ES2292610T3 - Derivados de hidroximato utiles como inhibidores de la deacetilasa. - Google Patents

Derivados de hidroximato utiles como inhibidores de la deacetilasa. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la **fórmula**, en donde R1 es un H, halo, o un alquilo C1-C6 de cadena lineal; R2 se selecciona de un H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C4-C9, heterocicloalquilo C4-C9, heterocicloalquilalquilo C4-C9, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, aminoacil, HONC(O)-CH=C(R1)-aril-alquil- y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente un H, alquilo C1-C6, acil o acilamino, o R3 y R4 juntos con el carbono al cual están unidos representan un C=S, o C=NR8, o R2 junto con el nitrógeno al cual está unido y R3 junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C4-C9, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Description

Derivados de hidroximato útiles como inhibidores de la deacetilasa.
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La presente invención se relaciona con los compuestos de hidroximato que son inhibidores de la histona deacetilasa. Los compuestos inventivos son útiles como medicamentos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Antecedentes
La acetilación reversible de las histonas es un regulador importante de la expresión génica que actúa alterando la accesibilidad de los factores transcripción del ADN. En células normales, la histona deacetilasa (HDA) y la histona acetiltransferasa juntas controlan el nivel de acetilación de las histonas para mantener un balance. La inhibición de la HDA resulta en la acumulación de las histonas hiperacetiladas, que resulta de una variedad de respuestas celulares.
Los inhibidores de la HDA se han estudiado por sus efectos terapéuticos en las células cancerosas. Por ejemplo, el ácido butírico y sus derivados, incluyendo el fenilbutirato de sodio, se ha reportado que induce la apoptosis in vitro en el carcinoma de colon en humanos, la leucemia y líneas celulares de retinoblastoma. Sin embargo, el ácido butírico y sus derivados no son útiles agentes farmacológicos debido a que ellos tienden a ser metabolizados rápidamente y tienen una vida media muy corta in vivo. Otros inhibidores de la HDA que han sido ampliamente estudiados por sus actividades anti-cáncer son tricostatina A y trapoxina. La tricostatina A es un antifúngico y un antibiótico y es un inhibidor reversible de la HDA en mamíferos. La trapoxina es un tetrapéptido cíclico, que es un inhibidor reversible de la HDA en mamíferos. A pesar que la tricostatina y la trapoxina se han estudiado por sus actividades anti-cáncer, la inestabilidad in vivo de estos compuestos, los hace menos apropiados como fármacos anti-cáncer.
Adicionalmente, WO-A-98/55449 revela los ácidos hidroxámicos cinamílicos como inhibidores de la histona deacetilasa que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas. WO-A-95/31977 revela los derivados del ácido hidroxámico cinamílico útiles en el tratamiento del cáncer. WO-A-01/38322 revela que los ácidos hidroxámicos cinamílicos como inhibidores de la histona deacetilasa que pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer.
La presente invención proporciona compuestos inhibidores de la deacetilasa efectivos, que son útiles como agentes farmacéuticos.
Los compuestos de la presente invención son apropiados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces particularmente para tratar enfermedades proliferativas celulares. La composición farmacéutica tiene una cantidad farmacéutica efectiva del presente agente activo junto con otros excipientes, vehículos, rellenos, diluentes aceptables farmacéuticamente y similar. El término cantidad efectiva farmacéuticamente según se utiliza aquí indica, una cantidad necesaria para administrar a un huésped para lograr un resultado terapéutico, especialmente un efecto anti-tumor, por ejemplo, inhibición de la proliferación de las células cancerosas malignas, células de tumor benigno u otras células proliferativas.
La presente invención proporciona los compuestos de hidroximato, por ejemplo, ácidos hidroxámicos, que son inhibidores de las deacetilasas, preferiblemente inhibidores de la histona deacetilasas. Los compuestos de hidroximato son altamente apropiados para tratar tumores, incluyendo tumores cancerosos. Los compuestos de hidroximato de la presente invención tienen la siguiente estructura I
1
en donde
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal (especialmente metil, etil o n-propil, cuyos sustituyentes metil, etil y n-propil son no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes descritos abajo para los sustituyentes alquilo);
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{10}, (preferiblemente un alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo metil, etil o -CH_{2}CH_{2}-OH), cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo piridilmetil),
-(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacil, HON-C (O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente un H, alquilo C_{1}-C_{6}, acil o acilamino, o R_{3} y R_{4} junto con el carbono al cual están unidos representan un C=S, o C=NR_{8}, o R_{2} junto con el nitrógeno al cual está unido y R_{3} junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
\global\parskip0.900000\baselineskip
R_{5} se selecciona de un cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, acil, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), policiclos aromáticos, policiclos no-aromáticos, policiclos arilo y no arilo mezclados, poliheteroaril, poliheterociclos no-aromáticos, y poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6, cuando n_{1} es 1-6, cada átomo de carbono puede ser opcionalmente e independientemente sustituido con R_{3} y/o R_{4};
X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, tal como CH_{3} y CF_{3}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil, 2-feniletenil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil);
R_{9} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo; CH_{3} y CF_{3}, C(O)-alquilo, por ejemplo C(O)CH_{3}, y C(O)CF_{3};
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo arilo y no-arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil);
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), aminoacil, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heteroarilo, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático o poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{8}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, poliheteroaril, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclos aromáticos, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroaril y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S y S(O),
en donde los términos dados tienen los siguientes significados:
"alquilo" es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, incluyendo la insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15};
"cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{9} que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15};
"cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6 y es no sustituido o sustituido en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un sustituyente enumerado arriba para el alquilo y el cicloalquilo;
"heterocicloalquilo" es un anillo alifático de 3 a 9 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de un nitrógeno, azufre y oxígeno y es no sustituido o sustituido en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, amino, alquilo amino y OR_{15}, en donde los heteroátomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por un alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, y heteroarilalquilo, acil, aminoacil, alquilsulfonil, y arilsulfonil;
"arilo" es un fenil y fenil sustituido por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15}:
"arilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5-1}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o -(CH2)_{n5-1}CH(aril)(aril), en donde n_{5} es un número de 1-6 y en donde el arilalquilo es no sustituido o sustituido en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para el alquilo y el arilo;
"heteroarilo" es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un sustituyente alquilo y otro heteroarilo, en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"heteroarilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde el heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o un nitrógeno de la porción heteroarilo;
"policiclo aromático" es naftil o naftil sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15};
"policiclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo contiene cero, 1 o más enlaces dobles y/o triples, en donde un policiclo no-aromático es no sustituido o sustituido según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"aminoacil" es un grupo de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5};
"policiclos arilo y no arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático, en donde los policiclos arilo y no arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos por nitro o según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"poliheteroaril" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido sea aromático, en donde el poliheteroaril es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples, en donde un poliheterociclo no-aromático es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático, en donde los poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de -N-OH, =N-OH y alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"acil" es un grupo de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo;
"acilamino" es un grupo de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C(O)-NHOH, en donde R_{12} y W son según lo definido arriba;
y en donde
"HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil-" es un grupo de la fórmula
2
en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
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Según proceda, no sustituido significa que no hay sustituyente o que los únicos sustituyentes son hidrógeno.
Los sustituyentes halo se seleccionan de flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor o cloro.
Los sustituyentes alquilo incluyen alquilo C_{1}-C_{6} lineal y ramificado, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6} lineales y ramificados apropiados incluyen metil; etil, n-propil, 2-propil, n-butil, sec-butil, t-butil, y similares. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes alquilo incluyen ambos grupos alquilo no sustituidos y grupos alquilo que son sustituidos por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15}, por ejemplo, alcoxi. Los sustituyentes preferidos para los grupos alquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino, y aminoalquilo.
Los sustituyentes cicloalquilo incluyen grupos alquilo C_{3}-C_{9}, tal como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil y similares, a menos que se especifique de otra manera. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes cicloalquilo incluyen ambos grupos cicloalquilo no sustituidos y grupos cicloalquilo que son sustituidos por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo C_{1}-C_{8}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15}, tal como alcoxi. Los sustituyentes preferidos para los grupos cicloalquilo incluyen halo, hidroxi, alcoxi, oxialquilo, alquilamino y aminoalquilo.
El argumento anterior del alquilo y los sustituyentes cicloalquilo también aplica a las porciones alquilo de otros sustituyentes, tal como sin limitación, sustituyentes alcoxi, alquilo aminas, alquilo cetonas, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquilsulfonil y alquilo éster y similares.
Los sustituyentes heterocicloalquilo incluyen anillos alifáticos de 3 a 9 miembros, tal como anillos alifáticos de 4 a 7 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados de un nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de sustituyentes heterocicloalquilo apropiados incluyen pirrolidil, tetrahidrofuril, tetrahidrotiofuranil, piperidil, piperazil, tetrahidropiranil, morfilino, 1,3-diazapan, 1,4-diazapan, 1,4-oxazepan, y 1,4-oxatiapan, a menos que se indique de otra manera, los anillos son no sustituidos o sustituidos en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), halo, amino, alquilo amino y OR_{15}, por ejemplo alcoxi. A menos que se indique de otra manera, los heteroátomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por H, alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), acil, aminoacil, alquilsulfonil, y
arilsulfonil.
Los sustituyentes cicloalquilalquilo incluyen los compuestos de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6. Los sustituyentes cicloalquilalquilo apropiados incluyen ciclopentilmetil-, ciclopentiletil, ciclohexilmetil y similares. Tales sustituyentes son no sustituidos o sustituidos en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un apropiado sustituyente, incluyendo aquellos enumerados arriba para el alquilo y el cicloalquilo.
Los sustituyentes arilo incluyen el fenil no sustituido y fenil sustituido por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15}, tal como alcoxi. Los sustituyentes arilo preferidos incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), alcoxi, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, y aminosulfonil. Ejemplos de grupos arilo apropiados incluyen fenilalquilo C_{1}-C_{4}, fenilalcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilfenil, metoxifenil, hidroxietilfenil, dimetilaminofenil, aminopropilfenil, carbetoxifenil, metanosulfonilfenil y tolilsulfonilfenil.
Los policiclos aromáticos incluyen naftil, y naftil sustituido por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15}, tal como alcoxi.
Los sustituyentes heteroaril incluyen los compuestos con un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de 1 a 4 heteroátomos, se seleccionan de un N, O y S. Los sustituyentes heteroarilo típicos incluyen furil, tienel, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolil, pirazina y similares. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes heteroarilo son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo el alquilo, los sustituyentes alquilo identificados arriba, y otro sustituyente heteroarilo. Los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo por R_{13}; sustituyentes N especialmente útiles incluyen H, alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil.
Los sustituyentes arilalquilo incluyen grupos de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5-1}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o
-(CH_{2})_{n5-1}CH(aril)(aril) en donde el aril y n_{5} son según lo definido arriba. Tales sustituyentes arilalquilo incluyen bencil, 2-feniletil, 1-feniletil, tolil-3-propil, 2-fenilpropil, difenilmetil, 2-difeniletil, 5,5-dimetil-3-fenilpentil y similares. Los sustituyentes arilalquilo son no sustituidos o sustituidos en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para los sustituyentes alquilo y arilo.
Los sustituyentes heteroarilalquilo incluyen grupos de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde el heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o a un nitrógeno de la porción heteroarilo, tal como 2-, 3- o 4-piridilmetil, imidazolilmetil, quinoliletil, y pirrolilbutil. Los sustituyentes heteroaril son no sustituidos o sustituidos como se plantea arriba para el heteroarilo y los sustituyentes alquilo.
Los sustituyentes aminoacil incluyen grupos de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5} en donde n, R_{13}, R_{14} y R_{5} se describen arriba. Los sustituyentes aminoacil apropiados incluyen amino ácidos naturales y no-naturales tal como glicinil, D-triptofanil, L-lisinil, D- o L-homoserinil, 4-aminobutrico acil, 6-3-amin-4-hexenoil.
Los sustituyentes policiclo no-aromáticos incluyen los sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo puede contener cero, 1 o más enlaces dobles y/o triples. Ejemplos apropiados de policiclos no-aromáticos incluyen decalin, octahidroindeno, perhidrobenzociclohepteno, perhidrobenzo-[f]-azuleno. Tales sustituyentes son no sustituidos o sustituidos según lo descrito arriba para los grupos ciclo-
alquilo.
Los sustituyentes policiclo arilo y no-arilo mezclados incluyen sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático. Ejemplos apropiados de policiclos arilo y no arilo mezclados incluyen metilenedioxifenil, bis-metilenedioxifenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, dibenzosuberano, dihidroantraceno, 9H-fluoreno. Tales sustituyentes son no sustituidos o sustituidos por nitro o según lo descrito arriba para los grupos cicloalquilo.
