CH326776A - Verfahren zur Herstellung von N-Benzhydryl-tropylaminen - Google Patents

Description

  <B>verfahren zur Herstellung von</B>     N-Benzhydryl-tropylaminen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung neuer chemischer  Verbindungen mit     antispasmodischen,        anti-          histaminischen    und     mydriatischen    Eigenschaf  tes, und zwar ein Verfahren zur Herstellung  von N     -Benzhydryl-tropylaminverbindungen.     



  Das     N-Benzhydryl-tropylamin    hat fol  gende Struktur:  
EMI0001.0008     
    Es ist bei pharmakologischen     Vemsuchen     gefunden worden, dass dieses sekundäre Amin  und jene     Derivate    desselben, welche in der       4-Stelling    eines     Benzolringes    substituiert sind,  sowie Salze dieser Amine, insbesondere die       quaternären        Ammoniumsalze,    eine ungewöhn  liche physiologische Aktivität aufweisen.

   Diese  Substanzen     besitzen    eine im Ausmass verschie  dene antispasmodische     Wirkung    ähnlich der  des     Atropinsulfats,    und     einige    von ihnen, wie       beispielweise    das     N-Benzhydryl-tropylamin-di-          niethy1suIfat,    übertreffen sogar das     Atropin-          sulfat    an Wirksamkeit, wobei sie gleichzeitig  eine starke     antihistaminische    Aktivität ent  wickeln.

   Die Mono- und die     Bioxalatsalze     haben antispasmodische und     mydxiat.iselie       Wirkungen, die denen des     Atropinsulfats     nahekommen.  



  Die bevorzugten Produkte sind die Salze,  da sie in fester und im allgemeinen in kri  stalliner Form hergestellt werden können,  während die freie Base gewöhnlich als eine  ölige Flüssigkeit gewonnen wird. Das freie  Amin kann auch als Halbhydrat kristallisiert  werden. Das Kristallwasser wird aber leicht  wieder abgegeben, beispielsweise bei der  Trocknung im Vakuum, und es, bleibt das ölige  freie Amin zurück.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass     Tropinon     
EMI0001.0030     
    mit     Benzhydrylamin    oder einem in der     Benz-          hydrylgruppe        substituiertem        Benzhydryl-          amin,    vorzugsweise einem in     4-Stellung    eines  der     Benzolkerne    mit Halogen oder einem nied  rigen     Alkylradikal    substituiertem     Benzhydryl-          amin,    in Gegenwart     von.        Wasserstoff    und:

   einem       l-IydrierLmgskata@lyeator        kondensiert        wird.     



  Die genannten     Benzhydrylamine    werden  vorzugsweise in Form von Salzen, beispiels  weise als     Hydroehloride,    benutzt.      Die     erfindungsgemässe,    reduzierende     Kon=          densation    wird zweckmässig in einem wasser  freien Lösungsmittel,     wie    absolutem Metha  nol, Äthanol oder     Isopropanol,    vorzugsweise  unter Wasserstoffdruck     vorgenommen.    Als       Hydrierungskatalysatoren    können Platin, Pla  tinoxyd,     Raneynickel,        Kupferchromit    oder  dergleichen, verwendet werden.

   Man kann  einen Wasserstoffdruck von bis zu 3,5     kg/cm2     anwenden. Sehr gute Ergebnisse sind mit  Drucken im Bereich von     1,4-2,8        kg/cm2    er  halten worden. Die     Kondensation    kann auch  bei     atmosphärischem        Druck    ausgeführt wer  den, jedoch auf Kosten der Reaktionsdauer  und der Ausbeute.  



  Bei der Reaktion kann durch     Reduktion     des     Tropinons    als     Nebenprodukt        Tropinol        ent          stehen.    Es ist daher     ratsam,    einen     Überschuss     an     Tropinon    anzuwenden. Ein Überschuss von       etwa        30%,        gibt        befriedigende        Resultate.        Ein     grösserer Überschuss ist nicht notwendig.

   Er       beeinträchtigt    aber nicht die Ausbeute an dem       sekiuidären    Amin. Die Reaktionszeit ist ab  hängig von der Menge und der     Wirksamkeit     des Katalysators. Es ist daher zweckmässig,  die Ausgangsstoffe so lange aufeinander ein  wirken zu lassen, bis die Wasserstoffaufnahme  beendet ist. Vom Standpunkt der Aktivität  pro Gewichtseinheit ist als - Katalysator das  Platinoxyd vorzuziehen. Bei diesem Katalysa  tor kann die Reaktionszeit bis zu 72 Stunden  betragen, wenn die Menge     d@e6-    Katalysators,  bezogen auf das     Keton,    0,2 Gewichtsprozente  ausmacht, sie kann aber auch nur 15 bis 20  Stunden umfassen, sofern man etwa. 2 Ge  wichtsprozente Katalysator anwendet.  



