位周辺で、相当に、安定したままであった。Diprobaseを塗布した部位では、pHは、最初のテープストリップ除去後に急激に低下した。この最初のテープストリップは、クリームからの大部分の残留物を除去すると予想されるため、この結果は、皮膚表面pHを増大するDiprobaseの効果が皮膚表面に限定されることを示唆する。Balneum creamの塗布は、角質層深部でのpHのわずかな低下を伴った。しかし、試験クリームに関して、群を抜いて、最大の皮膚表面pHの低下が観察され、本製剤が表面より下の角質層pHを修正する能力があることを示した。pHの低下は、表面において最大であり、7回のテープストリップにわたって着実に正常化された。
本発明の新規5%ラクトビオン酸亜鉛皮膚バリア修復クリームを、その新規送達系とともに用いた場合、現在市販されている湿疹治療用のエモリエントクリームと比較して、角質層pH(表面上及び表面下の両方で)を、より大きく、より長時間にわたって修正する、非常に有望な能力を示している。
3.3目的3: 現在市販されているラクトビオネート外用製品及び等価の乳酸亜鉛クリームと比較した、ラクトビオン酸亜鉛試験クリームの皮膚pHに対する効果
引き続いての試験において、5%ラクトビオン酸亜鉛試験クリームの皮膚pHに対する機能的効果を、2種の既存のラクトビオネート製品(湿疹用としては市販されていない)及びラクトビオン酸亜鉛の代わりに5%乳酸亜鉛を用いて製剤した試験クリームと比較する。Diprobase creamは、湿疹に対して処方された参照局所用クリームとして含めた。入手可能なラクトビオネート製品は、ほとんどないため、製品の1つは、10%ラクトビオネートを含み、且つ拡散係数向上剤は含まず(「10%ラクトビオネートクリーム」)、もう1つは、外用製品とは正反対の洗浄製品(「Intimate Creamy Wash」)である。塗布後、表面に不快なフレーク状の白色残留物を残した市販の10%ラクトビオネート外用クリームを除いて、全ての製品は、速やかに皮膚に吸収された。乳酸亜鉛試験クリームは、塗布後直ちに又はわずかに遅れて刺痛感を誘導した。疼痛/刺痛感は、引き続いての各pH測定(湿ったガラス製プローブを皮膚表面に接触させることを含む)において経験された。本試験条件下で、その他のいかなる製品についても、感覚は、報告されなかった。
図5は、皮膚表面pHに対する、12時間にわたっての試験したクリームの単回塗布の効果を例証する。先の試験と一致して、Diprobase creamは、皮膚表面pHに対して有意な効果を有さなかった。未知量のラクトビオネートを含むIntimate Creamy Washは、6から8時間の間に約0.5単位の皮膚表面pHを低減した。10%ラクトビオネート外用クリームは、より顕著な効果を有し、塗布2時間後に表面pHを約1.5単位低減し、且つ低下した表面pHを試験期間中、維持した。試験クリームは、ラクテートを用いて製剤されたかラクトビオネートを用いて製剤されたかに関わりなく、約2pH単位という、皮膚表面pHの最大超の低下をもたらした。さらに、より低レベルのpHは、12時間の試験期間の間、維持された。興味深いことに、試験クリームは、市販の10%ラクトビオネートクリーム中に認められる酸レベルの半分(市販のラクトビオネート外用クリーム中の10%に対して5%)を含み、それでもなお、皮膚表面pHのより大きな低減を誘発した。このことは、浸透向上剤に加えて、拡散係数向上剤を含む、試験クリームの改善された送達系が、皮膚表面pHに対する機能的効果を有意に向上させることを示唆する。
ラクテートによるラクトビオネートの置換は、皮膚表面pHに対する試験クリームの機能的効果を変化させないように思われた。塗布時にラクテートクリームが誘発した刺痛/灼熱感との皮膚感覚における明白な違いに基づき、ラクトビオネートクリームが、市販の10%ラクトビオネートクリームと比較してのさらなる試験に供された。
市販の10%ラクトビオネートクリームと比較しての、角質層全体のpHに対するラクトビオネート試験クリームの効果は、塗布2時間後のテープストリッピングによって評価した。塗布2時間後に、処置部位は全て、有意に低減した表面pHを示した(図6)。両方のクリームの効果は角質層深部にまでも存続し、ラクトビオン酸亜鉛試験クリームが最も深い効果を示した。5%ラクトビオネート試験クリームは、ラクトビオネート含有量がより低いにも関わらず、10%ラクトビオネートクリームと比較して、皮膚pHのより深部のより大きな低減を達成するという事実は、試験製剤は皮膚pHに関して観察された機能的効果に寄与することを示唆する。
4.結論
・新規送達系を用いたラクトビオン酸亜鉛試験クリームは、皮膚表面pHを3.0〜3.5単位に低減し、且つ皮膚表面の低pHを塗布後12時間以上、維持する能力を示す。
・ラクトビオン酸亜鉛試験クリームは、湿疹治療用として市販されている既存製品(Diprobase cream及びBalneum cream)と比較して、皮膚pHに対して優れた機能的効果(より長く持続し、且つ角質層中のより深くに作用する、pHのより大きな低下)を示す。
・5%ラクトビオネート含有のラクトビオン酸亜鉛試験クリームは、現在市販されている10%ラクトビオネートクリームと比較して、より深部により迅速に作用して、皮膚pHのより大きな低減を達成し、優れた送達系を有することを示唆する。
・新規試験クリームは、製剤に乳酸が使用されているかラクトビオン酸が使用されているかに関わらず、皮膚表面pHに対して類似の効果を示すが、製剤の乳酸変形形態は、塗布時に不快な灼熱感/刺痛感を伴い、ラクトビオネート変形形態は、伴わない。
[実施例4]
乳酸及びラクトビオン酸を含有するクリームの局所塗布から生じる知覚された刺激/疼痛感の比較
この実験では、本発明の組成物である、ラクトビオネートを含む典型的な皮膚バリアクリームを、局所塗布から生じる任意の知覚された刺激又は疼痛感について試験した。比較する目的で、ラクトビオネートは含まず、それをラクテートで置き換えた同様のクリーム製剤を調製し、このクリームを局所塗布から生じる任意の知覚された刺激又は疼痛感について試験した。
緒言
乳酸を配合したクリーム及びエモリエント剤は、現在、皮膚の保湿に、一部の事例では、アトピー性皮膚炎の治療に使用されている。しかし、特に傷ついた皮膚に塗布した乳酸クリームに関して報告された難点は、塗布後の「刺激」である。主任皮膚科医の印象的なコメントは、湿疹に罹患している小児が、処方されたラクテート含有クリームを「チクチククリーム」と呼んでいたというものであった。
ラクテート含有クリームによる刺激は、低酸性pH又はラクテート分子自体による結果であるという点については、若干の議論がある。重症度に対する製剤の影響もまた、問題提起される。例えば、知覚される刺激は、皮膚透過性を高めることにおいてより有効な製剤ではより顕著であるのか?
