PL72709B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Levfcrkusen (Republi¬ ka Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych imidazoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-podstawionych imidazoli oraz ich soli ó wlasciwosciach leczniczych.Nowe zwiazki odpowiadaja wzorowi 1, w którym X oznacza rodnik alkilowy, grupe alkilotio lub podstawniki elektroujemne, Y oznacza -(CH2)n-, -CH=CH-, O lub S, A oznacza atom azotu lub CH, n i m oznaczaja liczby calkowite 0—2.Rodniki alkilowe i grupy alkilotio zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla. Elektroujemne podstawniki stanowia np. atomy chlorowców, takie jak fluor, chlor, brom i jod oraz grupa nitrowa, cyjanowa i trójfluorometyIowa.Sole nowych N-podstawionych imidazoli stano¬ wia korzystnie sole kwasów znoszonych przez or¬ ganizm. Przykladowo takimi kwasami sa kwasy chlorowcowodorowe, fosforowe, sulfonowe, jedno- i dwukarboksylowe i hydroksykarboksylowe, oraz kwasy organiczne np. kwas octowy, maleinowy, bursztynowy, winowy, mlekowy, cytrynowy, sali¬ cylowy, sorbowy oraz naftalenodwusulfonowy-1-5.Szczególnie korzystne sa sole kwasów chlorowco- wodorowych, zwlaszcza kwasu solnego, kwasu mlekowego i salicylowego.Nowe N-podstawione imidazole otrzymuje sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym X, Y, A i m maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe OH, atom chloru lub bromu, z co najmniej stechiometryczna iloscia imidazolu w po¬ larnym rozpuszczalniku organicznym w tempera- 10 15 25 39 turze 20—120°C, ewentualnie w obecnosci substancji wiazacej kwas i nastepnie ewentualnie ze stechio¬ metryczna iloscia kwasu, przy czym w przypadku, gdy we wzorze 2 Z oznacza grupe OH, grupe ta uprzednio wymienia sie na atom chloru lub bromu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól.Korzystnie reakcje prowadzi sie w temepraturze 80—100°C, a w przypadku, gdy do reakcji sto¬ suje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza grupe OH, chlorowcowanie prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w eterze, eterze naftowym, chlorku metylenu, benzenie lub toluenie. Jako srodki chlorowcujace stosowane do wymiany grupy OH na chlor lub brom mozna sto¬ sowac wszystkie srodki uzywane do chlorowcowa¬ nia trzeciorzedowycyh alkoholi, np. chlorek tionylu, bromek tionylu, chlorek fosforylu, bromek fosfo- rylu, chlorek acetylu lub bromek acetylu. Chlo¬ rowcowanie prowadzi sie w temperaturze 0—100/°C, korzystnie 10—30°C, przy czym po zakonczeniu reakcji rozpuszczalnik zastepuje sie rozpuszczalni¬ kiem polarnym. Chlorowcowanie mozna tez pro¬ wadzic w polarnym rozpuszczalniku i nastep¬ nie bez wyodrebniania produktu chlorowcowania prowadzic reakcje z imidazolem. Jako polarne roz¬ puszczalniki organiczne mozna stosowac np. ace- tonitryl, nitrometan, aceton, keton dwuetylowy, dwumetyloformamid lub sulfotlenek dwumetylowy.Trójpodstawiony halogenek metylu wprowadza sie 72 7093 72 709 4 do roztworu imidazolu w postaci mieszaniny z rozpuszczalnikiem lub w postaci stalej. Przerób¬ ke mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie w znany sposób, np. przez zatezanie lub po rozcienczeniu woda.Korzystnie postepuje sie tak, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 poddaje sie reakcji ze stechiometryczna ilo¬ scia imidazolu i substancja wiazaca kwas. Jako substancje wiazace kwas stosuje sie zasady orga¬ niczne, np. trójetyloamine, pirydyne, dwumetylo- benzyloamine lub alkilopirydyne albo zwiazki nie¬ organiczne, np. weglany metali alkalicznych i me¬ tali ziem alkalicznych.Nowe N-podstawione imidazole o wzorze 1 sta¬ nowia cenne leki. Wykazuja one zwlaszcza dzia¬ lanie fungistatyczne przeciwko grzybom patogen- nym dla ludzi. Oprócz dzialania grzybobójczego zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciw patogennym pierwotniakom oraz przeciw wirusom i bakteriom. Ponadto przyspieszaja ziarninowanie ran oraz obnizaja poziom cholesterolu.