  Es ist     vorteilhaft-,        unter    wasserfreien Be  dingungen zu arbeiten, da die Gegenwart  <B>s</B> elbst kleiner Wassermengen die     Reduktion     des     Ketons    an Stelle der Kondensation zu för  dern scheint.     Ausserdem    wird die     Gewinnung     der     Kondensationsprodukte    bei     Verwendung     von wasserfreien     aliphatischen        Alkoholen,    ins  besondere von     wasserfreiem    Äthanol, infolge  ihrer Löslichkeit     in    diesen Medien erleichtert.  



  Da man der Meinung     sein        könnte,    dass die  vorliegende     Kondensationsreaktion        bekannten          Reaktionen    der reduzierenden Kondensation,         cl-er    reduzierenden     Aminierung    oder der redu  zierenden     Alkylierung    ähnelt, muss     hervor-    s  gehoben werden,     da.ss    bei der erfindungsgemä  ssen     Umsetzung    die     Ketogruppe    einen Teil  der als Ausgangsmaterial benutzten     Tropyl-          j,erbindung    bilden muss.

   Versuche,     Tropyl-          amin    mit     Benzophenon    umzusetzen, haben  nicht zu dem     gewünschten        sekundären    Amin  geführt.  



  Nach     Beendigung    der     Kondensation    kann  das     sekLindäre    Amin in roher Form durch       Abfiltrieren    des     Katalysators    und     Konzen-        f          trierimg    der     alkoholischen    Lösung im Vakuum       unter    Erwärmung, beispielsweise auf einem  Dampfbad, gewonnen und der Rückstand     in     Wasser, das mit     Salzsäure    angesäuert ist, ge  löst werden.

   Nach dem     Abfiltrieren    des ab-     e     geschiedenen festen Körpers kann man die  Lösung mit einer Base behandeln und hierauf  mit Äther extrahieren. Nach dem Trocknen  kann die Ätherlösung bis auf einen öligen  Rückstand konzentriert werden, der aus dem ;       sekundären    Amin besteht und noch etwas von  dem unverbrauchten primären Amin enthält.  Man kann .aber auch die Ätherlösung unmit  telbar zur Herstellung verschiedener Salze des       sekundären    Amins benutzen. Die Reinigung     #,     wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man  das sekundäre Amin in ein Salz umwandelt,  dieses Salz so lange     umkristallisiert,    bis -es  rein ist, und dann die reine Base daraus her  stellt.

   Die verschiedenen Salze werden     zweck-        f     mässig durch Zusatz der betreffenden Säure  bzw. der sauren Reagenzien zur Ätherlösung  der freien Base gebildet.         Beispieb   <I>1</I>       -V-B.e2izhydr-,yl-tropylaniiit-perchlorat          Benzhydrylamin-hydroehlorid        wurde    aus       Benzophenonoxim    hergestellt.     Tropinon    wurde       aus        Petroläther        umkristallisiert        und    unter  Stickstoff im Kühlschrank bereitgestellt.  



  Die reduzierende Kondensation     wurde    aus  geführt, indem man 25 mg Platinoxyd zu  einer     Lösung    von 11 g (0,05     lI)        Benzhydryl-          amin-hydrochlorid        und    9 g (0,065     M)        Tropi-          non    in 50 ml absolutem Äthanol zusetzte. Die       Mischung    wurde mit Wasserstoff bei Raum-           temperatur    und 2,1     kg/em2    geschüttelt. Die       Wasserstoffaufnahme    war langsam.

   Es wur  den zwei weitere Anteile des Katalysators  (50 mg und 100 mg) nach 24     Sauiden    bzw.  48 Stunden zugesetzt. Am dritten Tag hörte  die Wasserstoffaufnahme auf. Der Katalysa  tor wurde durch Filtration entfernt und die  alkoholische Lösung im Vakuum auf dem  Dampfbad bis auf den verbleibenden Rück  stand konzentriert. Man fügte nun Wasser       hinzu    und stellte die Lösung mit verdünnter       Salzsäure    auf kongosauer ein. Man behandelte  dann die Lösung mit 50 ml Äther und machte  :il daraufhin mit einem     Überschuss    von     Ka-          liumkarbonat    basisch.

