JP7337476B2

JP7337476B2 - 皮膚バリア機能増強剤

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Publication number: JP7337476B2
Application number: JP2016194598A
Authority: JP
Inventors: 行雄中村
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2023-09-04
Anticipated expiration: 2036-09-30
Also published as: JP2018052903A

Description

本発明は、皮膚バリア機能増強剤に関する。

表皮層は、厚みがわずか２０μｍの組織であり、紫外線やアレルゲンなどの外部刺激から生体を防御するバリア機能を担っている。この表皮層のバリア機能が破綻することにより、上記外部刺激が皮膚内に侵入し、肌荒れ、しみ、シワ、ハリの低下、及び肌のたるみ等の症状や、アレルゲンの進入による痒みや炎症などの不快症状を引き起こす。これにより、皮膚の機能が低下し、さらなるバリア機能の劣化をまねく悪循環に陥る。

このバリア機能を増強することにより、皮膚機能の低下を防ぎ、また痒みや炎症などの不快症状を改善することができる。従来、このような問題に対して、特定の植物エキスによる皮膚バリア機能増強剤等が提案されているが、それ自身がアレルゲンとなるといった問題もあり、未だ十分な効果を有するとはいえない。

特開２０１６－２３１６７号公報特開２００３－２９２４３２号公報

本発明は、皮膚バリア機能を増強する作用を有する剤（皮膚バリア機能増強剤）を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねていたところ、思いがけずも、従来から石鹸として使用されてきた鹸化物に皮膚のバリア機能を増強する作用があることを見出し、さらにこれに高級アルコールを併用することで、上記鹸化物の皮膚バリア機能増強作用がさらに高まり、より一層優れた皮膚バリア機能増強作用を有する組成物が得られることを見出した。

本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施形態を有するものである。

（Ｉ）皮膚バリア機能増強剤
（Ｉ－１）高級脂肪酸、高級脂肪酸塩、及び高級アルコールを含有する皮膚バリア機能増強剤。
（Ｉ－２）高級脂肪酸の含有量が５～２５重量％、高級脂肪酸塩の含有量が２～１０重量％、及び高級アルコールの含有量が０．５～８重量％である、（Ｉ－１）記載の皮膚バリア機能増強剤。
（Ｉ－３）前記高級脂肪酸及び前記高級脂肪酸塩の高級脂肪酸が、それぞれ同一又は異なって、炭素数１４～１８の飽和又は不飽和脂肪酸である（Ｉ－１）または（Ｉ－２）に記載する皮膚バリア機能増強剤。
（Ｉ－４）前記高級アルコールが炭素数１４～１８の飽和または不飽和の一価のアルコールである（Ｉ－１）～（Ｉ－３）のいずれかに記載する皮膚バリア機能増強剤。
（Ｉ－５）鹸化率が２０～４０％、好ましくは３０％程度である、（Ｉ－１）～（Ｉ－４）のいずれかに記載する皮膚バリア機能増強剤。
（Ｉ－６）さらに液体飽和グリコールを含有する（Ｉ－１）～（Ｉ－５）のいずれかに記載する皮膚バリア機能増強剤。
（Ｉ－７）液体飽和グリコールの含有量が０．５～６０重量％である（Ｉ－６）に記載する皮膚バリア機能増強剤。
（Ｉ－８）液体飽和グリコールがプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種である、（Ｉ－６）または（Ｉ－７）のいずれかに記載する皮膚バリア機能増強剤。
（Ｉ－９）Ｏ／Ｗ型乳化組成物である、（Ｉ－１）～（Ｉ－８）のいずれかに記載する皮膚バリア機能増強剤。
（Ｉ－１０）皮膚外用剤である（Ｉ－１）～（Ｉ－９）のいずれかに記載する皮膚バリア機能増強剤。