局所状態を指向するクリーム及びエモリエント剤に関連するいかなる難点も、明らかに望ましくなく、患者のコンプライアンスを低減することを介して臨床アウトカムに重大な影響を与える可能性がある。ラクテート含有クリームは、乾燥肌及びアトピー性皮膚炎の治療において利益をもたらすことが示されているため、これらの利益を有効に、しかし望ましくない感覚を伴わずに、送達できることは明らかに有益であろう。
本試験では、選択された治療用成分のみが異なる、すなわち乳酸亜鉛対ラクトビオン酸亜鉛という、2つのクリームに関して経験される疼痛感を調べる。
材料及び方法
外用クリームは、Limeway Consultancy Ltd.より供給された。両製品の基礎製剤は、基本的に同一であった(前記セクション2.2.2の表を参照のこと)。2つのクリームは、
・乳酸亜鉛5%w/w、pH3.2、及び
・ラクトビオン酸亜鉛5%w/w、pH3.2、
であった。
試験で使用した対象は、いかなる外用製品に対してもいずれの有害反応歴もない58歳の男性であった。
刺激性の試験のために、対象の両腕上で、前腕掌側の屈曲域に近い部分が選択された。直径20mmのホールを組み込んだプラスチックテンプレートを皮膚に押し付け、露出された皮膚の区域は次いで、20回の連続したテープストリップ(Sellotape Original Golden)を受ける。この手順の目標は、角質層バリアの減少により皮膚の損傷を受けさせ、アトピー性湿疹のような状態において予想される状態に近い状態を発生させることであった。
テープストリッピング後に、テープストリッピングの間に経験したいかなる感覚をも鎮静させるために、3時間を経過させた。
クリーム残留物が塗布後に依然として存在するように、クリームを人差指でふんだんに対象の両腕の試験区域に塗布した。両方のクリームの外観は同一であり、対象はどちらのクリームがどちらの亜鉛塩を含むのかは認識しておらず、すなわち、試験は盲検であった。
製品の塗布後に、対象は、意味記述子を組み込むことで基本的な線尺度に対する優位性のあるラベルドマグニチュードスケール(LMS)を用いて、経験したいかなるネガティブな感覚をも記録した(図7)。
スコア化は、以下の時間間隔で行った:塗布時、1分、2分、5分、15分、30分、1時間、3時間及び6時間。
試験期間中、対象は、試験区域を約20℃の室温に曝したままで、腰掛け続けた。対象は、事務書類を読むことは許されていたが、試験区域への機械的接触は、いかなるものも許されなかった。
結果
乳酸亜鉛5%クリーム、pH3.2
対象は当初、おそらくは水及び他の揮発成分の製剤からの蒸発、すなわち蒸発作用の潜熱から生じる軽度の冷却感を感じたのみであった。しかし、その後対象は、刺激及び灼熱感を知覚し始め、それは次第に、イラクサで刺されたのと同様な性質の刺痛感になった。これは次第に弱まって刺激性の軽度な灼熱感になり、3時間時点で、かろうじて検知できる程度になるまで、強度を弱めながら持続した。
感覚経験のプロファイルを、図8に示す。ピークにおいて、疼痛は、重篤に痛むのではなく、明白に認識される、時折の鋭い刺痛があることとして、認識された。知覚された感覚のピークの後に、感覚は、主として、衰弱性というよりはむしろうっとうしい、しかし明白に持続性であると見なされた。このようなクリームの湿疹のある小児への就寝前の塗布による同様な結果が、明らかであった。
ラクトビオン酸亜鉛5%クリーム、pH3.2
乳酸亜鉛クリームについてと同様に、経験された初期感覚は、軽度の冷却感の一種であった。しかし、その他に、疼痛又は刺激は全く知覚されなかった。
考察
本試験において使用されたクリームはどちらも、同一pHに製剤され、両方ともに、局所塗布された場合、皮膚pHに対して同様な効果を有することを示した。本試験において使用された基本製剤は乳酸亜鉛及びラクトビオン酸亜鉛の両方の浸透を向上させるのに有効であることもまた示された。
非常に驚くべきことに、これらの類似点にもかかわらず、乳酸亜鉛5%は、傷ついた皮膚への塗布後しばらくの間、刺痛/灼熱感をもたらすことがあるが、一方、ラクトビオン酸亜鉛は塗布後に、知覚されるいかなるネガティブな感覚をも生じることはない。明らかに、患者のコンプライアンス促進に関して、ラクトビオン酸亜鉛は、ネガティブな感覚を回避するという点で、乳酸亜鉛クリームよりも有意な進歩を示している。
結論
・皮膚への有効な送達という目的に合わせた製剤において、ラクトビオン酸亜鉛5%クリームpH3.2は、テープストリップされて傷ついた皮膚への塗布後に、知覚し得るいかなる疼痛又は灼熱感をも生じることはない。
・同一の製剤において、乳酸亜鉛5% pH3.2は、テープストリップされて傷ついた皮膚への塗布後1時間以上にわたって、知覚し得る刺痛/灼熱感を生じる。
・本試験は、ネガティブな疼痛感及び患者のコンプライアンスの低下を避けるという点で、ラクトビオン酸亜鉛は、乳酸亜鉛よりも有意に良好な治療薬であることを示す。
[実施例5]
本発明の典型的な組成物の頑健性及び物理的安定性の試験
製剤デザイン過程の終盤に、さらなる開発に提案された製剤(試料#1)及び重要な賦形剤のレベルを変化させたその4つの変形形態(試料#2〜#5)が、3サイクルの凍結-融解物理的安定性試験に供された。安定性プロトコールの概要を以下に示す。3サイクルの凍結-融解試験は、局所用皮膚科学的製品の物理的安定性を確保するための標準的試験である。
