NO124372B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO124372B NO124372B NO4711/69A NO471169A NO124372B NO 124372 B NO124372 B NO 124372B NO 4711/69 A NO4711/69 A NO 4711/69A NO 471169 A NO471169 A NO 471169A NO 124372 B NO124372 B NO 124372B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- imidazole
- formula
- salts
- bromine
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- -1 N-substituted imidazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- OHNIRLHFNZDKPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(10-phenyl-9h-thioxanthen-10-yl)-1h-imidazole Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C2S1(C=1C=CC=CC=1)C1=NC=CN1 OHNIRLHFNZDKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRIIMGIILWNFQB-UHFFFAOYSA-N 10-hydroxy-10-phenyl-9h-thioxanthene Chemical compound C12=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C2S1(O)C1=CC=CC=C1 QRIIMGIILWNFQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILWFRVWSLLHMB-UHFFFAOYSA-N 2-[9-(4-fluorophenyl)fluoren-9-yl]-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(C=2NC=CN=2)C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 PILWFRVWSLLHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZPXIADHDVDTJY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-9-(4-fluorophenyl)fluorene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1(Cl)C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 IZPXIADHDVDTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000251124 Mustelus canis Species 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241000222831 Phialophora <Chaetothyriales> Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001609979 Trichophyton quinckeanum Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 244000000008 fungal human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940075566 naphthalene Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av
terapeutisk aktive N-substituerte imidazoler
samt deres salter.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive N-substituerte imidazoler med formelen
hvori
X betyr alkyl- og merkaptoalkylgrupper samt fluor, klor, brom, jod og trifluormetyl,
Y betyr -(CH2)n-, -CH=CH-, 0 eller S,
A betyr nitrogen eller CH-,
og n og m er et helt tall fra 0 til 2,
samt deres salter, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at en forbindelse med formel
hvori X, Y, A og m har den ovennevnte betydning, og Z betyr OH,
klor eller brom, i tilfelle at Z er lik OH etter omsetning med et halogeneringsmiddel, eventuelt i nærvær av en syreakseptor oms-ettes med minst den teoretisk nødvendige mengde imidazol i et polart organisk oppløsningsmiddel i temperaturområdet fra 20 til 120°C og eventuelt deretter bmges til omsetning med den teoretisk nødvendige mengde av en syre.
Som salter av de nye N-substituerte imidazoler kommer fortrinnsvis på tale salter med fysiologisk forenlige syrer. Eksempler av slike syrer er halogenhydrogensyrer, fosforsyrer, sulfon-syrer, mono- og dikarboksylsyrer og hydroksykarboksylsyrer. Som eksempler av organiske syrer kan nevnes eddiksyre, maleinsyre, rav-syre, vinsyre, melkesyre, sitronsyre, salicylsyre, sorbinsyre samt naftalin-di-sulfonsyre-1,5- Av særlig interesse er salter med halogenhydrogensyrer (særlig med saltsyre), melkesyre og salicylsyre.
Det- arbeides fortrinnsvis mellom ca. 80 og ca. 100°C. Dersom man går ut fra en forbindelse Z lik OH utføres halogeneringen
i et inert organisk oppløsningsmiddel, såsom f.eks. eter, petroleter, metylenklorid, benzol eller toluol. Som halogeneringsmiddel kan brukes alle for halogenering av tertiære alkoholer egnede reagenser. Som eksempler kan nevnes: tionylklorid, tionylbromid, fosforylklorid, fosforylbromid, acetylklorid og acetylbromid. Halogeneringen skjer i temperaturområdet fra ca. 0°G til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca.
10 til 30°Cj idet oppløsningsmidlet etter avsluttet omsetning er-stattes med et polart oppløsningsmiddel. Det kan eventuelt være hensiktsmessig å gjennomføre også halogeneringen i et polart oppløs-ningsmiddel og deretter å utføre en direkte omsetning med imidazol uten mellomisolering av det dannede halogenid. Som polare organiske oppløsningsmidler kan eksempelvis nevnes acetonitril, nitrometan, aceton, dietylketon, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. For å gjennomføre omsetningen tilsetter man det trisubstituerte metylen-halogenid enten'i oppløsning eller i fast form langsomt til en opp-løsning av imidazol. Opparbeidelsen av utfellinger skjer på vanlig måte enten ved konsentrering eller etter fortynning med vann.
