DE1142614B

DE1142614B - Verfahren zur Herstellung von Benzhydrylaethern des Tropins, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1142614B
Application number: DEN15151A
Authority: DE
Inventors: Dr August Franciscus Harms
Original assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Priority date: 1957-05-31
Filing date: 1958-05-30
Publication date: 1963-01-24

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzhydryläthern des Tropins, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzhydryläthern des Tropins der allgemeinen Formel in der wenigstens eine der Phenylgruppen in einer oder beiden o-Stellungen durch eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
Als Salze werden z. B. das Hydrobromid, das Hydrochlorid, das Sulfat und das Methansulfonat hergestellt.
Nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 595 405 wird der Benzhydryläther des Tropins und nach den Verfahren der USA.-Patentschrift 2 706 198 und der britischen Patentschriften 708 911, 769 282 und 773 290 werden in der Phenylgruppe substituierte Benzhydryläther des Tropins hergestellt, die atropinartige Eigenschaften sowie eine starke Antihistaminwirkung haben.
Es wurde nun gefunden, daß Benzhydryläther des Tropins, in denen wenigstens eine der Phenylgruppen in einer oder beiden o-Stellungen durch eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, eine weseritlich stärkere atropinartige Wirkung besitzen. Nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2 706 198 werden Verbindungen der allgemeinen Formel in der R und R, niedermolekulare Alkylgruppen sein können, hergestellt, aber es werden in dieser Patentschrift keine Verbindungen beschrieben, die im Phenylrest in o-Stellung einen Alkylrest besitzen.
Auch die N-Benzhydryltropylamine der USA.-Patentschrift 2 678 317 zeigen eine gute Atropinwirkung; es wird aber vor allem ihre Antihistaminwirksamkeit in den Vordergrund gestcllt.
Aus der Wiener klinischen Wochenschrift, Bd. 66 [1954], S. 445 bis 448, sind weiterhin Tropinester der Benzilsäure bekannt, die ebenfalls starke atropinartige Eigenschaften besitzen. Schließlich werden in Chimia, Bd. 9 [1955], S. 195 bis 215, Verbindungen beschrieben, die durch Ätherbildung aus unsubstituiertem Benzhydrol und dem am (6) Kohlenstoffatom durch eine Alkoxygruppe substituierten Tropin entstanden sind. Über eine günstige Atropinwirkung dieser Verbindungen wird nichts gesagt, es wird nur auf eine Antihistaminwirkung von basischen Äthern hingewiesen.
Es hat sich gezeigt, daß der mono-o-methylsubstituierte Benzhydryläther des Tropins eine hervorragende atropinartige Wirkung besitzt, welche die des entsprechenden unsubstituierten Äthers sowie die des mono-m- und mono-p-methylsubstituierten Äthers um ein Mehrfaches übersteigt. Die Giftigkeit der isomeren methylsubstituierten Äther und des unsubstituierten Äthers ist etwa gleich, so daß die therapeutische Breite des mono-o-methylsubstituierten Äthers wesentlich größer ist als die der entsprechenden Äther, welche die Methylgruppe nicht oder an einer anderen Stelle im Phenylkern enthalten.
In nachstehender Tabelle werden die pharmak-ologischen Versuchsergebnisse, die bei Vergleichsversuchen an dem isolierten Meerschweinchendarm mit den an verschiedenen Stellen des Phenylrestes durch eine Methylgruppe monosubstituierten Äthern erhalten wurden, aufgeführt.
Es sind weiter noch einige Verbindungen nach der USA.-Patentschrift 2 706 198 und zwei Verbindungen gemäß der Erfindung mit einer anderen Alkylgruppe bzw. mit zwei Methylgruppen im Phenylrest in den Vergleich mit einbezogen worden.

Die Wirkung des nicht substituierten Benzhydryläthers des Tropins wurde als Vergleichsgrundlage gewählt.

Krampf-

lösende

Wirkung Giftigkeit:

Zur bei durch LD6,) in mg

Substituent Salzbildung Acetyl- je Kilogramm

und seine Stellung verwendete cholin Maus

im Phenylrest Säure hervor- intravenös

gerufe- gegeben

nem

Krampf

H HBr 100 20 bis 25

o-Methyl ...... HBr 400 25 bis 30

o-Isopropyl . . . - Maleinsäure 220 20 bis 25

o,o'-Dimethyl . . HBr 200 20 bis 25

m-Methyl ..... HBr 42 20 bis 25

p-Methyl ...... HBr 31 20 bis 25

o-Äthoxy ...... Oxalsäure 1 15 bis 20

o,o'-Dipropoxy Oxalsäure 0,1 25

o-Chlor ....... HBr 3 -

Atropin ....... Sullat 100

Außer der starken atropinartigen Wirkung besitzen die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen die Eigenschaft, daß sie das durch Verabreichen von 1,4-Dipyrroldinobut-2-in ererzeugte' Muskelzittern ebenso wie Atropin (vgl. C.M. Everett, Nature, Bd. 177 [1956], S. 1238) völlig beheben.

Wenn Mäusen 25 mgje kg 1,4-Dipyrrolidinobut-2-in subcutan eingespritzt werden, beträgt die wirksame Menge bei mindestens 500/, der Mäuse (ED") für die o-Methylverbindung 2,5 mg je Kilogramm Maus, für die o-tertiär-Butylverbindung 21 mg je Kilogramm Maus.
Die o-substituierten Benzhydryläther des Tropins, deren Salze und quaternären Ammoniumverbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der wenigstens eine der Phenylgruppen in einer oder beiden o-Stellungen durch eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel veräthert, wobei A ein Halogenatom bedeutet, wenn B eine Hydroxylgruppe ist, während A eine Hydroxylgruppe darstellt, falls B ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, und gegebenenfalls den erhaltenen basischen Äther mit einer Säure oder einem Quaternisierungsmittel behandelt.
Wenn bei der Umsetzung Halogenwasserstoff abgespalten wird, wird die Umsetzung im allgemeinen unter Zusatz eines säurebindenden Mittels ausgeführt. Die Verätherung des substituierten Benzhydrylhalogenids kann auch mit überschüssigem Tropin, ohne Zugabe eines anderen säurebindenden Mittels, durchgeführt werden.
Man kann z. B. 1 Mol eines substituierten Benzhydrylhalogenids mit 2 Mol Tropin erhitzen, wobei die Zugabe eines Lösungsmittels nicht erforderlich ist.
Vorzugsweise werden die Äther jedoch durch Umsetzen von substituierten Benzhydrolen unter Erhitzen mit Tropin der Formel in Gegenwart einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, hergestellt.
Die Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung. Beispiel 1 21,6 g (0,1 Moi) 2-Methylbenzhydrylehlorid werden mit 25,8 g (0,2 Mol) Tropin 15 bis 30 Minuten auf eine Temperatur von 100 bis 150'C erhitzt. Es bilden sich zwei Schichten, von denen die untere bei geringer Kühlung fest wird. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 100 bis 150 cem Äther zugesetzt, in dem sich die fi u#sige obere Schicht löst. Nach dem Abtrennen der Atherschicht werden 150 ccm Wasser und darauf 25 ccm 400/,ige Bromwasserstoffsäure zugesetzt. Der Niederschlag, der aus 2-Methylbenzhydryltropinylätherhydrobrornid besteht, wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Äther und anschließend mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 14 g, entsprechend 45 % der berechneten Menge. Nach der Reinigi#ng durch Umkristagisieren aus Methanol und Ather schmilzt die Verbindung bei 222 bis 224'C. Beispiel 2 1 Mol Chlortropan wird mit 1 Mol 2-Methylbenzhydrol in Gegenwart von Natriumamid als säurebindendes Mittel 15 bis 30 Minuten auf 100 bis 150'C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Da die Möglichkeit, daß quaternäre Salze gebildet werden, hier viel geringer ist als bei der im Beispiel 1 beschriebenen Methode, ist die Ausbeute erheblich größer; sie beträgt 600/, der berechneten Menge, der Schinelzpunkt nach dem Kristallisieren aus Methanol und Äther beträgt 221 bis 223'C. Beispiel 3 1,0 Mol 2-Methylbenzhydrol wird mit 1,1 Mol Tropin versetzt. Die Mischung wird auf 50 bis 60'C erhitzt, bis eine homogene Schmelze entstanden ist. Dieser Schmelze werden 1,15 Mol p-Toluolsulfor.-säure zugesetzt, wobei die Temperatur auf 90 bis 100'C ansteigt. Anschließend wird die Mischung 4 bis 5 Stunden unter vermindertem Druck auf 130 bis 150'C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse in einem Gemisch aus verdünnter Natronlauge und Äther aufgenommen. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit einer verdünnten wäßrigen Bromwasserstofflösung versetzt. Dps Hydrobiomid des 2-Methylbenzhydryltropinvläthers scheidet sich als Öl ab, das bald fest wird.
Das Hydrobrorriid des Äthers wird dann abgetrennt und aus Aceton oder aus einem Aceton-Äther-Gemisch kristallisiert; die Ausbeute beträgt 750/() der berechneten Menge, der Schmelzpunkt 223 bis 2240C. Beispiel 4 In der im Beispiel 3 beschriebenen Weise wird aus 2-Äthylbenzhydrol, Tropin und p-Toluolsulfonsäure sowie Bromwasserstoffsäure das Hydrobromid des 2-Äthylbenzhydryltropinyläthers hergestellt, der Schmelzpunkt beträgt nach dem Kristallisieren aus einem Aceton-Äther-Gemisch 180'C; Ausbeute 67"/, der berechneten Menge. Beispiel 5 Nach dei im Beispiel 3 beschriebenen Weise wird aus 2,2'-Dimethylbenzhydrol und Tropin der 2,2-Dimethylbenzhydryltropiiiyläther hergestellt; der Schmelzpunkt des Hydrobromids beträgt 194'C; Ausbeute 700/, der berechneten Menge. Beispiel 6 25,9 g (0,1 Mol) 2-tertiär-Butylbenzhydrylchlorid werden mit 25,8 g (0,2 Mol) Tropin 15 bis 30 Minuten auf 100 bis 150'C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Äther extrahiert. In die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen über wasserfreiern Natriumcarbonat trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid des 2-tertiär-Butylbenzhydryltropinyläthers wird abgetrennt und aus Aceton umkristallisiert; die Ausbeute beträgt 400/, der berechneten Menge, der Schmelzpunkt 229 bis 230'C. Beispiel 7 In der im Beispiel 3 beschriebenen Weise wird aus 2-Isopropylbenzhydrol, Tropin und p-Toluolsulfonsäure sowie Maleinsäure das Maleinat des 2-Isopropylbenzhydryltropinyläthers hergestellt, der Schmelzpunkt beträgt nach dem Kristallisieren aus einem Aceton-Äther-Gemisch 150,5 bis 151,5'C, Ausbeute 13 0/, der berechneten Menge.

Claims

PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Benzhydryläthern des Tropins der allgemeinen Formel in der wenigstens eine der Phenylgruppen in einer oder beiden o-Stellungen durch eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der wenigstens eine der Phenylgruppen in einer oder beiden o-Stellungen durch eine Alkylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel veräthert, wobei A ein Halogenatom bedeutet, wenn B eine Hydroxylgruppe ist, während A eine Hydroxylgruppe darstellt, falls B ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe ist, und gegebenenfalls den erhaltenen basischen Äther mit einer Säure oder einem Quaternisierungsmittel behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ausführt. lii Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 834 102; deutsche Auslegeschrift Nr. 1007 332; USA.-Patentschriften Nr. 2 678 317, 2 706 198; Wiener klinische Wochenschrift, Bd. 66, 1954, S. 445 bis 448; Chimia, Bd. 9, 1955, S. 195 bis 215.