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Verfahren zur Herstellung von Benzhydryläthern des Tropins, deren
Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von Benzhydryläthern des Tropins der allgemeinen Formel
in der wenigstens eine der Phenylgruppen in einer oder beiden o-Stellungen durch
eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, deren
Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
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Als Salze werden z. B. das Hydrobromid, das Hydrochlorid, das Sulfat
und das Methansulfonat hergestellt.
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Nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 595 405 wird der
Benzhydryläther des Tropins und nach den Verfahren der USA.-Patentschrift 2
706 198
und der britischen Patentschriften 708 911, 769 282
und
773 290 werden in der Phenylgruppe substituierte Benzhydryläther des Tropins
hergestellt, die atropinartige Eigenschaften sowie eine starke Antihistaminwirkung
haben.
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Es wurde nun gefunden, daß Benzhydryläther des Tropins, in denen wenigstens
eine der Phenylgruppen in einer oder beiden o-Stellungen durch eine Alkylgruppe
mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine weseritlich stärkere
atropinartige Wirkung besitzen. Nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2
706 198 werden Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R und R, niedermolekulare Alkylgruppen sein können, hergestellt, aber es
werden in dieser Patentschrift keine Verbindungen beschrieben, die im Phenylrest
in o-Stellung einen Alkylrest besitzen.
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Auch die N-Benzhydryltropylamine der USA.-Patentschrift 2
678 317 zeigen eine gute Atropinwirkung; es wird aber vor allem ihre Antihistaminwirksamkeit
in den Vordergrund gestcllt.
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Aus der Wiener klinischen Wochenschrift, Bd. 66
[1954],
S. 445 bis 448, sind weiterhin Tropinester der Benzilsäure bekannt, die ebenfalls
starke atropinartige Eigenschaften besitzen. Schließlich werden in Chimia, Bd.
9 [1955], S. 195
bis 215, Verbindungen beschrieben, die durch Ätherbildung
aus unsubstituiertem Benzhydrol und dem am (6) Kohlenstoffatom durch eine
Alkoxygruppe substituierten Tropin entstanden sind. Über eine günstige Atropinwirkung
dieser Verbindungen wird nichts gesagt, es wird nur auf eine Antihistaminwirkung
von basischen Äthern hingewiesen.
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Es hat sich gezeigt, daß der mono-o-methylsubstituierte Benzhydryläther
des Tropins eine hervorragende atropinartige Wirkung besitzt, welche die des entsprechenden
unsubstituierten Äthers sowie die des mono-m- und mono-p-methylsubstituierten Äthers
um ein Mehrfaches übersteigt. Die Giftigkeit der isomeren methylsubstituierten Äther
und des unsubstituierten Äthers ist etwa gleich, so daß die therapeutische Breite
des mono-o-methylsubstituierten Äthers wesentlich größer ist als die der entsprechenden
Äther, welche die Methylgruppe nicht oder an einer anderen Stelle im Phenylkern
enthalten.
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In nachstehender Tabelle werden die pharmak-ologischen Versuchsergebnisse,
die bei Vergleichsversuchen an dem isolierten Meerschweinchendarm mit den an verschiedenen
Stellen des Phenylrestes durch
eine Methylgruppe monosubstituierten
Äthern erhalten wurden, aufgeführt.
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Es sind weiter noch einige Verbindungen nach der USA.-Patentschrift
2 706 198 und zwei Verbindungen gemäß der Erfindung mit einer anderen Alkylgruppe
bzw. mit zwei Methylgruppen im Phenylrest in den Vergleich mit einbezogen worden.
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Die Wirkung des nicht substituierten Benzhydryläthers des Tropins
wurde als Vergleichsgrundlage
gewählt.
| Krampf- |
| lösende |
| Wirkung Giftigkeit: |
| Zur bei durch LD6,) in mg |
| Substituent Salzbildung Acetyl- je Kilogramm |
| und seine Stellung verwendete cholin Maus |
| im Phenylrest Säure hervor- intravenös |
| gerufe- gegeben |
| nem |
| Krampf |
| H HBr 100 20 bis 25 |
| o-Methyl ...... HBr 400 25 bis 30 |
| o-Isopropyl . . . - Maleinsäure 220 20 bis
25 |
| o,o'-Dimethyl . . HBr 200 20 bis 25 |
| m-Methyl ..... HBr 42 20 bis 25 |
| p-Methyl ...... HBr 31 20 bis 25 |
| o-Äthoxy ...... Oxalsäure 1 15 bis 20 |
| o,o'-Dipropoxy Oxalsäure 0,1 25 |
| o-Chlor ....... HBr 3 - |
| Atropin ....... Sullat 100 |
Außer der starken atropinartigen Wirkung besitzen die nach dem Verfahren der Erfindung
hergestellten Verbindungen die Eigenschaft, daß sie das durch Verabreichen von 1,4-Dipyrroldinobut-2-in
ererzeugte' Muskelzittern ebenso wie Atropin (vgl. C.M. Everett, Nature, Bd.
177 [1956], S. 1238) völlig beheben.
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Wenn Mäusen 25 mgje kg 1,4-Dipyrrolidinobut-2-in subcutan
eingespritzt werden, beträgt die wirksame Menge bei mindestens 500/, der
Mäuse (ED") für die o-Methylverbindung 2,5 mg je Kilogramm Maus, für
die o-tertiär-Butylverbindung 21 mg je Kilogramm Maus.
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Die o-substituierten Benzhydryläther des Tropins, deren Salze und
quaternären Ammoniumverbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der wenigstens eine der Phenylgruppen in einer oder beiden o-Stellungen durch
eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel
veräthert, wobei A ein Halogenatom bedeutet, wenn B eine Hydroxylgruppe ist,
während A eine Hydroxylgruppe darstellt, falls B ein Halogenatom oder eine
Hydroxylgruppe ist, und gegebenenfalls den erhaltenen basischen Äther mit einer
Säure oder einem Quaternisierungsmittel behandelt.