（ＩＩ）皮膚バリア機能増強剤の製造方法
（ＩＩ－１）原料として少なくとも高級脂肪酸、アルカリ、及び高級アルコールを用いて、これらを混合する工程を有する、（Ｉ－１）～（Ｉ－１０）のいずれかに記載する皮膚バリア機能増強剤の製造方法。
（ＩＩ－２）高級脂肪酸の配合量が８～３０重量％、アルカリの配合量が０．２～５重量％、及び高級アルコールの含有量が０．５～８重量％である、（ＩＩ－１）記載の製造方法。
（ＩＩ－３）高級脂肪酸の配合量１００重量部に対するアルカリの配合量が４～８重量部である（ＩＩ－１）または（ＩＩ－２）に記載する製造方法。
（ＩＩ－４）前記高級脂肪酸及び前記高級脂肪酸塩の高級脂肪酸が、それぞれ同一又は異なって、炭素数１４～１８の飽和又は不飽和の脂肪酸である（ＩＩ－１）～（ＩＩ－３）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ－５）前記高級アルコールが炭素数１４～１８の飽和又は不飽和の一価のアルコールである（ＩＩ－１）～（ＩＩ－４）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ－６）鹸化率２０～４０％、好ましくは３０％程度の皮膚バリア機能増強剤を製造する方法である（ＩＩ－１）～（ＩＩ－５）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ－７）さらに液体飽和グリコールを配合する工程を有する（ＩＩ－１）～（ＩＩ－６）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ－８）液体飽和グリコールの配合量が０．５～６０重量％である（ＩＩ－７）に記載する製造方法。
（ＩＩ－９）液体飽和グリコールがプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種である、（ＩＩ－７）または（ＩＩ－８）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ－１０）皮膚バリア機能増強剤がＯ／Ｗ型乳化組成物であって、乳化工程を有する、（ＩＩ－１）～（ＩＩ－９）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ－１１）皮膚バリア機能増強剤が皮膚外用剤であり、外用形態に調製する工程を有する（ＩＩ－１）～（ＩＩ－１０）のいずれかに記載する製造方法。

（ＩＩＩ）皮膚バリア機能増強方法（美容方法）
（ＩＩＩ－１）上記（Ｉ－１）～（Ｉ－１０）のいずれかに記載する皮膚バリア機能増強剤を、被験者の皮膚に適用する工程を有する、皮膚バリア機能を増強する美容方法。
（ＩＩＩ－２）上記美容方法が皮膚バリア機能低下に起因する皮膚症状を改善する方法である、（ＩＩＩ－１）に記載する美容方法。
（ＩＩＩ－３）上記美容方法が肌荒れ、しみ、シワ、ハリの低下、及び肌のたるみからなる群から選択される、皮膚バリア機能低下に起因する皮膚症状を改善する美容方法である、（ＩＩＩ－１）または（ＩＩＩ－２）に記載する美容方法。

本発明の皮膚バリア機能増強剤によれば、皮膚バリア機能が低下した皮膚に適用することで、その機能を改善し向上することができる。その結果、皮膚からの水分蒸散を抑制することができ、肌の保湿性を高め、肌荒れ等の症状を改善することができる。また本発明の皮膚バリア機能増強作用により、アレルゲンや紫外線といった外部刺激の進入を抑制することができ、その結果、シワ（小じわ、大ジワ）、ハリの低下、肌のたるみを抑制し、改善することができ、またアレルゲンなどによる痒みや炎症などの不快症状を軽減させることが可能になる。

（Ｉ）皮膚バリア機能増強剤
本発明の皮膚バリア機能増強剤は、高級脂肪酸、高級脂肪酸塩、及び高級アルコールを含有することを特徴とする。

（Ａ）高級脂肪酸
本発明において、高級脂肪酸は、制限されないものの、炭素数が１４～１８の飽和または不飽和脂肪酸であることが好ましい。かかる脂肪酸としては、ミリスチン酸（14:0）、ペンタデシル酸（15:0）、パルミチン酸（16:0）、パルミトレイン酸（16:1）、マルガリン酸（17:0）、ステアリン酸（18:0）、オレイン酸（18:1）、バクセン酸（18:1）、リノール酸（18:2）、リノレン酸（18:3）、及びエレオステアリン酸（18:3）を挙げることができる。なお、上記化学名の後ろの括弧内の数字は前者が脂肪酸の炭素数、後者が二重結合の数を示す。皮膚バリア機能増強作用に加えて、使用感の良さという観点から、より好ましくは炭素数が１６～１８の飽和脂肪酸であり、特に好ましくはパルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸である。

本発明の皮膚バリア機能増強剤におけるこれらの高級脂肪酸の含有割合は、制限されないものの、通常５～２５重量％程度である。好ましくは７～２０重量％、より好ましくは７～１１重量％である。

（Ｂ）高級脂肪酸塩
高級脂肪酸塩は、後述するように、製造工程において、原料として使用する高級脂肪酸にアルカリが反応することによって生成されるが、これに限らず、別途添加配合されたものであってもよく、その由来は特に制限されるものではない。

高級脂肪酸塩を構成する高級脂肪酸は、制限されないものの、炭素数が１４～１８の飽和または不飽和脂肪酸であることが好ましい。かかる脂肪酸としては、上記高級脂肪酸と同様に、ミリスチン酸（14:0）、ペンタデシル酸（15:0）、パルミチン酸（16:0）、パルミトレイン酸（16:1）、マルガリン酸（17:0）、ステアリン酸（18:0）、オレイン酸（18:1）、バクセン酸（18:1）、リノール酸（18:2）、リノレン酸（18:3）、及びエレオステアリン酸（18:3）を挙げることができる。皮膚バリア機能増強作用に加えて、使用感の良さという観点から、より好ましくは炭素数が１６～１８の飽和脂肪酸であり、特に好ましくはパルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸である。