データが示されていないこれ以前の製剤は、不十分な物理的安定性を示し、これは、エマルションの界面から水性グリコール連続相への、ラクトビオン酸による高HLBのGlucamate SSE-20の可溶化のためであると仮定された。本試験において研究された5つの試験試料全てにおいて、Glucamate SSE-20:Glucate SSの比率が2:1へと増加され、NaClがGlucamate SSE-20の「塩析」のために添加された。興味深いことに、Glucamate SSE-20及びGlucate SSと共にラクトビオン酸が分散された系の例は、文献において見出だすことはできなかった。いくつかのラクトビオン酸製品、例えば、Face Essentials 10%ラクトビオン酸クリームが、Glucate SS(INCI名:Methyl Glucose Sesquistearate)のみを含む。
5つの製剤の各々から2つの試料を3サイクルの凍結-融解にわたって試験し、さらに各々についての対照試料を20℃で保管した。開始時及び最終の外観、pH及び粘度を、以下に示す通り、記録した。
第12日における最終評価時の粘度(レオメーター スピンドル#4、1.5rpm)。
試験終了時に、凍結-融解試料と、界面活性剤レベルを12.5%及び25%増加させた20℃試料(試料#4及び#5)との間で、粘度にいくらかの変化が認められた。
ステアリン酸グリセリルワックスの融点直下である45℃での保管は、予想通り、外観-感触において、試料#2及び#3で明白なわずかな増粘があり、多少の変化を引き起こした。さらなる開発に向けて選択された試料#1では、粘度又はpHにおける有意な変化は観察されなかった。
実バッチシート:試験した組成物
[実施例6]
本発明の組成物の知覚される特性の消費者テスト
本実施例は、本発明の皮膚バリアクリームと一般に使用されるAqueous Cream BPとの間の消費者知覚比較試験を提供する。
緒言
重度の乾燥肌及び湿疹などの状態での使用を意図される皮膚用クリーム及びエモリエント剤は、使用がかなり不快であると見なされることがよくある。べたつく、脂っぽい、粘性が強過ぎるなどの記述子が、このようなクリームに関してかなり一般的に表明される。このようなクリームは臨床的に有望な治療上の利益を有する一方で、こうした利益は、これらクリームが有効に使用される場合、すなわちコンプライスが良好である場合のみに実現され得る。製品が、使用するのに不快である場合、完全なコンプライアンスは必然的に達成される可能性が低い。
重度の乾燥肌、湿疹及び関連状態の治療における塗布を意図して、我々は、この分野で現在市販のクリーム及びエモリエント剤と比較した場合、向上された有効性のみならず、はるかに良好なユーザー体験をも送達するように設計されたラクトビオン酸亜鉛クリームを開発した。
本明細書において報告されているのは、具体的には、ラクトビオン酸亜鉛クリームの使用中及び使用後の知覚される特性に関するデータ収集、及び頻回に、湿疹臨床研究において使用されるベンチマークとされてきた、広く使用される市販のエモリエント剤「Aqueous Cream BP」の知覚される特性との比較に関する簡潔な試験である。
本試験の主要な目的は、
・消費者が知覚した、使用時の、ラクトビオン酸亜鉛製品の特質への洞察を得ること、
・標準的な市販のエモリエント剤Aqueous Cream BPと、知覚される特性を比較すること、
・試験された2つの製品のどちらが、全体として最も好ましかったかを確立すること、
であった。
試験プロトコール
本調査は基本的に化粧品消費者の知覚試験ではあるが、GCP(臨床試験実施基準)の精神を遵守して、完全な「試験プロトコール」が、本調査のために作成された。(完全な「試験プロトコール」がファイルされている)
対象:3名の志願者が本パイロット試験に使用された。
全ての対象は、これまでに、外用スキンケア又は薬用製品を使用していかなる有害事象をも経験したことがなかった。
試験製品:本試験には、2つの製品が使用された。
・ラクトビオン酸亜鉛5%クリーム、Limeway Consultancy Limitedの製品
・Aqueous Cream BP、Tesco Pharmacyの製品
試験方法
本試験は、監督者が志願者に簡潔な説明を行い、それに続いて試験用製品を渡すという限りにおいて、監督付き試験であった。対象は、製品が何であるかは認識しておらず、単にスキンケアクリームであるとの認識であった。
対象は先ず、個別に、試験についての概要説明を受け、「インフォームドコンセント」を受け取った。製品、又は試験アウトカムに既得権を有する対象はいなかった。
対象は、いずれも重度の乾燥肌又は湿疹などの状態への使用を意図された、2種の異なる外用クリームを渡されることを告げられた。クリームは、原則として、身体のいかなる部分の皮膚にも塗布することができるが、本試験において、対象は、製品を前腕掌側に塗布するものとした。クリームの使用に続いて対象は、クリームをどのように知覚したかについて一連の簡単な質問に答えることとされた。対象は、次いでアンケート用紙(付録1)を渡され、少なくとも試験の24時間前に、質問を読むようにされた。
