JP2013528590A - 皮膚炎および乾癬を処置するためのトリアムシノロンアセトニド処方物 - Google Patents

皮膚炎および乾癬を処置するためのトリアムシノロンアセトニド処方物 Download PDF

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Abstract

本発明は、皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物および関連する方法に関する。上記処方物は、トリアムシノロンアセトニド、ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシアルキルメタクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマーを含み得る。上記処方物はまた、少なくとも１種の揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含む。

Description

（背景）
皮膚炎（湿疹としても公知）および乾癬は、一般的な皮膚疾患である。皮膚炎は、特に、サービス産業の労働者の手にはやっている。なぜなら上記労働者は、湿気（ｗｅｔ）もしくは刺激性の化学物質と頻繁に接触するからである。乾癬は、一般な自己免疫皮膚疾患である。皮膚炎および乾癬はともに、これら状態が起こる身体の場所に拘わらず、重篤な身体的および／もしくは心理学的な苦しみをその患者に引き起こすが、それらは、手の皮膚に生じる場合に、特にやっかいである。このような障害に罹患した人々は、しばしば、彼らの仕事でその手を使用しなければならず、彼らの仕事は、上記状態をさらに悪化させ得る。
種々の薬物および送達形態は、皮膚炎および乾癬を処置しようとする試みにおいて使用されてきた。不運なことに、現在の治療は、多くの欠点を有する。経口薬物適用は、頻繁には、望ましくない副作用を有する。局所的に塗布される軟膏剤およびゲル薬剤は、皮膚が他の物体に接触する場合に、処置領域から意図せずに除去されてしまう可能性がある。さらに、局所的に塗布される薬剤は、周りの健康な皮膚領域に拡がり得、コルチコステロイドへの曝露によって、罹患していない健康な皮膚の萎縮を含む、望ましくない副作用を引き起こし得る。よって、塗布しやすくかつ病的な皮膚領域に維持され、長期間にわたって活性薬物を送達し得る局所処方物を開発するために、研究が継続されている。
（詳細な説明）
本発明の特定の実施形態が開示され、記載される前に、本発明が、本明細書で開示される特定のプロセスおよび材料に限定されず、よって、ある程度変動し得ることは、理解されるべきである。本明細書で使用される用語法が、特定の実施形態を記載する目的で使用されるに過ぎず、限定的であるとは意図されないことは理解されるべきである。なぜなら、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ定義されるからである。
本発明を記載し、特許請求するにあたって、以下の用語法が使用される。
単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、状況が別のことを明示しなければ、複数の指示対象を含む。
用語「皮膚」とは、本明細書で使用される場合、ヒトの身体のどこかの場所にあるヒトの皮膚を含むために定義される。本発明の一局面において、上記ヒトの皮膚は、手の皮膚であり得る。
語句、薬物の「有効な量」、「治療上有効な量」、もしくは「治療上有効な速度」とは、非毒性の、しかし、上記薬物が送達される状態を処置するにあたって治療的な結果を達成するために、上記薬物の十分な量もしくは送達速度に言及する。種々の生物学的因子は、ある物質がその意図された課題を実行する能力に影響を及ぼし得ることが理解される。従って、「有効な量」、「治療上有効な量」もしくは「治療上有効な速度」は、ある場合には、このような生物学的因子に依存し得る。さらに、治療効果の達成が、当該分野で公知の評価を使用して、医師もしくは他の資格のある医療従事者によって測定され得る一方で、個々のバリエーションおよび処置への応答が、上記治療効果の達成を主観的決定にし得ることは、認識される。治療上有効な量もしくは送達速度の決定は、十分に、薬学および医学の分野の技量の範囲内である。
語句「病的な皮膚」もしくは「処置領域」は、皮膚炎もしくは乾癬に罹患している皮膚領域と定義される。
薬物送達に言及する場合の用語「持続した（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）」とは、ヒトもしくは無毛マウスの皮膚もしくは表皮を横切るインビトロ透過性によって、または１２名以上のヒト被験体のプールから集めたデータによってのいずれかで定義され得る。ここで特定の期間（約２時間以上）にわたる平均薬物送達速度の低下（ｄｒｏｐ）は、ピーク薬物送達速度からせいぜい５０％である。従って、持続した期間にわたって送達される組成物は、薬物を、実質的に一定かつ治療上有意な速度において、持続した期間（例えば、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間など）にわたって送達する処方物を含む。
「薬物」もしくは「上記薬物」とは、トリアムシノロンアセトニドをいう。上記トリアムシノロンアセトニドは、本明細書で開示される処方物のうちの約０．０５重量％〜約０．８重量％を構成し得る。一実施形態において、上記トリアムシノロンアセトニドは、上記処方物のうちの約０．１重量％〜約０．６重量％を構成し得る。別の実施形態において、上記トリアムシノロンアセトニドは、上記処方物のうちの約０．５重量％を構成し得る。
「揮発性溶媒系」とは、単一の揮発性溶媒もしくは揮発性溶媒の混合物であって、ここで上記溶媒（１種以上）のすべては、水より揮発性が高いか、またはそれ自体が水であるものであり得る。同様に、用語「揮発性溶媒」は、水、または水より揮発性が高い個々の溶媒を含む。