高級脂肪酸塩としては、上記高級脂肪酸のアルカリ金属塩（脂肪酸ナトリウム、脂肪酸カリウム等）、アルカリ土類金属塩（例えば、脂肪酸マグネシウム、脂肪酸カルシウム、脂肪酸バリウム等）、及びアンモニア塩（脂肪酸アンモニウム）の他、上記高級脂肪酸とアミン類、ヒドロキシルアミン類、イミン類、グアニジン類、アミンオキシド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アミン類、および、アルキルアミン類（ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アミノブタノール、アミノエチルプロパンジオール、アミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオール、イソプロピルアミン、メチルエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジプロピレントリアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、モルフォリン、トロメタミン）、コカミン類、ソイアミン類、オレアミン類、ステアラミン類、クオテルニウム類などの有機アミンとの反応物を例示することができる。好ましくは脂肪酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であり、より好ましくは脂肪酸のアルカリ金属塩である脂肪酸ナトリウム塩、または脂肪酸カリウムである。

本発明の皮膚バリア機能増強剤におけるこれらの高級脂肪酸塩の含有割合は、制限されないものの、通常２～１０重量％程度である。好ましくは２～９重量％、より好ましくは３～９重量％である。

（Ｃ）高級アルコール
本発明において、高級アルコールは、制限されないものの、炭素数が１４～１８の飽和または不飽和の一価のアルコールであることが好ましい。かかる高級アルコールとしては、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セタノール、セトスアリルアルコール、パルミトレイルアルコール、１－ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、リシノレイルアルコール等の脂肪アルコールまたは合成アルコールを挙げることができる。皮膚バリア機能増強作用に加えて、使用感の良さという観点から、好ましくは炭素数が１６～１８の飽和の一価アルコールであり、特に好ましくはセタノール、セトスアリルアルコール、パルミトレイルアルコール、１－ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールである。

本発明の皮膚バリア機能増強剤におけるこれらの高級アルコールの含有割合は、制限されないものの、通常０．５～８重量％程度である。好ましくは１～８重量％、より好ましくは１～３重量％である。

（Ｄ）液体飽和グリコール
本発明の皮膚バリア機能増強剤は、液体飽和グリコールを含有するものであってもよい。当該液体飽和グリコールは、皮膚に対して保湿剤または柔軟剤として作用する。かかる液体飽和グリコールとして、制限されないが、具体的には、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種を挙げることができる。好ましくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びポリエチレングリコールであり、より好ましくはプロピレングリコール、ポリエチレングリコールである。本発明の皮膚バリア機能増強剤における液体飽和グリコールの含有割合として、制限されないものの０．５～６０重量％の範囲を挙げることができる。好ましくは１～６０重量％、より好ましくは５～６０重量％を挙げることができる。

（Ｅ）その他の成分
本発明の皮膚バリア機能増強剤は、皮膚バリア機能増強作用を発揮するという本発明の効果を妨げないことを限度として、上記（Ａ）～（Ｃ）成分、または上記（Ａ）～（Ｄ）成分に加えて、他の成分が含まれていてもよい。かかる成分としては、保湿剤、増粘剤、界面活性剤、油性成分、抗酸化剤、防腐・殺菌剤、粉体成分、香料、顔料、水等を例示することができる。

保湿剤としては、制限されないものの、例えばグリセリン；ソルビトール、キシリトール、及びトレハロースなどの糖類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸菌発酵米、ヒアルロン酸及びその誘導体（例えば分子量数千から数百万のヒアルロン酸又はその塩類、アセチル化ヒアルロン酸、ヒアルロン酸プロピレングリコール、ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウムなど）、ムコ多糖類（例えばコンドロイチン及びその誘導体、ヘパリン及びその誘導体など）、エラスチン及びその誘導体、コラーゲン及びその誘導体、加水分解シルク蛋白質、乳酸、尿素、高級脂肪酸オクチルドデシル、フィトステロール、大豆リン脂質、イソステアリン酸コレステリル、海藻抽出物、魚介類由来コラーゲン及びその誘導体、各種アミノ酸及びそれらの誘導体（例えばトリメチルグリシンなど）、ヘチマ抽出物、ビャッキュウ抽出物、豆乳発酵液、納豆エキス、米由来抽出物及びその発酵物などが挙げられる。