試験日に、対象は両方の前腕掌側を露出するよう指示され、大きく平らなプラスチックスパチュラに載せて、傍らにC及びHと表示された2種類の豆粒大の量の試験クリームを渡された。次いで対象は、どちらでも、先に使いたいと思ったクリームを自身の人差指で採り、その製品を反対側の前腕掌側に擦り込むようにと言われた。1つのクリームを試験したら、次に2番目のクリームに移り、もう一方の腕に同じ方法を繰り返した。両方のクリームを試験した後、直ちに、対象は、アンケート用紙に記入した。
結果
試験の結果を表1に示す。データは、対象の個人的な好き嫌いに照らしての「知覚」のみに関係する。有害事象は、報告されなかった。
Aqueous Cream BP:
このクリームに対しての主要な知覚された特性は、以下のように簡潔に要約できる。
・保湿性が良好
・皮膚に擦り込むのがかなり困難
・皮膚に吸収されるのが若干又は非常に困難
・皮膚上の残留物がやや脂っぽい
・皮膚に若干又はかなりのリフレッシュ感が残った
・製品は使用するのにかなり不快に感じられた
・全般的な心地良さは、まあまあから劣るまでとして、見なされた
ラクトビオン酸亜鉛クリーム:
このクリームに対しての主要な知覚された特性は、以下のように簡潔に要約できる。
・保湿性が良好又は非常に良好
・粘性が強過ぎることも流れやす過ぎることもない
・皮膚に擦り込むのが非常に容易
・皮膚に吸収されるのが非常に容易
・皮膚上に脂っぽい残留物を残さない
・皮膚にかなり又は非常に、リフレッシュ感が残った
・製品は使用するのにかなり又は非常に心地良く感じられた
・製品の全般的な心地良さは、良好又は非常に良好として、知覚された
対象のコメント:
対象がコメントを残すことを選択した箇所には、以下のようなコメントがあった。
対象1:製品C-嫌い-皮膚に擦り込むのが困難
製品H-(コメントなし)
対象2:製品C-嫌い-少々粘性が強い
製品H-好き-滑らかに感じた
対象3:製品C-嫌い-吸収されるのに時間がかかる、サンクリームに少し似ている
製品H-好き-非常に素早く吸収された
Aqueous Cream BPに関する全てのコメント及びフィードバックは、ネガティブである傾向があった。ラクトビオン酸亜鉛クリームに関しては、その逆で、全てのコメント及びフィードバックがポジティブであった。
全般的な好み
本試験は、本来、「選好試験」として意図されたものではなかったが、対象は全員一致でAqueous Cream BPよりもラクトビオン酸亜鉛クリームの方を好んでいた。
考察及び結論
関与した対象数に関して、本試験は、本来、強く知覚された特徴を特定し、何らかの「総体的な難点」を特定するよう意図された。本試験は、ラクトビオン酸亜鉛クリームは多くのポジティブな特質を有し、且つ使用が心地良いとして知覚されるという非常に率直なフィードバックを確認した。一般に使用されるAqueous Cream BPは、それと比較してはるかに好まれなかった。患者の見方によれば、ラクトビオン酸亜鉛クリームは、コンプライアンスを向上させることが期待されるであろう。
全体として
・ラクトビオン酸亜鉛クリームは、多くのポジティブな特質を有し、難点は有さないとして知覚された。特に、このクリームは皮膚に非常によく浸透し、容易に吸収され、且つ脂っぽい残留物がないということが見出された。
・ラクトビオン酸亜鉛クリームは、重要なことには、使用が心地良いと見なされ、Aqueous Cream BPなどの製品よりもはるかに好まれた。
以下の表(表2)に、本発明の皮膚バリア修復組成物に特有の複合的利益を示す。本発明の皮膚バリア修復組成物は、これまでのスキンケア製剤に関連する欠点を除去する一方で、全ての理想的な利益を供給することに留意されたい。
[実施例7]
本発明の新規ラクトビオン酸亜鉛試験クリームの皮膚表面pH修正効果と欧州及びアジアにおいて、乾燥した湿疹易発性皮膚用に現在、市販されているエモリエント剤との比較
要約
目標: 皮膚本来の酸性pHを支える(治療処置)ように設計された新規エモリエントクリームが、アトピー性皮膚炎の人々において皮膚表面pHを低減することができるかどうかを判定すること、及びpHに対するその効果を、欧州及びアジアにおいて、乾燥した湿疹易発性皮膚用に現在、市販されている一連の参照エモリエントクリームと比較すること。
方法: 単回開放塗布試験であり、各参加者の片方の前腕あたり4部位の、8処置部位を、1か所は非処置対照とし、試験クリーム、及び6つの参照クリームで処置した。皮膚表面pHのベースライン測定後に、1フィンガーチップユニットの試験/参照クリームを、無作為に選択された対応する各処置部位に塗布した。処置後に、指定された間隔(製品塗布後、3、6、12及び24時間)で、皮膚表面pHの測定を行った。
主要な知見: 試験クリームは、単回塗布後少なくとも12時間に、非処置対照部位と比較して、皮膚表面pHを0.7〜1.2単位、低減した。アトピー性皮膚炎患者における乾燥肌の軽減用に市販されている一連の6つの参照エモリエントクリームと比較して、試験クリームは、3時間以上にわたって0.5単位超のpH低下を維持することができた唯一の製品であった。
結論: 新規エモリエントクリームは、アトピー性皮膚炎患者において、12時間以上にわたって、皮膚表面pHをpH4.5未満に維持することによって、皮膚本来の酸性の表面pHを独自に支える。
目標及び目的
皮膚本来の酸性pHを支えるように設計された新規エモリエントクリームが、皮膚バリアを強化できるかどうかを判定すること。
研究課題: 試験クリームの局所塗布は皮膚表面pHを低減するか、並びに、もしそうであるなら、塗布後どれ程長く、pHが有意に低減されるのか?