   Es schied sich ein öli  ges     Produkt    ab.     Dieses    öl wurde in Äther auf  genommen, die ätherische Lösung mit Wasser  gewaschen, über     galitunkarbonat    getrocknet  und eingedampft, bis ein öliger Rückstand von       N-Benzhydryl-tropylamin    und     Benzhydryl-          ti    min zurückblieb.  



  Das feste     Perchlorat    des     N-Benzhydryl-          tropy        lamins    wurde erhalten, indem man eine  ätherische Lösung des öligen Rückstandes mit       1-u-alkoholiseher        Perchlorsäure,    die tropfen  weise zugesetzt wurde, auf kongosauer ein  stellte. Durch     Umkristallisierumg    aus Äthanol  Äther wurde das     gereinigte        Perchlorat    mit       einem!        Schmelzpunkt,    von     242-244     C erhalten.

         N-Benzhydryl-tropylamin-Oxalat     Das wasserlösliche     Monooxalat    wurde  durch Auflösen der freien Base, die man aus  dem     Perchlorat    abgeschieden hatte, in Äther  und Zusatz von alkoholischer     Oxalsäure    bis       zur    sauren Reaktion mit Kongopapier erhal  ten. Es wurde aus     Isopropanol    unter Zusatz  einer geringen Menge Methanol am Rück  flusskühler umkristallisiert und hatte einen       Schmelzpunkt    von 120  C.  



  Der Zusatz eines     Überschusses    von alkoho  lischer     Oxalsäure    zu einer ätherischen Lösung  der freien Base ergab das     Bioxalat    vom  Schmelzpunkt     152-154     C.  



  <I>Beispiel 2</I>       N-Beii.zhyclrpl-tropylamin     20 g     Tropinon    und 25g     Benzhydrylamin-          bydrochlorid    wurden 150 ml absolutem Ätha-         nol    zugesetzt und hierauf 500 mg Platinoxyd  der entstandenen Suspension zugefügt. Die       Kondensation    wurde durch Schütteln der Mi  schung bei     Raumtempexatur    und 2,3     kg/cm2          Wasserstoffdruck    durchgeführt. Die Wasser  stoffaufnahme war nach 16 Stunden nur noch  sehr gering, und die Reaktion war nach 20  Stunden beendet.

   Der Katalysator wurde     ent-          iernt    und die Lösung im Vakuum bis auf den  N ,erbleibenden Rückstand     eingeengt.    Diesem       Rückstand        wurde        Wasser    zugefügt und mit  Salzsäure ein     pH-Wert    von 2-3 eingestellt.  Man kühlte darauf die Lösung ab     itid    ent  fernte den Niederschlag. Das Filtrat wurde  durch Zusatz von     Natriumhydroxyd    basisch  gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther  extrakt wurde mit Wasser gewaschen und im  Vakuum konzentriert, bis ein Rückstand von       1T-Benzhydryl-tropylamin    verblieb.

   Der Rück  stand wurde in 20 ml Äthanol gelöst und eine  Lösung von 14 g     Oxalsäure    in 40 ml absolutem  Äthanol hinzugefügt. Beim Abkühlen der  alkoholischen Lösung kristallisierte     N-Benz-          liydryl-tropylamin-bioxalatvom    Schmelzpunkt  146-149  C aus. Das Produkt wurde aus  520     ml    absolutem Äthanol     umkristallisiert    und  zeigte dann einen Schmelzpunkt von 149 bis       153     C.  



  '     N-Benzhydryl-tropylamin-dimethyls-Lilfat     Aus 17 g     N-Benzhydryl-tropylamin-bioxa-          lat    wurde die Base freigesetzt. Die Mischung  wurde mit Äther extrahiert und der Äther im       Vakuum    abgedampft, worauf ein öliger Rück  stand verblieb. 8 g des     öls    wurden in 80     m1.     Äther gelöst, dann fügte man 4 ml     Dimethyl-          sulfat    hinzu. Es     entstand    sofort ein volumi  nöser Niederschlag.

   Nach     einstündigem        Ste-          len    bei Raumtemperatur     wurde    das feste  Salz     abfiltriert.    Die Umkristallisation aus  45     nil    absolutem Alkohol ergab das kristalline       quaternäre    Salz vom Schmelzpunkt 193 bis  195  C.  