増粘剤としては、制限されないものの、例えばアルギン酸、寒天、カラギーナン、フコイダンなどの褐藻、緑藻或いは紅藻由来成分；ビャッキュウ抽出物、ペクチン、ローカストビーンガム、アロエ多糖体などの多糖類；キサンタンガム、トラガントガム、グアーガムなどのガム類；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸共重合体などの合成高分子類；ポリグルタミン酸及びその誘導体；グルコシルトレハロースと加水分解水添澱粉を主体とする糖化合物などが挙げられる。

界面活性剤としては、制限されないものの、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤；脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレン脂肪アミン硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル燐酸塩、α－スルホン化脂肪酸アルキルエステル塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル燐酸塩などのアニオン界面活性剤；第四級アンモニウム塩、第一級～第三級脂肪族アミン塩、トリアルキルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、２－アルキル－１－アルキル－１－ヒドロキシエチルイミダゾリニウム塩、Ｎ，Ｎ－ジアルキルモルフォルニウム塩、ポリエチレンポリアミン脂肪酸アミド塩などのカチオン界面活性剤；Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ－アルキル－Ｎ－カルボキシメチルアンモニオベタイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリアルキル－Ｎ－アルキレンアンモニオカルボキシベタイン、Ｎ－アシルアミドプロピル－Ｎ′，Ｎ′－ジメチル－Ｎ′－β－ヒドロキシプロピルアンモニオスルホベタインなどの両性界面活性剤などを挙げることができる。また、乳化剤または乳化助剤として、酵素処理ステビアなどのステビア誘導体、レシチン及びその誘導体、乳酸菌発酵米、乳酸菌発酵発芽米、乳酸菌発酵穀類（麦類、豆類、雑穀など）、ビャッキュウ抽出物などを配合することもできる。

油性成分としては、制限されないものの、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワランなどの炭化水素類；などが挙げられる。

抗酸化剤としては、制限されないが、例えばブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ(アスコルビン酸)及びその誘導体、ユビデカキノン（ユビキノン）、ルチン、ルチングルコシド、白芥子抽出物、イネ抽出物、ムラサキシキブ抽出物、シラカバ抽出物、ハマメリス抽出物、ウーロン茶抽出物、黒豆加水分解抽出液、シャクヤク抽出物、ビャッキュウ抽出物、ハゴロモグサ抽出液などが挙げられる。

防腐・殺菌剤としては、制限されないが、例えば尿素、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、フェノキシエタノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸、エタノール、ウンデシレン酸、フェノール類、ジャマール（イミダゾデイニールウレア）、樹皮乾留物、プロポリスエキス、メチルイソチアゾリノンなどを挙げることができる。

粉体成分としては、制限されないものの、例えばセリサイト、酸化チタン、タルク、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、無水ケイ酸、雲母、６－又は１２－ナイロンパウダー、ポリエチレンパウダー、シルクパウダー、セルロース系パウダー、穀類（米、麦、トウモロコシ、キビなど）のパウダー、豆類（大豆、小豆など）のパウダーなどがある。

さらに必要に応じて、本発明の効果を妨げない範囲で、他の生理活性成分（線維芽細胞賦活剤、美白剤、皮膚老化防止・肌荒れ改善剤など）を配合してもよい。

線維芽細胞賦活剤としては、制限はされないが、例えばビルベリー葉エキス、ポリアミン、アロエエキス、カッコンエキス、クロレラエキス、プラセンタエキス、サトウカエデ樹液、ローヤルゼリー、酵母エキス、ムコ多糖体液、ヒオウギ抽出液、ダイズエキス、ホエイなどを挙げることができる。

美白剤としては、制限されないが、例えばｔ－シクロアミノ酸誘導体、コウジ酸及びその誘導体、ビタミンＣ（アスコルビン酸）及びその誘導体、ハイドロキノン又はその誘導体、エラグ酸及びその誘導体、ニコチン酸及びその誘導体、レゾルシノール誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、４－メトキシサリチル酸カリウム塩、マグノリグナン（５,５'－ジプロピル－ビフェニル－２,２’－ジオール）、４－ＨＰＢ（ロドデノール、４－(４－ヒドロキシフェニル）－４－ブタノール））、ヒドロキシ安息香酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、α－ヒドロキシ酸、ＡＭＰ（アデノシンモノホスフェイト、アデノシン１リン酸）、胎盤抽出液、ソウハクヒ抽出物、ユキノシタ抽出物、米糠抽出物又はその加水分解物、白芥子抽出物又はその加水分解物、白芥子の発酵物、シャクヤク抽出物又はその加水分解物、乳酸菌醗酵米、乳酸菌醗酵発芽米、乳酸菌醗酵穀類（麦類、豆類、雑穀類）、ムラサキシキブ抽出物、ハス種子抽出物又はその加水分解物、ハス種子発酵物、党参抽出物、ハトムギ加水分解物、ハトムギ種子発酵物、ローヤルゼリー発酵物、酒粕発酵物、パンダヌス・アマリリフォリウス(Pandanus amaryllifolius Roxb.)抽出物、アルカンジェリシア・フラバ（Arcangelicia flava Merrilli）抽出物、カミツレ抽出物等を挙げることができる。