仮定: 試験クリームは、単回塗布後に皮膚表面pHを有意に低減する。
目的: 試験クリームの皮膚表面pHに対する効果を判定すること、及びその効果を一連のエモリエントクリームと比較すること。
材料及び方法
参加者
アトピー性皮膚炎(AD)の10名の志願者の単一コホートを募った。募集は、特定の基準に合致していることを前提に、男女いずれの志願者でも先着順で受け入れた。受入れ基準には、UK working party診断基準によって定義されたADの自己報告による最近の病歴があること、及び18歳以上であること、が含まれた。除外基準には、現在、AD治療のための活性薬剤治療を受けているか、又は必要としていること、試験調製物のいずれかの賦形剤に対して既知のアレルギー/過敏症があること、試験前の1週間及び試験期間を通じての試験部位への外用製品(例えば、タンニングスプレー、エモリエントクリームなど)及び/又は研磨性の洗浄剤/トリートメント(スクラブ、ブリーチなど)の使用(試験製品は除く)、試験区域における皮膚炎、アクネ、日焼け、色素過剰、多発性母斑、入れ墨、シミ又は密集した体毛、調査者の見解において試験への参加が否定される状況、試験処置開始前6ヶ月及び試験期間を通じての、試験目標を妨げる可能性のある任意の治療薬(例えば、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害薬、メトトレキサート)の使用、介入性の臨床試験への現時点での参加が含まれた。インフォームドコンセントを各参加者から取得した。全ての参加者は、その関与に相応しい報酬を受け取った。シェフィールド大学研究倫理委員会(UREC)が、プロジェクト参照番号017681の下で本試験を許可した。
試験デザイン
前腕(掌側面)を各々(4×5cm)の4試験部位に分割した。各試験部位は、試験クリーム、Aquamax cream、Cetraben cream、Aqueous cream、Atopiclair cream、Basic Aqua cream、Cetaphil Restoraderm Body Moisturizerの各々の100μl単回塗布を受けるか、又は非処置とした(成分に関する表を参照のこと)。無作為化された部位割当ては、www.randomisation.comに作成された無作為化リストを用いて部位依存効果を最小限にするために使用された。製品が何であるかは、各々にA〜Gの文字コードを割り付けることにより、調査者及び参加者には、秘密にされた。試験部位の生物物理学的特性は、塗布処置の前及び塗布後の設定された時点において判定された。参加者は、試験が完了するまで、試験部位を洗い流すのは差し控えるようにと指示された。
試験クリームCは、
5%w/wラクトビオン酸及びラクトビオン酸亜鉛、
20%w/wプロピレングリコール、及び
1%w/wテトラデカノール、を含み
3.0〜3.5の範囲のpHを有していた。
生物物理学的測定
皮膚表面pHは、Skin-Surface-pH Meter PH905(CK electronic GmbH、ドイツ、ケルン)を用いて測定した。評価は全て、発表されたガイドライン25に従って、21±2℃、相対湿度38〜50%に保たれた室内で行われた。全ての試験部位は、各評価前の20分間にわたり室内条件に順応させた。
乾燥及び発赤の視覚的スコア化
視覚的乾燥及び発赤は、2名の経験を積んだ採点者が、0が乾燥なしで、4が顕著な乾燥(大きな鱗屑、進行した肌荒れ、発赤発現、湿疹性の変化及びひび割れによって支配されている皮膚)である、オーバーオールドライスキンスコア(overall dry skin score)(ODS)、並びに、0(発赤なし)から3(強度の紅斑〜顕著な紅斑)までの、発赤に関する4点制スケールを用いて、独立的にスコア化した。スコア化は、製品の塗布前及び製品塗布後24時間に行われた。
刺痛及び灼熱感の官能スコア化
参加者は、灼熱/刺痛の感覚を製品塗布直後及び製品塗布24時間後に再度、0(灼熱感又は刺痛なし)から3(重度の灼熱及び/又は刺痛感)までの4点制スケールを用いてスコア化するよう求められた。
統計解析
全てのデータを、Prism 7(GraphPad Software、米国、ラホヤ)を用いて解析した。有意な閾値は、p<0.05であった。結果は、平均値±平均値の標準誤差(SEM)として表わされる。データは、主要な(皮膚表面pHのベースラインからの変化)アウトカムに関係するデータについては、正規性を点検し、必要に応じて、各時点での有意性試験の前に、反復測定一元配置分散分析(ANOVA)を用いて変換した。試験処置対間の有意差は、ダネット事後検定を用いて、特定した。本試験は、皮膚表面pHにおける0.5単位の差を検知できるパワー(80%)を与えられた(サンプルサイズ≧7)。視覚的及び官能スコアは、さらなる統計解析を行わずに要約された。
結果
総計11名の志願者が、試験への参加に同意し、そのうち10名が受入れ基準及び除外基準を満たした。残り1名の参加者は、UK working party診断基準を満たしておらず、したがってスクリーニング失敗に分類された。
試験に含まれた10名の参加者の人口統計学的特性を、表に示す。10名の参加者は全て、アトピー性皮膚炎を有しているが、現在、活性薬剤(例えば、抗炎症剤)治療を受けていないというUK working partyの定義を満たしていた。プロトコールの通り、参加者は、最初の試験来所前の1週間は、試験部位へのエモリエント製品の使用を差し控え、且つ、試験開始の12時間前から最終測定の実施後まで、試験部位を洗い流すことは差し控えた。
10名の参加者は全て、プロトコールに従って試験を完了した(プロトコールからの逸脱なし)。無作為化されたリストに従って、7つの治験製品の各々が、部位依存効果を避けるために、前腕掌側の離れた単一4×5cm試験区域に塗布された。比較的小規模な参加者(10名)のコホートにおける多数の(8)治療部位のために、各治療薬が各試験部位に塗布される回数のバランスをとることは不可能であった。したがって、前腕掌側面に沿って起こる皮膚表面pHの差を立証する以前のデータに基づき、続いてのデータはベースライン測定値と比較しての変化として表わされる。
試験実施の間に、有害事象は発生しなかった。
治験製品の単回塗布の皮膚表面pHに対する効果(主要アウトカム)を図9〜10及び以下の表に要約する。