Los sustituyentes poliheteroaril incluyen sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos, escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido sea aromático. Ejemplos apropiados de sistemas de anillo poliheteroaril incluyen quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridina, furopiridina, indol, benzofuran, benzotiofuran, benzindol, benzoxazol, pirroloquinolina, y similares. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes poliheteroaril son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo alquilo, los sustituyentes alquilo identificados arriba y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H. Los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo por R_{13}; Los sustituyentes del N especialmente útiles incluyen H, alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil.
Los sustituyentes poliheterociclicos no-aromáticos incluyen sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos, escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples. Ejemplos apropiados de poliheterociclos no-aromáticos incluyen hexitol, cis-perhidro-ciclohepta[b]piridinil, decahidro-benzo[f][1,4]oxazepinil, 2,8-dioxabiciclo[3.3.0]octano, hexahidro-tieno[3,2-b]tiofeno, perhidropirrolo[3,2-b]pirrol, perhidronaftiridina, perhidro-1H-diciclopenta[b,e]piran. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes poliheterocíclicos no-aromáticos son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes, incluyendo alquilo y los sustituyentes alquilo identificados arriba. Los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, por R_{13}; sustituyentes de N especialmente útiles incluyen H, alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y
sulfonil.
Los sustituyentes poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados incluyen sistemas de anillo fundidos bicíclicos y tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático. Ejemplos apropiados de poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados incluyen 2,3-dihidroindol, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 5,11-dihidro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepina, 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, 1,2-dihidropirrolo[3,4-b][1,5]benzodiazepina, 1,5-dihidropirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11-hexahidro-benzo[b]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes poliheterocíclicos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes apropiados, incluyendo, -N-OH, =N-OH, alquilo y los sustituyentes alquilo identificados arriba. Los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, por R_{13}; sustituyentes de N especialmente útiles incluyen H, alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil.
Los sustituyentes amino incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias y en forma de sal, aminas cuaternarias. Ejemplos de sustituyentes amino incluyen mono- y di-alquilamino, mono- y di-arilo amino, mono- y di-arilalquilo amino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino y similares.
Los sustituyentes sulfonil incluyen alquilsulfonil y arilsulfonil, por ejemplo metano sulfonil, benceno sulfonil, tosil y similares.
Los sustituyentes acil incluyen grupos de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo.
Los sustituyentes acilamino incluyen grupos de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C (O)-NHOH y R_{12} y W son según lo definido arriba.
\newpage
El sustituyente R_{2} HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- es un grupo de la fórmula
3
en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba.
Las preferencias para cada uno de los sustituyentes incluyen las siguientes:
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9},heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil, y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, y alquilo C_{1}-C_{6}, o R_{3} y R_{4} juntos con el carbono al cual están unidos representan C=O, C=S, o C=NR_{8};
R_{5} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, un policiclo aromático, un policiclo no-aromático, un policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, un poliheterociclo no aromático, y un poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6, cuando n_{1} es 1-6, cada átomo de carbono es no sustituido o independientemente sustituido con R_{3} y/o R_{4}; X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{9} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{4} y C(O)-alquilo;
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoacil;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4} -C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S, S(O).
Los compuestos útiles de la fórmula I incluyen aquellos en donde cada uno de R_{1}, X, Y, R_{3}, y R_{4} sea un H, incluyendo aquellos en donde uno de n_{2} y n_{3} es cero y el otro es 1, especialmente aquellos en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH.
Un género apropiado de los compuestos de hidroximato es aquel de fórmula Ia
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4
en donde
n_{4} es 0-3,
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})nC(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{5}' es un heteroarilo, heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), policiclos aromáticos, policiclos no-aromáticos, policiclos arilo y no arilo mezclados, poliheteroaril, o poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Otro género apropiado de los compuestos de hidroximato es aquel de fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
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en donde
n_{4} es 0-3,
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{5}' es arilo, arilalquilo, policiclos aromáticos, policiclos no-aromáticos, y policiclos arilo y no arilo mezclados; especialmente arilo, tal como p-flurofenil, p-clorofenil, p-O- alquilfenil C_{1}-C_{4}, tal como p-metoxifenil, y p-alquilfenil C_{1}-C_{4}; y arilalquilo, tal como bencil, orto, meta o para-fluorobencil, orto, meta o para-clorobencil, orto, meta o para-mono, di o tri-O-alquilbencil C_{1}-C_{4}, tal como orto, meta o para-metoxibencil, m, p-dietoxibencil, o, m, p-triimetoxibenzil , y orto, meta o para- mono, di o tri alquilfenil C_{1}-C_{4}, tal como p-metil, m, m-dietilfenil, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Otro género interesante son los compuestos de fórmula Ib
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6
en donde
R_{2}' se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, cicloalquilalquilo (por ejemplo, ciclopropilmetil), -(CH_{2})_{2-4}OR_{21} donde
R_{21} es un H, metil, etil, propil, y i-propil, y
R_{5}'' es no sustituido 1H-indol-3-il, benzofuran-3-il o quinolin-3-il, o sustituido 1H-indol-3-il, tal como 5-flúor- 1H-indol-3-il o 5-metoxi-1H-indol-3-il, benzofuran-3-il o quinolin-3-il,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Otro género interesante de los compuestos de hidroximato son los compuestos de fórmula Ic
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7 
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en donde
el anillo que contiene Z_{1} es aromático o no-aromático, anillos no-aromáticos que son saturados o insaturados,
Z_{1} es O, S o N-R_{20},
R_{18} es un H, halo, alquilo C_{1}-C_{6} (metil, etil, t-butil), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, por ejemplo fenil no sustituido o fenil sustituido por 4-OCH_{3} o 4-CF_{3}, o heteroarilo, tal como 2-furanil, 2-tiofenil o 2-, 3- o 4-piridil;
R_{20} es un H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{9} (por ejemplo, ciclopropilmetil), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), acil (acetil, propionil, benzoil) o sulfonil (metanosulfonil, etanosulfonil, bencenosulfonil, toluenosulfonil);
A_{1} es 1, 2 o 3 sustituyentes que son independientemente un H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR_{19}, halo, alquilamino, aminoalquilo, halo, o heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil),
R_{19} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil) y- (CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
v es 0, 1 o 2,
p es 0-3, y
q es 1-5 y r es 0 o
q es 0 y r es 1-5,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Los otros sustituyentes variables son según lo definido arriba.
Especialmente los compuestos útiles de fórmula Ic son aquellos en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es un H; tal como aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3, especialmente aquellos en donde Z_{1} es N-R_{20}. Entre estos compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
\newpage
Otro género interesante de los compuestos de hidroximato son los compuestos de fórmula Id
8
en donde
Z_{1} es O, S o N-R_{20},
R_{18} es un H, halo, alquilo C_{1}-C_{6} (metil, etil, t-butil), cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, por ejemplo, no sustituido fenil o fenil sustituido por 4-OCH_{3} o 4-CF_{3}, o heteroarilo,
R_{20} es un H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{9} (por ejemplo, ciclopropilmetil), arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil), acil (acetil, propionil, benzoil) o sulfonil (metanosulfonil, etanosulfonil, bencenosulfonil, toluenosulfonil);
A_{1} es 1, 2 o 3 sustituyentes que son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR_{19}, o halo,
R_{19} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo (por ejemplo, bencil), y heteroarilalquilo (por ejemplo, piridilmetil);
p es 0-3, y
q es 1-5 y r es 0 o
q es 0 y r es 1-5,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Los otros sustituyentes variables son según lo definido arriba.
Los compuestos especialmente útiles de fórmula Id son aquellos en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es un H; tal como aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
La presente invención además se relaciona con los compuestos de la fórmula Ie
9
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Los sustituyentes variables son según lo definido arriba.
Los compuestos especialmente útiles de fórmula Ie son aquellos en donde R_{18} es un H, flúor, cloro, bromo, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenil no sustituido, fenil sustituido en la posición para, o un anillo heteroarilo (por ejemplo, piridil).
Otro grupo de los compuestos útiles de fórmula Ie son aquellos en donde R_{2} es un H, o - (CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es un H; tal como aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos los compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
Otro grupo de los compuestos útiles de fórmula Ie son aquellos en donde R_{18} es un H, metil, etil, t-butil, trifluorometil, ciclohexil, fenil, 4-metoxifenil, 4-trifluorometilfenil, 2-furanil, 2-tiofenil, o 2-, 3- o 4-piridil en donde los sustituyentes 2-furanil, 2-tiofenil y 2-, 3- o 4-piridil son no sustituidos o sustituidos según lo descrito arriba para los anillos heteroarilo; R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3; especialmente aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
Aquellos compuestos de fórmula Ie en donde R_{20} es un H o alquilo C_{1}-C_{6}, especialmente H, son miembros importantes de cada uno de los subgéneros de los compuestos de fórmula Ie descritos arriba.
N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, son importantes compuestos de fórmula Ie.
La presente invención además se relaciona con los compuestos de la fórmula If
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o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Los sustituyentes variables son como se definieron arriba.
Los compuestos útiles de fórmula If son aquellos en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH, en donde p es 1-3, especialmente aquellos en donde R_{1} es un H; tal como aquellos en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3. Entre estos compuestos R_{2} es preferiblemente H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es preferiblemente 1.
La N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, es un compuesto importante de fórmula If.
Los compuestos descritos arriba generalmente se utilizan en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando es apropiado, las sales de adición de base y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, las sales metálicas, tal como sales de metal alcalinotérreo y alcalino, sales de amonio, sales de adición de amina orgánica, y sales de adición de aminoácido, y sales sulfonato. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato y fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tal como alquilo sulfonato, arilsulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y lactato. Ejemplos de sales metálicas son sales de metal alcalino, tal como sal de litio, sal de sodio y sal de potasio, sales de metal alcalinotérreo tal como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio, y sal de cinc. Ejemplos de sales de amonio son sal de amonio y sal de tetrametilamonio. Ejemplos de sales de adición de aminas orgánicas son las sales con morfolina y piperidina. Ejemplos de sales de adición de aminoácido son sales con glicina, fenilalanina, ácido glutámico y lisina. Las sales sulfonato incluyen mesilato, tosilato y sales de ácido sulfónico benceno.
Como es evidente para aquellos de habilidad en el oficio, la mayoría de los compuestos inhibidores de la deacetilasa de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos. Debería entenderse, por consiguiente, que los estereoisómeros individuales se contemplan como incluidos en el alcance de esta invención.
Los compuestos de hidroximato de la presente invención se pueden producir por conocidos métodos de síntesis orgánica. Por ejemplo, los compuestos de hidroximato se pueden producir haciendo reaccionar el metil 4-formil cinnamato con triptamina y luego convirtiendo el reactivo con los compuestos de hidroximato. Como un ejemplo, el metil 4-formil cinnamato 2, se prepara mediante la esterificación catalizada del ácido del ácido 4-formilcinámico 3 (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995; 68:2355-2362). Una preparación alterna del metil 4-formil cinnamato 2 es mediante un acoplamiento Pd-catalizado del metil acrilato 4 con 4-bromobenzaldehído 5.
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Las materias primas adicionales se pueden preparar a partir del 4-carboxibenzaldehído 6, y un método ejemplar se ilustra para la preparación del aldehído 9, se muestra abajo. El ácido carboxílico en 4-carboxibenzaldehído 6 se puede proteger como un silil éster (por ejemplo, el t-butildimetilsilil éster) por el tratamiento con un cloruro de silil (por ejemplo, t-butildimetilsilil cloruro) y una base (por ejemplo trietilamina) en un solvente apropiado (por ejemplo, diclorometano). El silil éster resultante 7 puede experimentar una reacción de olefinación (por ejemplo, una olefinación Homer-Emmons) con un éster fosfonato (por ejemplo, trietil 2- fosfonopropionato) en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)). El tratamiento del diester resultante con el ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso) resulta en la hidrólisis del silil éster proporcionando el ácido 8. La reducción selectiva del ácido carboxílico de 8 utilizando, por ejemplo, complejo borano-dimetilsulfuro en un solvente (por ejemplo, THF) proporciona un alcohol intermedio. Este alcohol intermedio podría ser oxidado a aldehído 9 por un número de métodos conocidos, incluyendo, pero no limitando a, oxidación Swem, oxidación Dess-Martin periodinano, oxidación Moffatt y similares.