皮膚老化防止・肌荒れ改善成分としては、制限されないが、例えばサンゴ草抽出物、イネの葉の抽出物又はその加水分解物、ナス（水ナス、長ナス、賀茂ナス、米ナス等）抽出物又はその加水分解物、カタメンキリンサイ等の海藻の抽出物、アマモ等の海産顕花植物の抽出物、クラゲ水、米抽出物又はその加水分解物、米醗酵エキス、発芽米抽出物又はその加水分解物、発芽米発酵物、黒豆抽出物又はその加水分解物、動物又は魚由来のコラーゲン及びその誘導体、エラスチン及びその誘導体、セラミドなどの細胞間脂質、グリチルリチン酸及びその誘導体（ジカリウム塩等）、ｔ－シクロアミノ酸誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体、ｔ－シクロアミノ酸誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体（ｄ，ｌ－α－トコフェリルリン酸ナトリウムなど）、アラントイン、α－ヒドロキシ酸類、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、γ－アミノ－β－ヒドロキシ酪酸、コエンザイムＱ－１０、α－リポ酸、エルゴチオネイン、アラントイン、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、γ－アミノ－β－ヒドロキシ酪酸、ゲンチアナ抽出物、甘草抽出物、ニンジン抽出物、アロエ抽出物、ミツイシコンブ抽出物、アナアオサ抽出物、ジュアゼイロ（Zizyphus joazeiro)抽出物、ブナ抽出物、キダチアロエ抽出物、マンネンロウ抽出物、イチョウ抽出物、スギナ抽出物、ベニバナ抽出物、オタネニンジン抽出物、セイヨウニワトコ抽出物、ハゴロモグサ抽出物、レンゲ抽出物、マンゴー抽出物、チェリモヤ抽出物、マンゴスチン抽出物、タベブイア・インペティギノーサ抽出物、酵母抽出物、卵殻膜抽出蛋白質、デオキシリボ核酸カリウム塩、ハス種子発酵液、花粉荷エキスなどが挙げられる。

本発明の皮膚バリア機能増強剤は、後述するように、原料として高級脂肪酸とアルカリを用いて製造され、その結果、高級脂肪酸の一部が鹸化された状態で含むものである。かかる本発明の皮膚バリア機能増強剤の鹸化率としては、制限されないものの２０～４０％の範囲を挙げることができる。好ましくは２０～３５％であり、より好ましくは２５～３５％、特に好ましくは３０％程度である。

本発明の皮膚バリア機能増強剤は、上記（Ａ）～（Ｃ）成分、また必要に応じて（Ｄ）成分、及び／または（Ｅ）成分を配合混合して、所望の形状（固形状、半固形状［ゲル状、クリーム状、軟膏状等］、液体［乳液状、ローション状等］）に調製することができる。好ましくは乳化物、特にＯ／Ｗ型の乳化物であり、より好ましくはクリーム状の外用組成物として調製することができる。当該外用組成物は、医薬品、医薬部外品、及び化粧品のいずれの範疇に含まれるものであってもよい。好ましくは外用の医薬部外品、及び化粧品であり、より好ましくは化粧品である。

外用の医薬品または医薬部外品としての形態としては、制限されないものの、例えばクリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、ローション剤、乳液剤、液剤、エアゾール剤等を挙げることができる。好ましくはクリーム剤、及び乳液剤である。化粧品としての形態としては、制限されないものの、例えばスキンケア化粧品として、化粧水、美容液、パック、マッサージクリーム、乳液、モイスチャークリーム、バニシングクリーム、クレンジングクリーム、リップクリーム等を挙げることができる。好ましくはマッサージクリーム、乳液、モイスチャークリーム、バニシングクリーム、クレンジングクリームである。

（ＩＩ）皮膚バリア機能増強剤の製造方法
前述する少なくとも（Ａ）～（Ｃ）成分を含有する本発明の皮膚バリア機能増強剤は、原料として少なくとも高級脂肪酸、アルカリ、及び高級アルコールを用いて、これらを混合する工程を経て調製することができる。

ここで使用される高級脂肪酸及び高級アルコールの種類は、上記（Ｉ）に記載の通りであり、上記記載を援用することができる。

製造に使用する高級脂肪酸の量としては、調製後の皮膚バリア機能増強剤中に含まれる高級脂肪酸の割合が前述するように、通常５～２５重量％程度、好ましくは７～２０重量％、より好ましくは７～１１重量％となり、その場合の鹸化率が２０～４０％、好ましくは２０～３５％であり、より好ましくは２５～３５％となるような割合であればよく、その限りにおいて特に制限されるものではない。製造原料の総量を１００重量％とした場合に、使用する高級脂肪酸の割合として通常８～３０重量％を挙げることができる。好ましくは１０～３０重量％であり、より好ましくは１０～１５重量％である。