各時点における反復測定一元配置ANOVA(分散及び分布を正規化するためのlog変換したデータ)を用いて評価した場合、8つの処置条件は、皮膚表面pHにおける統計的に有意な変化をもたらすことが見出された。図9に見られるように、製品Cは、ベースライン測定値と比較して、3時間後に-1.22±0.22単位、6時間後に-0.94±19単位、12時間後に-0.68±0.17単位、及び24時間後に-0.32±0.12単位の平均低下を達成して、皮膚表面pHの最も大きな変化を誘導する。製品Cがもたらした皮膚表面pHの低下は、塗布後3、6及び12時間に、非処置対照と有意に相違する(ダネット事後検定)。その他の製品で唯一、皮膚表面pHを有意に低減した(非処置対照に対して)のは、製品Fであり、Fは、塗布後3時間に、表面pHを-0.20±0.07だけ低減する。その他の時点において、製品Fがもたらした皮膚表面pHの変化は、非処置対照(NTC)と同等である。A、B及びGの3製品は、皮膚表面pHを一過性に、ベースライン測定値と比較して、それぞれ、0.33±0.09、0.49±0.12及び0.42±0.12増大した。これら製品の中でAは、そのアルカリ化効果源として関与するラウリル硫酸ナトリウムにより、皮膚表面pHを上昇させたことが以前に報告されている。非処置対照と比較して、皮膚表面pHの増加は、処置後3時間でA、B及びCについて、6時間でGのみについて、12時間でB及びGについて、24時間でBについて、有意であった。製品D及びEは、実験期間を通じて、非処置対照と同等であり、皮膚表面pHに対する効果を発揮しなかったようである。興味深いことに、D及びEはどちらも、Aのラウリル硫酸ナトリウムなしの再製剤であり、Aがもたらす皮膚表面pHの増加を媒介するこの界面活性剤の役割をさらに裏付ける。
視覚的な皮膚乾燥に関して、全体で2試験部位のみ、すなわち参加者02の1部位及び参加者04の1部位、がベースラインにおいて乾燥を呈した(表を参照のこと)。処置は、製品Fを塗布した参加者02において皮膚乾燥の消散をもたらしたが、製品Dを問題の部位に塗布した参加者04では、そうではなかった。製品Aを塗布した1参加者(参加者02)の1部位のみが、乾燥の(0.5単位の)増加を示した。試験部位において事前に存在する乾燥がなかったために、製品の保湿潜在力の評価はできなかった。前腕は、典型的に乾燥に苦しむような部位ではないことを考慮に入れると、これは予想外のアウトカムではない。
製品の忍容性に関して、塗布部位での灼熱感又は刺痛は、塗布直後又は塗布後24時間に、いずれの処置条件についても報告されなかった(表6)。皮膚の発赤における有意な変化も同様に、観察されず(表7)、試験した7製品全てが、試験条件下での単回塗布後にAD患者において、忍容されたことを示唆する。
結論
試験クリームは、非処置対照部位と比較して、単回塗布後少なくとも12時間、皮膚表面pHを有意に、0.7〜1.2単位、低減した。結果として、皮膚表面pHは、12時間以上にわたって、pH4.5未満に維持された。AD患者における乾燥肌の軽減用に市販されている一連の6種の参照エモリエントクリームと比較して、試験クリームは、3時間以上にわたって0.5単位超のpH低下を維持することができた唯一の製品であった。皮膚乾燥が存在せず、試験製品が皮膚を保湿する潜在力の評価はできなかった。試験した全ての製品は、灼熱感、刺痛又は発赤の徴候を示さず、忍容性があった。
[実施例8]
アトピー性皮膚炎患者における皮膚水和に対する本発明の効果
目標
本発明が、皮膚乾燥の傾向があるアトピー性皮膚炎患者において、単回塗布後に皮膚水和を増大することができるかどうかを判定すること。
方法
UK working party診断基準に従って、アトピー性皮膚炎の10名の成人志願者のコホートを募った。インフォームドコンセントを全ての参加者から取得し、試験デザインは、シェフィールド大学研究倫理委員会の許可を得た。各参加者において、皮膚の20cm2の面積に本発明の/試験クリームを単回塗布(100μl)した。水和は、塗布前及び塗布後3時間に、コルネオメーター(静電容量法)を用いて測定した。
結果
試験クリームの単回塗布は、3.9±1.8(任意静電容量単位)の静電容量の変化をもたらし、皮膚水分/水和レベルを増大するその能力を示している(図11を参照のこと)。

Claims (50)

  1. 身体外表面への局所投与のための組成物であって、
    ポリヒドロキシ酸が、ラクトビオン酸、グルコノラクトン(グルコン酸)、ラクトビオン酸及びグルコノラクトン(グルコン酸)の組合せ、及びそれらの誘導体から選択される、ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、
    プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、1,5ペンタンジオール、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ピロリドン、N-メチルピロリドン及びそれらの組合せから選択される、分配係数向上剤、
    C12〜C14直鎖状脂肪酸又はC14直鎖状第一級アルコールから選択される、拡散係数向上剤
    を含み、2.7から5.0の範囲のpHを有する組成物。
  2. 分配係数向上剤が、組成物の15〜30、15〜25、17〜23、18〜22、又は約20% w/wである、請求項1に記載の組成物。
  3. 分配係数向上剤が、プロピレングリコールである、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 拡散係数向上剤が、組成物の1.0〜2.0、1.2〜1.8、又は約1.5% w/wである、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 拡散係数向上剤が、1-テトラデカノールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩が、組成物の2.0〜10.0% w/wである、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩が、組成物の2.5、3.0、3.5、4.0、4.5若しくは5.0% w/w以上であるか、又はポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩が、組成物の9.5、9.0、8.5、8.0若しくは7.5% w/w以下である、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. ポリヒドロキシ酸が、組成物の3.0から6.5、又は3.5から6.0、又は4.0から5.5、又は約5% w/wである、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
  9. ポリヒドロキシ酸が、ラクトビオン酸である、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 組成物において使用される亜鉛塩が酸化亜鉛(ZnO)から形成される、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 10.0〜30.0、10.0〜25.0、10.0〜20.0、12.0〜16.0、又は約14% w/wのエモリエント剤を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