「不揮発性溶媒系」とは、単一の不揮発性溶媒もしくは不揮発性溶媒の混合物であって、ここで上記溶媒（１種以上）のすべては、水より揮発性が低いものであり得る。同様に、用語「不揮発性溶媒」は、水より揮発性が低い個々の溶媒を含む。上記不揮発性溶媒系における不揮発性溶媒は、上記揮発性溶媒系のうちの実質的にすべてもしくはすべてが蒸発した後に、固化した層の中に実質的に残る。よって、本発明の実施形態に従って形成される固化した層は、代表的には、治療効果を提供するに十分な期間にわたって、上記薬物の治療上十分なフラックスを提供するように処方されている不揮発性溶媒系を含む。
用語「持続した期間」とは、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、およびしばしば、少なくとも約８時間として定義される。一実施形態において、上記持続した期間は、少なくとも約２時間〜約１２時間であり得る。
「接着性処方物」もしくは「接着性固化処方物」とは、その揮発性溶媒系が蒸発する前に皮膚表面に塗布するのに適した粘性を有し、上記揮発性溶媒系のうちの少なくとも一部が蒸発した後に固化した層になり得る組成物に言及する。上記塗布粘性は、代表的には、水様の液体より粘性が高いが、軟質の固体よりは粘性が低い。従って、組成物が、皮膚表面への「塗布に適した」粘性を有すると言われる場合、このことは、上記組成物が、皮膚へ塗布された後に、上記組成物が皮膚から実質的に流れないように十分高い粘性を有するが、上記組成物が皮膚上で容易に拡げられ得るように十分低い粘性を有することも意味する。この定義を満たす粘性の範囲は、約１００ｃＰ〜約１，０００，０００ｃＰ（センチポアズ）、およびしばしば、約１，０００ｃＰ〜約１００，０００ｃＰの範囲に及び得る。
用語「乾燥時間」とは、上記処方物が、標準的な皮膚および周囲条件下で、かつ標準的な試験手順で塗布された後に、汚れない固化した表面を形成するのにかかる時間をいう。
「固化した層」とは、上記揮発性溶媒系のうちの少なくとも一部が蒸発し、上記処方物が柔らかい、密着した層（ｃｏｈｅｒｅｎｔ ｌａｙｅｒ）を形成した後に、接着性固化処方物から形成される固化した層を記載する。上記層は、上記皮膚に接着したままになり得、かつしばしば通常の皮膚および周囲条件下での（および代表的には、大半の重篤度の、皮膚炎もしくは乾癬に罹患した病的皮膚に）塗布の実質的な持続時間全体にわたって上記被験体の皮膚と良好な接触を維持し得る。上記固化した層が、意図した塗布時間の間に小片へと崩壊しないように十分な強度を有し、かつ大部分の患者に関して、意図した塗布の間に上記皮膚から落ちてしまわないように上記皮膚との受容可能な接着を有することは、望ましいことであり得る。
濃度、量、および他の数値データは、範囲形式で本明細書において表され得るかもしくは示され得る。このような範囲形式は、便宜上および簡潔さのために使用されるに過ぎず、従って、上記範囲の限定として明示的に記載される数値を含むのみならず、あたかも各数値および部分範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）が、明示的に記載されるかのように、その範囲内に包含される個々の数値もしくは部分範囲をもすべて含むように柔軟に解釈されるはずであることが理解されるべきである。例示として、数値範囲「約０．０１ｍｍ〜２．０ｍｍ」とは、約０．０１ｍｍ〜約２．０ｍｍの明示的に記載される値を含むのみならず、その示された単位内の個々の数値および部分範囲をも含むと解釈されるべきである。従って、この数値範囲に含まれるのは、個々の値（例えば、０．５、０．７、および１．５）、および部分範囲（例えば、０．５〜１．７、０．７〜１．５、および１．０〜１．５など）である。この同じ原理は、１つの数値のみを記載する範囲にあてはまる。さらに、このような解釈は、記載されている範囲の幅もしくは特徴に拘わらず、あてはまるはずである。
上記定義を考慮して、皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物および関連する方法が提供される。一実施形態において、皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物は、トリアムシノロンアセトニド、ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシアルキルメタクリレート）、およびこれらの組み合わせの群から選択されるポリマーを含む。上記処方物はまた、少なくとも１種の揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、および少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含む。
別の実施形態において、皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物は、トリアムシノロンアセトニド、オレイルアルコール、エタノールもしくはイソプロピルアルコールのうちの少なくとも一方、およびポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）を含む。さらなる実施形態において、皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物は、約０．０５重量％〜約０．５重量％のトリアムシノロンアセトニド、約１．０重量％〜約５重量％のオレイルアルコール、約５．０重量％〜約２０重量％のポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）；およびエタノールもしくはイソプロピルアルコールのうちの少なくとも一方を含む。
さらなる実施形態において、皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物は、トリアムシノロンアセトニド、ポリマー、少なくとも１種のＣ２−Ｃ３アルコールを含む揮発性溶媒系、および少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系を含み得る。上記処方物中のポリマーは、純水だけもしくは純粋なアルコールだけよりも、エタノール：水の１：１ｗ／ｗ混合物においてより高い溶解度を有する。
