NO135787B

NO135787B -

Info

Publication number: NO135787B
Application number: NO75750726A
Authority: NO
Inventors: Carl Metzger; Werner Meiser; Karl Heinz Buechel; Manfred Plempel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1970-08-22
Filing date: 1975-03-04
Publication date: 1977-02-21
Also published as: CA923898A; HU163071B; ES403583A1; AU462239B2; IL37537A0; NO135363C; SU552025A3; IL37537A; SU415875A3; EG10169A; AR193119A1; CH580594A5; FI55500C; FR2103452A1; YU213771A; FI55500B; LU63699A1; NO135787C; IE35547L; NO750727L

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye fenyl-imidazolyl-alkanylderivater samt deres salter som kan anvendes som legemiddel, spesielt som antimykotika.

Det er funnet at fenyl-imidazolyl-alkanylderivater med den generelle formel:

4 hvor R betyr gruppen

hvor Y betyr en eventuelt med 1

eller 2 halogenatomer eller fenylrester substituert alkylrest med 1-4 karbonatomer, en eventuelt med 1-3 halogenatomer, metylgrupper, metoksygrupper og/eller nitrogrupper substituert fenylrest,

samt deres salter har en god virkning mot human-j dyr- og plantepatologisk sopp og gjærsporer samt mot bakterier og protozoer som trypanosomer og trikomonader.

Som salter av imidazolyl-forbindelsene med formel

I kan fortrinnsvis nevnes slike med fysiologisk tålbare syrer. Eksempler på slike syrer er halogenhydrogensyrer, f.eks. klor-hydrogensyre eller bromhydrogensyre, videre fosforsyre, mono-

og bifunksjonelle karboksylsyrer og hydroksykarboksylsyrer samt eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, sorbinsyre, melkesyre og 1,5~naftalen-disulfonsyre.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved at forbindelse med den generelle formel:

omsettes på kjent måte med acyleringsmiddel.

Ved acyleringen av forbindelser med formel II anvendes reaksjonskomponentene eventuelt under.tilsetning av omtrent støkiometrisk nødvendig mengde av en syrebindende base (f.eks. tert.alkylaminer som trietylamin), fortrinnsvis i omtrent molare forhold.

Acyleringen foregår fortrinnsvis under anvendelse av karboksylsyre-halogenider,'karboksylsyreanhydrider eller isocyanater.

Som karboksylsyrehalogenider kan fortrinnsvis nevnes slike med den generelle formel:

hvor R betegner en eventuelt substituert alifatisk eller aromatisk acylrest, slik som angitt for R^.

Som karboksylsyreanhydrider skal fortrinnsvis forstås slike med den generelle formel:

1^5 IV • •

hvor R og R kan være like eller forskjellige og betegner eventuelt substituerte, alifatiske eller aromatiske acylrester som angitt for R .

Reaksjonen mellom forbindelser med formel II og syreanhydrider kan gjennomføres i nærvær, eventuelt også i fravær av et inert polart oppløsningsmiddel.

Ved anvendelse av syreklorider gjennomføres reaksjonen i et inert, polart, organisk oppløsningsmiddel.

Som for fremgangsmåten egnede inerte, polare oppløsningsmidler kan eksempelvis nevnes: etere som dietyleter, tetrahydrofuran, aromatiske oppløsningsmidler som benzen eller toluen, cyklo-alifatiske oppløsningsmidler som cykloheksan, lavere dialkyl-ketoner som aceton, alifatiske estere som eddikester. Eventuelt kan man som oppløsningsmiddel også anvende et tertiært amin, f.eks. pyridin.

Reaksjonen gjennomføres ved ca. 20 til ca. l<i>)0°C, fortrinnsvis ved ca. 50 til ca. 100°C.

Fra de i henhold til fremgangsmåten oppnådde forbindelser kan saltene fremstilles på kjent måte.

De for fremstillingen av de nye forbindelser nød-vendige utgangsforbindelser er kjent eller kan fåes i henhold til kjente fremgangsmåter.

I tabell I nedenfor er det som eksempel angitt noen nye forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal i det følgende beskrives nærmere ved hjelp av noen frem-st i Ilings eksempler .

Eksempel 1.

5 g (0,01895 mol) 1,1-difenyl-l-imidazolyl-etanol-2 ble oppvarmet i 2 timer til 100°C med 20 ml acetan-hydrid og 0,5 g vannfri natriumacetat. Etter avkjøling'ble blandingen helt i 200 ml vann og omrørt til acetanhydridlukten hadde forsvunnet. Deretter ble oppløsningen klargjort med aktivt kull hvoretter oppløsningen ble gjort alkalisk og ekstra-hert med eter. Ved eterens avdampning ble det tilbake en forbindelse med formelen:

med smeltepunkt 83°C (ligroin-eddikester). Utbytte var 2,9 g ( 50% av det teoretiske).