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Las materias primas aldehído 2 o 9 se pueden aminar reductivamente para proporcionar las aminas secundarias o terciarias. Esto se ilustra por la reacción del metil 4-formil cinnamato 2 con triptamina 10 utilizando sodio triacetoxiborohidruro (NaBH(OAc)_{3}) como el agente reductor en dicloroetano (DCE) como solvente para proporcionar una amina 11. Otros agentes reductores se pueden utilizar, por ejemplo, borohidruro de sodio (NaBH_{4}) y cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN), en otros solventes o mezclas de solventes en la presencia o ausencia de los catalizadores ácidos (por ejemplo, ácido acético y ácido trifluoroacético). La amina 11 se puede convertir directamente al ácido hidroxámico 12 mediante el tratamiento con hidroxilamina acuosa al 50% en un solvente apropiado (por ejemplo, THF en la presencia de una base, por ejemplo, NaOH). Otros métodos de la formación de hidroximato son conocidos e incluyen la reacción de un éster con la hidroxilamina clorhidrato y una base (por ejemplo, hidróxido de sodio o metóxido de sodio) en un solvente apropiado o mezcla de solventes (por ejemplo, metanol, etanol o metanol/THF).
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El aldehído 2 se puede aminar reductivamente con una variedad de aminas, ejemplificadas por, pero no limitando a, aquellos ilustradas en la Tabla 1. Los ésteres resultantes se pueden convertir a hidroximatos blanco por los métodos enumerados.
TABLA 1
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Una síntesis alterna de los compuestos de esta invención inicia por la aminación reductiva del ácido 4-formil cinámico 3, ilustrada abajo con la 3-fenilpropilamina 13, utilizando, por ejemplo, NaBH_{3}CN como el agente reductor en MeOH y HOAc como un catalizador. El nitrógeno básico del amino ácido resultante 14 se puede proteger, por ejemplo, como t-butoxicarbamato (BOC) por reacción con di-t-butildicarbonato para dar el 15.
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El ácido carboxílico se puede acoplar con una hidroxilamina protegida (por ejemplo, O-tritil hidroxilamina) utilizando un agente de deshidratación (por ejemplo, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (EDCI)) y un catalizador (por ejemplo, 1- hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT)) en un solvente apropiado (por ejemplo, DMF) para producir el 16. El tratamiento de 16 con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA)) proporciona un ácido hidroxámico 17 de la presente invención. Ejemplos adicionales de los compuestos que se pueden preparar por este método son:
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Los compuestos de aminas terciarias se pueden preparar por un número de métodos. La aminación reductiva de 30 con nicotinaldehído 32 utilizando el NaBH_{3}CN como el agente reductor en dicloroetano y HOAc como un catalizador, proporciona el éster 34. Otros agentes reductores se pueden utilizar (por ejemplo, NaBH_{4} y NaBH(OAc)_{3}) en otros solventes o mezclas de solventes en la presencia o ausencia de catalizadores ácidos (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético y similares). La reacción del éster 34 con HONH_{2}\cdotHCl, NaOH en MeOH proporciona el hidroximato 36.
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Los compuestos de aminas terciarias preparadas por esta metodología son ejemplificados, pero no limitados a, aquellos enumerados en la Tabla 2.
TABLA 2
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Un método alterno para preparar las aminas terciarias es haciendo reaccionar una amina secundaria con un agente alquilante en un solvente apropiado en la presencia de una base. Por ejemplo, calentando una solución de dimetilsulfóxido (DMSO) de la amina 11 y el bromuro 40 en la presencia de (i-Pr)_{2}NEt produjo la amina terciaria 42. La reacción de la amina terciaria 42 con HONH_{2}\cdotHCl, NaOH en MeOH proporciona el hidroximato 43. El grupo silil se puede extraer por cualquier método conocido por aquellos de habilidad en el oficio. Por ejemplo, el hidroximato 43 se puede tratar con un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético, o fluoruro para producir el compuesto hidroxietil 44.
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El compuesto de hidroximato, o una sal de estos, es apropiado para preparar composiciones farmacéuticas, especialmente las composiciones farmacéuticas que tienen deacetilasa, especialmente histona deacetilasa, inhibiendo las propiedades. Estudios con ratones atímicos demostraron que el compuesto de hidroximato causa una inhibición de la HDA e incrementa la acetilación de la histona in vivo, lo cual provoca cambios en la expresión génica que se correlaciona con la inhibición del crecimiento del tumor.
La presente invención además incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva farmacéuticamente de uno o más de los compuestos descritos arriba como ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son apropiadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de tumores, solas o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de hidroximato es útil en la fabricación de composiciones farmacéuticas que tienen una cantidad efectiva del compuesto en conjunción o mezcla con los excipientes o vehículos apropiados para su aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y cápsulas de gelatina que contienen el ingrediente activo junto con (a) diluentes; (b) lubricantes, (c) aglutinantes (tabletas); si se desea, (d) desintegrantes; y/o (e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones grasas o suspensiones. Las composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tal como agentes de preservación, estabilización, humectación o emulsificación, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras. Además, las composiciones también pueden contener otras sustancias valiosas terapéuticamente. Las composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o cubierta, respectivamente, y contener preferiblemente aproximadamente 1 a 50% del ingrediente activo.
Las formulaciones apropiadas también incluyen formulaciones para administración parenteral, incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no-acuosas que pueden contener antioxidantes, soluciones reguladoras, bacterioestáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del pretendido receptor; y suspensiones estériles acuosas y no-acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis de unidad o multi-dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden ser almacenados en una condición de liofilizado que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de utilizar. Se pueden preparar, suspensiones y soluciones de inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles de la clase descrita previamente.
Como se ha señalado anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades proliferativas. Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualquier metástasis). Los compuestos inventivos son particularmente útiles para tratar un tumor que es cáncer de pecho, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y/o cuello o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio cáncer renal, de cerebro o gástrico; en particular (i) un tumor de pecho, un tumor epidermoide, tal como un tumor cabeza y/o cuello epidermoide o un tumor de boca; un tumor de pulmón, por ejemplo un tumor de pulmón de célula pequeña o célula no-pequeña, un tumor gastrointestinal, por ejemplo, un tumor colorectal; o un tumor genitourinario, por ejemplo, un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata de hormona-refractaria); o (ii) una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que es refractario a un tratamiento con otros quimioterapéuticos debido a la resistencia multifármaco.
En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa adicionalmente puede ser una condición hiperproliferativa tal como leucemias, hiperplasia, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y proliferación del músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis siguiendo la angioplastia.
Cuando un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o un cáncer se mencionan, también se implican la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra localización alternativamente o además, cualquier localización del tumor y/o la metástasis.
El compuesto es selectivamente tóxico o más tóxico para las células que proliferan rápidamente a las células normales, particularmente en células cancerosas humanas, por ejemplo, tumores cancerosos, el compuesto tiene importantes efectos antiproliferativos y promueve la diferenciación, por ejemplo, captura del ciclo celular y apoptosis. Además, el compuesto de hidroximato induce p21, proteína de interacción ciclina-CDK, la cual induce la apoptosis o la captura de G1 en una variedad de líneas celulares.
Los siguientes ejemplos se proponen para ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones a esta.
Ejemplo P1 Preparación de la N-Hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida
El ácido 4-formilcinámico metiléster se produce adicionando el ácido 4-formilcinámico (25 g, 0.143 mol) en MeOH y HCl (6.7 g, 0.18 mol). La suspensión resultante se calienta a reflujo por 3 horas, se enfría y evapora a sequedad. El sólido de color amarillo resultante se disuelve en EtOAc, la solución se lava con NaHCO_{3} saturado, se seca (MgSO_{4}) y se evapora para dar un sólido de color amarillo pálido que se utiliza sin una purificación adicional (25.0 g, 92%). A una solución de triptamina (16.3 g, 100 mmol) y ácido 4-formilcinámico metiléster (19 g, 100 mmol) en dicloroetano, se le adiciona NaBH(OAc)_{3} (21 g, 100 mmol). Después de 4 horas la mezcla se diluye con solución de K_{2}CO_{3} al 10%, la fase orgánica se separa y la solución acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron y el residuo se purifica por cromatografía instantánea para producir el ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster (29 g). Una solución de KOH (12.9 g 87%, 0.2 mol) en MeOH (100 mL) se adiciona a una solución de HONH_{2}\cdotHCl (13.9 g, 0.2 mol) en MeOH (200 mL) y resulta un precipitado. Después de 15 minutos la mezcla se filtra, la torta del filtrado se lava con MeOH y el filtrado se evapora con vacío a aproximadamente 75 mL. La mezcla se filtra y el volumen se ajusta a 100 mL con MeOH. La solución resultante de HONH_{2} 2M se almacena bajo N_{2} a -20ºC por hasta 2 semanas. Luego el ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster (2.20 g, 6.50 mmol) se adiciona al HONH_{2} 2 M en MeOH (30 mL, 60 mmol) seguido por una solución de KOH (420 mg, 6.5 mmol) en MeOH (5 mL). Después de 2 horas se adiciona hielo seco a la reacción y la mezcla se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en MeOH caliente (20 mL), se enfría y almacena a -20ºC durante la noche. La suspensión resultante se filtra, los sólidos se lavan con MeOH helado y se seca con vacío, produciendo la N-Hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida (m/z 336 [MH+]).
Ejemplo P2 Preparación de la N-Hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida
Una solución del ácido 3-(4-{[2-(1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster (12.6 g, 37.7 mmol), (2-bromoetoxi)-ter-butildimetilsilano (12.8 g, 53.6 mmol), (i-Pr)_{2}NEt, (7.42 g, 57.4 mmol) en DMSO (100 mL) se calienta a 50ºC. Después de 8 horas la mezcla se sometió a partición con CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se somete a cromatografía en silica gel para producir el ácido 3-[4-({[2-(tert-butildimetilsilaniloxi)- etil]-[2-(1H+indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenoico metil éster (13.1 g). Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del compuesto de hidroximato en el Ejemplo P1, el ácido 3-[4-({[2-(ter-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenoico metil éster (5.4 g, 11 mmol) se convierte al N-hidroxi-3-[4-({[2-(ter-butildimetilsilaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenamida (5.1 g), y se utiliza sin una purificación adicional. El ácido hidroxámico (5.0 g, 13.3 mmol) luego se disuelve en 95% de TFA/H_{2}O (59 mL) y se calienta a 40-50ºC por 4 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica por HPLC de fase reversa para producir la N-Hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida como la sal trifluoroacetato (m/z 380 [MH+]).
Ejemplo P3 Preparación de la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida
Una suspensión de LiAIH4 (17 g, 445 mmol) en THF seco (1000 mL) se enfría a 0ºC y se le adiciona 2-metilindol-3-glioxilamida (30 g, 148 mmol) en porciones durante 30 min. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 min. y luego se mantiene a reflujo por 3 h. La reacción se enfría a 0ºC y trata con H_{2}O (17 ml), 15% de NaOH (aq., 17 ml) y H_{2}O (51 ml). La mezcla se trata con MgSO_{4}, se filtra y el filtrado se evapora para dar la 2-metiltriptamina que se disuelve en MeOH. Se adiciona el metil 4-formilcinnamato (16.9 g, 88.8 mmol) a la solución, seguido por NaBH_{3}CN (8.4 g) y AcOH (1 equiv.). Después de 1 h la reacción se diluye con NaHCO_{3} (aq.) y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron. El residuo se purifica por cromatografía para dar el ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster. Al éster disuelto en MeOH, se le adiciona HCl/dioxano 1.0 M (1-1.5 equiv.) seguido por Et_{2}O. El precipitado resultante se filtra y el sólido se lava con Et_{2}O y se seca completamente para dar el 3 ácido-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilamino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico metil éster clorhidrato. Se adiciona NaOH 1.0 M (aq., 85 mL) a una solución helada del metil éster clorhidrato (14.9 g, 38.6 mmol) y HONH_{2} (50% solución acuosa, 24.0 mL, ca. 391.2 mmol). Después de 6 h, la solución helada se diluye con H_{2}O y NH_{4}Cl (aq., 0.86 M, 100 mL). El precipitado resultante se filtra, se lava con H_{2}O y se seca para proporcionar la Nhidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (m/z 350 [MH+]).
Ejemplos 1-265
Los siguientes compuestos se preparan por métodos análogos a aquellos revelados en los Ejemplos P1, P2 y P3:
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Los compuestos de los Ejemplos 1-265 muestran una IC_{50} enzima HDA en el rango de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.5 mM.