さらなる実施形態において、皮膚炎もしくは乾癬を皮膚において（ｄｅｒｍａｌｌｙ）処置するための方法が提供される。上記方法は、処方物を、皮膚炎もしくは乾癬に罹患した被験体の皮膚表面に塗布する工程、上記処方物中の上記揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発によって、上記皮膚表面上に固化した層を形成するために、上記処方物を固化させる工程、および上記固化した処方物が、上記トリアムシノロンアセトニドを、治療上有効な速度において少なくとも２時間にわたって皮膚に送達するように、上記固化した層を上記皮膚表面上に維持する工程を包含する。上記方法において使用される処方物は、トリアムシノロンアセトニド、少なくとも１種の揮発性溶媒を含む溶媒系および少なくとも１種の不揮発性溶媒、ならびにポリ（２−ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマーを含む。
本発明の処方物、方法および固化した層は、上記ヒト身体のどこかの皮膚領域の皮膚炎（湿疹）もしくは乾癬を処置するために使用され得る一方で、本発明の処方物および方法の特別な特徴は、手の皮膚炎および乾癬を処置するために特に有益であると予測される。
本開示の処方物は、上記揮発性溶媒系の蒸発の前に、皮膚表面への塗布および接着に適した粘性を有し得る。さらに、上記処方物は、皮膚表面へ塗布される場合、上記揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発の後に固化した層を形成し得、トリアムシノロンアセトニドを、上記揮発性溶媒系が少なくとも実質的にすべて蒸発した後に上記治療上有効な速度において、送達し続け得る。
本開示の処方物は、揮発性溶媒もしくは揮発性溶媒系を含み得る。多くの揮発性溶媒および揮発性溶媒の混合物が、本明細書で開示される処方物中で使用され得る。上記処方物中で使用され得る揮発性溶媒の非限定的例としては、水、エチルエーテル、メチルエーテル、変性アルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロパノール、酢酸エチル、およびこれらの混合物が挙げられ得る。これら揮発性溶媒は、上記処方物の残りと適合性であるように選択されるべきである。一実施形態において、上記揮発性溶媒系は、エタノールを含み得る。別の実施形態において、上記揮発性溶媒系は、イソプロピルアルコールを含み得る。
上記揮発性溶媒系は、全処方物のうちの約４０重量％〜約８０重量％を構成し得る。一実施形態において、上記揮発性溶媒系は、上記処方物のうちの約５０重量％〜約７０重量％を構成し得る。上記開示のさらに別の実施形態において、上記揮発性溶媒系は、Ｃ２−Ｃ３アルコールを含み得、上記Ｃ２−Ｃ３アルコールは、全処方物のうちの少なくとも約５０重量％〜約８０重量％を構成し得る。別の実施形態において、上記Ｃ２−Ｃ３アルコールは、全処方物のうちの約５２重量％〜約７０重量％を構成し得る。
本開示の処方物の不揮発性溶媒系は、トリアムシノロンアセトニドを、上記皮膚に（特に、病的な皮膚に）、治療上有効な速度において、持続した期間にわたって送達することを促進し得る。上記不揮発性溶媒系は、１種以上の不揮発性溶媒を含み得、かつ上記処方物の薬物およびポリマーと適合性であるべきである。上記不揮発性溶媒系に含まれ得る溶媒の非限定的例としては、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロピルミリステート、グリセロール、ジプロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、およびこれらの混合物が挙げられ得る。一実施形態において、上記不揮発性溶媒系は、オレイルアルコールを含む。別の実施形態において、上記不揮発性溶媒系は、プロピレングリコールを含む。一般に、上記不揮発性溶媒系は、全処方物のうちの約１０重量％〜約４０重量％を構成し得る。一実施形態において、上記不揮発性溶媒系は、全処方物のうちの約１５重量％〜約３０重量％を構成し得る。
上記不揮発性溶媒系は、上記処方物中の上記ポリマー、上記薬物、上記揮発性溶媒系と適合性であるように選択もしくは処方され得る。同様に、上記処方物中の不揮発性溶媒系の量は、使用されるポリマーの量およびタイプに相互に関連するはずである。いくつかの実施形態において、上記薬物の所望の透過性、および／または上記処方物のポリマー、もしくは他の成分との適合性を得るために、２種以上の不揮発性溶媒の混合物が、上記不揮発性溶媒系を形成するために使用され得る。上記不揮発性溶媒系は、上記薬物の送達のためのビヒクル溶媒として作用するので、これが、上記処方物中の他の成分からの助けなく、治療上有効な速度において、所望の持続した期間にわたって、上記薬物の送達を単独で促進し得ることは望ましいことであり得る。上記不揮発性溶媒系はまた、上記処方物において上記ポリマーの可塑剤として機能し得、その結果、上記固化した層は、弾性かつ可撓性であり得る。
上記不揮発性溶媒系および上記ポリマーは、互いに適合性であるべきである。適合性は、以下のように定義される：ｉ）固化剤（ｓｏｌｉｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）は、上記不揮発性溶媒系の機能に対して実質的な負の影響を与えない；ｉｉ）上記固化剤は、上記層から、不揮発性溶媒が実質的に全くにじみ出ないように、上記固化した層中に上記不揮発性溶媒系を保持し得る、ならびに／またはｉｉｉ）上記選択された不揮発性溶媒系および上記固化剤で形成された上記固化した層は、受容可能な可撓性、剛性、引っ張り強さ、弾性、および皮膚への接着性を有する。これを考慮して、一実施形態において、上記不揮発性溶媒系は、これが不揮発性溶媒系 対 ポリマー比 約１：３〜約４：１を形成するように、上記処方物に存在するべきである。別の実施形態において、上記不揮発性溶媒は、上記処方物が、不揮発性溶媒系 対 ポリマー比 約１：２〜約３：１を有するような量で存在するべきである。なおさらなる実施形態において、上記不揮発性溶媒は、上記処方物が、不揮発性溶媒系 対 ポリマー比 約１：１〜約２．５：１を有するような量で存在するべきである。
