ES2256530T3 - 2,5-diamidoindoles sustituidos como inhibidores de la ece para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
2,5-diamidoindoles sustituidos como inhibidores de la ece para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula**, en la que R1 representa alquilo (C5-C15), alquenilo (C5-C15) o (CH2)nG, en los que G representa cicloalquilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros con uno o dos átomos de oxígeno, n representa 0 a 4 y alquilo, alquenilo y G están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, carboxilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo, R2 representa alquilo (C1-C8), (CH2)mcicloalquilo, (CH2)mheterociclilo, (CH2)marilo o (CH2)mheteroarilo, en los que m representa 0 a 4 y alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino, R3 representa (CH2)ocicloalquilo, (CH2)oheterociclilo, (CH2)oarilo o (CH2)oheteroarilo, R4 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), (CH2)pcicloalquilo, (CH2)pheterociclilo, (CH2)parilo o (CH2)pheteroarilo, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Description
2,5-diamidoindoles sustituidos
como inhibidores de la ECE para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
La presente invención se refiere a derivados de
2,5-diamidoindol, a un procedimiento para su
preparación, así como a su uso como medicamento para el tratamiento
de enfermedades en humanos y/o animales.
Las células endoteliales, así como otros muchos
tipos celulares, producen endotelina (ET), una hormona peptídica
con 21 restos de aminoácido. La endotelina es un potente
vasconstrictor que se forma a partir de la prohormona "Big
Endothelin" (bET, endotelina grande, 38 restos de aminoácido) por
disociación del enlace peptídico entre Trp 21 y Val 22. La
conversión de la prohormona bET en la forma activa ET se lleva a
cabo mediante una metaloproteasa, la enzima convertidora de
endotelina (ECE). Mediante la inhibición de la ECE se evita, por lo
tanto, la conversión de la bET en la ET biológicamente activa.
La ET es un potente constrictor de vasos
arteriales y venosos. Por este motivo cabe suponer que niveles
anormales de ET están implicados directamente en la fisiopatología
de diferentes enfermedades. En las enfermedades cardiovasculares,
tales como la hipertensión esencial, pulmonar y maligna, la
aterosclerosis avanzada, el infarto del miocardio y el fallo
cardiaco y renal, se observan niveles más altos de endotelina
(Miyauchi T, Masaki T; Pathophysiology of endothelin in the
cardiovascular system, Annu Rev Physiol. 1999;
61:391-415). El análisis de diferentes modelos de
animales para enfermedades isquémicas, tales como angina de pecho,
infarto del miocardio y ataque de apoplejía, y para la arritmia
cardiaca y la disfunción renal proporciona datos adicionales. La
reducción de los niveles de ET conduce a una disminución de los
parámetros patológicos en estos diferentes cuadros clínicos.
Por lo tanto, cabe esperar que el tratamiento de
las enfermedades antes descritas con inhibidores de la ECE produce
una mejora (Otter W., Kentsch M; Endothelin converting enzyme
inhibitors, Current opinion in Cardiovascular, Pulmonary & Renal
Investigational drugs 2000,
2(4):316-329).
El objetivo de la presente invención es
proporcionar medicamentos para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, en especial de las enfermedades antes
descritas.
El objetivo de la presente invención se alcanza
mediante los compuestos de fórmula (I), que actúan de inhibidores de
la ECE.
Se conocen compuestos de estructura similar en
otras indicaciones y/o para otros mecanismos de acción. Así, por
ejemplo, el documento WO 99/33800 describe derivados de indol como
inhibidores del factor Xa, el documento WO 94/14434 describe
derivados de indol como antagonistas del receptor de endotelina y el
documento EP-A 0655439 describe antagonistas de la
glicoproteína IIB/IIIA para la inhibición de la agregación de
plaquetas.
El objeto de la presente invención son compuestos
de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo (C_{5}-C_{15}), alquenilo (C_{5}-C_{15}) o (CH_{2})_{n}G,
- \quad
- en los que
- \quad
- G representa cicloalquilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros con uno o dos átomos de oxígeno,
- \quad
- n representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, alquenilo y G están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, carboxilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{m}cicloalquilo, (CH_{2})_{m}heterociclilo, (CH_{2})_{m}arilo o (CH_{2})_{m}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- m representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
- R^{3}
- representa (CH_{2})_{o}cicloalquilo, (CH_{2})_{o}heterociclilo, (CH_{2})_{o}arilo o (CH_{2})_{o}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- o representa 0 a 4 y
- \quad
- cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
- R^{4}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), (CH_{2})_{p}cicloalquilo, (CH_{2})_{p}heterociclilo, (CH_{2})_{p}arilo o (CH_{2})_{p}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- p representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir,
dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas
que se comportan como imagen e imagen invertida (enantiómeros) o que
no se comportan como imagen e imagen invertida (diaestereoisómeros).
La invención trata tanto de los enantiómeros o diaestereoisómeros
como de sus mezclas correspondientes. Las formas racémicas, al igual
que los diaestereoisómeros, se pueden separar de manera conocida en
los componentes estereoisoméricos uniformes. La presente invención
trata igualmente de los demás tautómeros de los compuestos de
fórmula (I) y de sus sales.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) pueden
ser sales fisiológicamente inocuas de las sustancias de acuerdo con
la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos
sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, las sales con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido
propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Como sales también se pueden mencionar las sales
con bases habituales, como, por ejemplo, sales de metales alcalinos
(por ejemplo, sales de sodio o de potasio), sales de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales
de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas como, por
ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, 1-efenamina o
metilpiperidina.
Con hidratos y/o solvatos se designan de acuerdo
con la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula
general (I) que en estado sólido o líquido forman un compuesto
molecular y/o un complejo por hidratación con agua o coordinación
con moléculas de disolvente. Ejemplos de hidratos son los
sesquihidratos, los monohidratos, los dihidratos o los trihidratos.
Asimismo se consideran también los hidratos y/o solvatos de las
sales de los compuestos de acuerdo con la invención.
La invención comprende además profármacos de los
compuestos de acuerdo con la invención. Con profármacos se designan
de acuerdo con la invención aquellas formas de los compuestos de
fórmula (I) que de por sí pueden ser biológicamente activos o
inactivos pero que en condiciones fisiológicas se pueden convertir
en la forma biológicamente activa correspondiente (por ejemplo, de
manera metabólica o solvolítica).
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes presentan el siguiente significado, salvo que se
indique otra cosa:
Alquilo representa alquilo de cadena
lineal o ramificado y comprende, salvo que se indique otra cosa,
alquilo C_{1}-C_{6}, en especial metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo.
Alquilo (C_{5}-C_{15}),
alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo
(C_{1}-C_{4}) representa alquilo de cadena
lineal o ramificado con 5 a 15, 1 a 8 y 1 a 4 átomos de carbono
respectivamente. A modo de ejemplo y preferentemente son de
mencionar: Neopentilo, isoamilo.
Cicloalquilo comprende restos
hidrocarbonados saturados con hasta 14 átomos de C, a saber
cicloalquilo C_{3}-C_{12} monocíclico,
preferentemente cicloalquilo C_{3}-C_{8}, como,
por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, y alquilo policíclico, es
decir, preferentemente cicloalquilo C_{7}-C_{14}
bicíclico y tricíclico, dado el caso espirocíclico, como, por
ejemplo,
biciclo[2.2.1]-hept-1-ilo,
biciclo[2.2.1]-hept-2-ilo,
biciclo[2.2.1]-hept-7-ilo,
biciclo[2.2.2]-oct-2-ilo,
biciclo[3.2.1]-oct-2-ilo,
biciclo[3.2.2]-non-2-ilo
y adamantilo.
Arilo representa un resto aromático con 6
a 10 átomos de carbono. Los restos arilo preferidos son fenilo y
naftilo.
Alcoxi representa un resto alquilo de
cadena lineal o ramificado con, en especial, 1 a 6, 1 a 4 ó 1 a 3
átomos de carbono que está unido a través de un átomo de oxígeno. Se
prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado con 1 a 3
átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente son de
mencionar: Metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
t-butoxi, n-pentoxi y
n-hexoxi.
Alquiltío representa un resto alquilo de
cadena lineal o ramificado con, en especial, 1 a 6, 1 a 4 ó 1 a 3
átomos de carbono que está unido a través de un átomo de azufre. Se
prefiere un resto alquiltío de cadena lineal o ramificado con 1 a 3
átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente son de
mencionar: Metiltío, etiltío, n-propiltío,
isopropiltío, t-butiltío,
n-pentiltío y n-hexiltío.
Alcoxicarbonilo representa un resto alcoxi
de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono
que está enlazado a través de un grupo carbonilo. Se prefiere un
resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4
átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente son de
mencionar: Metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y
t-butoxicarbonilo.