Ejemplo B1
Líneas celulares H1299 (célula de carcinoma pulmonar humano) y HCT116 (célula tumoral del colon) se obtuvieron a partir de American Type Culture Collection, Rockville, MD. Las líneas celulares son libres de la contaminación con Mycoplasma (Sistema de Detección Rápida mediante Gen-Probe, Inc., San Diego, CA) y contaminación viral (prueba MAP por MA BioServices, Inc., Rockville, MD). Las líneas celulares se propagan y expanden en medio RPMI 1640 que contiene FBS 10% caliente-inactivo (Life Technologies, Grand Island, NY). Las expansiones celulares para la implantación se realizan en fábricas de células (NUNC, adquirido de Fisher Scientific, Springfield, NJ). Las células se cosecharon a una confluencia del 50-90%, se lavan una vez con HBSS (Solución de Sal Balanceada de Hank) que contiene FBS al 10%, y se suspenden en HBSS al 100%.
La proliferación celular se mide con un ensayo de kit MTS comercial (Promega, Madision, Wis.) utilizando una adaptación de los procedimientos publicados, por ejemplo, igual que los revelados en Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lines using a microculture tetrazolium assay, Alley MC, et al., Cancer Res. 1988; 48:589-601. Las células se plantaron en platos de cultivo de tejidos de 96-pozos, con las filas superior e inferior izquierdas vacías. Las células H1299 y HCT116 se suspenden en medio completo a una densidad de 5.3 x 10^{3} y 3.6 x 10^{3} células/mL, respectivamente, y se adicionan 190 \mul por pozo. Cada línea celular se adiciona a una mitad de la placa. El medio completo (200 \muL) se adiciona a las filas de superior e inferior. Veinticuatro horas después, 10 \mul de la solución MTS se adiciona a una de las placas para determinar la actividad al tiempo de adición del compuesto (T0). La placa se incuba a 37ºC por 4 horas y la OD_{490} se mide en un Molecular Devices Thermomax a 490 nm utilizando el programa Softmax. La placa T_{0} sirve como una referencia para la actividad inicial en el inicio del experimento.
Cinco diluciones en serie (1:4) de cada compuesto se hicieron en una placa de 96 pozos profundos con las concentraciones más altas en el borde de la placa. Dos líneas celulares se probaron con dos de los compuestos por placa. Diez microlitros de cada una de las cinco diluciones se adicionaron por triplicado y el medio completo solo se adiciona a las columnas seis y siete. Las placas se incubaron a 37ºC por 72 horas. La solución MTS se adiciona (en cuanto a la placa To) y se lee cuatro horas más tarde.
Con el fin de analizar los datos, el valor de fondo promedio (medio solo) se deduce de cada pozo experimental; los valores por triplicado se promedian para cada dilución del compuesto. Las siguientes fórmulas se utilizan para calcular el porcentaje de crecimiento.
Si X > T_{0}, % Crecimiento = ((X-T_{0})/(GC -T_{0})) x 100
Si X < T_{0}, % Crecimiento = (X-T_{0})/T_{0}) x 100
En el cual T0 = (valor promedio de la viabilidad celular en el tiempo 0) - fondo
GC = valor promedio de células sin tratar (por triplicado) - fondo
X = valor promedio de las células tratadas con el compuesto (por triplicado) - fondo
El "% de Crecimiento" se registra contra la concentración del compuesto y se utiliza para calcular las IC_{50s} empleando las técnicas de regresión lineal entre puntos de datos para predecir la concentración de los compuestos a un 50% de inhibición.
Las sales lactato de N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD1), N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD2), N-hidroxi-3-[4-[[[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD3), N-hidroxi-3-[4-[[[2-(5-flúor-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD4), N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida (CMD5) que tienen una pureza mayor del 95% se disuelven en dimetilsulfóxido puro (DMSO) para crear una solución stock. La solución stock se diluye con inyección de dextrosa al 5%, USP, justo antes de dosificar. Además, la N-(2-aminofenil)-4-[N-piridin-3-il)metoxicarbonilaminometil]benzamida se sintetiza de acuerdo con el Ejemplo 48 de EP 0 847 992 y se utiliza como un compuesto control (CMDC). La inhibición del crecimiento celular en monocapa por 72 horas del tratamiento del compuesto se mide por experimentos por triplicado y se utiliza par deducir la IC_{50} mediante el ensayo MTS. Los resultados se muestran en la Tabla B1.
TABLA B1 Crecimiento Monocapa IC_{50} (\muM)
66
Los resultados muestran que los compuestos de hidroximato de la presente invención son altamente activos en la inhibición del tumor crecimiento de células tumorales. Además de los resultados anteriores, se ha observado que los compuestos selectivamente inhibieron las células tumorales mientras mostraban mínima inhibición de las actividades en las células no-tumorales.
Las células tratadas con los compuestos de hidroximato también se probaron para la inducción del promotor p21, que es un mediador clave de detención y diferenciación de G1. Los compuestos de hidroximato activan el promotor p21 a un nivel fácilmente detectable en una concentración dentro de dos-veces de su respectiva IC_{50} para la inhibición del crecimiento celular monocapa en H1299. Sin que sea unido por cualquier teoría, la correlación aparece para demostrar que la inhibición de la HDA conduce a la activación transcripcional de los genes que inhiben proliferación de células tumorales.
Ejemplo B2
HDA se purifica parcialmente a partir de H1299, células de carcinoma pulmonar de célula no-pequeña humano (obtenidas de American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 20852, USA). Las células se cultivaron a una confluencia del 70-80% en medio RPMI en la presencia de FCS al 10%, se cosecharon y lisaron por sonicación. El lisado se centrifuga a 23, 420g por 10-15 min, el sobrenadante se aplica a una columna Q-sepharose de Alto rendimiento Hiload 26/10 (Amersham Pharmacia Biotech), y equilibrada con una solución reguladora que contiene Tris 20 mM pH 8.0, EDTA 1 mM, NH_{4}Cl_{2} 10 mM, \beta-Mercaptoetanol 1 mM, glicerol 5%, 2 \mug/mL de aprotinina, 1 \mug/mL de leupeptina, y PMSF 400 mM. Las proteínas se eluyeron en alícuotas de 4 mL con un gradiente lineal de NaCl 0-500 mM en la anterior solución reguladora a una velocidad de flujo de 2.5 mL/min. Cada preparación de la enzima HAD parcialmente purificada se titula para determinar la cantidad óptima necesaria para obtener una señal para la relación de ruido de al menos 5 a 1. Generalmente, 20-30 \mul de HDA purificada parcialmente (5-10 mg de proteína/mL) se mezclan con 2 \muL de la solución del compuesto en DMSO en una placa de titulación de pozo profundo (Beckman). Los compuestos se diluyen en serie en DMSO para producir stocks a concentraciones 20-veces del ensayo. Las concentraciones finales de los compuestos en el ensayo son 10 \muM, 2 \muM, 400 nM, 80 nM, y 16 nM con el porcentaje final de DMSO en cada reacción de la enzima igual al 0.1%. Cada concentración del compuesto se analiza por duplicado. El sustrato utilizado en la reacción es un péptido de una secuencia de aminoácido, SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRD, correspondiente a los veinticuatro amino ácidos N-terminal de la histona H4human, biotinilados en el N-terminal y pentaacetilado, en cada residuo de lisina con ^{3}H-acetato. Para iniciar la reacción, el sustrato se diluye en 10 \muL de Solución Reguladora A (Tris 100 mM pH 8.0, EDTA 2 mM), se adiciona a la mezcla de la enzima y se recolecta en el fondo de la placa de pozo profundo por centrifugación por 5 minutos a 1500 rpm. Después de la centrifugación, la mezcla se incuba a 37ºC por 1.5 hr. La reacción se detiene por la adición de 20 \muL de la Solución Reguladora de Parada (HCl 0.5N, Ácido Acético 0.08M). En este punto, el ensayo continúa con la fase de extracción robótica o se congela por varios días a -80ºC.
La extracción de los grupos acetato-^{3}H enzimáticamente divididos de la mezcla de reacción se logra con el solvente TBME (t-butil metil éter) utilizando la estación de trabajo Tomtec Quadra 96. Un programa se escribe para adicionar 200 \muL de TBME a una placa de 96 "pozos profundo". La estación de trabajo se programa para aspirar 50 \muL de aire seguido por 200 \muL de TBME y finalmente otros 25 \muL de aire, que se dispensan en cada pozo de la placa. Los contenidos del pozo profundo se mezclaron completamente midiendo con pipeta 160 \muL de arriba a abajo 10 veces. Antes de la adición del TBME a la mezcla de reacción, es necesario "pre-mojar" las boquillas de la pipeta con TBME para prevenir que el goteo del solvente durante la transferencia a la placa de pozo profundo. Las fases orgánica y acuosa en el pozo profundo se separan por centrifugación a 1500 rpm por 5 min. Se adiciona el cóctel del líquido centelleo Opti-Phase Supermix (200 \muL) (Wallac) a cada pozo de la placa de 96-pozos Trilux (Wallac). El pozo profundo y las placas Trilux se colocan otra vez en la estación de trabajo programada para aspirar 25 \muL de aire en las boquillas de la pipeta seguido por 100 \muL de la fase superior de TBME y se transfiere esto a la placa Trilux. Las soluciones se mezclan pipeteando y expulsando 50 \muL, cinco veces, dentro del mismo pozo. La placa Trilux se cubre con película clara y se lee en el contador de centelleo líquido y lumuniscencia 1450 MicroBeta Trilux (Wallac) con un sofocante de color/químico y corrección dpm.
Con el fin de determinar los valores de IC_{50}, los datos se analizaron en una hoja de cálculo. Los análisis requieren una corrección para la luminiscencia fondo que se logra deduciendo los valores dpm de los pozos sin el sustrato ^{3}H de los pozos experimentales. Los valores dpm corregidos junto con las concentraciones de los compuestos se utilizan para calcular la IC_{50} utilizando la función Spline definida por el usuario. Esta función utiliza técnicas de regresión lineal entre los puntos de los datos para calcular la concentración de los compuestos que produjeron el 50% de inhibición. Los resultados se muestran en la Tabla B2.
TABLA B2
67
Ejemplo B3
La línea celular del tumor humano de pulmón de célula no-pequeña A549 se adquirió de American Type Culture Collection, Rockville, MD. La línea celular es libre de contaminación con Mycoplasma (Sistema de Detección Rápido por Gen-Probe, Inc., San Diego, CA) y contaminación viral (prueba MAP por MA BioServices, Inc., Rockville, MD). La línea celular se propaga y expande en medio RPMI 1640 que contiene 10% de FBS caliente-inactivado (Life Technologies, Grand Island, NY). Las expansiones de las células para la implantación se realizan en fábricas de célula (NUNC, adquirida de Fisher Scientific, Springfield, NJ). Las células se cosecharon a una confluencia del 50-90%, se lavan una vez con HBSS que contiene FBS al 10%, y se suspenden en HBSS al 100%.
Ratones atímicos hembras (nu/nu) hembras no consanguíneos ("Hsd:Athymic Nude-nu" from Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) se anestesiaron con Metofane (Mallinckrodt Veterinary, Inc., Mundelein, IL), y 100 \muL de la suspensión celular que contiene 1x10^{7} células se inyecta vía subcutánea en la región axilar derecha (lateral) de cada animal. Los tumores se dejan crecer por aproximadamente 20 días hasta que se logra un volumen de -100 mm^{3}. En este punto, los ratones que llevan los tumores con morfología y tamaño aceptable se clasifican en grupos de ocho para el estudio. El proceso de clasificación produce los grupos balanceados con respecto al promedio y rango del tamaño del tumor. La actividad antitumor se expresa como el % T/C, comparando las diferencias en volúmenes del tumor para el grupo de tratamiento (T) para el grupo control vehículo (C). Las regresiones se calculan utilizando la fórmula: (1-T/T_{0}) x 100%, donde T es el volumen del tumor para el grupo de tratamiento en el final del experimento, y T_{0} es el volumen del tumor en el inicio del experimento.
CMD1 se administra vía intravenosa, una vez al día 5x/semana por tres semanas, a dosis de 10, 25, 50, o 100 mg/kg. La concentración de DMSO final es 10%. Cada grupo de prueba tiene ocho ratones. Los tumores se midieron, y se registra el peso corporal de cada animal. La Tabla B3 muestra los resultados en el día 41.
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TABLA B3
68
Ejemplo B4
El Ejemplo B3 se repite excepto que se utiliza CMD2. La Tabla B4 muestra los resultados.
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TABLA B4
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Ejemplo B5
El Ejemplo B3 se repite excepto que se utiliza, la línea célula tumoral del colon HCT116, en lugar de la línea celular A549. La línea celular HCT116 también se obtiene de American Type Culture Collection, Rockville, MD, y la línea celular es libre de contaminación con Mycoplasma y contaminación viral. Los resultados se registraron en el día 34 y se muestran en la Tabla B5.