上記ポリマーの選択はまた、上記処方物に存在する他の成分を考慮して行われ得る。上記ポリマーを選択することにおける要因は、上記ポリマーが、（経皮薬物透過フラックスに反映される）経皮透過推進力を顕著に低下させるべきではないということである。言い換えると、固化した処方物によって生成されるトリアムシノロンアセトニドの経皮透過性は、上記固化した処方物に存在する同じ不揮発性溶媒中のトリアムシノロンアセトニドの溶液によって生成されるフラックスより顕著に低くなるべきである（上記２つの間の差異は、上記ポリマーの正味の効果である）。
本発明の一実施形態において、上記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシルアルキルメタクリレート）、もしくはこれらの組み合わせであり得る。使用され得るポリマーの非限定的例としては、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシブチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルメタクリレート）、およびポリ（２−ヒドロキシブチルメタクリレート）、ならびにこれらの組み合わせを含む。一実施形態において、上記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）を含み得る。実施例に示されるように、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）は、トリアムシノロンアセトニドの高い経皮フラックスを可能にする。
本明細書で開示される処方物に使用されるポリマーの分子量は、使用されるポリマーの量およびタイプに依存して変動し得る。過度に高い分子量を有するポリマーは、製造プロセスにおいて溶解するのに長時間かかり得る。これは、望ましくない可能性がある。過度に低い分子量を有するポリマーは、所望の粘性（例えば、流れることなく、皮膚表面への塗布に適した粘性）を達成するために使用される過度な量をもたらし得る。よって、一実施形態において、本明細書で開示される処方物において使用されるポリマーは、約１０，０００ダルトン〜約１０００万ダルトンの分子量を有し得る。別の実施形態において、本明細書で開示される処方物において使用されるポリマーは、約１００，０００ダルトン〜約２００万ダルトンの分子量を有し得る。一般に、上記ポリマーは、全処方物のうちの約２重量％〜約３０重量％を構成し得る。別の実施形態において、上記ポリマーは、上記処方物のうちの約５．０重量％〜約２０重量％を構成し得る。
いくつかの実施形態において、増強されたもしくは増大された接着特性を提供するために、さらなる薬剤もしくは物質を上記処方物に添加することは望ましいことであり得る。さらなる接着増強剤として使用され得る物質の非限定的例としては、メチルビニルエーテルとマレイン酸無水物とのコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚポリマー）、他のアクリル酸ベースのポリマー（例えば、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）およびカルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）（例えば、カルボポル９８１））、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン、ゼラチン、低分子量ポリイソブチレンゴム、アクリル酸アルキル（ａｃｒｙｌｓａｎ ａｌｋｙｌ）／オクチルアクリルアミド（Ｄｅｒｍａｃｒｙｌ ７９）と種々の脂肪族および芳香族樹脂とのコポリマーが挙げられる。
トリアムシノロンアセトニドの経皮フラックスを増大させ得る化学物質はまた、上記処方物に添加され得る。このような化学物質はしばしば、透過増強剤として言及され、このような組成物の例は、当業者に公知である。
本明細書で開示される処方物は、上記薬物の治療的送達を提供し得る厚みにおいて、皮膚表面に塗布され得る。層が薄すぎる場合、上記薬物の量は、治療効果を提供するには、もしくは所望の期間にわたって持続した送達を提供するには十分ではない可能性がある。一実施形態において、上記処方物は、厚み約０．０２ｍｍ〜約０．５ｍｍを有するように塗布され得る。別の実施形態において、上記処方物は、厚み約０．０４ｍｍ〜約０．２ｍｍを有するように塗布され得る。
本開示の処方物は、上記薬物の持続した送達を提供するために、皮膚表面に持続した期間にわたって、残され得る。一実施形態において、上記処方物は、皮膚上に維持され得、かつトリアムシノロンアセトニドを、治療上有効な速度において２時間〜約１２時間の期間にわたって送達し得る固化した層を形成するように処方され得る。別の実施形態において、上記処方物は、皮膚上に維持され得、かつトリアムシノロンアセトニドを治療上有効な速度において少なくとも４時間の期間にわたって送達し得る固化した層を形成し得る。
上記薬物の送達後、本明細書で開示される処方物によって形成される上記固化した層は、当該分野で公知の任意の手段によって（例えば、剥離もしくは洗浄によって）除去され得る。一実施形態において、上記固化した処方物層は、溶媒（例えば、水、エタノール、もしくはイソプロピルアルコール）、またはこれら化合物（例えば、手の消毒剤として使用されるもの）のうちの１種以上を含む溶液を使用して、所望される薬物送達期間の後に、上記皮膚から洗い流され得る。