Alquilamino representa un grupo amino que
presenta un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado o
dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados iguales o
diferentes con, preferentemente, 1 a 6, 1 a 4 ó 1 a 2 átomos de
carbono en cada caso. Se prefieren los restos alquilamino de cadena
lineal o ramificados con 1 a 4 átomos de carbono en cada caso. A
modo de ejemplo y preferentemente son de mencionar: Metilamino,
etilamino, n-propilamino, isopropilamino,
t-butilamino, n-pentilamino,
n-hexilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-t-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino
y
N-n-hexil-N-metilamino.
Alquilcarbonilamino (acilamino) representa
en el marco de la invención un grupo amino con un resto alquilo de
cadena lineal o ramificado enlazado a través de un grupo carbonilo y
que presenta preferentemente 1 a 6, 1 a 4 ó 1 a 2 átomos de carbono
y está enlazado a través del grupo carbonilo. Se prefiere un resto
monoacilamino con 1 a 2 átomos de carbono. A modo de ejemplo y
preferentemente son de mencionar: Acetamido, propionamido,
n-butiramido y pivaloilamido.
Alquilaminocarbonilo representa un grupo
amino que está enlazado a través de un grupo carbonilo y que
presenta un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado o dos
sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados iguales o
diferentes con, preferentemente, 1 a 4 ó 1 a 2 átomos de carbono en
cada caso. A modo de ejemplo y preferentemente son de mencionar:
Metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
t-butilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dietilaminocarbonilo,
N-etil-N-metilaminocarbonilo
y
N-t-butil-N-metilaminocarbonilo.
Heteroarilo representa un heterociclo
aromático de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos de la serie S,
O y/o N. A modo de ejemplo y preferentemente son de mencionar:
Piridilo, pirimidilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo,
N-triazolilo, oxazolilo o imidazolilo. Se prefieren
piridilo, furilo, tiazolilo y N-triazolilo.
Heterociclilo representa un heterociclo
saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que está unido
dado el caso a través de un átomo de nitrógeno y que puede contener
hasta 3 heteroátomos de la serie S, O y N. A modo de ejemplo y
preferentemente son de mencionar: Morfolinilo, piperidinilo,
piperazinilo, metilpiperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, así
como los heterociclos de 3, 7 y 8 miembros como, por ejemplo, las
aziridinas (por ejemplo,
1-azaciclopropan-1-ilo),
azetidinas (por ejemplo,
1-azaciclobutan-1-ilo)
y azepinas (por ejemplo,
1-azepan-1-ilo). Los
representantes insaturados pueden contener 1 a 2 enlaces dobles en
el anillo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo o
yodo, prefiriéndose flúor y cloro salvo que se indique otra
cosa.
Alquilaminosulfonilo representa un grupo
amino que está enlazado a través de un grupo sulfonilo que presenta
un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado o dos
sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados iguales o
diferentes con, preferentemente, 1 a 4 ó 1 a 2 átomos de carbono. A
modo de ejemplo y preferentemente son de mencionar:
Metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo,
t-butilaminosulfonilo,
N,N-dimetilaminosulfonilo,
N,N-dietilaminosulfonilo,
N-etil-N-metilaminosulfonilo
y
N-t-butil-N-metilaminosulfonilo.
Alquilsulfonilamino representa un grupo
sulfonilo que está enlazado a través de un grupo amino y que
presenta un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado con,
preferentemente, 1 a 4 ó 1 a 2 átomos de carbono. A modo de ejemplo
y preferentemente son de mencionar: Metilsulfonilamino,
etilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino,
t-butilsulfonilamino.
\newpage
Las definiciones de los restos antes expuestas,
dadas de forma general o en intervalos preferidos, son válidas tanto
para los productos finales de fórmula (I) como también de forma
correspondiente para las sustancias de partida y/o productos
intermedios necesarios en cada caso para la preparación.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la
que
- R^{1}
- representa alquilo (C_{5}-C_{15}) o (CH_{2})_{n}cicloalquilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- n representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo y cicloalquilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{m}cicloalquilo, (CH_{2})_{m}heterociclilo, (CH_{2})_{m}arilo o (CH_{2})_{m}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- m representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
- R^{3}
- representa (CH_{2})_{o}cicloalquilo, (CH_{2})_{o}heterociclilo, (CH_{2})_{o}arilo o (CH_{2})_{o}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- o representa 0 a 4 y
- \quad
- cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
- R^{4}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), (CH_{2})_{p}cicloalquilo, (CH_{2})_{p}heterociclilo, (CH_{2})_{p}arilo o (CH_{2})_{p}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- p representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula (I) en la que
- R^{1}
- representa neopentilo, (biciclo[2.2.1]heptil)metilo, ciclohexilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 2-etil-2-metil-1-butilo, (1-metilciclopentil)metilo, 1-metilciclohexilo, 4-hidroxi-2,2-dimetil-1-butilo o 2,2-dimetil-1-but-3-enilo,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}) que puede estar sustituido con hidroxi o flúor, o bencilo que está sustituido dado el caso con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo,
- R^{3}
- representa fenilo, piridilo o pirimidilo que a su vez están sustituidos dado el caso con un sustituyente seleccionado del grupo formado por flúor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, amino, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquil-(C_{1}-C_{3})-carbonilamino y monoalquil-(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo,
- R^{4}
- representa hidrógeno,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la
que
- R^{1}
- representa neopentilo.
- \quad
- Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que
- R^{2}
- representa bencilo que puede estar sustituido hasta dos veces independientemente con alquilo o halógeno, preferentemente flúor.
- \quad
- Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que
- R^{3}
- representa fenilo que puede estar sustituido hasta dos veces independientemente con alquilo o alcoxi.
- \quad
- Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que
- R^{3}
- representa fenilo, piridilo o pirimidilo,
- \quad
- que a su vez están sustituidos dado el caso con un sustituyente seleccionado del grupo formado por flúor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, amino, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquil-(C_{1}-C_{3})-carbonilamino y monoalquil-(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo.
- \quad
- Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que
- R^{4}
- representa hidrógeno.
- \quad
- Asimismo se prefieren los compuestos de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo (C_{5}-C_{10}) o (CH_{2})_{n}cicloalquilo (C_{4}-C_{7}), preferentemente (CH_{2})_{n}ciclobutilo, (CH_{2})_{n}ciclopenti-lo, (CH_{2})_{n}ciclohexilo o (CH_{2})_{n}biciclo[2.2.1]-heptilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- n representa 1 a 3 y
- \quad
- alquilo y cicloalquilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}), (CH_{2})_{m}cicloalquilo o (CH_{2})_{m}arilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- m representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, cicloalquilo y arilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{3}
- representa (CH_{2})_{o}arilo o (CH_{2})_{o}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- o representa 0 a 3 y
- \quad
- arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{4}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) o (CH_{2})_{p}arilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- p representa 1 a 4 y
- \quad
- alquilo y arilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
- \quad
- Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I)
- \quad
- en la que
- R^{1}
- representa neopentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclohexilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2,2-dimetil-4-butilo, 2,2-dimetil-1-butilo o 2-etil-2-metil-1-butilo que a su vez están sustituidos dado el caso con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}) o (CH_{2})_{m}fenilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- m representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo y fenilo están sustituidos dado el caso con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{3}
- representa (CH_{2})_{o}fenilo, (CH_{2})_{o}piridilo, (CH_{2})_{o}tienilo o (CH_{2})_{o}pirimidilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- o representa 0 a 3 y
- \quad
- fenilo, piridilo, tienilo y pirimidilo a su vez están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{4}
- representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- en el que alquilo está sustituido dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno y trifluorometilo,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
Asimismo se prefieren especialmente las
combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos antes
mencionados.
El objeto de la presente invención es también un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I),
que se caracteriza porque se transforman o bien
- [A]
- compuestos de fórmula (II)
en la
que
R^{2}, R^{3} y R^{4}
presentan el significado antes
indicado,
con compuestos de fórmula
(III)
en la
que
- R^{1}
- presenta el significado antes indicado y
- X^{1}
- representa halógeno, preferentemente bromo o cloro, o hidroxi,
o
bien
- [B]
- compuestos de fórmula (XI)
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{4}
presentan el significado antes
indicado,
con compuestos de fórmula
(VI)
(VI),R^{3} -
NH_{2}
en la
que
- R^{3}
- presenta el significado antes indicado,
en los compuestos de fórmula
(I).
En el caso en el que X^{1} representa halógeno
en el paso de procedimiento A, la transformación se lleva a cabo en
disolventes inertes y, dado el caso, en presencia de una base,
preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC
a 50ºC y a presión normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales
como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de
dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes
tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano,
2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, piridina
o triamida del ácido hexametilfosfórico; se prefieren el dioxano o
el cloruro de metileno.
Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos,
tales como hidróxido sódico o potásico, o carbonatos alcalinos,
tales como carbonato de cesio, carbonato sódico o potásico, o
amidas, tales como diisopropilamida de litio, u otras bases tales
como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente
diisopropiletilamina o trietilamina.