製造に使用する高級アルコールの量としては、制限されないものの、製造原料の総量を１００重量％とした場合に、（Ｉ）に記載されるように、通常０．５～８重量％程度を挙げることができる。好ましくは１～８重量％、より好ましくは１～３重量％である。

また製造に使用するアルカリは、水溶液とした場合にｐＨ７以上を示す物質であり、上記高級脂肪酸と反応して鹸化物として、前述する高級脂肪酸塩を生成する物質である。

当該アルカリには、無機アルカリと有機アルカリのいずれもが含まれる。無機アルカリとしては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム）、アルカリ金属のリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）、アンモニアの無機塩（例えば水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、炭酸または重炭酸アンモニウム）等を挙げることができる。有機アルカリとしては、例えばアミン類、ヒドロキシルアミン類、イミン類、グアニジン類、アミンオキシド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アミン類、および、アルキルアミン類（ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アミノブタノール、アミノエチルプロパンジオール、アミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオール、イソプロピルアミン、メチルエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジプロピレントリアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、モルフォリン、トロメタミン）、コカミン類、ソイアミン類、オレアミン類、ステアラミン類、クオテルニウム類などを例示することができる。好ましくは無機のアルカリである。より好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物塩、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩であり、アルカリ金属の水酸化物塩が特に好ましい。

製造に使用するアルカリの量として、制限されないものの、製造原料の総量を１００重量％とした場合に、通常０．５～５重量％程度を挙げることができる。好ましくは０．５～２重量％であり、より好ましくは０．６～２重量％である。

また製造原料として使用する前記高級脂肪酸１００重量部に対する上記アルカリの割合として、制限されないものの、鹸化率が２０～４０％、好ましくは２０～３５％であり、より好ましくは２５～３５％となるような割合を挙げることができ、この限りにおいて制限されないものの、具体的には例えば０．５～５重量部、好ましくは０．５～２重量部、より好ましくは０．６～２重量部を挙げることができる。

さらに本発明の皮膚バリア機能増強剤が他成分として液体飽和グリコール及び／又はその他の任意成分を含有する場合、本発明の皮膚バリア機能増強剤は上記成分に加えて、液体飽和グリコール及び／又はその他の任意成分を配合することで製造される。液体飽和グリコールの種類は前述した通りであり、その量は製造原料の総量を１００重量％とした場合に、通常０．５～６０重量％程度を挙げることができる。好ましくは１～６０重量％であり、より好ましくは５～６０重量％である。

本発明の製造方法は、基本的には前述するように上記成分を原料として用いて、これらを配合し混合する工程を有するものであるが、より具体的には、製造する皮膚バリア機能増強剤の形状（固形状、液状、半固形状）、製剤形状（クリーム、軟膏、硬膏、パップ、ローション、乳液、液剤、エアゾール）、投与経路（内服、外用）、並びにその用途（医薬品、医薬部外品、及び化粧品）に応じて、その定法に従って実施することができる。本発明の皮膚バリア機能増強剤の好ましい態様は乳化物、より好ましくはクリーム状、特にＯ／Ｗ型クリームの皮膚外用剤であることから、好ましくは、乳化物、より好ましくはクリーム状、特にＯ／Ｗ型クリームの製造方法に従って、乳化工程を経て調製することができる。

乳化工程は、原料を所定の温度になるように加熱した後に、ホモジナイザー、ホモミキサー、攪拌機等の混合機を用いて所定条件で乳化する等、定法に従って実施することができる。

（ＩＩＩ）美容方法
本発明は、皮膚バリア機能が低下した被験者に対して、前述する本発明の皮膚バリア機能増強剤を適用し、当該被験者の皮膚バリア機能を増強し改善する美容方法に関する。なお、本発明が対象とする方法は、美容方法であり、ヒトに対する治療方法ではない。

皮膚バリア機能低下の原因は特に制限されないが、例えば加齢または紫外線照射を挙げることができる。加齢または紫外線照射によって皮膚バリア機能が低下することで、肌水分蒸散量（TEWL）が増え、肌乾燥、シワ（乾燥シワ、真皮シワ）、肌のたるみ及びハリ低下等の肌劣化症状を引導する。