以下の実施例は、現在もっともよく知られている本発明の実施形態を示す。しかし、以下は、本発明の原理の適用を例示し、図示するに過ぎないことが理解されるべきである。多くの改変、ならびに代替の組成物、方法、およびシステムは、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得る。添付の特許請求の範囲は、このような改変および構成を網羅すると意図される。従って、本発明は、特に上記に記載されてきた一方で、以下の実施例は、本発明の最も実用的な実施形態であると現在考えられているものとともに、さらなる詳細を提供する。
（実施例１−トリアムシノロンアセトニド処方物の皮膚フラックス）
本発明の処方物における有効性を決定するために、上記処方物における使用について多くのポリマーを試験した。上記試験における顕著なパラメーターは、経皮薬物透過フラックス、すなわち、どの程度のトリアムシノロンアセトニドが単位時間あたりに皮膚の単位面積を横切って送達され得るか（（ｎｇ／ｃｍ２／ｈ）の単位での皮膚フラックス）であった。
ヒト死体皮膚（ＨＭＳ）を、本明細書で記載されるインビトロフラックス研究の膜として使用した。試験する前に、上記皮膚組織を、フリーザー中で貯蔵した。上記皮膚組織から外した表皮層を、Ｆｒａｎｚ拡散セルのドナーチャンバとレシーバーチャンバとの間に注意深く載せた。上記レシーバーチャンバを、ｐＨ７．４のリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で満たした。実験を、皮膚サンプルの角質層側に上記試験処方物を置くことによって開始した。Ｆｒａｎｚセルを、３７℃に維持した加熱ブロックに配置した。所定の時間間隔で、８００μＬのアリコートを引き抜き、新鮮なＰＢＳ溶液で置換した。皮膚フラックス（ｎｇ／ｃｍ２／ｈ）を、透過の蓄積量 対 時間のプロットの定常状態の傾きから決定した。０．５重量％のトリアムシノロンアセトニドを含む市販の生成物を、コントロールとして使用した。上記生成物は、Ｆｏｕｇｅｒａが製造したトリアムシノロンアセトニドクリーム剤（０．５％のトリアムシノロンアセトニドを含む）、もしくはＰｅｒｒｉｇｏ，ＭＩ ４９０１０によって販売される０．５％のトリアムシノロンアセトニド軟膏剤ＵＳＰのいずれかであった。
上記処方物を、表Ａに従って調製した。
上記で考察されるように、上記処方物の各々のフラックス速度を、試験し、測定した。上記処方物の各々のフラックス速度を、表Ｂに示す。
表Ｂに示されるように、ポリアルキルメタクリレート（すなわち、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート））を含む処方物について得られたフラックス値は、他の処方物のものより顕著に高かった。
（実施例２−トリアムシノロンアセトニド含有処方物）
トリアムシノロンアセトニドおよびポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）を含む処方物を、表Ｃに従って調製する。
（実施例３−トリアムシノロンアセトニド含有処方物）
トリアムシノロンアセトニドを含む処方物を、表Ｄに従って調製する。
（実施例４−トリアムシノロンアセトニド含有処方物）
トリアムシノロンアセトニドを含む処方物を、表Ｅに従って調製する。
本発明は、特定の実施形態を参照して記載されてきた一方で、当業者は、種々の改変、変更、省略、および置換が、本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得ることを理解する。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されると解釈される。
濃度、量、および他の数値データは、範囲形式で本明細書において表され得るかもしくは示され得る。このような範囲形式は、便宜上および簡潔さのために使用されるに過ぎず、従って、上記範囲の限定として明示的に記載される数値を含むのみならず、あたかも各数値および部分範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）が、明示的に記載されるかのように、その範囲内に包含される個々の数値もしくは部分範囲をもすべて含むように柔軟に解釈されるはずであることが理解されるべきである。例示として、数値範囲「約０．０１ｍｍ〜２．０ｍｍ」とは、約０．０１ｍｍ〜約２．０ｍｍの明示的に記載される値を含むのみならず、その示された単位内の個々の数値および部分範囲をも含むと解釈されるべきである。従って、この数値範囲に含まれるのは、個々の値（例えば、０．５、０．７、および１．５）、および部分範囲（例えば、０．５〜１．７、０．７〜１．５、および１．０〜１．５など）である。この同じ原理は、１つの数値のみを記載する範囲にあてはまる。さらに、このような解釈は、記載されている範囲の幅もしくは特徴に拘わらず、あてはまるはずである。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物であって、該処方物は：
ａ）トリアムシノロンアセトニド；
ｂ）ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシアルキルメタクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマー；
ｃ）少なくとも１種の揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、ならびに
ｄ）少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系
を含む、処方物。
（項目２）
上記処方物は、上記揮発性溶媒系の蒸発の前に皮膚表面に塗布および接着するのに適した粘性を有し、該皮膚表面に塗布された該処方物は、該揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発の後に固化した層を形成し、上記トリアムシノロンアセトニドは、該揮発性溶媒系が少なくとも実質的にすべて蒸発した後に、治療上有効な速度において送達され続ける、項目１に記載の処方物。