  12. エモリエント剤が、場合によって、鉱油、ワセリン、パラフィン、及びそれらの混合物から選択される高分子量炭化水素である、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
  13. エモリエント剤が、水添ポリデセン、水添ジデセン、水添ポリイソブテン及びそれらの混合物から選択され、場合によって、エモリエント剤が、水添ポリデセンである、請求項11又は12に記載の組成物。
  14. 組成物のpHが、3.0から4.5の範囲、又は3.0から4.0の範囲、又は3.0から3.5の範囲、又は約3.2である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 組成物のpHを調節するためにさらなる酸を含み、場合によって、さらなる酸が、クエン酸である、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 3.0〜12.0、4.0〜12.0、6.0〜10.0、8.0〜9.0、又は約8.5% w/wの界面活性剤を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 界面活性剤が、Glucate SS乳化剤(セスキステアリン酸メチルグルコース)及びGlucamate SSE-20乳化剤(セスキステアリン酸PEG-20メチルグルコース)を含み、場合によってステアリン酸グリセリルをさらに含む、請求項16に記載の組成物。
  18. セラミドをさらに含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
  19. コレステロール及び少なくとも1つの脂肪酸をさらに含む、請求項18に記載の組成物。
  20. セラミド、コレステロール、及び少なくとも1つの脂肪酸が、約3:1:1の比率である、請求項19に記載の組成物。
  21. セラミド、コレステロール、及びリノール酸を約3:1:1の比率で含む、請求項20に記載の組成物。
  22. 1つ以上の安定化剤、防腐剤又は塩をさらに含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、キャリア、希釈剤、又はビヒクルをさらに含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 身体外表面への局所投与のための組成物であって、
    ポリヒドロキシ酸が、ラクトビオン酸、グルコノラクトン(グルコン酸)、ラクトビオン酸及びグルコノラクトン(グルコン酸)の組合せ、及びそれらの誘導体から選択される、4.0〜6.0% w/wのポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩、
    プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、1,5ペンタンジオール、炭酸プロピレン、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリコールエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ピロリドン、N-メチルピロリドン及びそれらの組合せから選択される、18.0〜22.0% w/wの分配係数向上剤、及び
    水
    を含む、水性グリコール相、並びに
    C12〜C14直鎖状脂肪酸又はC14直鎖状第一級アルコールである、1.0〜2.0% w/wの拡散係数向上剤、
    エモリエント剤、及び
    界面活性剤
    を含む、油相
    を含み、ここで、% w/wは組成物に対してであり、組成物が3.0〜3.5の範囲のpHを有する、組成物。
  25. ポリヒドロキシ酸及びその共役塩基の亜鉛塩が、ラクトビオン酸及びラクトビオン酸亜鉛である、請求項24に記載の組成物。
  26. 分配係数向上剤が、プロピレングリコールである、請求項24に記載の組成物。
  27. 拡散係数向上剤が、1-テトラデカノールである、請求項24に記載の組成物。
  28. 水性グリコール相及び油相を含む、請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 場合によって皮膚の20cm2当たり約100μlの量での、組成物の皮膚への単回塗布が、少なくとも3時間にわたる、少なくとも0.5pH単位の、皮膚表面pHの低減を引き起こす、請求項1から28のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 治療における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  31. 欠陥皮膚バリアに起因する状態を治療若しくは予防する、又は皮膚バリア修復を促進する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  32. 湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、乾燥肌、敏感肌、アクネ、アクネ瘢痕、皮膚、爪及び毛髪の乾燥、乾燥症、魚鱗癬、手掌及び足底角化症、皮膚、爪及び毛髪の平坦でない荒れた表面、フケ、ダリエー病、慢性単純性苔癬、角化症、須毛部仮性毛包炎、乾癬、疣贅、ヘルペス、老人性色素斑、黒子、肝斑、シミのある皮膚、斑のある皮膚、過角化、色素過剰の皮膚、妊娠線、爪甲及び毛髪の薄化、爪及び毛髪の脆弱化及び縦裂、創傷治癒及び皮膚創傷の治療、全般的ケア並びに口腔、歯肉及び膣の粘膜の疾患及び状態の治療及び予防、熱傷治癒の促進、擦過皮膚又は皮膚が損傷された任意の状態の治癒の促進から選択される状態を治療又は予防する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  33. 湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、非アトピー性皮膚炎、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、アクネ、乾燥肌、又は敏感肌から選択される皮膚の状態を治療又は予防する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  34. 請求項31から33のいずれか一項に記載の方法における使用のための組成物であって、該方法が、1日3回又はそれより少ない局所塗布を含み、場合によって、該方法が、1日2回の局所塗布を含む、組成物。