I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten omsettes utgangsforbindelsen (II) med den teoretisk nødvendige mengde av imidazol sammen med den teoretisk nødvendige mengde av en syreakseptor. Som syreakseptor kommer på tale de vanlige organiske baser, såsom trietylamin, pyridin, dimetylbenzylamin eller alkylpyridiner, men også anorganiske forbindelser, såsom f.eks. alkali- eller jord-alkalikarbonater.
En del av de ifølge eksempel 1, 2 og 3 erholdte nye forbindelser vil fremgå av den følgende tabell:
Eks empel 1..
9-( 4- fluorfenyl)- 9- imidazolyl- fluoren.
27,6 g (0,1 mol) 9-(4-fluorfenyl)-fluorenol-g. oppløses i 250 ml tørt metylenklorid og behandles ved romtemperatur med 13,0 g (0,11 mol) tionylklorid. Man lar stå en halv time, koker i 5 minutter under tilbakeløp og konsentrerer. Det faste bunnfall vaskes med litt aceton og tørkes. Den på denne måte erholdte 9-(4--'luor_ fenyl)-9-klorfluoren ble porsjonsvis innført i en 80°C heteoppløs-ning av 20 g imidazol i 150 ml vannfri acetonitril. Etter 10 minutter ble den hete oppløsning" filtrert, konsentrert og bunnfallet ble tilsatt vann. Etter avsuging og gnidning av bunnfallet med
eter erholdt man 31 g gulaktig råprodukt. Omkrystallisering fra etanol leverte 18,0 g (55%) farveløse krystaller med formelen:
Eksempel 2.
5- fenyl- 5- imidazolyl- a, d - dibenzocykloheptan.
•1552 g (0,05 mol) av 5-fenyl-5-klor- a,d -dibenzocykloheptan ble prosjonsvis tilsatt til en kokende oppløsning av 6,8 g (0,10 mol) tørr imidazol i acetonitril. Man kokte 10 minutter og kjølte til 0°G. Etter tilsetning av 100 ml eter suget man av. Bunnfallet ble vasket med vann, deretter med 100 ml eter. De forenede eterfiltrater ble tre ganger rystet med 200 ml vann, tørket og konsentrert. Bunnfallet ble behandlet med litt etanol, kjølt, suget av, vasket med litt kold eter, forenet med det først erholdte filterbunnfall og tørket. Samlet utbytte av forbindelsen med den ovennevnte formel: 13,1 g (78%). Hvite fnokker med F. l86-l87°C.
Utgangsforbindelsen ble erholdt på følgende måte:
28,6 g (0,10 mol) 5~fenyl-5-hydroksyd- a,d -dibenzocykloheptan ble suspendert i 100 ml tørt metylenklorid og det ble tilsatt 13,8 g (0,12 mol) tionylklorid. Etter noen få minutter begynte en kraftig SOg-utvikling. Man lot stå .en halv time, kokte 5 minutter og konsen-trerte. Bunnfallet ble omkrystallisert fra lett bensin. Det ble erholdt 24>4 g (80$) 5-fenyl-5-klor- a,d -dibenzocykloheptan med F. 115°G (dekomponering).
Eks empel 3»
10- fenyl- 10- imidazolyl- tioxanten.
29,0 g (0,10 mol) 10-fenyl-10-hydroksytioxanten ble kokt med 40 g acetylklorid i 100 ml tørr petroleter (40/60) i en time. Den klare oppløsning ble dekantert fra en liten mengde av et oljeaktig
bunnfall og konsentrert. Bunnfallet ble opptatt i 200 ral tørr acetonitril og kokt med 13>6 g tørket imidazol i 3 timer under tilbakeløp. Deretter ble konsentrert, bunnfallet behandlet med vann suget av og tørket. Råproduktet ble omkrystallisert fra cykloheksan. Utbytte: 10-fenyl-10-imidazolyl-tioxanten 17,5 g (57%). F.179-l8l°C.
Man erholdt de samme resultater hvis man som utgangsmaterialer brukte bromider i stedet for å bruke klorider.
Overføring av de frie N-substituerte imidazoler til
deres salter skjer på vanlig måte f.eks. ved oppvarming i acetonitril med litt mere enn den støkiometriske nødvendige mengde av den til-svarende syre og etterfølgende isolering. Hydroklorider erholdes hensiktsmessig ved innføring av hydrogenklorid i oppløsningen av imidazol-derivater f.eks. i tetraklorkarbon.