（項目３）
上記揮発性溶媒系は、エタノールを含む、項目１に記載の処方物。
（項目４）
上記揮発性溶媒系は、イソプロピルアルコールを含む、項目１に記載の処方物。
（項目５）
上記不揮発性溶媒系は、オレイルアルコールを含む、項目１に記載の処方物。
（項目６）
上記不揮発性溶媒系は、プロピレングリコールを含む、項目１に記載の処方物。
（項目７）
上記不揮発性溶媒系は、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロピルミリステート、グリセロール、ジプロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される溶媒を含む、項目１に記載の処方物。
（項目８）
上記ポリマーは、１０，０００ダルトン〜１０００万ダルトンの範囲の分子量を有する、項目１に記載の処方物。
（項目９）
上記ポリマーは、１００，０００ダルトン〜２００万ダルトンの範囲の分子量を有する、項目１に記載の処方物。
（項目１０）
上記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１１）
上記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシアルキルメタクリレート）を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１２）
上記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシブチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシブチルメタクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目１に記載の処方物。
（項目１３）
上記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）を含む、項目１に記載の処方物。
（項目１４）
上記ポリマーは、上記処方物のうちの約２．０重量％〜約３０重量％を構成する、項目１に記載の処方物。
（項目１５）
上記ポリマーは、上記処方物のうちの約５．０重量％〜約２０重量％を構成する、項目１に記載の処方物。
（項目１６）
上記不揮発性溶媒系は、上記処方物のうちの約１０重量％〜約４０重量％を構成する、項目１に記載の処方物。
（項目１７）
不揮発性溶媒系は、約１５重量％〜約３０重量％を構成する、項目１に記載の処方物。
（項目１８）
上記揮発性溶媒系は、上記処方物のうちの約４０重量％〜約８０重量％を構成する、項目１に記載の処方物。
（項目１９）
上記揮発性溶媒系は、上記処方物のうちの約５０重量％〜約７０重量％を構成する、項目１に記載の処方物。
（項目２０）
上記揮発性溶媒系は、Ｃ ２ −Ｃ ３ アルコールを含み、該Ｃ ２ −Ｃ ３ アルコールは、上記処方物のうちの少なくとも約５０重量％を構成する、項目１に記載の処方物。
（項目２１）
上記処方物は、不揮発性溶媒系 対 ポリマー比 約１：３〜約４：１を有する、項目１に記載の処方物。
（項目２２）
上記処方物は、不揮発性溶媒系 対 ポリマー比 約１：２〜約３：１を有する、項目１に記載の処方物。
（項目２３）
上記処方物は、不揮発性溶媒系 対 ポリマー比 約１：１〜約２．５：１を有する、項目１に記載の処方物。
（項目２４）
上記トリアムシノロンアセトニドは、上記処方物のうちの約０．０５重量％〜約０．８重量％を構成する、項目１に記載の処方物。
（項目２５）
上記トリアムシノロンアセトニドは、上記処方物のうちの約０．１重量％〜約０．６重量％を構成する、項目１に記載の処方物。
（項目２６）
皮膚炎もしくは乾癬を皮膚において処置する方法であって、該方法は：
ａ）皮膚炎もしくは乾癬に罹患している被験体の皮膚表面に処方物を塗布する工程であって、該処方物は、以下：
ｉ）トリアムシノロンアセトニド、
ｉｉ）少なくとも１種の揮発性溶媒および少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒系、ならびに
ｉｉｉ）ポリ（２−ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のポリマーを含むポリマー；
を含む、工程、
ｂ）該揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発によって、該皮膚表面に固化した層を形成するために該処方物を固化させる工程；ならびに
ｃ）該固化した層を、固化した該処方物が、該トリアムシノロンアセトニドを治療上有効な速度において少なくとも２時間の期間にわたって皮膚に送達するように、該皮膚表面で維持する工程、
を包含する、方法。
（項目２７）
上記皮膚表面は、手の皮膚表面である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
上記処方物は、厚み約０．０２ｍｍ〜約０．５ｍｍにおいて塗布される、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
上記処方物は、厚み約０．０４ｍｍ〜約０．２ｍｍにおいて塗布される、項目２６に記載の方法。
（項目３０）
上記固化した層は、上記皮膚上に維持され、トリアムシノロンアセトニドを治療上有効な速度において２時間〜約１２時間の期間にわたって送達する、項目２６に記載の方法。
（項目３１）
上記固化した層は、上記皮膚上に維持され、トリアムシノロンアセトニドを治療上有効な速度において少なくとも４時間の期間にわたって送達する、項目２６に記載の方法。
（項目３２）
上記固化した層を、溶媒で洗浄することによって除去する工程をさらに包含する、項目２６に記載の方法。
（項目３３）
上記溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物であって、該処方物は：