C19Nl8N2°2 (306>il)

Beregnet: C lksk% s H 5,9$, N 9,16$

Funnet : C 7^, 0%, H 6,0$, N 9,l8#.

Analogt fremstilles de i tabell I angitte forbindelser nr. k og 6.

Eksempel 2.

5,28 g (0,02 mol) 1,1-difenyl-l-imidazolyl-etanol-2 ble oppløst i 16 ml pyridin. Man tilsatte langsomt dråpevis 3,5 g 4-klorbenzoylklorid (0,02 mol), idet temperaturen måtte holdes under 20°C. Etter omrøring natten over ble blandingen helt i 160 ml isvann, hvoretter det faste stoff ble suget fra og vasket med vann. Den på denne måte oppnådde forbindelse med formel:

hadde et smeltepunkt på 128°C (metanol). Utbytte var 6,3 g (78$ av det teoretiske).

C2^H19C1N202 (402,5)

Beregnet: N 6,95$

Funnet : N 6, 78%

Analogt ble det fremstillet de i tabell I angitte forbindelser nr. 7 og 19-

Som allerede nevnt har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres salter en utmerket antimykotisk virkning som fremgår av følgende in vivo- og in vitro-forsøk.

Mikrobiologisk virkning hos preparatene:

1. In-vitro-virkning og virkningstype for forskjellige human- og dyrepatogene sopper.

De nevnte preparater hadde in vitro en god og

bred virkning mot human- og dyrepatogen sopp. I tabell II angis minimale hemningskonsentrasjoner (MHK) for noen preparater mot flere sopptyper som eksempel.

Næringsmediet for in-vitro-prøven var følgende:

a) for dermatofyter og muggsopp: Sabouraud's milieu d'épreuve b) for gjærsopp og bifasesopper: kjøttekstraktvann-druesukker-buljong.

Dyrkningstemperaturen var 28°C og dyrkningstiden 48-96 timer.

Preparatets virkningstype er primært fungistatisk og fungicide effekter kan oppnås med omtrent tre ganger minimal hemmekonsentrasjon in vitro.

Bemerkelsesverdig er de brede antimycetiske virk-ninger hos de nevnte preparater som utstrekker seg over såvel dermatofyter og muggsopp som til blasteromyceter, f.eks. gjærsopp av typen Candida.

2. Antimykogisk virkning hos preparatene in vivo:

a) Eksperimentell Candidos.

Hannmus av stammen CF-.-SPF med en vekt på 20-22 g

ble infisert intravenøst med 1 x 10 celler av en Candida-albi-cans-kultur. Ubehandlede mus døde etter gjennomsnittlig 4-6 dager etter infeksjonen av den ved infeksjonen utviklede organ-kandidose. Hvis man administrerte de nevnte preparater, spesielt de i tabell I angitte forbindelser nr. 4, 6, 9 og 16 oralt med svelgsonde to ganger daglig i doser på 50-100 mg pr. kg legemsvekt til Candida-infisert mus med begynnelse infeksjons-dagen overlevde mer enn 90$ av de behandlede dyr den sjette dag etter infeksjonen mens av ikke behandlede kontrolldyr overlevde 5-10$ samme tidsrom. b) Eksperimentell mus-trikofyti på grunn av Trichophyton Quinckeanum.

Hannmus av stammen CFj-SOF med en vekt på 20-22 g ble infisert på den barberte rygg med en sporsuspensjon av Trichophyton Quinckeanum. På infeksjonsstedet utviklet det seg i løpet av 12 dager etter .. inf eks j onen en typisk dermatomykose med multipel Scutula-dannelse.

Hvis man til infiserte mus med begynnelse infek-sjonsdagen administrerte oralt ved hjelp av svelgsonde de for prøven 2a nevnte preparater i doser på 2 x 75 - 2 x 100 mg/kg daglig i 8 dager kunne man tilbakeholde infeksjonens begynnelse og fullstendig undertrykke den typiske Scutula-dannelse.

Av de ikke behandlede kontrolldyr hadde etter 12 dager etter infeksjonen 18 av 20 dyr Scutula-dannelse mens av de behandlede dyr ved samme tidspunkt 1 av 20 dyr hadde en Scutula-dannelse. c) Eksperimentell marsvin-trikofyti på grunn av Trichophyton mentagrophytes.

Marsvinhann av stammen Pearl-bright-white med en vekt på 400-600 g ble infisert på den barberte rygg med en sporesuspensjon av Trichophyton mentagrophytes. Innen løpet av 14 dager etter infeksjonen utviklet det seg på infeksjonsstedet en typisk dermatomykose med håravfall og inflammatoriske hudforandringer.