Saltene av forbindelser C, e, k og 1 har følgende smelte-punkter
fumarat av c: l82°C (dekomp.)
hydroklorid av e:fra 90°C av (dekomp.)
tartrat av k: l86°C (dekomp.)
salicylat av 1: 137-138°C
De nye N-substituerte imidazoler.er verdifulle legemidler. Deres mikrobiologisk virksomhet forklares i det følgende: De nye forbindelser har in vitro på Sabouraud's millieu d<f>ipreuve og i kjøttekstrakt-druesukker-bouillon en god fungistatisk virkning mot humanpatogene sopper, såsom: trichphyton-arter, særlig trich.ment., trich. rubrum, epidermophyton floccusum.
Microsporon-arter, særlig M.canis, M.felineum u.M. audo-uini.
Gandida-arter, særlig candida albicans.
Videre spiresopper, særlig cryptokokker, histoplasmer,
og coccidioides-arter.
Aspergiller, særlig A. fumigatus, A. niger og A. nidu-lans.
Penicillium-arter, særlig pen. comune. Chromomyceter (hormodendrura- og phialophora-arter).
De minimale bremse-konsentrasjoner mot disse sopper er sammenfattet i følgende tabell:
In vivo ble preparatene anvendt terapeutisk:
1) på modellen av en candida-infisert hvit mus. Ved doser av 50-199 mg/kg kroppsvekt 1-2 ganger dagen, oralt, overlevet gjennomsnittlig mere enn Q0% av forsøksdyr infeksjonen, mens de ubehandlede infiserte kontrolldyr døde i 95-100%, 6 dager etter infeksjonen. Særlig virk-somme ved denne forsøksanordning var f.eks. forbindelser a,d og f fra tabell 1. 2) på modellen av en med trichophyton quinckeanum infisert hvit mus behandlet man ved forbindelser a, d og f med 2 mg/mus pr. dag oralt (100 mg/kg den typiske quinckeanum-dermatomykose. Forløpet av dermatomykosen ble ved terapien betydelig forkortet. Ved profylak-tiske forsøk kunne begynnelsen av infeksjonen undertrykkes med den angitte dosering. 3) Ved lokal inngivelse i med trich. ment. infiserte marsvin, 1%-ig i dimetylsulfoksyd/glycerin oppløst, har f.eks. særlig forbindelser
a, fj g, og k en god terapeutisk virkning.
Doseringen utgjør for mennesker gjennomsnittlig mellom
ca. 20 og ca. 60 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 30 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt i intervaller på inntil 12 timer i løpet av ca. 12 til ca.
20 dager.
Det kan eventuelt være nødvendig å avvike fra de ovennevnte mengder, nemlig avhengig av arten av inngivelsesmåten, men også på grunn av den individuelle oppførsel overfor legemidlet, henholdsvis arten av dets formulering og tidspunktet henholdsvis intervallet i hvilket inngivelsen finner, sted. Således kan det i visse tilfeller være tilstrekkelig å bruke mindre enn den forannevnte minste mengde, mens i andre tilfeller må den nevnte øvre grense over-skrider. Hvis det inngis større mengder kan det være fordelaktig å fordele dem i flere doser pr. dag.
De kjemoterapeutiske stoffer kan anvendes enten som så-danne eller i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærere.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive N-substituerte imidazoler med formelenhvori X betyr alkyl- og merkaptoalkylgrupper samt fluor, klor, brom, jod og trifluormetyl, Y betyr -(CHg) -, -CH=CH-, 0 eller S, A betyr nitrogen eller CH, og n og m er et helt tall fra 0 til 2, samt deres salter, karakterisert ved at en forbindelse med formel hvori X, Y, A og ra har den ovennevnte betydning, og Z betyr OH, klor eller brom, i tilfelle at Z er lik OH etter omsetning med et halogeneringsmiddel, eventuelt i-nærvær av en syreakseptor omsettes- med minst den teoretisk nødvendige mengde imidazol i et polart organisk oppløsningsmiddel i temperaturområdet fra 20 til 120"°C og eventuelt deretter bringes" til omsetning med den teoretisk nød-vendige mengde av en syre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681811654 DE1811654C3 (de) | 1968-11-29 | N-substituierte Imidazole und deren Salze |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO124372B true NO124372B (no) | 1972-04-10 |
Family