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TABLA B5
70
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Ejemplo B6
El Ejemplo B4 se repite excepto que se utiliza la línea celular de tumor del colon HCT116 en lugar de la línea celular A549. La HCT116 también se obtiene de American Type Culture Collection, Rockville, MD, y la línea celular es libre de contaminación con Mycoplasma y contaminación viral. Los resultados se registraron en el día 34 y se muestran en la Tabla B6.
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TABLA B6
72
Ejemplo B7
Se utilizó el enlace Anexina V como un marcador para los estados inmaduros de la apoptosis. Las células A549, HCT116 y Normal Dermal Human Fibroblasts (NDHF) se trataron por separado con cuatro de los compuestos (CMD1, CMD2, CMD3 y CMD4) por 24 o 48 horas, se tiñeron con anexina V y se compararon con las células tratadas de manera similar con el vehículo (DMSO). Las células se examinaron por microscopía de fluorescencia. Aquellos que experimentan apoptosis muestran tinción en la membrana verde fluorescente. La viabilidad se ensaya por la contratinción, yoduro de propidio. Las células detectadas por fluorescencia roja no son viables. Un pequeño porcentaje de A549 y la mayoría de las células HCT116 mostraron tinción en la superficie celular con anexina V después de 24 horas de exposición a cada uno de los cuatro compuestos. Después de 48 horas de tratamiento, la mayoría de las células A549 y HCT116 tiñeron con anexina V y/o yoduro de propidio indicando que los compuestos inducen la muerte celular apoptótica. En contraste, las células NDHF no muestran una tinción apreciable con anexina V después de 24 horas de exposición y tinción limitada con la anexina V en las células CMD3 después de 48 horas. Estos datos muestran que las células NDHF experimentan en forma predominante detención de crecimiento no-letal bajo el tratamiento del compuesto, consistente con el perfil del ciclo celular.
Los resultados de la tinción demuestran que los compuestos de hidroximato de la presente invención causan a las células tumorales muerte por apoptosis, mientras que causan a los fibroblastos normales en forma predominante experimentar la detención en el ciclo celular, demostrando claramente la eficacia selectiva de los presentes compuestos.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, no se pueden excluir los errores u omisiones y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.
Documentos Patentes citados en la descripción
\bullet WO 9855449 A [0004]
\bullet WO 9531977 A [0004]
\bullet WO 0138322 A [0004]
\bullet EP 0847992 A [0078]
Literatura no-patente citada en la descripción
\bulletBull. Chem. Soc. Jpn., 1995, vol. 68, 2355-2362 [0051]
\bulletALLEY MC et al. Cancer Res., 1988, vol. 48, 589-601 [0075]

Claims (42)

1. Un compuesto de la fórmula I
73
en donde
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacil, HONC(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- y -(CH_{2})nR_{7};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente un H, alquilo C_{1}-C_{6}, acil o acilamino, o R_{3} y R_{4} juntos con el carbono al cual están unidos representan un C=S, o C=NR_{8}, o R_{2} junto con el nitrógeno al cual está unido y R_{3} junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{5} se selecciona de un cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, acil, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, policiclo aromático, policiclo no-aromático, policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático, y poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6;
X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{9} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{4} y C(O)-alquilo;
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo arilo y no-arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, aminoacil, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heteroarilo, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático o poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, poliheteroaril, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo aromático, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroaril y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S y S(O);
en donde los términos dados tienen los siguientes significados:
"alquilo" es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, incluyendo la insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15};
"cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{9} que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionado de un alquilo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15};
"cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6 y es no sustituido o sustituido en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un sustituyente enumerado arriba para el alquilo y el cicloalquilo;
"heterocicloalquilo" es un anillo alifático de 3 a 9 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de un nitrógeno, azufre y oxígeno y es no sustituido o sustituido en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, amino, alquilamino y OR_{15}, en donde los heteroátomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por un alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, y heteroarilalquilo, acil, aminoacil, alquilsulfonil, y arilsulfonil;
"arilo" es un fenil y fenil sustituido por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15};
"arilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5-1}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o -(CH_{2})_{n5-1}CH(aril)(aril), en donde n_{5} es un número de 1-6 y en donde arilalquilo es no sustituido o sustituido en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para el alquilo y el arilo;
"heteroarilo" es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo u otro sustituyente heteroarilo, en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"heteroarilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde el heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o un nitrógeno de la porción heteroarilo;
"policiclo aromático" es un naftil o naftil sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, cetonas alquilo, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15};
"policiclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo contiene cero, 1 o más dobles y/o triples enlaces, en donde un policiclo no-aromático es no sustituido o sustituido según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"aminoacil" es un grupo de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5};
"policiclos arilo y no arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático, en donde los policiclos arilo y no arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos por un nitro o según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"poliheteroaril" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido sea aromático, en donde el poliheteroaril es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, puede contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples, en donde un poliheterociclo no-aromático es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, puede contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático, en donde los poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de -N-OH, =N-OH y alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"acil" es un grupo de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo;
"acilamino" es un grupo de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C(O)-NHOH, en donde R_{12} y W son según lo definido arriba; y en donde
"HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil-" es un grupo de la fórmula
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en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde cada uno de R_{1}, X, Y, R_{3}, y R_{4} es un H.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en donde uno de n_{2} y n_{3} es cero y el otro es 1.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ia
75
en donde
n_{4} es 0-3,
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{5}' es un heteroarilo, heteroarilalquilo, un policiclo aromático, un policiclo no-aromático, un policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, o un poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ia
en donde
n_{4} es 0-3,
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{5}' es un arilo, arilalquilo, un policiclo aromático, un policiclo no-aromático o un policiclo arilo y no-arilo mezclado,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
7. Un compuesto de la reivindicación 6 en donde R_{5}' es un arilo o arilalquilo.
8. Un compuesto de la reivindicación 7 en donde R_{5}' es un p-flurofenil, p-clorofenil, p-O-C_{1}-C_{4} alquilfenil, p-alquilfenil C_{1}-C_{4}, bencil, orto, meta o para-fluorobencil, orto, meta o para-clorobencil, o orto, meta o para-mono, di o tri-O-alquilbencil C_{1}-C_{4}.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ib
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en donde
R_{2}' se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, cicloalquilalquilo, -(CH_{2})_{2-4}OR_{21} donde R_{21} es un H, metil, etil, propil, o isopropil, y
R_{5}'' es no sustituido o sustituido 1H-indol-3-il, benzofuran-3-il o quinolin-3-il,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
10. Un compuesto de la reivindicación 9 en donde R_{5}'' es 1H-indol-3-il o quinolin-3-il, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
11. Un compuesto de la reivindicación 9 en donde R_{5}'' es un 1H-indol-3-il sustituido o un benzofuran-3-il sustituido.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Ic
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en donde
el anillo que contiene Z_{1} es un aromático o no-aromático, donde los anillos no-aromáticos son saturados o insaturados,
Z_{1} es O, S o N-R_{20};
R_{18} es un H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, o heteroarilo;
R_{20} es un H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, acil o sulfonil;
A_{1} es 1, 2 o 3 sustituyentes que son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR_{19}, halo, alquilamino, aminoalquilo, halo, o heteroarilalquilo;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, aminoacil y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{19} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
v es 0, 1 o 2,
p es 0-3, y
q es 1-5 y r es 0 o
q es 0 y r es 1-5,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
13. Un compuesto de la reivindicación 12 en donde Z_{1} es N-R_{20}.
14. Un compuesto de la reivindicación 12 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es 1.
15. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula Id
78
en donde
Z_{1} es O, S o N-R_{20},
R_{18} es un H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenil no sustituido, fenil sustituido, o heteroarilo,
R_{20} es un H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}-cicloalquilo C_{3}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, acil o sulfonil;
A_{1} es 1, 2 o 3 sustituyentes que son independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR_{19}, o halo,
R_{19} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y -(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H;
p es 0-3, y
q es 1-5 y r es 0 o
q es 0 y r es 1-5,
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
16. Un compuesto de la reivindicación 15 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es 1.
17. Un compuesto de la reivindicación 12 de la fórmula Ie
79
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
18. Un compuesto de la reivindicación 17 en donde R_{18} es un H, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenil o heteroarilo.
19. Un compuesto de la reivindicación 17 en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH y en donde p es 1-3.
20. Un compuesto de la reivindicación 19 en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3.
21. Un compuesto de la reivindicación 17 en donde R_{18} es un H, metil, etil, t-butil, trifluorometil, ciclohexil, fenil, 4-metoxifenil, 4-trifluorometilfenil, 2-furanil, 2-tiofenil, o 2-, 3- o 4-piridil.
22. Un compuesto de la reivindicación 21 en donde R_{2} es un H, o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH.
23. Un compuesto de la reivindicación 22 en donde p es 1-3.
24. Un compuesto de la reivindicación 23 en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y
en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3.
25. Un compuesto de la reivindicación 24 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es 1.
26. Un compuesto de la reivindicación 17 en donde R_{20} es un H o alquilo C_{1}-C_{6}.
27. Un compuesto de la reivindicación 17 se selecciona del grupo que consiste de N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)
[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
28. Un compuesto de la reivindicación 27 que es N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
29. Un compuesto de la reivindicación 27 que es N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
30. Un compuesto de la reivindicación 12 de la fórmula If
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80 
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o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
31. Un compuesto de la reivindicación 30 en donde R_{2} es un H o -(CH_{2})_{p}CH_{2}OH y p es 1-3.
32. Un compuesto de la reivindicación 31 en donde R_{1} es un H y X y Y son cada uno H, y en donde q es 1-3 y r es 0 o en donde q es 0 y r es 1-3.