対象とする被験者は、皮膚バリア機能が低下しているか低下が疑われる者であればよく、特に制限されないものの、好適には加齢または紫外線照射による肌劣化症状を有する者、好ましくは加齢による肌劣化症状（肌老化症状）を有する者である。通常、男女ともに３０歳を超えると当該該当の被験者になる可能性がある。好ましくは４０歳以上、より好ましくは４５歳以上、さらに好ましくは５０歳以上である。

本発明の皮膚バリア機能増強剤は、その形態によっても異なるが、硬膏、軟膏、クリーム、リニメント、ローション、乳液、液、エアゾール等の形態を有する場合、当該外用の医薬品、医薬部外品及び化粧品を被験者の所望の部位の皮膚に塗布または噴霧することによって使用することができる。また外用の医薬品、医薬部外品及び化粧品がパップ剤の形態を有する場合、当該外用の医薬品、医薬部外品及び化粧品を被験者の所望の部位の皮膚に貼付することによって使用することができる。皮膚への適用は、１日１回または複数回行ってよく、例えば朝と晩（寝る前）に適用する方法を挙げることができる。斯くして加齢または紫外線照射等によって皮膚のバリア機能の低下に伴う肌劣化症状（特に肌老化症状）の発生を抑制し（予防）、また改善することが可能になる。

以下、本発明を実験例及び実施例に基づいて説明する。但し、当該実験例及び実施例は、本発明の一例であり、本発明はこれらの実験例や実施例に制限されるものではない。

実験例１経上皮水分蒸散量（TEWL）の評価
表２に示す組成からなる皮膚外用組成物（クリーム剤）（実施例１～４、比較例１）をヒトの皮膚に適用して経上皮水分蒸散量を測定し、皮膚バリア機能増強作用を評価した。

（１）被験試料（皮膚外用剤）の調製
表２に記載する組成について、実施例１～４については、まず表１記載のＡ相の成分を表１記載の割合でとり８０℃に加熱する。次いでＢ相の成分を表１記載の割合でとり８０℃に加熱する。次いでＡ相成分の混合物にＢ相成分の混合物を加えて攪拌する。次いでこれを３０℃まで冷却（自然放冷）しながら攪拌して表２に記載の組成からなる乳化物（クリーム状）（被験試料(皮膚外用組成物)）を調製した。

一方、比較例１は表１に記載する割合で、水を攪拌しながらカルボキシビニルポリマーを加えて更に攪拌し、そこにグリセリンを加えてクリーム状の被験試料（皮膚外用組成物）を調整した。比較例１の調製工程はすべて室温でおこなった。

（２）実験方法
下記の手順に従って、被験試料（実施例１～４、比較例１）の塗布前後で、皮膚被験部位の経上皮水分蒸散量（TEWL）を測定し、上記被験試料の皮膚バリア機能増強作用を評価した。
（i）ヒト（ｎ＝17）の上腕内側部（被験部位）のTEWLを、携帯型閉鎖チャンバー方式水分蒸散量測定装置（VAPO SCAN AS-VT100RS：株式会社アサヒテクノラボ製）で測定する。
（ii）SDSの４％水溶液を不織布（15mm×15mm）に含浸させて、これを上記被験部位に30分間貼付し、その後に剥がす。これを４日間繰り返し、被験部位の肌を荒らす。
（iii）４日後、被験部位のTEWLを再度測定する。
（iv）１週間、被験試料（実施例１～４、比較例１）の適量（約0.1g/回）を１日２回（朝の起床後と夜の入浴後）、被験部位に塗布する。
（v）塗布開始から１週間後、被験部位のTEWLを再度測定する。

なお、比較対照のため、上記（ii）の処置後、被験部位に被験試料を塗布せずそのまま１週間放置しておいた非処理部の実験終了後のTEWLも測定した（未処理群）。

（３）判定方法
各被験試料による処理群の修了後のTEWL値と未処置群の修了後のTEWL値を統計処理して、有意水準５％で有意差の有無を判断する（Wilcoxonの符号付順位和検定（対応のあるｔ検定）。

（４）実験結果
結果を表２に合わせて示す。

有意差ありを○、有意差なしを×とした。

表２に示すように、本発明の組成からなる皮膚外用組成物（実施例１～４）は、皮膚のバリア機能を改善し増強する作用が強いことが判明した。

処方例
表４に記載する組成からなる皮膚外用組成物（クリーム剤）を皮膚バリア機能増強剤として調製した。具体的には、まず表３に記載するＡ相の成分を表３記載の割合でとり８０℃に加熱する。次いでＢ相の成分を表３記載の割合でとり８０℃に加熱する。次いでＡ相成分の混合物にＢ相成分の混合物を加えて攪拌する。次いでこれを３０℃まで冷却（自然放冷）しながら攪拌して表４に記載の組成からなる乳化物（クリーム剤）を調製した。