En el caso en el que X^{1} representa hidroxi
en el paso de procedimiento A, así como en el paso de procedimiento
B, la transformación del compuesto (II) con el compuesto (III) o del
compuesto (XI) con el compuesto (VI), respectivamente, en los
compuestos de fórmula (I) se lleva a cabo en disolventes inertes en
presencia de agentes de condensación habituales y, dado el caso, en
presencia de una base, preferentemente a una temperatura comprendida
en el intervalo de temperatura ambiente a 50ºC y a presión
normal.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales
como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de
dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes
tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina; se prefieren el
tetrahidrofurano, la dimetilformamida, el
1,2-dicloroetano o el cloruro de metileno.
Los agentes de condensación habituales son, por
ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo,
N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC),
N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno
(PS-carbodiimida), o compuestos carbonilados, tales
como carbonildiimidazol, o compuestos de
1,2-oxazolio, tales como 3-sulfato
de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc.-butil-5-metilisoxazolio,
o compuestos acilamino, tales como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de
isobutilo, o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxi-tri-(dimetilamino)fosfonio,
o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio
(BOP), o mezclas de ellos.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico,
o bases orgánicas, tales como trialquilaminas, por ejemplo
trietilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Se prefiere la combinación de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y trietilamina;
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) y trietilamina o hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y 4-dimetilaminopiridina en dimetilformamida
o carbonildiimidazol en 1,2-dicloroetano.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(II) de [A], se transforman compuestos de fórmula (IV)
en la
que
R^{2}, R^{3} y R^{4}
presentan el significado antes
indicado,
con agentes reductores en
disolventes
inertes.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
mediante dos rutas diferentes.
- [A1]
- Por una parte, se transforman compuestos de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{2} y R^{4} presentan el
significado antes
indicado,
bien con compuestos de fórmula
(VI)
(VI)R^{3} -
NH_{2}
en la
que
- R^{3}
- presenta el significado antes indicado,
en las condiciones de reacción
descritas para la transformación de los compuestos de fórmula (II)
con los compuestos de fórmula (III) en los compuestos de fórmula (I)
en el caso en el que X^{1} representa
hidroxi;
o bien se transforman primero los
compuestos de fórmula (V) con cloruro de tionilo y a continuación
con los compuestos de fórmula (VI) en disolventes inertes y, dado el
caso, en presencia de una
base.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(V) se transforman compuestos de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{4}
- presenta el significado antes indicado y
- R^{5}
- representa alquilo, preferentemente metilo o etilo,
con compuestos de fórmula
(VIII)
(VIII),R^{2} -
X^{2}
en la
que
- R^{2}
- presenta el significado antes indicado y
- X^{2}
- representa halógeno, preferentemente bromo o cloro,
en disolventes inertes y en
presencia de una base mediante un procedimiento de una o dos etapas.
En el caso del procedimiento de dos etapas, en el primer paso se
alquila el átomo de nitrógeno del indol y en un segundo paso, tras
reemplazar la base, se saponifica el éster en el
ácido.
- [A2]
- Por otra parte, los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar transformando compuestos de fórmula (IX)
en la
que
R^{3} y R^{4} presentan el
significado antes
indicado,
con compuestos de fórmula
(VIII)
(VIII),R^{2} -
X^{2}
en la
que
R^{2} y X^{2} presentan los
significados antes
indicados,
en disolventes inertes y en
presencia de una
base.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(IX) se transforman compuestos de fórmula (X)
en la
que
- R^{4}
- presenta el significado antes indicado,
bien con compuestos de fórmula
(VI)
(VI),R^{3} -
NH_{2}
en la
que
- R^{3}
- presenta el significado antes indicado,
en las condiciones de reacción
descritas para la transformación de los compuestos de fórmula (II)
con los compuestos de fórmula (III) en los compuestos de fórmula (I)
en el caso en el que X^{1} representa
hidroxi;
o bien se transforman primero los
compuestos de fórmula (X) con cloruro de tionilo y a continuación
con los compuestos de fórmula (VI) en disolventes inertes y, dado el
caso, en presencia de una
base.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(X) se disocia la función éster de los compuestos de fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{4} y R^{5} presentan el
significado antes
indicado.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(XI) de [B], se disocia la función éster de los compuestos de
fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5}
presentan el significado antes
indicado.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden
preparar mediante dos rutas diferentes.
- [B1]
- Por una parte, se reduce el grupo nitro de los compuestos de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{2}, R^{4} y R^{5}
presentan el significado antes
indicado,
y a continuación se transforma con
los compuestos de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y X^{1} presentan los
significados antes
indicados.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(XIII) se transforman compuestos de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{4} y R^{5} presentan los
significados antes
indicados,
con compuestos de fórmula
(VIII)
(VIII),R^{2} -
X^{2}
en la
que
R^{2} y X^{2} presentan los
significados antes
indicados,
en disolventes inertes y en
presencia de una
base.
- [B2]
- Por otra parte, los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar transformando compuestos de fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1}, R^{4} y R^{5}
presentan el significado antes
indicado,
con compuestos de fórmula
(VIII)
(VIII),R^{2} -
X^{2}
en la
que
R^{2} y X^{2} presentan los
significados antes
indicados,
en presencia de una base y en
disolventes
inertes.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(XIV) se reduce el grupo nitro de los compuestos de fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{4} y R^{5} presentan el
significado antes
indicado,
y a continuación se transforma con
compuestos de fórmula
(III)
en la
que
R^{1} y X^{1} presentan los
significados antes
indicados.
Los disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales
como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de
dietilenglicol, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
isopropanol o butanol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno,
tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros
disolventes tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona,
dimetilformamida, dimetilacetamida,
1,2-dimetoxietano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina.
Como bases son adecuadas las bases orgánicas o
inorgánicas habituales. Entre ellas se encuentran preferentemente
hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos, como, por ejemplo, hidróxido
de litio, de sodio o de potasio, o carbonatos alcalinos y
alcalinotérreos, tales como carbonato de cesio, sódico o potásico, o
metanolato sódico o potásico o etanolato sódico o potásico o
terc.-butilato potásico, o amidas, tales como amida sódica,
bis-(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de
litio, o compuestos organometálicos, tales como
butil-litio o fenil-litio, o aminas,
tales como trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina,
N-metilmorfolina,
4-dimetilaminopiridina o piridina, u otras bases
tales como hidruro sódico o DBU. Además de las bases se usan dado
el caso aditivos, tales como éteres corona (por ejemplo,
18-corona-6) o sales inorgánicas
como, por ejemplo, yoduro sódico o bromuro de cobre(I).
Los agentes reductores son, por ejemplo,
dicloruro de estaño, tricloruro de titanio o paladio sobre carbón
activado e hidrógeno, usándose el paladio sobre carbón activado dado
el caso con la adición de acetato de amonio y/o ácido acético.
El paso de reacción (IV) -> (II), así como la
primera etapa (reducción) de los pasos de reacción (XIII) +
(III) -> (XII) o (VII) + (III) -> (XIV), se llevan a cabo preferentemente con dicloruro de estaño en etanol, metanol o dimetilformamida, o con paladio sobre carbón en presencia de formiato de amonio en acetato de etilo/etanol, preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de temperatura ambiente a la de reflujo de los disolventes y entre presión normal y 3 bar.
(III) -> (XII) o (VII) + (III) -> (XIV), se llevan a cabo preferentemente con dicloruro de estaño en etanol, metanol o dimetilformamida, o con paladio sobre carbón en presencia de formiato de amonio en acetato de etilo/etanol, preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de temperatura ambiente a la de reflujo de los disolventes y entre presión normal y 3 bar.
Los pasos de reacción (V) + (VI) -> (IV) y (X)
+ (VI) -> (IX) se llevan a cabo, en la primera etapa,
preferentemente con un exceso de cloruro de tionilo como disolvente
y preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de
50ºC a la temperatura de reflujo de los reactantes y a presión
normal. En la segunda etapa se transforma preferentemente en cloruro
de metileno con trietilamina como base, preferentemente a una
temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC a 40ºC y a presión
normal.
En el procedimiento de una sola etapa, el paso de
reacción (VII) + (VIII) -> (V) se lleva a cabo preferentemente en
dimetilsulfóxido con hidróxido de potasio o de sodio como base,
preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC
a 40ºC y a presión normal.
En la primera etapa del procedimiento de dos
etapas y en los pasos de reacción (XI) + (VIII) -> (IV); (VII)
+
(VIII) -> (XIII); (XIV) + (VIII) -> (XII) se realiza la alquilación preferentemente en dimetilsulfóxido con hidruro sódico como base o en THF con terc.-butilato potásico como base y con la adición de éter corona, preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de temperatura ambiente a 50ºC y a presión normal. En el caso en el que en los compuestos (VIII) R^{2} representa un resto aromático, la transformación (VII) + (VIII) -> (XIII) se lleva a cabo en presencia de carbonato potásico como base y con la adición de bromuro de cobre(I).