33. Un compuesto de la reivindicación 32 en donde R_{2} es un H o -CH_{2}-CH_{2}-OH y la suma de q y r es 1.
34. Un compuesto de la reivindicación 30 que es N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
\newpage
35. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I
81
en donde
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, -(CH_{2})_{n}C(O)R_{6}. -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacil, HONC(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- y -(CH_{2})_{n}R_{7}:
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente un H, alquilo C_{1}-C_{6}, acil o acilamino, o R_{3} y R_{4} juntos con el carbono al cual están unidos representan un C=S, o C=NR_{8}, o R_{2} junto con el nitrógeno al cual este se une y R_{3} junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{5} se selecciona de cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, acil, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, policiclo aromático, policiclo no-aromático, policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, no-aromático poliheterociclo, y poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6;
X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4} y C(O)-alquilo;
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo arilo y no-arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, aminoacil, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son un heterocicloalquilo C_{4}- C_{9}, heteroarilo, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático o poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, poliheteroaril, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo aromático, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroaril y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S y S(O);
en donde los términos dados tienen los siguientes significados:
"alquilo" es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, incluyendo la insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15};
"cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{9} que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionado de un alquilo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15};
"cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6 y es no sustituido o sustituido en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un sustituyente enumerado arriba para el alquilo y el cicloalquilo;
"heterocicloalquilo" es un anillo alifático de 3 a 9 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionado del nitrógeno, azufre y oxígeno y es no sustituido o sustituido en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, amino, alquilo amino y OR_{15}, en donde los heteroátomos del nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por un alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, y heteroarilalquilo, acil, aminoacil, alquilsulfonil, y arilsulfonil;
"arilo" es un fenil y fenil sustituido por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15};
"arilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5-1}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o -(CH_{2})_{n5-1}CH(aril)(aril), en donde n_{5} es un número de 1-6 y en donde arilalquilo es no sustituido o sustituido en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para el alquilo y arilo;
"heteroarilo" es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo y otro heteroarilo sustituyente, en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"heteroarilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o a un nitrógeno de la porción heteroarilo;
"policiclo aromático" es un naftil o naftil sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15};
"policiclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo contiene cero, 1 o más dobles y/o triples enlaces, en donde un policiclo no-aromático es no sustituido o sustituido según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"aminoacil" es un grupo de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5};
"policiclos arilo y no arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático, en donde los policiclos arilo y no arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos por un nitro o según lo descrito arriba por un cicloalquilo;
"poliheteroaril" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido es aromático, en donde el poliheteroaril es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples, en donde un poliheterociclo no-aromático es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático, en donde los poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de -N-OH, =N-OH y alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
\newpage
"acil" es un grupo de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo;
"acilamino" es un grupo de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C(O)-NHOH, en donde R_{12} y W son según lo definido arriba; y en donde
"HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil-" es un grupo de la fórmula
82
en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
36. Una composición farmacéutica de la reivindicación 35 en donde el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste del N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida y N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
37. Una composición farmacéutica de la reivindicación 36 en donde el compuesto de fórmula I es el N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
38. Una composición farmacéutica de la reivindicación 36 en donde el compuesto de fórmula I es el N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
39. Una composición farmacéutica de la reivindicación 35 en donde el compuesto de fórmula I es el N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
40. El uso de un compuesto de la fórmula I
83
en donde
R_{1} es un H, halo, o un alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal;
R_{2} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,- (CH_{2})_{n}C(O)R_{6}, -(CH_{2})_{n}OC(O)R_{6}, aminoacil, HONC(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil- y -(CH_{2})_{n}R_{7};
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes e independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, acil o acilamino, o R_{3} y R_{4} juntos con el carbono al cual están unidos representan C=S, o C=NR_{8}, o R_{2} junto con el nitrógeno al cual este se une y R_{3} junto con el carbono al cual está unido pueden formar un heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, un heteroarilo, un poliheteroaril, un poliheterociclo no-aromático, o un anillo poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{5} se selecciona de cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, acil, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, policiclo aromático, policiclo no-aromático, policiclo arilo y no-arilo mezclado, poliheteroaril, no-aromático poliheterociclo, y poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
n, n_{1}, n_{2} y n_{3} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de 0-6;
X y Y son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, NO_{2}, C(O)R_{1}, OR_{9}, SR_{9}, CN, y NR_{10}R_{11};
R_{6} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, OR_{12}, y NR_{13}R_{14};
R_{7} se selecciona de OR_{15}, SR_{15}, S(O)R_{16}, SO_{2}R_{17}, NR_{13}R_{14}, y NR_{12}SO_{2}R_{6};
R_{8} se selecciona de un H, OR_{15}, NR_{13}R_{14}, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{9} se selecciona de alquilo C_{1}-C_{4} y C(O)-alquilo;
R_{10} y R_{11} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, alquilo C_{1}-C_{4}, y -C(O)-alquilo;
R_{12} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo arilo y no-arilo mezclado, heteroarilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo;
R_{13} y R_{14} son iguales o diferentes e independientemente se seleccionan de H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, aminoacil, o R_{13} y R_{14} junto con el nitrógeno al cual están unidos son heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, heteroarilo, poliheteroaril, poliheterociclo no-aromático o poliheterociclo arilo y no-arilo mezclado;
R_{15} se selecciona de un H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{16} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, poliheteroaril, arilalquilo, heteroarilalquilo y (CH_{2})_{m}ZR_{12};
R_{17} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, heterocicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, policiclo aromático, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, poliheteroaril y NR_{13}R_{14};
m es un número entero seleccionado de 0 a 6; y
Z se selecciona de O, NR_{13}, S y S(O);
en donde los términos dados tienen los siguientes significados:
"alquilo" es un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, incluyendo la insaturación (i.e. hay uno o más enlaces C-C dobles o triples), acil, cicloalquilo, halo, oxialquilo, alquilamino, aminoalquilo, acilamino y OR_{15};
"cicloalquilo" es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{9} que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo C_{1}-C_{6}, halo, hidroxi, aminoalquilo, oxialquilo, alquilamino, y OR_{15};
"cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-cicloalquilo en donde n_{5} es un número de 1-6 y es no sustituido o sustituido en la porción alquilo o en la porción cicloalquilo por un sustituyente enumerado arriba para el alquilo y cicloalquilo;
"heterocicloalquilo" es un anillo alifático de 3 a 9 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de un nitrógeno, azufre y oxígeno y es no sustituido o sustituido en los átomos de carbono por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{9}, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, amino, alquilo amino y OR_{15}, en donde los heteroátomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por un alquilo C_{1}-C_{4}, arilalquilo, y heteroarilalquilo, acil, aminoacil, alquilsulfonil, y arilsulfonil;
"arilo" es un fenil y fenil sustituido por uno o más sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, O(CO)alquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, aminosulfonil, arilsulfonil, y OR_{15};
"arilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-arilo, -(CH_{2})_{n5}-(CHaril)-(CH_{2})_{n5}-arilo o -(CH_{2})_{n5-1}CH(aril)(aril), en donde n_{5} es un número de 1-6 y en donde el arilalquilo es no sustituido o sustituido en la fracción alquilo o la fracción arilo o ambas según lo descrito arriba para el alquilo y arilo;
"heteroarilo" es un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo y otro heteroarilo sustituyente, en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"heteroarilalquilo" es un grupo de la fórmula -(CH_{2})_{n5}-heteroarilo en donde el heteroarilo y n_{5} son según lo definido arriba y el grupo de enlace se conecta a un carbono o un nitrógeno de la porción heteroarilo;
"policiclo aromático" es un naftil o naftil sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilalquilo, oxialquilo, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquilo, alquilo cetonas, nitrilo, carboxialquilo, alquilsulfonil, arilsulfonil, aminosulfonil y OR_{15};
"policiclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y cada anillo contiene cero, 1 o más enlaces dobles y/o triples, en donde un policiclo no-aromático es no sustituido o sustituido según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"aminoacil" es un grupo de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{n}-C(H)(NR_{13}R_{14})-(CH_{2})_{n}-R_{5};
"policiclos arilo y no arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros y al menos un anillo es aromático, en donde los policiclos arilo y no arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos por nitro o según lo descrito arriba para el cicloalquilo;
"poliheteroaril" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser independientemente de 5 o 6 miembros y contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S tal que el sistema de anillo fundido es aromático, en donde el poliheteroaril es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de un alquilo y un sustituyente de la fórmula -O-(CH_{2}CH=CH(CH_{3})(CH_{2}))_{1-3}H y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclo no-aromático" es un sistema de anillo fundido bicíclico o tricíclico donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener de 1-4 heteroátomos escogidos de O, N o S y contener cero o uno o más enlaces C-C dobles o triples, en donde un poliheterociclo no-aromático es no sustituido o sustituido en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados" son sistemas de anillos fundidos bicíclicos o tricíclicos donde cada anillo puede ser de 4-9 miembros, contener uno o más heteroátomos escogidos de O, N o S, y al menos uno de los anillos debe ser aromático, en donde los poliheterociclos arilo y no-arilo mezclados son no sustituidos o sustituidos en un átomo de carbono por uno o más sustituyentes seleccionados de -N-OH, =N-OH y alquilo y en donde los átomos de nitrógeno son no sustituidos o sustituidos por R_{13}, especialmente por un alquilo C_{1}-C_{4}, acil, aminoacil, y sulfonil;
"acil" es un grupo de la fórmula -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W y -C(O)NR_{13}R_{14}, donde W es R_{16}, H o cicloalquilalquilo;
"acilamino" es un grupo de la fórmula -N(R_{12})C(O)-W, -N(R_{12})C(O)-O-W, y -N(R_{12})C(O)-NHOH, en donde R_{12} y W son según lo definido arriba; y en donde
"HON-C(O)-CH=C(R_{1})-aril-alquil-" es un grupo de la fórmula
84
en donde n_{4} es 0-3 y X y Y son según lo definido arriba;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden proliferativo en un mamífero.
41. El uso de acuerdo con la reivindicación 40 en donde el compuesto de fórmula I es la N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
42. El uso de acuerdo con la reivindicación 40 en donde el compuesto de fórmula I es la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
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Families Citing this family (468)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
EP1233958B1 (en) 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
ATE310719T1 (de) 2000-09-29 2005-12-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
CA2463552C (en) 2001-10-16 2011-05-17 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
ATE352319T1 (de) * 2001-11-06 2007-02-15 Novartis Pharma Gmbh Kombination cyclooxygenase-2 inhibitor/ histone deacetylase inhibitor
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
AU2003213684C1 (en) 2002-03-04 2008-10-23 Merck Hdac Research, Llc Methods of inducing terminal differentiation
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
US7495022B2 (en) 2002-04-11 2009-02-24 Sk Chemicals Co., Ltd. α,β-unsaturated hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
CN100566711C (zh) * 2002-04-15 2009-12-09 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗癌症的化合物及其用途
DE60333754D1 (de) * 2002-06-10 2010-09-23 Novartis Ag Epothilone enthaltende kombinationen und deren pharmazeutische verwendungen
AU2003254951A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor
BR0314112A (pt) * 2002-09-13 2005-07-12 Univ Virginia Commonwealth Combinação de a) n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e b) um inibidor de desacetilase de histona para o tratamento de leucemia
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
AR042064A1 (es) * 2002-11-19 2005-06-08 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina con actividad inhibidora de la union al receptor de somastotina
WO2004052292A2 (en) 2002-12-06 2004-06-24 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
AU2003900608A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
AU2003900587A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
WO2004076386A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as hdac inhibitors
JP2006520796A (ja) 2003-03-17 2006-09-14 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビター
WO2004103358A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Novartis Ag Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents
WO2005011598A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 University Of South Florida Leukemia treatment method and composition
US20060270730A1 (en) * 2003-08-07 2006-11-30 Andreas Katopodis Histone deacetylase inhibitors as immunosuppressants
BRPI0413439A (pt) * 2003-08-08 2006-10-17 Novartis Ag combinações compreendendo estaurosporinas
PL379887A1 (pl) 2003-08-26 2006-11-27 Merck Hdac Research, Llc Sposób leczenia raka inhibitorami HDAC
CA2535889A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
WO2005025619A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Novartis Ag Combination of a histone deacetylase inhibitor with a death receptor ligand
NZ545864A (en) 2003-09-22 2009-12-24 S Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
PL1673349T3 (pl) * 2003-09-22 2010-11-30 Mei Pharma Inc Pochodne benzimidazolu: wytwarzanie i zastosowania farmaceutyczne
EP1682181A2 (en) * 2003-09-23 2006-07-26 Novartis AG Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
AR046605A1 (es) * 2003-10-27 2005-12-14 S Bio Pte Ltd Hidroxamatos unidos a biarilo; preparacion y aplicaciones farmaceuticas
AU2004296764B2 (en) * 2003-12-02 2011-04-28 The Ohio State University Research Foundation Zn2+ -chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
EP1541549A1 (en) 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050197336A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
US7345043B2 (en) * 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
RS52545B (sr) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
US7507858B2 (en) * 2004-07-19 2009-03-24 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN101001851B (zh) * 2004-08-09 2011-04-20 安斯泰来制药有限公司 具有作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的活性的羟基酰胺化合物
ITMI20041869A1 (it) 2004-10-01 2005-01-01 Dac Srl Nuovi inibitori delle istone deacetilasi
US8242175B2 (en) 2004-10-01 2012-08-14 Dac S.R.L. Class of histone deacetylase inhibitors
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
WO2006066133A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7772245B2 (en) 2005-02-14 2010-08-10 Miikana Therapeutics, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US8999289B2 (en) 2005-03-22 2015-04-07 President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
US7642253B2 (en) 2005-05-11 2010-01-05 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI415603B (zh) 2005-05-20 2013-11-21 Merck Sharp & Dohme １，８－辛二醯基苯胺羥胺酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）之調配物及其製配方法
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080032188A (ko) * 2005-07-14 2008-04-14 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
WO2007016532A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
ES2545076T3 (es) 2005-08-03 2015-09-08 Novartis Ag Uso del inhibidor de HDAC panobinostat para el tratamiento de mieloma
JP2009504656A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト デアセチラーゼ阻害剤の使用法
EP1915154A2 (en) * 2005-08-11 2008-04-30 Novartis AG Combination of organic compounds
JP2009509923A (ja) * 2005-08-26 2009-03-12 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼのベンゾジアゼピン及びベンゾピペラジン類似体阻害薬
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
WO2007030455A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac10
WO2007030454A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac9
WO2007038073A2 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac11
EP1996550A2 (en) 2005-09-27 2008-12-03 Novartis AG Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
WO2007047998A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac2
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006306240A1 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Novartis Ag Combination of histone deacetylase inhibitors and radiation
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007053502A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac5
WO2007058992A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac6
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
US20070207950A1 (en) * 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
EP1976835A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
RU2008135979A (ru) 2006-02-07 2010-03-20 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Соединения гидроксиакрилаимда
US8222423B2 (en) * 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
WO2007124252A2 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
CN102861338A (zh) 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
EP3266867A1 (en) 2006-04-14 2018-01-10 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant alk kinase in human solid tumors
CA2649877A1 (en) 2006-04-24 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
US20090018142A9 (en) * 2006-05-02 2009-01-15 Zhengping Zhuang Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
CA2651862A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
GEP20105125B (en) * 2006-06-12 2010-11-25 Novartis Ag Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl) ethyl] amino] methyl] phenyl]-2e-2-propenamide
UA95289C2 (en) * 2006-06-12 2011-07-25 Новартис Аг Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
CA2653657C (en) * 2006-06-12 2015-10-27 Novartis Ag Process for making n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide and starting materials therefor
KR20140142335A (ko) 2006-06-12 2014-12-11 노파르티스 아게 Ｎ-히드록시-3-〔4-〔〔〔2-(2-메틸-1ｈ-인돌-3-일)에틸〕아미노〕메틸〕페닐〕-2ｅ-2-프로펜아미드의 동질이상체
EP2032532B8 (en) 2006-06-12 2015-07-01 Novartis AG Process for making salts of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide
CA2660782A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2064211B1 (en) 2006-09-20 2015-11-11 MEI Pharma, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine hydroxymate compounds that are inhibitors of histone deacetylase
CN101516191A (zh) * 2006-09-28 2009-08-26 默克公司 Saha的胺碱盐和其多晶型物
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
WO2008058287A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Syndax Pharmaceuticals, Inc. COMBINATION OF ERα+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
AR064072A1 (es) 2006-12-04 2009-03-11 Novartis Ag Combinacion para el tratamiento de una enfermedad proliferativa
EP2099756A1 (en) * 2006-12-15 2009-09-16 Astellas Pharma Inc. N-hydroxyacrylamide compounds
EP2117598A2 (en) * 2007-01-10 2009-11-18 Novartis AG Formulations of deacetylase inhibitors
US7998957B2 (en) 2007-02-06 2011-08-16 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicylcoheptenes, their preparation and use
US20100069458A1 (en) 2007-02-15 2010-03-18 Peter Wisdom Atadja Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
WO2008123395A1 (ja) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤
US9096565B2 (en) 2007-04-09 2015-08-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP2142190A1 (en) * 2007-05-04 2010-01-13 Novartis Ag Use of hdac inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers
CN101677995A (zh) * 2007-05-11 2010-03-24 诺瓦提斯公司 Hdac抑制剂用于治疗黑素瘤的用途
EP2162129B1 (en) * 2007-05-30 2019-03-06 Novartis AG Use of hdac inhibitors for the treatment of bone destruction
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
CA2718472A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Lixte Biotechnology, Inc. Use of phosphatases to treat neuroblastomas and medulloblastomas
CL2008002786A1 (es) * 2007-09-20 2009-05-15 Novartis Ag Torta farmceuticamente aceptable, formada por liofilizacion, que comprende: n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il]-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida o una sal, un regulador de ph seleciondo de lactato o acidop lactico, fodfato o acido fosforico o una combinacion y un agente de volumen; proceso de elaboracion.