ａ）トリアムシノロンアセトニド；
ｂ）オレイルアルコール；
ｃ）エタノールもしくはイソプロピルアルコールのうちの少なくとも１種；および
ｄ）ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）
を含む、処方物。
（項目３５）
皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物であって、該処方物は：
ａ）約０．０５重量％〜約０．５重量％のトリアムシノロンアセトニド；
ｂ）約１．０重量％〜約５重量％のオレイルアルコール；
ｃ）約５．０重量％〜約２０重量％のポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）；および
ｄ）エタノールもしくはイソプロピルアルコールのうちの少なくとも１種
を含む、処方物。
（項目３６）
皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物であって、
ａ）トリアムシノロンアセトニド、
ｂ）ポリマー、
ｃ）少なくとも１種のＣ ２ −Ｃ ３ アルコールを含む揮発性溶媒系、および
ｄ）少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系、
を含み、
ここで該ポリマーは、純水だけもしくは純粋なアルコールだけよりも、エタノール：水の１：１ ｗ／ｗ混合物中においてより高い溶解度を有する、処方物。
（項目３７）
アルコールは、エタノール、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、およびこれらの混合物からなる群より選択される、項目３６に記載の処方物。
（項目３８）
上記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシブチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシブチルメタクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目３６に記載の処方物。

Claims (38)

  1. 皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物であって、該処方物は：
    ａ）トリアムシノロンアセトニド；
    ｂ）ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシアルキルメタクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマー；
    ｃ）少なくとも１種の揮発性溶媒を含む揮発性溶媒系、ならびに
    ｄ）少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系
    を含む、処方物。
  2. 前記処方物は、前記揮発性溶媒系の蒸発の前に皮膚表面に塗布および接着するのに適した粘性を有し、該皮膚表面に塗布された該処方物は、該揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発の後に固化した層を形成し、前記トリアムシノロンアセトニドは、該揮発性溶媒系が少なくとも実質的にすべて蒸発した後に、治療上有効な速度において送達され続ける、請求項１に記載の処方物。
  3. 前記揮発性溶媒系は、エタノールを含む、請求項１に記載の処方物。
  4. 前記揮発性溶媒系は、イソプロピルアルコールを含む、請求項１に記載の処方物。
  5. 前記不揮発性溶媒系は、オレイルアルコールを含む、請求項１に記載の処方物。
  6. 前記不揮発性溶媒系は、プロピレングリコールを含む、請求項１に記載の処方物。
  7. 前記不揮発性溶媒系は、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ブチレングリコール、イソプロピルミリステート、グリセロール、ジプロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される溶媒を含む、請求項１に記載の処方物。
  8. 前記ポリマーは、１０，０００ダルトン〜１０００万ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項１に記載の処方物。
  9. 前記ポリマーは、１００，０００ダルトン〜２００万ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項１に記載の処方物。
  10. 前記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）を含む、請求項１に記載の処方物。
  11. 前記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシアルキルメタクリレート）を含む、請求項１に記載の処方物。
  12. 前記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシブチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシブチルメタクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の処方物。
  13. 前記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）を含む、請求項１に記載の処方物。
  14. 前記ポリマーは、前記処方物のうちの約２．０重量％〜約３０重量％を構成する、請求項１に記載の処方物。
  15. 前記ポリマーは、前記処方物のうちの約５．０重量％〜約２０重量％を構成する、請求項１に記載の処方物。
  16. 前記不揮発性溶媒系は、前記処方物のうちの約１０重量％〜約４０重量％を構成する、請求項１に記載の処方物。