Disse infiserte dyr med begynnelse fjerde dag

etter infeksjonen ble behandlet med de under prøve 2a nevnte preparater, oppløst 1%- ig i polyetylenglykol 400, lokalt en gang pr. dag gjennom påpensling av oppløsningene på infeksjonsstedet legedes dermatomykosen allerede til 12 dager etter infeksjonen mens den for ikke behandlede kontrolldyr ble tilbake opptil 33-36 dager etter infeksjonen.

De nevnte preparater har gjennomsnittlig for to dyretyper DL^Q=700-1100 mg/kg legemsvekt ved oral administrering.

De nevnte preparater kan anvendes

1. innen humanmedisin for terapi av dermatomykoser og organmykoser forårsaket av dermatofyter, muggsopp og gjærsopp, spesielt for Trichophyton-, Mikrosporon- og Epidermophyton-typer, aspergiller, penicilliner og Mucor-arter, Candida-arter, histoplasma, Coccidioides, Blastomyces-arter, kryptokokker og kromomyceter.

2. innen veterinærmedisinen for terapi av hud-

og organmykoser forårsaket av dyrepatogen sopp av typen dermatofyter, mugg- og gjærsopper.

De nye forbindelser kan anvendes enten som sådanne eller i kombinasjon med inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare faste, halvfaste eller flytende bærere. Som frem-stillingsformer i kombinasjon med forskjellige inerte, ikke-toksiske bærere kan nevnes tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulat, suppositorier, vannoppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, eventuelt sterile injiserbare oppløsninger, ikke vannholdige emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, siruper, pastaer, salver, kremer, lotions og lignende. Begrepet "bærere" omfatter faste og halvfaste fortynningsmidler eller fyllstoffer, et eventuelt sterilt vannholdig medium samt forskjellige ikke-toksiske organiske fortynningsmidler og lignende. Eventuelt kan man anvende for oral administrering angjeldende beredninger med søtnings-, farge- og/eller smaksforbedringstilsetninger.

Den terapeutisk virksomme forbindelse bør fortrinnsvis foreligge i en konsentrasjon på ca. 0,5~90 vekt% av totalblandingen,

avs. i mengder som er tilstrekkelig for å oppfylle ovennevnte doserings sp i Herom.

Beredningene fremstilles på kjent måte, f.eks. ved at det virksomme stoff blandes med faste, halvfaste eller flytende bærere eller oppløsningsmidler, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet i til-felle man anvender vann som fortynningsmiddel kan man eventuelt anvende organisk oppløsningsmiddel som hjelpeoppløsningsmiddel samt oppløsningsformidlere.

Av faste, halvfaste og flytende bærere og øvrige hjelpestoffer kan eksempelvis nevnes: vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som parafiner.

De nye forbindelser kan også foreligge i sure tilberedninger i blandinger med andre kjente virksomme stoffer. Appliseringen foregår fortrinnsvis oralt, men også en parenteral eller lokal administrering er mulig.

Det har generelt vist seg fordelaktig å anvende mengder på ca. 15_75j fortrinnsvis ca. 50 mg/kg legemsvekt for-delt på flere doser, f.eks. tre enkeltdoser pr. dag for opp-nåelse av virksomt resultat. Det kan imidlertid eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengig av legemsvekt hos objektet som behandles respektiv av typen appliseringstype, men også eventuelt avhengig av dyretype og dyrenes individuelle forhold overfor medikamentet respektiv avhengig av typen av tilberedning og tidspunkt respektiv inter-vall for administreringen. Således er det i noen tilfeller tilstrekkelig med mindre enn de ovenfor angitte minstemengder mens man i andre tilfeller må overskride de nevnte øvre grenser. Por appliseringen innen human- og veterinærmedisin avses samme doseringsspillerom. Det samme gjelder for det som forøvrig er angitt.

Lokalt kan appliseringen skje i form av egnede tilberedninger, som inneholder f.eks. 1% virksomt stoff. Som eksempel kan nevnes en 1%- ig oppløsning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i polyetylenglykol 400.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av antimykotisk virksomme fenyl-imidazoly1-alkanylderivater med den

generelle formel

il hvori R betyr gruppen hvori Y betyr en eventuelt med 1 eller 2 halogenatomer substituert alkylrest med 1-4 karbonatomer, en eventuelt med 1-3 halogenatomer, metylgrupper, metoksygrupper og/eller nitrogrupper substituert fenylrest samt deres salter, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel på kjent måte omsettes med et acyleringsmiddel, hvorpå saltet eventuelt fremstilles.