ES2628748T3 (es) 2007-10-01 2017-08-03 Lixte Biotechnology, Inc. Inhibidores de la HDAC
MX2010004402A (es) * 2007-10-22 2010-10-15 Orchid Res Lab Ltd Inhibidores de histona deacetilasa.
CN101417967A (zh) * 2007-10-26 2009-04-29 浙江海正药业股份有限公司 组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用
WO2009067453A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
US20110044952A1 (en) * 2007-11-27 2011-02-24 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
ITFI20070288A1 (it) 2007-12-21 2009-06-22 A I L Firenze Sezione Autonoma Inibitori delle deacetilasi istoniche
EP2100879A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
PT2260020E (pt) * 2008-03-26 2014-10-28 Novartis Ag Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato
MX2011000719A (es) * 2008-07-18 2011-03-01 Novartis Ag Uso de inhibidores de desacetilasa de histona (hdac) para el tratamiento de enfermedad de hodgkin.
CA2731730C (en) 2008-07-23 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
WO2010014220A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
AU2009277179A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
WO2010147612A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lixte Biotechnology, Inc. Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53
US8227473B2 (en) * 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
HRP20121006T1 (hr) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
ES2473792T3 (es) 2009-04-03 2014-07-07 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Compuestos cin�micos y derivados de los mismos para la inhibición de la histona desacetilasa
US7994357B2 (en) 2009-04-03 2011-08-09 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
EP2454267A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Royal College of Surgeons in Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and dna-binding activity
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
IN2012DN01693A (es) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
US20110053925A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Novartis Ag Hydroxamate-Based Inhibitors of Deacetylases
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
ES2484171T3 (es) 2009-12-08 2014-08-11 Novartis Ag Derivados de sulfonamidas heterocíclicas
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
EP2638009A4 (en) * 2010-01-08 2014-06-11 Harvard College FLUORINATED HDAC HEMMER AND USES THEREOF
JP2013517281A (ja) 2010-01-13 2013-05-16 テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 化合物及び方法
CN103221047B (zh) 2010-01-13 2014-12-17 坦颇罗制药股份有限公司 化合物和方法
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2407164A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 Dublin Institute of Technology Intellectual Property Ltd Copper II complexes of phenanthroline and their use in cancer treatment
WO2012025701A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Chroma Therapeutics Ltd. Alpha, alpha - di substituted glycine ester derivatives and their use as hdac inhibitors
WO2012025155A1 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases
KR20140011301A (ko) * 2010-08-27 2014-01-28 노파르티스 아게 데아세틸라제의 히드록사메이트-기반 억제제
JP2014501235A (ja) 2010-12-13 2014-01-20 ノバルティス アーゲー 二量体ｉａｐ阻害剤
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
US8703941B2 (en) 2011-01-10 2014-04-22 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
TW201245115A (en) 2011-01-24 2012-11-16 Chdi Foundation Inc Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
AU2012226586B2 (en) 2011-03-09 2017-04-13 Cereno Scientific Ab Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
KR20140034898A (ko) 2011-06-09 2014-03-20 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
US20140113919A1 (en) 2011-06-14 2014-04-24 Novartis Ag Combination of panobinostat and ruxolitinib in the treatment of cancer such as a myeloproliferative neoplasm
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
AU2012277391A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2014081405A2 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
CN103917236A (zh) 2011-11-11 2014-07-09 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
DK2782557T3 (en) 2011-11-23 2018-12-10 Array Biopharma Inc PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
CN103130673B (zh) * 2011-11-28 2017-05-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿戈美拉晶型i的制备方法
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
IN2014CN04174A (es) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JP2015504056A (ja) * 2011-12-29 2015-02-05 ファーマサイクリックス，インク． ヒストンデアセチラーゼ８の阻害剤としての珪皮酸ヒドロキシアミド
RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN104334529B (zh) 2012-05-15 2017-03-15 诺华股份有限公司 用于抑制abl1、abl2和bcr‑abl1的活性的化合物和组合物
EA201492005A1 (ru) 2012-05-15 2015-04-30 Новартис Аг Бензамидные производные для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
US9340537B2 (en) 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
JP6078639B2 (ja) 2012-05-15 2017-02-08 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
AR091773A1 (es) 2012-07-16 2015-02-25 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la histona desacetilasa y composiciones y sus metodos de uso
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
CN104981458B (zh) 2012-10-02 2017-07-21 吉利德科学公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
EP2914254B1 (en) 2012-10-30 2020-01-08 MEI Pharma, Inc. Combination therapies to treat chemoresistant cancers
AU2013337247B2 (en) 2012-11-05 2018-08-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
RU2015121367A (ru) 2012-11-08 2017-01-10 Новартис Аг Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор b-raf и ингибитор деацетилазы гистонов, и ее применение при лечении пролиферативных заболеваний
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
SG10201707027SA (en) 2013-02-27 2017-09-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
CN105492011A (zh) 2013-04-08 2016-04-13 丹尼斯·M·布朗 不理想给药化学化合物的治疗增效
AU2014251087B2 (en) 2013-04-09 2019-05-02 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
PL2991982T3 (pl) 2013-04-29 2019-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Nowe związki dla selektywnych inhibitorów deacetylazy histonowej i zawierające je kompozycja farmaceutyczna
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
CA2938626A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 John Rothman Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN103467359B (zh) * 2013-09-27 2015-04-22 山东大学 一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN103664734B (zh) * 2013-12-10 2015-09-23 广州康缔安生物科技有限公司 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
US9650379B2 (en) 2013-12-12 2017-05-16 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Azaindole derivatives as selective histone deacetylase (HDAC) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR101685639B1 (ko) 2014-01-03 2016-12-12 주식회사 종근당 신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
ES2716685T3 (es) 2014-01-24 2019-06-14 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo para PD-1 y usos de las mismas
DK3099717T3 (da) 2014-01-31 2019-07-01 Novartis Ag Antistofmolekyler med tim-3 og anvendelser deraf
EP4019518A1 (en) 2014-02-28 2022-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
TWI777174B (zh) 2014-03-14 2022-09-11 瑞士商諾華公司 針對lag-3之抗體分子及其用途
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015148868A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2943824A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
MX2016012893A (es) 2014-04-03 2017-05-12 Invictus Oncology Pvt Ltd Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares.
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
JP6778114B2 (ja) 2014-04-14 2020-10-28 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． イミド系タンパク質分解モジュレーター及び関連する使用方法
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
EP4578865A3 (en) 2014-08-12 2025-07-30 Monash University Lymph directing prodrugs
KR20170040805A (ko) 2014-08-27 2017-04-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 히스톤 데메틸라제를 억제하기 위한 화합물 및 방법
EP2995630A1 (en) 2014-09-09 2016-03-16 Dublin Institute of Technology Hybrid compounds formed from ionic liquids and uses thereof in ion selective electrodes
EP3191126B1 (en) 2014-09-13 2020-05-13 Novartis AG Combination therapies of alk inhibitors
EP3662903A3 (en) 2014-10-03 2020-10-14 Novartis AG Combination therapies
RS61853B1 (sr) 2014-10-29 2021-06-30 Bicyclerd Ltd Biciklični peptidni ligandi specifični za mt1-mmp
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
CA2979215A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
EA201792028A1 (ru) 2015-03-13 2018-04-30 Форма Терапьютикс, Инк. Альфа-цинамидные соединения и композиции как ингибиторы hdac8
AU2016232705C1 (en) 2015-03-18 2021-06-17 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
JP6507267B2 (ja) 2015-05-22 2019-04-24 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション 選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としてのヘテロ環状アルキル誘導体化合物及びこれを含有する薬剤学的組成物
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CA2994969A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses
WO2017032281A1 (zh) * 2015-08-21 2017-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 帕比司他乳酸盐的新晶型
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
JP7118888B2 (ja) 2015-09-08 2022-08-16 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向性プロドラッグ
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
SI3364958T1 (sl) 2015-10-23 2023-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji interakcije sestrina in gator2 ter njihova uporaba
RU2018120330A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Йейл Юниверсити Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
US11357742B2 (en) 2015-12-14 2022-06-14 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
ES2907489T3 (es) 2015-12-14 2022-04-25 X4 Pharmaceuticals Inc Métodos para el tratamiento del cáncer
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
ES2935834T3 (es) 2015-12-22 2023-03-10 X4 Pharmaceuticals Inc Métodos para tratar enfermedad de inmunodeficiencia
CN105732467A (zh) * 2016-01-13 2016-07-06 深圳市康立生生物科技有限公司 一种panobinostat(帕比司他)的制备方法
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PL3884939T3 (pl) 2016-03-09 2024-02-26 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
MX2018011100A (es) 2016-03-15 2019-01-10 Oryzon Genomics Sa Combinaciones de inhibidores de desmetilasa-1 especifica de lisina (lsd1) para el tratamiento de malignidades hematologicas.