ID=5714699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4711/69A NO124372B (no) | 1968-11-29 | 1969-11-28 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3647816A (no) |
| AT (1) | AT289786B (no) |
| BE (1) | BE742389A (no) |
| BG (1) | BG16338A3 (no) |
| BR (1) | BR6914425D0 (no) |
| CA (1) | CA925504A (no) |
| CH (1) | CH531518A (no) |
| CS (1) | CS169796B2 (no) |
| CY (1) | CY734A (no) |
| DK (1) | DK124546B (no) |
| ES (1) | ES374002A1 (no) |
| FI (1) | FI50876C (no) |
| FR (1) | FR2024563B1 (no) |
| GB (1) | GB1244798A (no) |
| IE (1) | IE33644B1 (no) |
| IL (1) | IL33324A (no) |
| LU (1) | LU59909A1 (no) |
| NL (1) | NL149792B (no) |
| NO (1) | NO124372B (no) |
| PH (1) | PH9275A (no) |
| PL (1) | PL72709B1 (no) |
| RO (1) | RO55863A (no) |
| SE (1) | SE365514B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3764609A (en) * | 1970-06-22 | 1973-10-09 | Koninklijke Pharma Fab Nv | 1 (dibenzo {8 4,d{9 {0 cyclohepten-5-yl), 1-(dibenzo {8 a,d{9 {0 cycloheptan-5-yl) and 1-(dibenzo {8 a,d{9 {0 cyclooctanyl)imidazoles |
| CA962269A (en) * | 1971-05-05 | 1975-02-04 | Uniroyal Ltd. | Thiazoles, and their use as insecticides |
| US3996364A (en) * | 1975-08-06 | 1976-12-07 | Smithkline Corporation | 9-Xanthylamin oalkylpyridine derivatives |
| US4182884A (en) * | 1976-09-22 | 1980-01-08 | Research Corporation | Polycyclic chlorinated hydrocarbons containing bridgehead or imino nitrogen |
| US4087434A (en) * | 1976-09-22 | 1978-05-02 | Research Corporation | Hetero-N containing polycyclic chlorinated hydrocarbons resulting from cyclo additions of pentachloro-β-pyrrolenine with olefins |
| DE2650171A1 (de) * | 1976-10-30 | 1978-05-11 | Bayer Ag | Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4092322A (en) * | 1977-02-14 | 1978-05-30 | Warner-Lambert Company | 1-Benzoxepino[4,3-c]pyridines |
| US4169205A (en) * | 1978-10-25 | 1979-09-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazole derivatives of 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepines and 6,11-dihydrodibenz[b,e]thiepines |
| DE3017881A1 (de) * | 1980-05-09 | 1981-11-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazolyl-indeno-thiophene, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4757082A (en) * | 1984-06-18 | 1988-07-12 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
| US5173489A (en) * | 1986-04-10 | 1992-12-22 | The Dupont Merck Pharmaceutical Co. | α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers |
| US5194427A (en) * | 1987-11-09 | 1993-03-16 | Bayer Ag | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics |
| US5006513A (en) * | 1987-11-09 | 1991-04-09 | Miles Inc. | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotica |
| US5096889A (en) * | 1987-11-09 | 1992-03-17 | Bayer Ag | Antimycotic compositions of nikkomycin compounds and azole antimycotics |
| US4914087A (en) * | 1988-02-29 | 1990-04-03 | Bayer Ag | Nikkomycin derivatives, antimycotic compositions of nikkomycin derivatives and azole antimycotics |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1511875A (fr) * | 1966-02-17 | 1968-02-02 | Lilly Co Eli | Nouvelles pyridines 3-substituées, leur procédé de fabrication et compositions pesticides les contenant |
| GB1170188A (en) * | 1967-09-15 | 1969-11-12 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof |
-
1969
- 1969-11-07 IL IL33324A patent/IL33324A/xx unknown
- 1969-11-07 CH CH1658769A patent/CH531518A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-11-12 CA CA067244A patent/CA925504A/en not_active Expired
- 1969-11-12 US US876033A patent/US3647816A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-11-19 GB GB56580/69A patent/GB1244798A/en not_active Expired
- 1969-11-19 IE IE1567/69A patent/IE33644B1/xx unknown
- 1969-11-22 RO RO61642A patent/RO55863A/ro unknown
- 1969-11-24 PH PH10932*UA patent/PH9275A/en unknown
- 1969-11-24 BG BG013418A patent/BG16338A3/bg unknown
- 1969-11-24 BR BR214425/69A patent/BR6914425D0/pt unknown