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 27,6 g (0,1 mola) 9-(4-fluorofe- nylo)-fluorenolu-9 rozpuszcza sie w 250 ml suche¬ go chlorku metylenu i w temperaturze pokojowej traktuje 13,0 g (0,11 mola) chlorku tionylu. Po uplywie 1/2 godziny ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 5 minut pod chlodnica zwrotna i zateza.Stala pozostalosc przemywa mala iloscia acetonu i suszy. Tak otrzymany 9-(4-fluorofenylo)-9-chlo- rofluoren wprowadza sie porcjami do roztworu o temperaturze 80°C 20 g imidazolu w 150 ml bez¬ wodnego acetonitrylu. Po uplywie 10 minut go¬ racy roztwór saczy sie, zateza i pozostalosc trak¬ tuje woda. Po odsaczeniu i roztarciu pozostalosci z eterem otrzymuje sie 31 g zóltawego produktu.Po przekrystalizowaniu z, etanolu otrzymuje sie 18,0 g (55%) bezbarwnych krysztalów 9-(4-fluoro- fenylo)-9-imidazolilo-fluorenu o wzorze 3 o tem¬ peraturze topnienia 156—159°C .Przyklad II. 15,2 g (0,05 mola) 5-fenylo- 5-chloro-[a, d]-dwubenzocykloheptanu wprowadza 10 15 20 25 sie porcjami do wrzacego roztworu 6$g (0,10 mola) suchego imidazolu w acetonitrylu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 10 minut i nastepnie chlodzi do temperatury Q°C.Po dodaniu 100 ml eteru saczy sie i osad prze¬ mywa 100 ml eteru. Polaczone przesacze eterowe wytrzasa sie trzykrotnie z woda stosujac porcje po 200 ml, suszy i zateza. Pozostalosc traktuje sie mala iloscia etanolu, chlodzi, saczy, przemywa mala iloscia eteru, laczy z uprzednio otrzymanym osadem i suszy. Ogólna wydajnosc wynosi 13,1 g (78% wydajnosci teoretycznej) 5-fenylo-5-imidazo- lilo-[a, d]-dwubenzocykloheptanu o wzorze 4 w postaci bialych plytek o temperaturze topnienia 186—187°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: 28,6 g (0,1 mola) 5-fenylo-5-hydroksy- [a, d]-dwubenzocykloheptanu dysperguje sie w 100 ml suchego chlorku metylenu i traktuje 13,8 g (0,12 mola) chlorku tionylu. Po kilku minutach rozpoczyna sie intensywne wydzielanie S02. Mie¬ szanine pozostawia sie na 1/2 godziny, a nastep¬ nie utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 5 minut i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z lek¬ kiej benzyny. Otrzymuje sie 24,4 g (80% wydaj¬ nosci teoretycznej) 5-fenylo-5-chloro-[a, d]-dwu- benzocykloheptanu o temperaturze topnienia 115i°C (rozklad).Przyklad III. 29,0 g (0,1 mola) 10-fenylo- -1-hydroksytioksantenu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 1 godziny z 40 g chlorku acety¬ lu w 100 ml suchego eteru naftowego. Klarow¬ ny roztwór zlewa sie znad wytraconego oleju i zateza. Pozostalosc rozupszcza sie w 200. ml suche¬ go acetonitrylu i utrzymuje w stanie wrzenia z 13,6 g wysuszonego imidazolu pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 3 godzin, po czym zateza, pozostalosc traktuje sie woda, saczy i suszy. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z cykloheksanu. Otrzymuje sie 17,5 g (57% wydajnosci teoretycznej) 10-fenylo- -lO-imidazolilotioksaintenu o worze 5 o tempe¬ raturze topnienia 179—181°C. Wedlug przykladów I—III otrzymuje sie nowe zwiazki o wzorze 1 zestawione w tablicy.Tablica X 1 H ¦¦ 4-F , 4-Cl 4-Br 4-SCH, 3-CF, 3-Cl 2-Cl 1 H 4-Cl 4-F A 2 CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH Y 3 -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- Temperatura topnienia °C 4 197—199 156—159 176—180 181—184 164—165 134—138 116—119 156—158 186—187 216—218 178—180 Temperatura topnienia soli °C 5 fumaran 182 (rozklad) chlorowodorek 80 (rozklad) winian 186 (rozklad) salicylan 137—13872 709 1 • H H H 4-F 4-Cl 4-Er 2-C1 3-CF8 3-C1 3-CF3 4-SCH, 3-CF, H H 2-CH8 2 CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH 3-N 3-N CH, 3 -O- -S- CH=CH CH=CH CH=CH CH=CH CH=CH CH=CH CH=CH CH2 Cxi2 CH2—CH8 CH2—CH2 CH2—CH2 4 160—162 179—181 208—211 230—231 231 210—215 118—120 199—201 115—118 180—183 115—118 80— 85 144—149 161—163 5 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych imidazoli o wzorze 1, w którym X oznacza rodnik alkilowy, grupe alkilotio lub podstawniki elektro- ujemne, Y oznacza -(CH2)n-, -CH=CH-, O lub S A oznacza atom azotu lub CH, a n i m oznaczaja liczby calkowite 0—2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X, Y, A, n i m maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe OH, atom 20 25 chloru lub bromu, poddaje sie reakcji ewentualnie w obecnosci substancji wiazacej kwas z co naj¬ mniej stechiometryczna iloscia imidazolu w polar¬ nym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 20—120°C i nastepnie ewentualnie ze stechiomet¬ ryczna iloscia kwasu, przy czym w przypadku gdy we wzorze 2 Z oznacza grupe OH, grupe te uprzednio wymienia sie na atom chloru lub bro¬ mu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól. WZÓR 2 WZÓR 3KI.12p,9 72709 MKP C07d 49/36 WZÓR 4 WZÓR 5 Bltk 1802/74 r. 115 egz. A4 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL