DE1288090B - 1-Ally1-4-methoxycarbonylpiperidine, deren Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

1-Ally1-4-methoxycarbonylpiperidine, deren Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1288090B DENDAT1288090D DE1288090DA DE1288090B DE 1288090 B DE1288090 B DE 1288090B DE NDAT1288090 D DENDAT1288090 D DE NDAT1288090D DE 1288090D A DE1288090D A DE 1288090DA DE 1288090 B DE1288090 B DE 1288090B
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Description

Die Erfindung betrifft l-Allyl-4-methoxycarbonylpiperidine der allgemeinen Formel I
(D
OrI v^ii2
in der R ein Wasserstoflatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese Verbindungen erhält man in an sich bekannter Weise durch Alkylierung des entsprechenden sekundären Piperidinderivats mit einem Allylhalogenid. Die Alkylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base, wie beispielsweise Natriumbicarbonat, bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchgeführt. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis 1 : 1 eingesetzt werden; vorzugsweise wird jedoch das Alkylierungsmittel im Überschuß angewendet.
Gegebenenfalls können die nach diesem Verfahren erhältlichen Piperidinhydrohalogenide in üblicher Weise in Säureadditionssalze mit anderen Anionen, wie beispielsweise Sulfate, Methylsulfate und Tartrate, umgewandelt werden.
Diese tertiären Piperidinderivate zeichnen sich durch zentralanalgetische Wirkung aus und zeigen einen deutlich ausgeprägten Morphinantagonismus. Dadurch unterscheiden sie sich in überraschender Weise von dem bekannten l-AHyM-phenyM-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid, das keine antagonistischen und kaum analgetische Eigenschaften besitzt (vgl. P.J.Costa und D. D. Bonnycastle, Journ. of Pharmacol, exptl. Therapeutics, Bd. 113, S. 31OfT. [1957]).
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Prüfung auf analgetische und morphinantagonistische Wirkung sowie die Werte für die LD50 der erfindungsgemäßen Verbindungen und einiger Vergleichssubstanzen zusammengestellt.
Die Prüfung auf analgetische Wirkung erfolgte nach der Methode der »Heißen Platte« (vgl. Journ. of Pharmacol, exptl. Therapeutics, Bd. 98, S. 121 [195O]).
Die Prüfung auf morphinantagonistische Wirkung wurde nach der von F. Haffner, Deutsche Medizinische Wochenschrift, Bd. 55, S. 731 bis 733 (1929) beschriebenen Methode durchgeführt; die Tiere erhielten hierbei zunächst 15 mg/kg Morphin (ED«) = Dosis, bei der 50% der Tiere keine Reaktion auf den Schmerzreiz mehr zeigen) und anschließend die Testsubstanz in steigender Dosierung.
Die LD50 (mittlere letale Dosis, 50% der Tiere starben) wurde nach der von L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η (Journ. of Pharmacol, exptl. Therapeutics, Bd. 96, S. 99 bis 113 [1949]) angegebenen Methode graphisch ermittelt.
Die Zufuhr der Substanzen erfolgte in allen Fällen subkutan.
Verbindung Analgetische Wirkung Antagonistische Wirkung analgetische Tiere LD50
Nr. ED50 mg/kg % mg/kg
l-Allyl-^phenyl-^methoxycarbonyl- 1,5 mg/kg 40 530
1 piperidin ■ HBr 0,1 30
0,5 20
1,0 0
5 0
10 0
l-Allyl-4-(3'-hydroxyphenyl)- 30 50 50 ' 470
2 4-methoxycarbonylpiperidin- 3 20
methansulfonat 10 5
Morphin 2,1*) 30 3) 531
3 l-Methyl-^phenyl^äthoxycarbonyl-
nineridin 		9,92) -3) -3) 150
4 l-(n-Octyl)-4-phenyl-4-methoxy- -4) -3) _5) 2056)
5 carbonylpiperidin -5)
1-3-Hydroxy-N-allylmorphin 7) 50
3Ω		 _8)
6 0,03
O 1		 ■J\J
0
U, 1
0,2		 0
1 0
10
') Bull. World Health Org., Bd. 14, S. 365 (1956).
2) a.a.O., S. 374.
3) a.a.O., S. 374.
) Bis 100 mg/kg keine Reaktionszeitzunahme. ') Bis 100 mg/kg keine Wirkung.
*) Wegen Schwerlöslichkeit Lösung der Substanz in 20%igem Dimethylacetamid. 7) a.a.O., S. 373.
') Eine LD50 konnte wegen der extrem schweren Löslichkeit der Verbindung nicht ermittelt werden. Laut Angaben in »Arzneimittelforschung« Bd. 12, S. 174 bis 177 (1962) beträgt die LD10n i.p. an Ratten 60 mg/kg.
Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Substanzen sowohl analgetisch als auch morphinantagonistisch wirksam sind; das Vorhandensein dieser beiden Wirkungen wird nach herrschender Lehrmeinung als Beweis für ein suchtfreies Analgetikum angesehen. Bei den Verbindungen Nr. 3 und 4 handelt es sich um stark suchterzeugende Analgetika, wie aus der hier angezogenen Literatur eindeutig hervorgeht, während Verbindung Nr. 5 ' sich in beiden Tests als wirkungslos erwiesen hat. Verbindung Nr. 6 ist, wie ebenfalls aus der Literatur hervorgeht, ein reiner Morphinantagonist ohne analgetische Eigenwirkung.
B e i s ρ i e 1 1
l-AllyM-phenyl-^methoxycarbonylpiperidinhydrobromid
2,2 g (0,010MoI) 4-Phenyl-4-methoxycarbonylpiperidin werden in 20 ml Äthanol gelöst, mit 0,95 g (0,011MoI) Natriumbicarbonat und 1,33 g (0,011 Mol) Allylbromid versetzt und unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abfiltriert, der Alkohol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2 n-Bromwasserstoffsäure angesäuert. Dabei scheidet sich das Hydrobromid des 1-Allyl-4-phenyl-4-methoxycarbonylpiperidins ab. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser werden 3,05 g (90°/o der Theorie) 1-Allyl-4-phenyl-4-methoxycarbonylpiperidin-hydrobromid vom Fp. 209 bis 2110C erhalten.
Beispiel 2
l-Allyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin-hydrochlorid
und Filtrieren. Anschließend wird die Lösung mit alkoholischer HCl bis zur deutlich sauren Reaktion (pH-Wert etwa 2) versetzt und absoluter Äther bis zur Trübung zugefügt. Durch Reiben und längeres Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Hydrochlorid aus, das abgesaugt, getrocknet und aus Alkohol—Äther umkristallisiert wird. Es werden 2,5 g (80% der Theorie) l-Allyl-4-(3'-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin-hydrochlorid vom Fp. 192°C erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche:
1.1- Allyl - 4 - methoxycarbonylpiperidine der allgemeinen Formel I
35
2,35 g (0,010 Mol) 4-(3'-Hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin werden in 25 ml Äthanol gelöst, mit 1,26 g Natriumbicarbonat (0,015 Mol) und 1,33 g (0,011 Mol) Allylbromid versetzt und unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Äthanol entfernt, der Rückstand mit Chloroform in einen Scheidetrichter gespült (etwa 50 ml) und durch dreimaliges Waschen mit je 30 ml Wasser von anorganischen Salzen befreit. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand, bestehend aus chromato-' graphisch reiner Base, wird wie folgt in das Hydrochlorid übergeführt: Lösen des Rückstandes in etwa 30 ml Äthanol, Behandlung der Lösung mit Kohle
C — OCH3
CHt ~~ CH CHj
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 1-Allyl-4-methoxycarbonylpiperidinen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein sekundäres Piperidinderivat der allgemeinen Formel II
OCH1
in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base mit mindestens der äquimolaren Menge eines Allylhalogenids auf 50 bis 1500C erhitzt, worauf man das so erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in eines seiner Säureadditionssalze überführt.
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