(VIII) -> (XIII); (XIV) + (VIII) -> (XII) se realiza la alquilación preferentemente en dimetilsulfóxido con hidruro sódico como base o en THF con terc.-butilato potásico como base y con la adición de éter corona, preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de temperatura ambiente a 50ºC y a presión normal. En el caso en el que en los compuestos (VIII) R^{2} representa un resto aromático, la transformación (VII) + (VIII) -> (XIII) se lleva a cabo en presencia de carbonato potásico como base y con la adición de bromuro de cobre(I).
La saponificación en la segunda etapa del paso de
reacción (VII) + (VIII) -> (V) se realiza preferentemente en
dimetilsulfóxido con hidróxido de potasio o de sodio como base,
preferentemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 0ºC
a 40ºC y a presión normal.
Los pasos de reacción (VII) -> (X) y (XII)
-> (XI) se llevan a cabo preferentemente en metanol y THF con una
solución acuosa de hidróxido de litio como base, preferentemente a
una temperatura comprendida en el intervalo de TA a 90ºC y a presión
normal.
La segunda etapa (acilación) en los pasos de
reacción (XIII) + (III) -> (XII) y (VII) + (III) -> (XIV) se
lleva a cabo preferentemente en diclorometano o THF como disolvente
y en presencia de trietilamina como base, a una temperatura
comprendida en el intervalo de 0ºC a 40ºC y a presión normal.
\newpage
Los compuestos de las fórmulas (III), (VI) y
(VIII) son conocidos en sí para el experto o se pueden preparar
según procedimientos habituales conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos en
sí para el experto o se pueden preparar según procedimientos
habituales conocidos en la bibliografía (véase: A. Guy, J.-P.
Guetté, Synthesis 1980, 222-223).
Los procedimientos antes descritos se pueden
ilustrar a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) muestran
sorprendentemente un valioso espectro de actividad farmacológica no
previsible y, por lo tanto, son especialmente adecuados para la
profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades en seres humanos y
animales.
La eficacia farmacéutica de los compuestos de
fórmula (I) se puede explicar por el efecto inhibidor que tienen
sobre la ECE.
Por sus propiedades farmacológicas, los
compuestos de fórmula (I) se pueden usar solos o en combinación con
uno o varios principios activos diferentes para la profilaxis y/o el
tratamiento de enfermedades en la medicina humana y veterinaria, en
especial de enfermedades cardiovasculares.
Los compuestos de fórmula (I) son adecuados para
la profilaxis y/o el tratamiento de la hipertensión esencial,
pulmonar y maligna, de la aterosclerosis avanzada, el infarto del
miocardio, la insuficiencia cardiaca, el fallo cardiaco y renal, de
enfermedades isquémicas, tales como angina de pecho, infarto del
miocardio y ataque de apoplejía, y de la arritmia cardiaca y la
disfunción renal.
La presente invención trata también del uso de
los compuestos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros clínicos antes
mencionados.
La presente invención trata asimismo de un
procedimiento para la profilaxis y/o el tratamiento de los cuadros
clínicos antes mencionados con los compuestos de fórmula (I).
Otro objeto adicional de la presente invención
son medicamentos que contienen al menos un compuesto de fórmula (I),
preferentemente junto con uno o varios coadyuvantes o vehículos
farmacológicamente inocuos, así como su uso para los fines antes
mencionados.
El principio activo puede actuar de forma
sistémica y/o local. Para este fin se puede administrar de manera
adecuada, como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar,
nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjutival,
ótica, como mallas intraarteriales o como implante.
Para estas vías de administración, el principio
activo se puede administrar en formas de administración adecuadas,
prefiriéndose la administración oral.
Para la administración oral son adecuadas las
formas de administración conocidas que liberan el principio activo
de forma rápida y/o modificada, como, por ejemplo, comprimidos
(comprimidos recubiertos y no recubiertos, por ejemplo comprimidos
provistos de cubiertas gastrorresistentes o comprimidos recubiertos
con película), cápsulas, grageas, gránulos, comprimidos subcutáneos,
polvos, emulsiones, suspensiones y soluciones.
La administración parenteral se puede efectuar
evitando un paso de reabsorción (por vía intravenosa, intraarterial,
intracardial, intraespinal o intralumbar) o introduciendo una
reabsorción (por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea,
percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son
adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones
para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones,
emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
Para las demás vías de administración son
adecuadas, por ejemplo, las formas farmacéuticas de inhalación
(inhaladores de polvo, nebulizadores, entre otros), gotas/soluciones
nasales, aerosoles; comprimidos o cápsulas de administración
lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas y
oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones,
mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas,
leches, pastas, polvos de talco o implantes.
Los principios activos se pueden incorporar de
manera conocida en sí en las formas de administración expuestas.
Esto se realiza usando coadyuvantes inertes, no tóxicos y
farmacéuticamente adecuados. Entre ellos se cuentan, entre otros,
vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por
ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo,
dodecilsulfato sódico), dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por
ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes
tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos
inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/o
del
olor.
olor.
En general, para lograr unos resultados eficaces,
ha resultado ventajoso administrar cantidades de aproximadamente
0,001 a 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 1 a 50 mg/kg de
peso corporal, y en el caso de la administración oral, de
aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg, preferentemente de aproximadamente
0,5 a 5 mg/kg de peso corporal.
Aún así puede ser necesario dado el caso
desviarse de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del
peso corporal o del tipo de vía de administración, del
comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de su
formulación y del momento o intervalo en el que se lleva a cabo la
administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente una
cantidad menor que la mínima antes mencionada, mientras que en otros
casos se ha de sobrepasar el límite superior mencionado. En el caso
de administrar cantidades mayores, puede ser recomendable
distribuirlas en varias tomas individuales a lo largo del día.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos preferidos no limitantes, que en ningún caso
limitan la invención.
Salvo que se indique otra cosa, los datos en
porcentaje en los siguientes ejemplos son porcentajes en peso; la
partes son partes en peso.
Para estudiar el efecto in vitro de los
compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar los
siguientes ensayos biológicos:
La actividad ECE para la identificación de las
sustancias descritas en la presente memoria procede de la línea
celular endotelial EA.hy926. El efecto inhibidor de los compuestos
de esta invención sobre la ECE se realiza como se describe a
continuación:
Las células EA.hy926 se cultivan durante 12 a 48
h a 37ºC en una placa de cultivo celular 384 en 80 \mul de medio
de cultivo celular (DMEM suplementado con 10% de SBF, glutamina 2
mM, HEPES 10 mM, piruvato sódico 1 mM y 1 x HAT (Gibco
21060-017)) bajo una atmósfera húmeda (humedad del
aire 100%) enriquecida con 7% (v/v) de CO_{2}. Una vez alcanzada
la confluencia e inmediatamente antes de comenzar con la medición
propiamente dicha, el sobrenadante del cultivo celular se retira con
una pipeta y se sustituye por 40 u 80 \mul del mismo medio al que
se ha añadido bET 1 a 100 nM. Al cabo de 30 a 120 minutos en
condiciones de cultivo celular por lo demás idénticas, se retira el
sobrenadante con una pipeta. Los componentes celulares se eliminan
por centrifugación en una centrífuga de sobremesa comercial (10.000
RPB; 2 minutos). El sobrenadante transparente obtenido se usa bien
directamente como se describe más adelante o bien se guarda por
congelación ultrarrápida en hielo seco y almacenamiento siguiente a
-20ºC. El sobrenadante recogido directamente o el sobrenadante
almacenado descongelado se mide en un inmunoensayo enzimático
(EIA).
Para determinar la actividad inhibidora de los
inhibidores de la ECE, las células EA.hy926 se incuban con la
sustancia de ensayo a una concentración de 0,001 a 5 \muM en las
condiciones antes descritas. Para minimizar la posible influencia de
la endopeptidasa neutra (NEP24.11), se usa tioRtano 100 \muM
durante la incubación de las células EA.hy926 con bET.
La proporción de ET-1 generada
por disociación con la ECE se mide de la siguiente manera:
Dependiendo de la cantidad de bET transformada, las muestras se
diluyen entre 2 y 100 veces antes de su uso en el EIA. La dilución
correspondiente del sobrenadante celular se incuba en porciones de
100 \mul durante 14 a 18 horas en los tubos de muestra del kit
EIA, Biomedica BI-20052.