       N-Benzhydryl-tropylamin-methyljodid     Die freie Base     wurde    aus dem     Oxalat    her  gestellt. Durch Zusatz von     Methyljodid    zu  einer ätherischen Lösung der Base erhielt     man         das     schwerlösliche        N-Benzhydryl-tropylamin-          methyljodid    vom Schmelzpunkt 253-258 C.  



       N-Benzhydryl-tropylamin-hemihydrat     Eine     wässrige    Lösung von     N-Benzhydryl-          tropylamin-bioxalat    wurde mit Natrium  Lydroxyd basisch gemacht und das freie     N-          ssenzhydryl-tropylamin    mit Äther extrahiert.  Die ätherische     Lösung        wurde    getrocknet, dann  liess man den Äther auf einem Uhrglas ver  dampfen. Das verbleibende Öl kristallisierte  beim Reiben. Es wurde aus     Petroläther    um  kristallisiert. Die Kristalle ei-weichten bei  58  C und schmolzen bei     62-64     C.

   Durch  Trocknung im Vakuum verlor die kristalline  Substanz das     Hydratwasser,    und der feste       Körper    verwandelte sich     in    ein Öl.  



       N-Benzhydryl-tropylamin-methylnitrat     Zu 1,2 g     N-Benzhydryl-tropylamin    in 3 ml  Äther wurden 1,5 m1     Methylnitrat    zugesetzt.  Es entstand zunächst eine klare Lösung. Nach  5 Minuten setzte die Kristallisation ein. Man  liess die Mischung über Nacht bei Raumtem  peratur stehen, und     dann        wurde    der- feste  Körper durch Filtration abgetrennt. Die Um  kristallisierung erfolgte aus 7 ml absolutem  Äthanol, dem 1 ml Äther zugesetzt war. Eine  nochmalige Kristallisation aus 15 ml absolu  tem Äthanol unter Zusatz von 1 ml Äther er  gab das reine     quaternäre    Salz mit .     dein.     Schmelzpunkt 203-204  C.  



       N-Benzhydryl-tropylamin-dihydrobromid     Zu 200 g     N-Benzhydryl-tropylamin    in  10     ml    Äther     wurde    eine Lösung von Bromwas  serstoff in absolutem Äthanol hinzugesetzt. Es       entstand        sofort    ein Niederschlag. Das feste       Dihydrobramid    wurde aus 15 ml absolutem       Äthanol        umkristallisiert    -und ergab einen  Schmelzpunkt von 252-254  C.  



       N-Benzhydryl-tropylamin-äthyljodid     Zu 200 mg     N-Benzhydryl-tropylamin,    in  <B>10</B> ml Äther wurden 0,5 ml     Äthyljodid    zuge  setzt. Die Lösung wurde dann am Dampfbad  zur Trockne eingedampft. Der     Rüekstand     wurde     zweimal    aus absolutem     Äthanol    unter  Zusatz     von.Äther        umkristallisiert,    Der Schmelz-    Punkt des entstandenen Salzes betrug 249 bis  250  C.  



       Beispiel   <I>3</I>       N-(4-Chloa--beaizhydryl)-tropylanziiz-oxalat     Eine Mischung aus 16 g     Tropinon,    25,4 g       4-Chlor-benzhydrylamin-hydrochlorid,    200 ml       Äthanol    und 0,5 g Platinoxyd wurde bei  Raumtemperatur und 2,8     kg/cm2    Druck hy  driert. Nach 21 Stunden war die theoretische  Menge Wasserstoff absorbiert. Der Katalysa  tor wurde durch Filtration entfernt und das  Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der  Rückstand wurde in 75 ml     2,5n-Salzsäure    ge  löst.

   Nach 4 Stunden setzte die Kristallisation       ein.    Der feste Körper wurde     abfiltriert.    Er  wog 16 g und bestand hauptsächlich aus un  verändertem     4-Chlor-benzhydrylamin-hydro-          chlorid.    Das Filtrat     wurde        mit    Natrium  hydroxyd basisch gemacht und dann mehr  mals mit Äther extrahiert. Die vereinigten       Extrakte    wurden mit Wasser gewaschen     und     getrocknet. Die trockene Ätherlösung (etwa  200 ml) wurde daraufhin einer Lösung von  7 g     Oxalsäure    in 50 ml Äthanol zugefügt. Ein  gummiartiger Niederschlag entstand.