- 1969-11-25 FI FI693423A patent/FI50876C/fi active
- 1969-11-25 CS CS7763A patent/CS169796B2/cs unknown
- 1969-11-25 DK DK625869AA patent/DK124546B/da unknown
- 1969-11-26 NL NL696917811A patent/NL149792B/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-11-27 AT AT1108969A patent/AT289786B/de active
- 1969-11-27 LU LU59909D patent/LU59909A1/xx unknown
- 1969-11-28 PL PL1969137176A patent/PL72709B1/pl unknown
- 1969-11-28 SE SE16429/69A patent/SE365514B/xx unknown
- 1969-11-28 FR FR696941182A patent/FR2024563B1/fr not_active Expired
- 1969-11-28 BE BE742389D patent/BE742389A/xx unknown
- 1969-11-28 NO NO4711/69A patent/NO124372B/no unknown
- 1969-11-28 ES ES374002A patent/ES374002A1/es not_active Expired
-
1971
- 1971-07-09 US US00161270A patent/US3737548A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-04-16 CY CY73474A patent/CY734A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1244798A (en) | 1971-09-02 |
| BE742389A (no) | 1970-05-28 |
| NL6917811A (no) | 1970-06-02 |
| BG16338A3 (bg) | 1972-08-20 |
| DE1811654B2 (de) | 1977-02-24 |
| IE33644L (en) | 1970-05-29 |
| NL149792B (nl) | 1976-06-15 |
| US3737548A (en) | 1973-06-05 |
| PH9275A (en) | 1975-08-05 |
| AT289786B (de) | 1971-05-10 |
| CA925504A (en) | 1973-05-01 |
| IE33644B1 (en) | 1974-09-04 |
| PL72709B1 (no) | 1974-08-30 |
| ES374002A1 (es) | 1971-11-16 |
| DE1811654A1 (de) | 1970-06-11 |
| FR2024563B1 (no) | 1973-07-13 |
| CY734A (en) | 1974-04-16 |
| DK124546B (da) | 1972-10-30 |
| US3647816A (en) | 1972-03-07 |
| RO55863A (no) | 1974-03-01 |
| CH531518A (de) | 1972-12-15 |
| FI50876B (no) | 1976-04-30 |
| FR2024563A1 (no) | 1970-08-28 |
| IL33324A (en) | 1972-09-28 |
| LU59909A1 (no) | 1970-01-27 |
| CS169796B2 (no) | 1976-07-29 |
| BR6914425D0 (pt) | 1973-02-22 |
| IL33324A0 (en) | 1970-01-29 |
| FI50876C (fi) | 1976-08-10 |
| SE365514B (no) | 1974-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO124372B (no) | ||
| NO135363B (no) | ||
| NO980055L (no) | Antisoppmiddel, forbindelse derfor og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| DD148773A5 (de) | Verfahren zur herstellung von imidazol-derivaten | |
| NO763724L (no) | ||
| DE2504250A1 (de) | Tetrahydroisochinolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| NO138564B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 1-(2-carboxy-chromon-5-yloxy)-2-(hydroxy)-3-(p-cyanfenoxy) propan eller derivater herav | |
| CN115385917B (zh) | 一类色胺酮7位或9位取代芳香硫醚衍生物、其制备方法及应用 | |
| NO132395B (no) | ||
| NO127970B (no) | ||
| DE2932967A1 (de) | Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| DE2800316A1 (de) | Oximether enthaltende arzneimittel zur bekaempfung von ulcera, oximether und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2503136A1 (de) | 5-methylthiopyrimidine, die als antidiabetische und hypocholesterinaemische arzneimittel geeignet sind | |
| NO780040L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperidinderivater | |
| DE1960910A1 (de) | Neue Benzylidenamino-oxyalkylcarbonsaeuren und Carbonsaeurederivate | |
| DE2642877A1 (de) | Substituierte 2-nitro-3-phenylbenzofuranverbindungen | |
| DE2253914A1 (de) | Neue chromonderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| NO176050B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd | |
| DE2734270C2 (no) | ||
| US3015658A (en) | Process for the preparation of new | |
| US5264432A (en) | 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones | |
| Browning et al. | The trypanocidal action of some derivatives of anil and styryl quinolines.—II | |
| US4259335A (en) | 1-Methyl-4-piperidinol esters of 4-quinolinylamino benzoates and antiinflammatory and analgesic compositions and methods employing them | |
| JPH0625145B2 (ja) | １−〔（２−フルオロフェニル）（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕−１ｈ−イミダゾール | |
| NO773047L (no) | Benzosyrer og fremgangsmaate til deres fremstilling |