En la siguiente tabla se exponen los datos
experimentales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo nº | CI_{50} (\muM) |
7 | 1 |
57 | 1,5 |
58 | 1,6 |
60 | 0,7 |
62 | 0,7 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se anestesian ratas Wistar macho con un peso
corporal de 300 a 350 g con 100 mg/kg de tiopental i.p. Tras una
traqueotomía se introduce en la arteria femoral un catéter para la
medición de la presión arterial y la frecuencia cardiaca y en la
vena femoral, un catéter para la administración de la sustancia. Los
animales reciben respiración asistida con aire ambiental y se
controla su temperatura corporal. Se provoca un bloqueo ganglionar
mediante la administración intravenosa de 5 mg/kg de pentolinio en
un volumen de 1 ml/kg. Al cabo de 2 minutos se administra por vía
intravenosa la sustancia de ensayo en una solución de
transcutol/Cremophor EL/PBS 0,9% (10/10/80 = g/g/g) en un volumen de
1 ml/kg. La administración de big hET-1 se lleva a
cabo en forma de bolo intravenoso con 9 \mug/kg en un volumen de
1 ml/kg 1 minuto después de administrar la sustancia. Los parámetros
hemodinámicos se siguen durante 30
minutos.
minutos.
- ac.
- acuoso
- aprox.
- aproximadamente
- CDCl_{3}
- cloroformo
- CH
- ciclohexano
- DCI
- ionización química directa (en EM)
- DCM
- diclorometano
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- d. t.
- de la teoría
- EDC
- hidrocloruro de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
- AE
- acetato de etilo (éster etílico del ácido acético)
- EI
- ionización por choque electrónico (en EM)
- equiv.
- equivalente(s)
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- P.f.
- punto de fusión
- sat.
- saturado
- h
- hora
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
- EM-CL
- espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida
- bibl.
- referencia bibliográfica
- sol.
- solución
- PM
- peso molecular
- ml
- mililitro
- EM
- espectroscopía de masas
- RMN
- espectroscopía de resonancia magnética nuclear
- o
- orto
- p
- para
- p.a.
- para análisis
- prep.
- preparativo
- RT
- reflujo
- RP
- fase inversa (en HPLC)
- TA
- temperatura ambiente
- R_{t}
- Tiempo de retención (en HPLC)
- THF
- tetrahidrofurano
- dil.
- diluido
- v.
- véase
- vol.
- volumen
- ac.
- acuoso
- desc.
- descomposición
Tipo de aparato EM: | Micromass Quattro LCZ | |||
Ionización: IES positivo/negativo | ||||
Tipo de aparato HPLC: | HP 1100 | |||
Detector UV DAD: 208-400 nm | ||||
Temp. del horno: 40ºC | ||||
Columna: | Symmetry C 18 | |||
50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum | ||||
Gradiente: | Tiempo (min) | A: % | B: % | Flujo |
(ml/min) | ||||
0,00 | 10,0 | 90,0 | 0,50 | |
4,00 | 90,0 | 10,0 | 0,50 | |
6,00 | 90,0 | 10,0 | 0,50 | |
6,10 | 10,0 | 90,0 | 1,00 | |
7,50 | 10,0 | 90,0 | 0,50 | |
A: | Acetonitrilo + 0,1% ácido fórmico | |||
B: | Agua + 0,1% ácido fórmico |
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
1
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP1100;
columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: Agua
+ 0,05% ácido fórmico, eluyente B: Acetonitrilo + 0,05% ácido
fórmico; gradiente: 0,0 min 90% A \rightarrow 4,0 min 10% A
\rightarrow 6,0 min 10% A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min;
detección UV: 208-400 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
Instrumento: Waters Alliance 2790 LC; columna:
Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: Agua + 0,1%
ácido fórmico, eluyente B: Acetonitrilo + 0,1% ácido fórmico;
gradiente: 0,0 min 5% B \rightarrow 5,0 min 10% B \rightarrow
6,0 min 10% B; temperatura: 50ºC; flujo: 1,0 ml/min; detección UV:
210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
3
Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP:
P4000,AS3000,UV3000HR; columna: Symmetry C 18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0
\mum; eluyente C: agua, eluyente B: agua + 0,3 g de HCl al 35%,
eluyente A: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 2% A \rightarrow 2,5
min 95% A \rightarrow 5 min 95% A; horno: 70ºC; flujo: 1,2 ml/min;
detección UV: 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
4
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
5
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; tipo de aparato
HPLC: Waters Alliance 2790; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm,
3,5 \mum; eluyente B: Acetonitrilo + 0,05% ácido fórmico, eluyente
A: Agua + 0,05% ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% B
\rightarrow 3,5 min 90% B \rightarrow 5,5 min 90% B; horno:
50ºC; flujo: 0,8 ml/min; detección UV: 210 nm.
\newpage
Procedimiento
6
Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna:
Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3,5 \mum; eluyente A
= 5 ml HClO_{4}/l H_{2}O, B = ACN; gradiente: 0 min 2% B, 0,5
min 2% B, 4,5 min 90% B, 6,5 min 90% B; flujo: 0,75 ml/min; temp.:
30ºC; detección UV: 210 nm.
Procedimiento
7
Instrumento: 1 columna: Symmetry C1 8, 2,1 mm x
150 mm; eluyente A = ACN, B = 0,6 g de HCl/agua al 30%; gradiente:
0 min 10% A flujo 0,60 ml/min, 4 min 90% A flujo 0,60 ml/min, 9 min
90% A flujo 0,80 ml/min; temp.: 50ºC; detección UV: 210 nm.
Se disponen bajo argón 937 mg (4,00 mmoles) de
éster etílico del ácido
5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
(A. Guy, J.-P. Guetté, Synthesis 1980,
222-223) en 12 ml de dimetilsulfóxido. Se añaden en
porciones 4,40 mmoles de hidruro sódico (176 mg de una dispersión al
60% en parafina) y la preparación se agita durante 30 min a 50ºC.
Tras enfriar a TA se añaden 170 mg (4,40 mmoles) de yoduro de
propilo y la preparación se sigue agitando durante 3 h a TA. La
mezcla de reacción se vierte sobre 30 ml de agua y se extrae
agitando con acetato de etilo (6 x 30 ml). Las fases orgánicas
reunidas se lavan con 50 ml de una sol. sat. de cloruro sódico, se
secan mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina en el
evaporador rotativo. El producto bruto de color pardo obtenido se
purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 60, gradiente
de eluyentes ciclohexano \rightarrow
ciclohexano-acetato de etilo 3:1), obteniéndose el
producto como segunda fracción.
Rendimiento: 958 mg (3,48 mmoles, 77% d. t.)
EM (DCI): m/z = 294 (M+NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,76 (d, 1H), 8,17 (dd,
1H), 7,89 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,60 (dd, 2H), 4,36 (c, 2H), 1,74
(sextuplete, 2H), 1,35 (t, 3H), 0,84 (t, 3H).
La síntesis se lleva a cabo como se describió en
el ejemplo I a partir de 940 mg (4,00 mmoles) de éster etílico del
ácido
5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
y 780 mg (4,15 mmoles) de bromuro de
2-fluorobencilo, tiempo de reacción 6 h.
Rendimiento: 980 mg (72% d. t.)
EM (DCI): m/z = 360 (M+NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 8,80 (d, 1H), 8,17 (dd,
1H), 7,82 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,35-7,18 (m, 2H),
7,03 (dt, 1H), 6,56 (dt, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,29 (c, 2H), 1,27 (t,
3H).
Se disponen 236 mg (3,68 mmoles, al 85%) de
hidróxido de potasio (polvo) en 10 ml de dimetilsulfóxido, se añaden
961 mg (3,48 mmoles) del compuesto del ejemplo I y la preparación se
agita durante media hora a TA. La mezcla de reacción se vierte sobre
aproximadamente 100 ml de agua, y a la solución se añade en
porciones y bajo refrigeración ácido clorhídrico al 10% hasta que
deje de formarse sedimento. El sólido precipitado se filtra con
succión y se seca durante la noche al vacío en un desecador.
Rendimiento: 812 mg (94% d. t.)
P.f.: 197ºC
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,33 (s a, 1H), 8,73 (d,
1H), 8,15 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,61 (t, 2H), 1,74
(sextuplete, 2H), 0,83 (t, 3H).
Se disponen bajo una atmósfera de argón 5,49 g
(83,2 mmoles, al 85%) de hidróxido de potasio (polvo) en 110 ml de
dimetilsulfóxido, se añaden a TA 6,43 g (27,5 mmoles) de éster
etílico del ácido
5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
(A. Guy, J.-P. Guetté, Synthesis 1980,
222-223) y la preparación se agita durante 30 min. A
continuación se añade gota a gota bajo refrigeración con hielo y a
una temperatura interior de 5 a 10ºC cloruro de
2,6-difluorobencilo (10,0 g, 61,5 mmoles) en un
plazo de 15 min y la preparación se sigue agitando otras 16 h a TA.