  35. 皮膚表面pHを少なくとも3時間にわたり少なくとも0.5pH単位低減する方法における使用のための、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 方法が、湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、非アトピー性皮膚炎、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、アクネ、乾燥肌、又は敏感肌から選択される皮膚の状態を治療する方法である、請求項35に記載の使用のための組成物。
  37. 欠陥皮膚バリアに起因する状態を治療するため、又は皮膚バリア修復を促進するための、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物を含む、医薬製剤。
  38. 湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、乾燥肌、敏感肌、アクネ、アクネ瘢痕、皮膚、爪及び毛髪の乾燥、乾燥症、魚鱗癬、手掌及び足底角化症、皮膚、爪及び毛髪の平坦でない荒れた表面、フケ、ダリエー病、慢性単純性苔癬、角化症、須毛部仮性毛包炎、乾癬、疣贅、ヘルペス、老人性色素斑、黒子、肝斑、シミのある皮膚、斑のある皮膚、過角化、色素過剰の皮膚、妊娠線、爪甲及び毛髪の薄化、爪及び毛髪の脆弱化及び縦裂、創傷治癒及び皮膚創傷の治療、全般的ケア並びに口腔、歯肉及び膣の粘膜の疾患及び状態の治療及び予防、熱傷治癒の促進、擦過皮膚又は皮膚が損傷された任意の状態の治癒の促進から選択される状態を治療するための、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物を含む、医薬製剤。
  39. 湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、非アトピー性皮膚炎、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、アクネ、乾燥肌、又は敏感肌から選択される状態を治療するための、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物を含む、医薬製剤。
  40. 湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、乾燥肌、敏感肌、アクネ、アクネ瘢痕、皮膚、爪及び毛髪の乾燥、乾燥症、魚鱗癬、手掌及び足底角化症、皮膚、爪及び毛髪の平坦でない荒れた表面、フケ、ダリエー病、慢性単純性苔癬、角化症、須毛部仮性毛包炎、乾癬、疣贅、ヘルペス、老人性色素斑、黒子、肝斑、シミのある皮膚、斑のある皮膚、過角化、色素過剰の皮膚、妊娠線、爪甲及び毛髪の薄化、爪及び毛髪の脆弱化及び縦裂、創傷治癒及び皮膚創傷の治療、全般的ケア並びに口腔、歯肉及び膣の粘膜の疾患及び状態の治療及び予防、熱傷治癒の促進、擦過皮膚又は皮膚が損傷された任意の状態の治癒の促進から選択される状態の治療のための医薬の製造における、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  41. 湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、非アトピー性皮膚炎、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、アクネ、乾燥肌、又は敏感肌から選択される状態の治療のための医薬の製造における、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  42. 治療が、1日3回又はそれより少ない局所塗布を含み、場合によって、方法が、1日2回の局所塗布を含む、請求項40又は41に記載の使用。
  43. 欠陥皮膚バリアに起因する状態を治療若しくは予防する、又は皮膚バリア修復を促進する方法であって、前記状態に罹患している若しくは罹患するリスクがある、又は皮膚バリア修復を必要とする対象の身体外表面への、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物の局所塗布を含む方法。
  44. 皮膚状態を治療する方法であって、前記皮膚状態に罹患している又は罹患するリスクがある対象の皮膚への、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物の局所塗布を含む方法。
  45. 状態が、湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、乾燥肌、敏感肌、アクネ、アクネ瘢痕、皮膚、爪及び毛髪の乾燥、乾燥症、魚鱗癬、手掌及び足底角化症、皮膚、爪及び毛髪の平坦でない荒れた表面、フケ、ダリエー病、慢性単純性苔癬、角化症、須毛部仮性毛包炎、乾癬、疣贅、ヘルペス、老人性色素斑、黒子、肝斑、シミのある皮膚、斑のある皮膚、過角化、色素過剰の皮膚、妊娠線、爪甲及び毛髪の薄化、爪及び毛髪の脆弱化及び縦裂、創傷治癒及び皮膚創傷の治療、全般的ケア並びに口腔、歯肉及び膣の粘膜の疾患及び状態の治療及び予防、熱傷治癒の促進、擦過皮膚及び皮膚が損傷された任意の状態の治癒の促進からなる群から選択される、請求項43又は44に記載の方法。
  46. 状態が、湿疹、アトピー性湿疹、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、非アトピー性湿疹、非アトピー性皮膚炎、脂漏性湿疹、刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、脂質欠乏性湿疹、掻痒症、アクネ、乾燥肌、及び敏感肌からなる群から選択される、請求項43又は44に記載の方法。
  47. 状態に罹患している又は罹患するリスクがある皮膚又は罹患した身体外表面への、1日3回又はそれより少ない局所塗布を含む、請求項43から46のいずれか一項に記載の方法。
  48. 1日2回の局所塗布を含む、請求項47に記載の方法。
  49. 皮膚の外観を改善する及び/又は皮膚の老化を予防するための、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  50. 皮膚の外観を改善する及び/又は皮膚の老化を予防する方法であって、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物の、それを必要とする対象の皮膚への局所塗布を含む方法。
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