Claims

ステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、及びパルミチン酸よりなる群から選択される少なくとも１種の高級脂肪酸を総量で５～２５重量％、
ステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、及びパルミチン酸よりなる群から選択される少なくとも１種の高級脂肪酸のアルカリ金属塩を総量で２～１０重量％、及び
ミリスチルアルコール、セテアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、及びオレイルアルコールよりなる群から選択される少なくとも１種の高級アルコールを総量で０．５～８重量％の割合で含有し、
鹸化率が２０～４０％である、皮膚塗布用、噴霧用又は貼付用の皮膚バリア機能増強剤（但し、下記１～１２の組成物を除く：
１．ヒアルロニダーゼ阻害成分を含有する組成物、
２．セリンプロテアーゼ阻害剤を含む組成物、
３．生薬の温水抽出物残渣から有機溶媒を用いて抽出した抽出物を含有する外用組成物、
４．ステリアリン酸７質量％、オレイン酸３質量％、ステアリルアルコール４質量％、ステアリン酸モノグリセリンエステル８質量％、エチルパラベン０．１質量％、ブチルパラベン０．１質量％、プロピルパラベン0．1質量％、プロピレングリコール８質量％、グリセリン２質量％、水酸化カリウム０．４質量％、エデト酸二ナトリウム０．０５質量％、及び精製水６７．２５質量％を乳化してなる外用組成物、
５．アカギを原料として用いた健康美容機能性組成物、
６．ブナの芽エキス、大豆リゾレシチン（リピデュール）、及びペパーミントエキスを含有するクリーム、
７．下式（３）で示される多鎖多親水基型化合物を含有する身体表面保護用組成物：

[上記式において、Ｒ ¹¹ 、Ｒ ¹² はそれぞれ独立に炭素原子数８～２０の飽和または不飽和の置換基で置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ ²¹ 、Ｒ ²² はそれぞれ独立に水素、または、置換基で置換されていてもよい炭素原子数１～３の低級アルキル基を示し、Ｙ’はそれぞれ独立にカルボキシル基またはその塩を示し、Ｗはそれぞれ独立に－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－（Ｒ’は水素、または、置換基で置換されていてもよい炭素原子数１～１０の炭化水素基）を示し、Ｔは炭素原子数が１～２０のスペーサーを示す。Ｊ ¹ 、Ｊ ² 、ｋ ¹ 、ｋ ² はそれぞれ独立に０，１，２のいずれかであり、かつＪ ¹ とｋ ¹ 、ｋ ² とＪ ² が同時に０となることはない。]、
８．金銀花を乳酸菌により発酵させて得られる発酵物を含有するバリア機能改善剤、及びこれを含有する化粧料、
９．キク科植物のオグルマ属（Inula）旋覆花（Inula britannica L.subsp.japonica Kitam）、シカギク属（Matricaria）カミツレ（Matricaria chamimilla L.）、キク属（Chrysanthemum）野菊（Chrysanthemum indcum L.）から選択される１種又は２種以上の花部を乳酸菌または酵母菌により発酵させて得られる発酵物を有効成分とする細胞分化促進剤、及びこれを含有する化粧料、
１０．サフランを乳酸菌により発酵させて得られる発酵物を含有するバリア機能改善剤、及びこれを含有する化粧料、
１１．黄花菜の根部を乳酸菌により発酵させて得られる発酵物を含有するバリア機能改善剤、及びこれを含有する化粧料、
１２．下記の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）を含有する皮膚バリア機能改善用化粧料：
（Ａ）ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、セージ抽出液から選択されるいずれか１種以上
（Ｂ）脂肪酸のメントールエステル、
（Ｃ）セバシン酸ジイソプロピル、メトキシプロパンジオール、シクロヘキサン－１，４－ジカルボン酸ビスエトキシジグリコールから選択されるいずれか１種以上
さらに液体飽和グリコールを含有する、請求項１記載の皮膚バリア機能増強剤。
前記液体飽和グリコールが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、及びポリエチレングリコールよりなる群から選択される少なくとも１種であり、その総量が５～６０重量％である、請求項２記載の皮膚バリア機能増強剤。
原料として少なくともステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、及びパルミチン酸よりなる群から選択される少なくとも１種の高級脂肪酸、アルカリ金属の水酸化物塩、及びミリスチルアルコール、セテアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、及びオレイルアルコールよりなる群から選択される少なくとも１種の高級アルコールを用いて、前記高級脂肪酸の含有量が総量で５～２５重量％、前記高級脂肪酸のアルカリ金属塩の含有量が総量で２～１０重量％、前記高級アルコールの含有量が０．５～８重量％、及び鹸化率が２０～４０％となるように、前記成分を混合する工程を有する、請求項１～３のいずれかに記載する皮膚バリア機能増強剤の製造方法。