Para el procesamiento se vierte sobre 500 ml de agua, se acidifica
con ácido clorhídrico dil., el sólido precipitado se filtra con
succión y se purifica primero por cromatografía en gel de sílice 60
(gradiente de eluyentes diclorometano \rightarrow
diclorometano-metanol 3:1). El producto obtenido se
recristaliza en etanol. Se obtienen 4,33 g (47% d. t.) de un sólido
cristalino amarillo claro.
EM (ESIpos): m/z = 333 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,41 (s a, 1H), 8,72 (d,
1H), 8,17 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,05
(t y m, 2H), 6,07 (s, 2H).
Síntesis análoga al ejemplo III a partir de 877
mg (2,56 mmoles) del compuesto del ejemplo II. Rendimiento: 732 mg
(91% d. t.)
P.f.: 223ºC
EM (DCI): m/z = 332 (M+NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 13,49 (s a, 1H), 8,79 (d,
1H), 8,15 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,23
(m, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,52 (t, 1H), 6,02 (s, 2H).
El compuesto del ejemplo IV (1,40 g, 4,21 mmoles)
se introduce en porciones en 10 ml de cloruro de tionilo y, una vez
finalizada la adición, la preparación se agita a la temperatura de
ebullición. Al cabo de 60 min se concentra, se añaden al residuo 3 x
aproximadamente 50 ml de tolueno y se vuelve a concentrar. El
cloruro del ácido indolcarboxílico obtenido se suspende en 50 ml de
diclorometano y se añaden a 0ºC 2,94 ml (21,1 mmoles) de
trietilamina y después 587 mg (5,48 mmoles) de
3-metilanilina. La preparación se agita durante 16 h
a temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte sobre 200
ml de agua, el disolvente orgánico se elimina de la mezcla en el
evaporador rotativo y el sólido precipitado se filtra con succión y
se seca. Se obtienen 1,48 g (76% d. t.) de producto.
EM (DCI): m/z = 439 (M+NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,53 (s, 1H), 8,74 (d,
1H), 8,17 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60-7,47 (m, 3H),
7,36 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,05 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,05 (s,
2H), 2,32 (s, 3H).
La transformación de 500 mg (1,59 mmoles) del
compuesto del ejemplo V y 163 mg (1,75 mmoles) de anilina se
realiza como se describió en el ejemplo VI. El tiempo de reacción
asciende a aproximadamente 30 min. Para el procesamiento, la mezcla
de reacción se vierte sobre 100 ml de agua, se extrae agitando con
diclorometano (4 x 50 ml), las fases orgánicas reunidas se secan
mediante sulfato sódico y se concentran. Rendimiento: 610 mg (98% d.
t.). Para su caracterización se recristaliza en etanol una muestra
del producto obtenido, y la cantidad mayoritaria se sigue usando
directamente.
EM (DCI): m/z = 407 (M+NH_{4})^{+}
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,62 (s, 1H), 8,81 (d,
1H), 8,16 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,36
(t, 2H), 7,32-7,16 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,04 (dt,
1H), 6,75 (dt, 1H), 6,00 (s, 2H).
Síntesis como se describió en el ejemplo VI a
partir de los eductos correspondientes.
EM (ESIpos): m/z = 408 (M+H)^{+}
Síntesis como se describió en el ejemplo VII a
partir de los eductos correspondientes. El producto obtenido después
del procesamiento se suspende en dietiléter, se filtra con succión y
se seca.
P.f.: 234ºC (desc.)
EM (ESIpos): m/z = 391 (M+H)^{+}
Síntesis como se describió en el ejemplo VII a
partir de los eductos correspondientes. El producto obtenido después
del procesamiento se suspende en dietiléter, se filtra con succión y
se seca.
P.f.: 233ºC (desc.)
EM (ESIpos): m/z = 420 (M+H)^{+}
Síntesis como se describió en el ejemplo VII a
partir de los eductos correspondientes. El producto precipitado en
la solución de reacción se suspende en dietiléter, se filtra con
succión y se seca.
P.f.: 203ºC (desc.)
EM (ESIpos): m/z = 420 (M+H)^{+}
Síntesis como se describió en el ejemplo VII a
partir de los eductos correspondientes. El producto precipitado en
la solución de reacción se suspende en dietiléter, se filtra con
succión y se seca.
P.f.: 211ºC (desc.)
EM (ESIpos): m/z = 404 (M+H)^{+}
Ejemplo
XIII
Síntesis como se describió en el ejemplo VII a
partir de los eductos correspondientes. El producto obtenido después
del procesamiento se sigue transformando sin más purificación.
P.f.: 201-205ºC (desc.)
EM (ESIpos): m/z = 324 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
XIV
Se disponen 1,38 g (3,28 mmoles) del compuesto
del ejemplo VI en 100 ml de etanol. A continuación se añaden 3,70 g
(16,4 mmoles) de cloruro de estaño(II) dihidrato y la
preparación se agita durante 16 h a la temperatura de ebullición. La
solución de reacción se vierte sobre aproximadamente 200 ml de agua,
se ajusta a pH básico con sosa cáustica dil. y se extrae agitando
con acetato de etilo (5 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se
lavan con 50 ml de una solución sat. de cloruro sódico, se secan
mediante sulfato sódico y se concentran. Para la caracterización se
somete una muestra del producto marrón claro obtenido (1,19 g, 85%
d. t.) a una purificación fina mediante HPLC preparativa
(GROM-SIL 120 OSD4 HE, 10 \mum, gradiente de
eluyentes acetonitrilo-agua 30:70 \rightarrow
95:5) y la cantidad mayoritaria se sigue usando directamente.
EM (ESIpos): m/z = 392 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,20 (s, 1H), 7,64 (s,
1H), 7,56 (d, 1H), 7,43-7,13 (m, 3H),
7,12-6,85 (m, 4H), 6,73 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,89
(s, 2H), 4,70 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).
Los compuestos expuestos en la siguiente tabla se
preparan de forma análoga al ejemplo XIV.
Ejemplo
XXI
Se disponen bajo argón 214 mg (0,81 mmoles) de
1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano
(18-corona-6) en 43 ml de THF y se
añaden 9,73 ml (9,73 mmoles) de una solución de terc.-butilato
potásico 1 molar en THF y 2.000 mg (8,11 mmoles) de éster etílico
del ácido
5-nitro-1H-indol-2-carboxílico.
Se sigue agitando durante 15 minutos a TA y se enfría a 0ºC. Se
añade lentamente gota a gota una solución de 1.713 mg (8,11 mmoles)
de bromuro de 2,4-difluorobencilo en 13 ml de THF.
Se retira el baño de hielo y se agita durante 1 hora a TA. Para el
procesamiento se diluye con agua y el THF se elimina por rotación al
vacío. El residuo acuoso se extrae con acetato de etilo y la fase
orgánica se lava con una solución sat. de cloruro sódico, se seca
con sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío. El residuo se
purifica por cromatografía en columna (eluyente: ciclohexano:acetato
de etilo 5:1).
Rendimiento: 888 mg (29% d. t.)
EM/CL (procedimiento 3): R_{t} = 3,07 min
EM (EI): m/z = 361 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,27 (t, 3H), 4,29 (c,
2H), 5,94 (s, 2H), 6,57-6,73 (m, 1H),
6,87-7,01 (m, 1H), 7,21-7,37 (m,
1H), 7,68 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H).
\newpage
Ejemplo
XXII
Se disponen 880 mg (2,44 mmoles) del éster
etílico del ácido
1-(2,4-difluorobencil)-5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXI en 11 ml de THF y 11 ml de metanol. Se añaden 194 mg
(2,44 ml, 4,88 mmoles) de una solución de hidróxido de litio 2 molar
y la mezcla se calienta durante 30 minutos a 90ºC. Se vuelve a
enfriar y se diluye con ácido clorhídrico acuoso y acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con una solución sat. de cloruro sódico, se
seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío.
Rendimiento: 831 mg (100% d. t.)
EM/CL (procedimiento 4): R_{t} = 4,26 min
EM (EI): m/z = 331
(M-H)^{+}
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 5,97 (s, 2H), 6,64 (dd,
1H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,24-7,32
(m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,77 (dd, 1H),
13,47 (s a, 1H).
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo VI:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XXIV
Se disponen 389 mg (1,17 mmoles) del ácido
1-(2,4-difluorobencil)-5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXII, 336 mg (1,76 mmoles) de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
x HCl y 71,5 mg (0,59 mmoles) de
4-dimetilaminopiridina en 30 ml de una mezcla 10:1
de diclorometano:DMF. Se añaden 156 mg (0,13 ml, 1,40 mmoles) de
4-fluoroanilina y se agita durante 4 horas a TA.
Para el procesamiento, la mezcla se diluye con ácido clorhídrico
acuoso y acetato de etilo y se extrae. La fase orgánica se lava con
una solución sat. de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se
filtra y se seca al vacío.
Rendimiento: 485 mg (62% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 5,00 min
EM (EI): m/z = 424
(M-H)^{+}
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 5,94 (s, 2H),
6,82-6,90 (m, 1H), 6,92-6,99 (m,
1H), 7,12-7,34 (m, 4H), 7,64 (s, 1H),
7,71-7,77 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,80
(d, 1H).