  17. 不揮発性溶媒系は、約１５重量％〜約３０重量％を構成する、請求項１に記載の処方物。
  18. 前記揮発性溶媒系は、前記処方物のうちの約４０重量％〜約８０重量％を構成する、請求項１に記載の処方物。
  19. 前記揮発性溶媒系は、前記処方物のうちの約５０重量％〜約７０重量％を構成する、請求項１に記載の処方物。
  20. 前記揮発性溶媒系は、Ｃ２−Ｃ３アルコールを含み、該Ｃ２−Ｃ３アルコールは、前記処方物のうちの少なくとも約５０重量％を構成する、請求項１に記載の処方物。
  21. 前記処方物は、不揮発性溶媒系 対 ポリマー比 約１：３〜約４：１を有する、請求項１に記載の処方物。
  22. 前記処方物は、不揮発性溶媒系 対 ポリマー比 約１：２〜約３：１を有する、請求項１に記載の処方物。
  23. 前記処方物は、不揮発性溶媒系 対 ポリマー比 約１：１〜約２．５：１を有する、請求項１に記載の処方物。
  24. 前記トリアムシノロンアセトニドは、前記処方物のうちの約０．０５重量％〜約０．８重量％を構成する、請求項１に記載の処方物。
  25. 前記トリアムシノロンアセトニドは、前記処方物のうちの約０．１重量％〜約０．６重量％を構成する、請求項１に記載の処方物。
  26. 皮膚炎もしくは乾癬を皮膚において処置する方法であって、該方法は：
    ａ）皮膚炎もしくは乾癬に罹患している被験体の皮膚表面に処方物を塗布する工程であって、該処方物は、以下：
    ｉ）トリアムシノロンアセトニド、
    ｉｉ）少なくとも１種の揮発性溶媒および少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む溶媒系、ならびに
    ｉｉｉ）ポリ（２−ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシアルキルアクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のポリマーを含むポリマー；
    を含む、工程、
    ｂ）該揮発性溶媒系の少なくとも部分的な蒸発によって、該皮膚表面に固化した層を形成するために該処方物を固化させる工程；ならびに
    ｃ）該固化した層を、固化した該処方物が、該トリアムシノロンアセトニドを治療上有効な速度において少なくとも２時間の期間にわたって皮膚に送達するように、該皮膚表面で維持する工程、
    を包含する、方法。
  27. 前記皮膚表面は、手の皮膚表面である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記処方物は、厚み約０．０２ｍｍ〜約０．５ｍｍにおいて塗布される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記処方物は、厚み約０．０４ｍｍ〜約０．２ｍｍにおいて塗布される、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記固化した層は、前記皮膚上に維持され、トリアムシノロンアセトニドを治療上有効な速度において２時間〜約１２時間の期間にわたって送達する、請求項２６に記載の方法。
  31. 前記固化した層は、前記皮膚上に維持され、トリアムシノロンアセトニドを治療上有効な速度において少なくとも４時間の期間にわたって送達する、請求項２６に記載の方法。
  32. 前記固化した層を、溶媒で洗浄することによって除去する工程をさらに包含する、請求項２６に記載の方法。
  33. 前記溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物であって、該処方物は：
    ａ）トリアムシノロンアセトニド；
    ｂ）オレイルアルコール；
    ｃ）エタノールもしくはイソプロピルアルコールのうちの少なくとも１種；および
    ｄ）ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）
    を含む、処方物。
  35. 皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物であって、該処方物は：
    ａ）約０．０５重量％〜約０．５重量％のトリアムシノロンアセトニド；
    ｂ）約１．０重量％〜約５重量％のオレイルアルコール；
    ｃ）約５．０重量％〜約２０重量％のポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）；および
    ｄ）エタノールもしくはイソプロピルアルコールのうちの少なくとも１種
    を含む、処方物。
  36. 皮膚炎もしくは乾癬を処置するための処方物であって、
    ａ）トリアムシノロンアセトニド、
    ｂ）ポリマー、
    ｃ）少なくとも１種のＣ２−Ｃ３アルコールを含む揮発性溶媒系、および
    ｄ）少なくとも１種の不揮発性溶媒を含む不揮発性溶媒系、
    を含み、
    ここで該ポリマーは、純水だけもしくは純粋なアルコールだけよりも、エタノール：水の１：１ ｗ／ｗ混合物中においてより高い溶解度を有する、処方物。
  37. アルコールは、エタノール、イソプロピルアルコール、１−プロパノール、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項３６に記載の処方物。
  38. 前記ポリマーは、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシブチルアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシブチルメタクリレート）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３６に記載の処方物。
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