   Nach  dem Abgiessen der darüber stehenden Flüssig  keit und dem Waschen des Rückstandes mit  Äther     wurde    der Niederschlag fest. Der feste  Körper wurde in 40 ml absolutem Äthanol  gelöst, dann     wurden    5 ml wasserfreier Äther  hinzugesetzt. Nach 24 Stunden Stehen bei  Raumtemperatur entfernte man den kristal  linen Niederschlag, der aus     N-(4-Chlor-benz-          liydryl)-tropylamin-bioxalat    bestand. Nach  dem     Uinkristallisieren    aus absolutem Äthanol  zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von  102-104  C.  



  N-     (4-Chlor-benzhydryl)        -tropylamin-          dimethylsulfat     Eine Lösung von 3 g     N-(4-Chlor-benz-          liydryl)-tropylamin-bioxalat    in Wasser wurde  durch Zusatz von     Natriumhydroxyd    alkalisch  gemacht. Die Mischung wurde mit Äther ex  trahiert, der Äther mit Wasser gewaschen  und     getroeknet.    Man fügte nun     DimethyIsul-          fat    hinzu. Es entstand eine ölige     Abscheidung,     welche beim     Kratzen        fest.    wurde.

   Der     feste              Körper    (2 g) wurde     abfiltriert    und ergab  beim     Umkristallisieren    aus     Alkohol-Äther    das       N-(4-Chlor-benzhydryl)-tropylamin-dimethyl-          sulfat    vom     Schmelzpunkt        193-l.94     C.  



  <I>Beispiel 4</I>       ly-('4-1llethyl-beiazhydryZ)-tropylrxm,in-          hydroclalorict     Eine Mischung von 16 g     (0,1.15    M)     Tro.-          pinon    und 23,4 g (0,10 M)     Phenyl-p-tolyl-          methylamin-hydroehlorid        wurde    in 200 ml  Äthanol gelöst. Die Lösung wurde 20 Stunden  lang bei Raumtemperatur mit Wasserstoff in       Gegenwart    von 0,5 g Platinoxyd hydriert. Der  berechnete     Wasserstoffdruckabfall    betrug  11,9 kg, der beobachtete Abfall war<B>12,7</B> kg.  



  Der Katalysator     wurde        abfiltriert    und das       Äthanol    im Vakuum entfernt. Zu dem Rück  stand fügte man 60 ml     2,5n-Salzsäiire,    welche  die Bildung eines Niederschlages hervorrief.  Der feste Körper wurde gesammelt. Er wog  17,7 g, zeigte einen Schmelzpunkt von 240  C  (Zersetzung) und bestand im wesentlichen  aus     Phenyl-p-tolyl-methylamin-hydroehlorid.     



  Beim Stehenlassen des Filtrats bildete sich  eine ölige Ausscheidung, die allmählich fest  wurde. Der feste Körper wurde dreimal mit  Äther extrahiert, um alles vorhandene     Tro-          pinon    oder     Tropin        zit    entfernen. Der Rück  stand     wurde    mehrere Male aus Wasser um  kristallisiert und     @eirgab    das Hydrat von     N-(4-          Methyl    -     benzhydryl)    -     tropylamin-hydrochlorid     mit dem Schmelzpunkt l75-177  C.

   Durch       Umkristallisieren    aus einer Mischung von  Äthanol und     Äthyläther    wurde ein wasser  freies Produkt erhalten.

Claims (1)

1. F'ATEN\)?Ä1VSP@@JC@1 Verfahren zur' Herstellung von N-Benz- hydryl-tropylaminen, dadurch gekennzeichnet, dass man Tropinon mit Benzhydrylamin oder einem in der Benzhydrylgruppe substituierten Benzhydrylamin in Gegenwart von Wasser stoff und einem Hydrierungskatalysator kon densiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein Benz hydrYlamin benutzt, bei welchem einer der Benzolringe in der 4-Stellung substituiert ist. 2. Verfahren nach Patentanspxuch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent Halogen ist. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent ein niedriger Alkylrest ist. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man unter wasser freien Bedingungen arbeitet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man einen bis zu 30ahigen ,Überschuss an Tropinon anwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man unter Druck arbeitet, 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass. man im Bereich eines Wasserstoffdruckes von 1,4-2,8 kg/cml- arbeitet.

   B. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Benzhydryl- aminverbindüng in Form eines Salzes ange- vs-endet wird.