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo
XXIV:
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo XIV:
Ejemplo
XXVIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 485 mg (1,14 mmoles) de la amida del
ácido
1-(2,4-difluorobencil)-N-(4-fluorofenil)-5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXIV en acetato de etilo y etanol. Se añaden 287 mg
(4,56 mmoles) de formiato de amonio y 49 mg de paladio al 10% sobre
carbón activado. Se hierve a reflujo, y a 50ºC se produce un
desprendimiento de gas. Para completar la reacción se añaden las
mismas cantidades de formiato de amonio y paladio. Al cabo de otras
3 horas a reflujo se enfría, se filtra a través de tierra de
diatomeas y se lava con 500 ml de etanol. El disolvente se extrae al
vacío y el residuo se seca.
Rendimiento: 546 mg (100% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 3,40 min
EM (EI): m/z = 396 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 5,76 (s, 2H),
6,57-6,74 (m, 2H), 6,78 (s, 1H),
6,84-6,99 (m, 1H), 7,03-7,35 (m,
5H), 7,66-7,82 (m, 2H), 10,29 (s, 1H), NH_{2} no
se ve.
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo
XXVIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
XXXI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 49 mg (0,38 mmoles) de ácido
tetrahidro-2-furanilacético, 19,3 mg
(0,16 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 91 mg
(0,47 mmoles) de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
x HCl a 3 ml de DMF. Se añaden 150 mg (0,32 mmoles) del
4-({[5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-il]carbonil}amino)fenilcarbamato
de terc.-butilo del ejemplo XXIX. Se agita durante 5 horas a TA.
Para el procesamiento se diluye con diclorometano y ácido
clorhídrico acuoso y se extrae. La fase orgánica se lava con una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca con sulfato
sódico, se filtra y se concentra por rotación al vacío. El residuo
se purifica mediante una HPLC preparativa.
Rendimiento: 115 mg (62% d. t.)
EM/CL (procedimiento 2): R_{t} = 3,57 min
EM (EI): m/z = 587 (M+H)^{+}
\newpage
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo
XXXI:
Ejemplo
XXXV
Se combinan 121 mg (0,20 mmoles) del
4-[({-1-(2-fluorobencil)-5-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilacetil)amino]-1H-indol-2-il}carbonil)amino]fenil-carbamato
de terc.-butilo del ejemplo XXXIII, 1,40 ml de dioxano y 1,40 ml de
ácido clorhídrico conc. y se agitan durante una hora a TA. Se
concentra por rotación hasta la sequedad.
Rendimiento: 126 mg (64% d. t.)
EM/CL (procedimiento 2): R_{t} = 2,22 min
EM (EI): m/z = 501
(M+H-HCl)^{+}
Ejemplo
XXXVI
Se disponen 27,84 g (81,33 mmoles) del éster
etílico del ácido
1-(2-fluorobencil)-5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo II en 750 ml de acetato de etilo y 750 ml de etanol. Se
añaden 20,51 g (325,31 mmoles) de formiato de amonio y 2,78 g de
paladio sobre carbón activado. Se hierve a reflujo, al cabo de una
hora se enfría y se filtra a través de tierra de diatomeas. Se lava
con acetato de etilo. El disolvente se extrae al vacío y el residuo
se seca.
Rendimiento: 23,2 g (86% d. t.)
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 4,15 min
EM (ESIpos): m/z = 313 (M+H)^{+}
Ejemplo
XXXVII
Se añaden 23,2 g (74,28 mmoles) del éster etílico
del ácido
5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXXVI con 15,03 g (20,71 ml, 148,56 mmoles) de
trietilamina a 300 ml de diclorometano. Se enfría a 0ºC y se añade
una solución de 11 g (11,35 ml, 81,71 mmoles) de cloruro del ácido
3,3-dimetilbutírico en 300 ml de diclorometano. Se
sigue agitando durante la noche a TA y se vierte sobre agua para el
procesamiento. Se ajusta a pH 7 y se extrae 3 veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan con sulfato sódico, se
filtran y se secan al vacío.
Rendimiento: 31,7 g (100% d. t.)
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 5,18 min
EM (ESIpos): m/z = 411 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
XXXVIII
Se añaden 140 mg (0,96 mmoles) de ácido
(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)acético
a 5 ml de DMF y a ello se añaden 547 mg (1,44 mmoles) de
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
con 186 mg (0,25 ml, 1,44 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina. A continuación se añaden
300 mg (0,96 mmoles) del éster etílico del ácido
5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXXVI. La mezcla se agita durante 3 horas a TA. Para el
procesamiento se elimina la DMF por rotación. El residuo se suspende
en diclorometano y se extrae con ácido clorhídrico acuoso. La fase
orgánica se seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al
vacío.
Rendimiento: 254 mg (44% d. t.)
EM/CL (procedimiento 5): R_{t} = 2,98 min
EM (EI): m/z = 441 (M+H)^{+}
Ejemplo
XXXIX
Preparación de forma análoga al ejemplo XXII con
12,50 g (31,53 mmoles) del éster etílico del ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXXVII y 31,5 ml (63,0 mmoles) de una solución de
hidróxido de litio 2 M.
Rendimiento: 9,93 g (81% d. t.)
HPLC (procedimiento 6): R_{t} = 4,57 min
EM (ESIpos): m/z = 383 (M+H)^{+}
Preparación análoga al ejemplo XXII con 234 mg
(0,63 mmoles) del éster etílico del ácido
etil-1-(2-fluorobencil)-5-{[(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)acetil]amino}-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXXVIII y 0,53 ml (1,06 mmoles) de una solución de
hidróxido de litio.
Rendimiento: 198 mg (36% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 4,00 min
EM (EI): m/z = 413 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 100 mg (0,08 mmoles) de resina
NovaCHO en tolueno/ortoformiato de trimetilo y se añaden 130 mg
(0,42 mmoles) del éster etílico del ácido
5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXXVI. Se agita durante 20 horas y a continuación se
filtra y se lava con DMF. La resina resultante se dispone en DMF y
se añaden 86 mg (0,33 mmoles) de borohidruro de
tetra-n-butilamonio. Se agita
durante 20 horas y a continuación se filtra y se lava con metanol,
diclorometano/ácido acético 10/1, metanol, diclorometano/dietiléter
10/1, metanol y diclorometano.
A 1.000 mg (0,85 mmoles) de la resina descrita se
añaden 30 ml de diclorometano, 1,29 g (1,77 ml, 12,75 mmoles) de
trietilamina y 1,14 g (1,19 ml, 8,50 mmoles) de cloruro del ácido
dimetilbutírico. Después, la mezcla se agita durante 20 horas, se
filtra con succión y se lava con DMF, metanol y diclorometano.
A 1.000 mg (2,61 mmoles) de la resina así
obtenida se añaden 15 ml de dioxano y 7,5 ml de hidróxido de
potasio/metanol (100 mg/ml). Después, la mezcla se agita durante el
fin de semana, se filtra con succión y se lava con DMF, ácido
acético al 30%, metanol y diclorometano.
\newpage
Ejemplo
XLII
Se disuelven 5,0 g (35,94 mmoles) de
2-amino-5-nitropiridina
en 200 ml de diclorometano y se enfrían a 0ºC. Después se añaden
9,29 g (12,52 ml, 71,88 mmoles) de
N,N-diisopropiletilamina, 19,61 g (89,86 mmoles) de
éster di-terc.-butílico del ácido pirocarbónico y
4,83 g (39,54 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina. La
mezcla se agita durante la noche a TA. Se diluye con acetato de
etilo y se lava tres veces con una solución acuosa de cloruro de
amonio, una vez con una solución sat. de cloruro sódico, dos veces
con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y otra vez con
una solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca
con sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío.
Rendimiento: 10 g (82% d. t.)
Se disuelven 7,0 g (20,63 mmoles) de
5-nitro-2-piridinilimido-dicarbonato
de di-(terc.-butilo) en 150 ml de etanol y 50 ml de diclorometano.
Se hidrogena a presión normal. Para el procesamiento, la preparación
se filtra a través de un filtro de Seitz y se lava con THF. El
filtrado se seca al vacío.
Rendimiento: 5,70 g (89% d. t.)
Se disponen bajo argón 200 mg (0,52 mmoles) del
ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXXIX y 3,91 g (4 ml, 49,46 mmoles) de piridina en 2 ml
de DMF. Se añaden 596 mg (1,57 mmoles) de hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
y 323 mg (1,05 mmoles) de
5-amino-2-piridinilimidodicarbonato
de di-(terc.-butilo). Se agita durante la noche a TA y el
disolvente se elimina al vacío. El residuo se extrae con acetato de
etilo y una solución sat. de cloruro sódico. La fase orgánica se
seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío. Se purifica
mediante una HPLC.