CN120661674A (zh) 2016-03-15 2025-09-19 奥莱松基因组股份有限公司 用于治疗实体瘤的lsd1抑制剂的组合
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
ES2989988T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros heterorocíclicos para la degradación de proteínas diana
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
US10988465B2 (en) 2016-06-21 2021-04-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
CN109641859A (zh) * 2016-06-21 2019-04-16 墨尔本大学 Hiv潜伏的激活剂
WO2018015493A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having therapeutic applications
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
EP3503914A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US11266631B2 (en) 2016-10-11 2022-03-08 Purdue Pharmaceutical Products L.P. Hodgkin lymphoma therapy
CN115448916A (zh) 2016-10-14 2022-12-09 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018102397A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
NZ754522A (en) 2016-12-08 2025-11-28 Lixte Biotechnology Inc Oxabicycloheptanes for modulation of immune response
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JP2020506922A (ja) 2017-01-31 2020-03-05 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． セレブロンリガンド、およびセレブロンリガンドを含有する二官能性化合物
EP3580212A4 (en) 2017-02-08 2021-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. REGULATION OF CHEMERIC ANTIGEN RECEPTORS
CA3055209A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
EP3615550A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN107141244B (zh) * 2017-05-08 2019-11-19 潍坊医学院 吲哚丁酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
JP7670481B2 (ja) 2017-08-04 2025-04-30 バイスクルテクス・リミテッド Ｃｄ１３７に対して特異的な二環式ペプチドリガンド
KR101977970B1 (ko) 2017-08-04 2019-05-14 중원대학교 산학협력단 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3675838A4 (en) 2017-08-29 2021-04-21 PureTech LYT, Inc. LIPID PRODRUGS DIRECTED TO THE LYMPHATIC SYSTEM
WO2019060742A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
EP3700575A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
AU2017444054B2 (en) 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CA3083040A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
KR20200115620A (ko) 2018-01-29 2020-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
JP7229257B2 (ja) 2018-01-29 2023-02-28 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
BR112020016314A2 (pt) 2018-02-12 2020-12-15 Inimmune Corporation Compostos ou um sais farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, kit, e, métodos para elicitar, intensificar ou modificar uma resposta imunológica, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a câncer, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma doença infecciosa, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma alergia, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma afecção autoimune, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade em um sujeito à infecção bacteriana, viral, priônica, autoimunidade, câncer ou alergia, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade à autoimunidade, alergia, reperfusão de isquemia ou sepse, para tratar, prevenir ou reduzir a gravidade de ataques epiléticos e para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a doenças oculares como degeneração macular, hipertensão ocular e infecção ocular
KR20200128518A (ko) 2018-02-23 2020-11-13 바이사이클티엑스 리미티드 다량체성 비사이클릭 펩타이드 리간드
US10696663B2 (en) 2018-02-27 2020-06-30 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of TCR-NCK interaction
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
CN112262134B (zh) 2018-04-13 2024-05-24 阿尔维纳斯运营股份有限公司 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物
EP4043460B1 (en) 2018-04-24 2024-06-05 Merck Patent GmbH Antiproliferation compounds and uses thereof
ES2969982T3 (es) 2018-04-24 2024-05-23 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
JP2021527137A (ja) 2018-06-13 2021-10-11 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド Ｒｐｎ１１を標的化するための二機能性分子
CN112585127A (zh) 2018-06-13 2021-03-30 安菲斯塔治疗有限责任公司 用于靶向UchL5的双功能分子
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
BR112020025283A2 (pt) 2018-06-15 2021-03-09 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010227A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
CN108752255A (zh) * 2018-07-19 2018-11-06 重庆医科大学 一种帕比司他及其关键中间体的制备方法
US12220423B2 (en) 2018-07-24 2025-02-11 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
US11414431B2 (en) 2018-10-15 2022-08-16 Nimbus Lakshmi, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as TYK2 inhibitors
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
CN109574936B (zh) * 2018-11-23 2022-02-22 沈阳药科大学 一种具有hdac6抑制活性的异羟肟酸类化合物及其应用
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
WO2020128913A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Mundipharma International Corporation Limited Compounds for treating multiple myeloma
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
WO2020128527A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
US11174264B2 (en) 2019-01-23 2021-11-16 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
AU2020253990A1 (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
JP2022527114A (ja) 2019-04-05 2022-05-30 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 分解剤およびそれらの使用
TW202108559A (zh) 2019-05-31 2021-03-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Tead抑制劑及其用途
US12521438B2 (en) 2019-06-10 2026-01-13 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA degraders and uses thereof
MX2021015995A (es) 2019-06-28 2022-03-11 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
US12558427B2 (en) 2019-07-17 2026-02-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
TWI862640B (zh) 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
JP2022548594A (ja) 2019-09-11 2022-11-21 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
CN119874700A (zh) 2019-09-13 2025-04-25 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
EP3798250A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 University College Dublin Hyperbranched cationic polymers useful as nucleic acid delivery vectors for transfecting
CN114650811A (zh) 2019-09-25 2022-06-21 爱尔兰国立都柏林大学 用于基因疗法的纳米粒子组合物
WO2021092174A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
US12551564B2 (en) 2019-12-10 2026-02-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN115052627A (zh) 2019-12-17 2022-09-13 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
PE20221582A1 (es) 2019-12-19 2022-10-06 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos
BR112022012410A2 (pt) 2019-12-23 2022-08-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores smarca e usos dos mesmos
US12569485B2 (en) 2019-12-23 2026-03-10 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA inhibitors and uses thereof
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3166908A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Daniel Kenneth BONNER Lipid prodrugs of neurosteroids
IT202000004075A1 (it) * 2020-02-27 2021-08-27 Flamma Spa Processo per la preparazione di panobinostat
AU2021230289A1 (en) 2020-03-03 2022-09-29 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
WO2021183650A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating neutropenia
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
MX2022011602A (es) 2020-03-19 2023-01-04 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la proteína de homólogo de ratón de minuto 2 (mdm2) y usos de los mismos.
EP4136228A4 (en) 2020-04-15 2024-09-11 California Institute of Technology THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION
EP4161521A4 (en) 2020-06-03 2024-07-10 Kymera Therapeutics, Inc. DEUTERED IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
KR20230074119A (ko) 2020-08-03 2023-05-26 바이사이클티엑스 리미티드 펩타이드 기반 링커
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196792A1 (en) 2020-08-17 2023-06-21 BicycleTX Limited Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
EP4232425A4 (en) 2020-10-23 2024-07-24 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
WO2022129925A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Amphista Therapeutics Limited Novel bifunctional molecules for targeted protein degradation
GB202020359D0 (en) 2020-12-22 2021-02-03 Midatech Pharma Wales Ltd Pharmaceutical compositions and use thereof in combination therapy for brain cancer
CA3202360A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Nello Mainolfi Irak degraders and uses thereof
CN117098757A (zh) 2021-02-02 2023-11-21 里米诺生物科学有限公司 Gpr84拮抗剂和其用途
MX2023009059A (es) 2021-02-02 2023-09-15 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
CA3207049A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Jared Gollob Irak4 degraders and uses thereof
US12325697B2 (en) 2021-04-09 2025-06-10 Nimbus Clio, Inc. CBL-B modulators and uses thereof
KR20230172548A (ko) 2021-04-16 2023-12-22 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
CN118019739A (zh) 2021-08-25 2024-05-10 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
JP2024534127A (ja) 2021-08-25 2024-09-18 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
WO2023041805A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
GB2611043A (en) 2021-09-22 2023-03-29 Univ Dublin City A cis-platinum(II)-oligomer hybrid
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
WO2023089183A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Branca Bunus Limited A composition comprising a therapeutically active agent packaged within a drug delivery vehicle
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US12091411B2 (en) 2022-01-31 2024-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US20250213523A1 (en) 2022-04-05 2025-07-03 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer
GB2617409B (en) 2022-04-27 2024-06-26 Cancertain Ltd Method for predicting responsiveness to therapy
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
JP2025525347A (ja) 2022-06-16 2025-08-05 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド 標的タンパク質分解のための新規の二官能性分子
EP4565568A1 (en) 2022-08-02 2025-06-11 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
KR20250056924A (ko) 2022-08-02 2025-04-28 리미널 바이오사이언시스 리미티드 치환된 피리돈 gpr84 길항제 및 이의 용도
CN119894873A (zh) 2022-08-02 2025-04-25 里米诺生物科学有限公司 芳基三唑基和相关gpr84拮抗剂及其用途
IL318710A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Univ Hokkaido Nat Univ Corp Methods for improving cellular therapy with organelle complexes
EP4577210A1 (en) 2022-08-26 2025-07-02 Biodexa Ltd. Combination therapy for brain cancer
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4676454A1 (en) 2023-03-03 2026-01-14 iOnctura SA Combination of roginolisib and hdac inhibitor in the treatment of haematological malignancy
CN120379669A (zh) 2023-06-23 2025-07-25 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂及其用途
WO2025026925A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Ospedale San Raffaele S.R.L. Gtf2i inhibitors and uses thereof
CN119490449B (zh) * 2023-08-16 2025-11-21 沈阳药科大学 含n-苄基-2-(5-苯基吡啶-2-基)乙酰胺的异羟肟酸类化合物及制备方法和应用
WO2025062372A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025078542A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Technological University Dublin Coumarin-metal complexes and uses thereof
CN118027033A (zh) * 2024-01-26 2024-05-14 四川大学 一种hdac6抑制剂及其制备方法和在抗炎和溃疡性结肠炎中的用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5700811A (en) * 1991-10-04 1997-12-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
WO1993012075A1 (fr) 1991-12-10 1993-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Derive d'acide hydroxamique a base de sulfonamide aromatique
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
US5569668A (en) * 1995-03-29 1996-10-29 Webster; John M. Indole derivatives with antibacterial and antimycotic properties
US5722242A (en) * 1995-12-15 1998-03-03 Borealis Technical Limited Method and apparatus for improved vacuum diode heat pump
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
JPH10182583A (ja) 1996-12-25 1998-07-07 Mitsui Chem Inc 新規ヒドロキサム酸誘導体
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
WO1999007669A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
US6127392A (en) * 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
WO2000023112A1 (en) 1998-10-19 2000-04-27 Methylgene, Inc. Modulation of gene expression by combination therapy
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
UA74781C2 (en) 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
PL200861B1 (pl) 1999-09-08 2009-02-27 Sloan Kettering Inst Cancer Pochodna kwasu suberynowego, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1233958B1 (en) * 1999-11-23 2011-06-29 MethylGene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
ATE320484T1 (de) 1999-12-08 2006-04-15 Axys Pharm Inc Histone-deacetylase-8 proteine, nukleinsäuren und methoden zur verwendung
TW427572U (en) * 1999-12-17 2001-03-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Electrical connector
EP1280764B1 (en) 2000-03-24 2010-11-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2408385A1 (en) * 2000-03-24 2001-09-24 Methylgene, Inc. Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
AU2001280167A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-13 Wakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd Novel propenohydroxamic acid derivatives
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002028835A1 (en) 2000-10-05 2002-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
AU2002323098A1 (en) 2001-08-11 2003-03-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
US6706686B2 (en) * 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
DE10152764A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Linde Ag Ventil für kryogene Medien

Also Published As

Publication number Publication date
US20040024067A1 (en) 2004-02-05
CZ302707B6 (cs) 2011-09-14
SI1318980T1 (sl) 2008-08-31
HUP0300880A3 (en) 2010-03-29
AR035057A1 (es) 2004-04-14
FR15C0086I2 (fr) 2016-06-03
CZ2003573A3 (cs) 2003-06-18
MXPA03001832A (es) 2003-06-04
PT1318980E (pt) 2008-01-17
SK2422003A3 (en) 2003-09-11
US20080176849A1 (en) 2008-07-24
NO2015026I1 (no) 2015-12-10
WO2002022577A3 (en) 2002-09-06
US20060189674A1 (en) 2006-08-24
CY1107839T1 (el) 2013-06-19
KR100585484B1 (ko) 2006-06-07
BRPI0113669B1 (pt) 2017-06-06
HUP0300880A2 (hu) 2003-08-28
CA2420899C (en) 2011-03-08
IL154574A (en) 2010-02-17
CA2420899A1 (en) 2002-03-21
DE60131179D1 (en) 2007-12-13
NO324942B1 (no) 2008-01-07
CN1300110C (zh) 2007-02-14
NO20030867D0 (no) 2003-02-25
NZ524365A (en) 2004-11-26
HK1057746A1 (en) 2004-04-16
ATE376999T1 (de) 2007-11-15
FR15C0086I1 (es) 2016-01-15
NO20030867L (no) 2003-02-25
IL154574A0 (en) 2003-09-17
BE2015C062I2 (es) 2021-01-28
RU2302408C2 (ru) 2007-07-10
SK287609B6 (sk) 2011-04-05
RU2302408C3 (ru) 2018-06-01
MY136892A (en) 2008-11-28
CN1450991A (zh) 2003-10-22
AU2001282129B2 (en) 2005-08-25
NO2015026I2 (no) 2015-12-28
JP2004509105A (ja) 2004-03-25
AU8212901A (en) 2002-03-26
NL300778I2 (es) 2016-06-30
DK1318980T3 (da) 2008-02-11
ZA200301423B (en) 2004-04-21
BRPI0113669B8 (pt) 2021-05-25
HUS1500068I1 (hu) 2018-05-02
ECSP034492A (es) 2003-04-25
US6833384B2 (en) 2004-12-21
LU92890I2 (fr) 2016-02-01
DE60131179T2 (de) 2008-03-06
US20030018062A1 (en) 2003-01-23
EP1318980B1 (en) 2007-10-31
US6552065B2 (en) 2003-04-22
US7067551B2 (en) 2006-06-27
BR0113669A (pt) 2003-06-03
PL221738B1 (pl) 2016-05-31
CY2015053I1 (el) 2016-06-22
PE20020354A1 (es) 2002-06-12
EP1318980A2 (en) 2003-06-18
CY2015053I2 (el) 2016-06-22
JP4012819B2 (ja) 2007-11-21
KR20030031986A (ko) 2003-04-23
TWI286544B (en) 2007-09-11
WO2002022577A2 (en) 2002-03-21
EP1870399A1 (en) 2007-12-26
HU229796B1 (en) 2014-07-28
PL361408A1 (en) 2004-10-04
US20050085507A1 (en) 2005-04-21

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