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Wenn bei der Umsetzung Halogenwasserstoff abgespalten wird, wird die
Umsetzung im allgemeinen unter Zusatz eines säurebindenden Mittels ausgeführt. Die
Verätherung des substituierten Benzhydrylhalogenids kann auch mit überschüssigem
Tropin, ohne Zugabe eines anderen säurebindenden Mittels, durchgeführt werden.
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Man kann z. B. 1 Mol eines substituierten Benzhydrylhalogenids
mit 2 Mol Tropin erhitzen, wobei die Zugabe eines Lösungsmittels nicht erforderlich
ist.
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Vorzugsweise werden die Äther jedoch durch Umsetzen von substituierten
Benzhydrolen unter Erhitzen mit Tropin der Formel
in Gegenwart einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, hergestellt.
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Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Beispiel
1
21,6 g (0,1 Moi) 2-Methylbenzhydrylehlorid werden mit 25,8 g
(0,2 Mol) Tropin 15 bis 30 Minuten auf eine Temperatur von
100 bis 150'C erhitzt. Es bilden sich zwei Schichten, von denen die
untere bei geringer Kühlung fest wird. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches
werden 100 bis 150 cem Äther zugesetzt, in dem sich die fi u#sige
obere Schicht löst. Nach dem Abtrennen der Atherschicht werden 150 ccm Wasser
und darauf 25 ccm 400/,ige Bromwasserstoffsäure zugesetzt. Der Niederschlag,
der aus 2-Methylbenzhydryltropinylätherhydrobrornid besteht, wird durch Filtrieren
abgetrennt und mit Äther und anschließend mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet.
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Die Ausbeute beträgt 14 g, entsprechend 45 % der berechneten
Menge. Nach der Reinigi#ng durch Umkristagisieren aus Methanol und Ather schmilzt
die Verbindung bei 222 bis 224'C. Beispiel 2 1 Mol Chlortropan wird mit
1 Mol 2-Methylbenzhydrol in Gegenwart von Natriumamid als säurebindendes
Mittel 15 bis 30 Minuten auf 100 bis 150'C
erhitzt. Die
Reaktionsmischung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
Da die Möglichkeit, daß quaternäre Salze gebildet werden, hier viel geringer ist
als bei der im Beispiel 1 beschriebenen Methode, ist die Ausbeute erheblich
größer; sie beträgt 600/, der berechneten Menge, der Schinelzpunkt nach dem
Kristallisieren aus Methanol und Äther beträgt 221 bis 223'C. Beispiel
3
1,0 Mol 2-Methylbenzhydrol wird mit 1,1 Mol Tropin versetzt.
Die Mischung wird auf 50 bis 60'C
erhitzt, bis eine homogene Schmelze
entstanden ist. Dieser Schmelze werden 1,15 Mol p-Toluolsulfor.-säure zugesetzt,
wobei die Temperatur auf 90 bis 100'C ansteigt. Anschließend wird die Mischung
4 bis 5 Stunden unter vermindertem Druck auf 130
bis 150'C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse in einem Gemisch aus verdünnter
Natronlauge
und Äther aufgenommen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit einer verdünnten
wäßrigen Bromwasserstofflösung versetzt. Dps Hydrobiomid des 2-Methylbenzhydryltropinvläthers
scheidet sich als Öl ab, das bald fest wird.
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Das Hydrobrorriid des Äthers wird dann abgetrennt und aus Aceton oder
aus einem Aceton-Äther-Gemisch kristallisiert; die Ausbeute beträgt 750/() der berechneten
Menge, der Schmelzpunkt 223 bis 2240C. Beispiel 4 In der im Beispiel
3 beschriebenen Weise wird aus 2-Äthylbenzhydrol, Tropin und p-Toluolsulfonsäure
sowie Bromwasserstoffsäure das Hydrobromid des 2-Äthylbenzhydryltropinyläthers hergestellt,
der Schmelzpunkt beträgt nach dem Kristallisieren aus einem Aceton-Äther-Gemisch
180'C; Ausbeute 67"/, der berechneten Menge. Beispiel 5
Nach dei im
Beispiel 3 beschriebenen Weise wird aus 2,2'-Dimethylbenzhydrol und Tropin
der 2,2-Dimethylbenzhydryltropiiiyläther hergestellt; der Schmelzpunkt des Hydrobromids
beträgt 194'C; Ausbeute 700/, der berechneten Menge. Beispiel 6
25,9
g (0,1 Mol) 2-tertiär-Butylbenzhydrylchlorid werden mit 25,8 g (0,2 Mol)
Tropin 15 bis 30 Minuten auf 100 bis 150'C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Äther extrahiert. In die ätherische
Lösung wird nach dem Trocknen über wasserfreiern Natriumcarbonat trockener Chlorwasserstoff
eingeleitet. Das Hydrochlorid des 2-tertiär-Butylbenzhydryltropinyläthers wird abgetrennt
und aus Aceton umkristallisiert; die Ausbeute beträgt 400/, der berechneten Menge,
der Schmelzpunkt 229 bis 230'C.
Beispiel 7
In der im Beispiel
3 beschriebenen Weise wird aus 2-Isopropylbenzhydrol, Tropin und p-Toluolsulfonsäure
sowie Maleinsäure das Maleinat des 2-Isopropylbenzhydryltropinyläthers hergestellt,
der Schmelzpunkt beträgt nach dem Kristallisieren aus einem Aceton-Äther-Gemisch
150,5 bis 151,5'C, Ausbeute 13 0/, der berechneten Menge.