Rendimiento: 111 mg (24% d. t.)
EM/CL (procedimiento 2): R_{t} = 4,30 min
EM (EI): m/z = 672
(M-H)^{+}
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo XLII
(acoplamiento de amida):
Ejemplo
XLIV
Se disuelven bajo argón 400 mg (1,05 mmoles) del
ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXXIX en 10 ml de DMF. Se enfría a 0ºC y se añaden 202
mg (81,57 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 278
mg (1,26 mmoles) de
N,N-bis-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-14-sulfanil)amina.
Se agita durante otros 15 minutos a esta temperatura y se sigue
transformando inmediatamente.
La mitad de la solución se enfría a 0ºC y se
añaden 119 mg (0,86 mmoles) de
5-nitro-2-piridinamina.
Después de 15 minutos se deja que alcance la TA y se agita otras 24
horas. Para el procesamiento se diluye con acetato de etilo y se
lava 3 veces con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico.
La fase orgánica se lava una vez con una solución sat. de cloruro
sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra por
rotación al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC
preparativa.
Rendimiento: 55 mg (25% d. t.)
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,20 min
EM (ESIpos): m/z = 504 (M+H)^{+}
Ejemplo
XLV
Se disponen en DMF 50 mg (0,13 mmoles) del ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-(2-fluorbencil)-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XXXIX, 37,6 mg (0,20 mmoles) de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
x HCl y 8 mg (0,07 mmoles) de
4-dimetilaminopiridina. Se añaden 32,7 mg (0,16
mmoles) de 4-aminofenilcarbamato de terc.-butilo y
se agita durante la noche a TA. Para el procesamiento, la mezcla se
diluye con ácido clorhídrico acuoso y diclorometano y se extrae. La
fase orgánica se lava con una solución sat. de cloruro sódico, se
seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío.
Rendimiento: 104 mg (82% d. t.)
EM/CL (procedimiento 4): R_{t} = 5,20 min
EM (EI): m/z = 571
(M-H)^{+}
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo XLV:
Ejemplo
XLVII
Se disuelven 16,5 g (66,93 mmoles) de éster
etílico del ácido
5-nitroindol-2-carboxílico
en 200 ml de metanol y 200 ml de THF y se añaden 67 ml (133,85
mmoles) de una solución de hidróxido de litio. Se calienta durante
media hora a 90ºC. Para el procesamiento, la mezcla, una vez
enfriada, se diluye con ácido clorhídrico acuoso y acetato de etilo
y se extrae. La fase orgánica se lava con una solución sat. de
cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al
vacío.
Rendimiento: 15 g (100% d. t.)
EM/CL (procedimiento 4): R_{t} = 3,18 min
EM (EI): m/z = 205
(M-H)^{+}
Ejemplo
XLVIII
Se disponen 5,44 g (26,39 mmoles) del ácido
5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XLVII, 7,59 g (39,58 mmoles) de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
x HCl y 1,61 g (13,19 mmoles) de
4-dimetilaminopiridina en 400 ml de una mezcla 10:1
de diclorometano:DMF. Se añaden 2,95 g (2,89 ml, 31,67 mmoles) de
anilina y se agita durante la noche a TA. Para el procesamiento, la
mezcla se diluye con ácido clorhídrico acuoso y diclorometano y se
extrae. La fase orgánica se lava con una solución sat. de cloruro
sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al
vacío.
Rendimiento: 5,83 g (75% d. t.)
EM/CL (procedimiento 4): R_{t} = 4,01 min
EM (EI): m/z = 280
(M-H)^{+}
\newpage
Ejemplo
XLIX
Se disponen bajo argón 200 mg (0,71 mmoles) de la
amida del ácido
5-nitro-N-fenil-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XLVIII en 5 ml de dimetilformamida. Se añaden en
porciones 85,3 mg (2,13 mmoles) de hidruro sódico (dispersión al 60%
en parafina) y la preparación se agita durante 30 min a TA. A
continuación se añaden 657 mg (3,56 mmoles) de
(2-bromoetil)benceno y la preparación se
sigue agitando durante 5 h a 100ºC. Una vez completada la reacción,
se lleva a cabo una adición adicional de 3 equiv. de hidruro sódico
y 5 equiv. de bromuro y se deja agitando durante 7 horas a 100ºC. La
mezcla de reacción se vierte sobre ácido clorhídrico acuoso y se
extrae agitando con acetato de etilo. La fase orgánica se seca
mediante sulfato sódico y el disolvente se elimina en el evaporador
rotativo. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía
en columna (gel de sílice 60, eluyente:
ciclohexano-acetato de etilo 6:1).
Rendimiento: 56 mg (20% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 5,05 min
EM (EI): m/z = 384
(M-H)^{+}
Se disponen bajo argón 328 mg (1,24 mmoles) de
1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano
(18-corona-6) en 61 ml de
diclorometano y se añaden 15 ml (14,93 mmoles) de una solución de
terc.-butilato potásico 1 molar en THF y 3,50 g (12,44 mmoles) de la
amida del ácido
5-nitro-N-fenil-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XLVIII. Se agita durante 15 min a TA y se enfría a 0ºC.
Se añade lentamente gota a gota una solución de 3,64 g (18,67
mmoles) de bromoacetato de terc.-butilo en 100 ml de THF. Se retira
el baño de hielo y se agita durante la noche a TA. Para el
procesamiento se diluye con agua y el THF se elimina por rotación al
vacío. El residuo acuoso se extrae con acetato de etilo y la fase
orgánica se lava con una solución sat. de cloruro sódico, se seca
con sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío.
Rendimiento: 4,35 g (69% d. t.)
EM/CL (procedimiento 2): R_{t} = 3,90 min
EM (EI): m/z = 418 (M+Na)^{+}
Se disponen 50 mg (0,13 mmoles) de la amida del
ácido
5-nitro-N-fenil-1-(2-feniletil)-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo XLIX en 7 ml de acetato de etilo y 7 ml de etanol. Se
añaden 49 mg (0,78 mmoles) de formiato de amonio y 14 mg de paladio
sobre carbón activado. Se hierve a reflujo, y a 50ºC se produce un
desprendimiento de gas. Al cabo de 4 horas a reflujo se enfría, se
filtra a través de tierra de diatomeas y se lava con 500 ml de
etanol. El disolvente se extrae al vacío y se residuo se seca. Se
obtienen 115 mg de un sólido blanco que todavía contiene sales
inorgánicas y que se sigue transformando sin purificación.
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo XLXI:
Ejemplo
LIII
Se añaden bajo argón 50 mg (0,14 mmoles) del
éster terc.-butílico del ácido
[5-amino-2-(anilincarbonil)-1H-indol-1-il]acético
del ejemplo LII con 15,23 mg (0,02 ml, 0,15 mmoles) de trietilamina
a 2 ml de THF. Se enfría a 0ºC y se añade una solución de 20,26 mg
(0,02 ml, 0,15 mmoles) de cloruro del ácido
3,3-dimetilbutírico en 0,2 ml de THF. Se agita
durante 2 horas a TA y, para el procesamiento, se introduce en ácido
clorhídrico y acetato de etilo y se extrae. La fase orgánica se lava
con una solución sat. de hidrogenocarbonato sódico, se seca con
sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío. El producto bruto
obtenido se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 60,
eluyente: ciclohexano-acetato de etilo 2:1).
Rendimiento: 80 mg (93% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 4,78 min
EM (EI): m/z = 464 (M+H)^{+}
Se agitan durante una hora a TA 70 mg (0,15
mmoles) del éster terc.-butílico del ácido
{2-(anilincarbonil)-5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1H-indol-1-il}acético
del ejemplo LIII junto con 0,50 ml de ácido trifluoroacético y 1 ml
de diclorometano. El disolvente se elimina a presión reducida y el
residuo se seca al vacío.
Rendimiento: 86,7 mg (100% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 4,43 min
EM (EI): m/z = 408 (M+H)^{+}
Se disponen 1,50 g (3,68 mmoles) del ácido
{2-(anilincarbonil)-5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1H-indol-1-il}
acético del ejemplo LIV, 225 mg (1,84 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 203,5 mg (4,42 mmoles) de etanol en diclorometano. La mezcla se enfría a 0ºC y se añaden 776 mg (4,05 mmoles) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl. Se agita durante 4 horas a TA. Para el procesamiento, la mezcla se diluye con agua y diclorometano y se extrae. La fase orgánica se seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 60, eluyente: ciclohexano-acetato de etilo 2:1-1:1).
acético del ejemplo LIV, 225 mg (1,84 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 203,5 mg (4,42 mmoles) de etanol en diclorometano. La mezcla se enfría a 0ºC y se añaden 776 mg (4,05 mmoles) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl. Se agita durante 4 horas a TA. Para el procesamiento, la mezcla se diluye con agua y diclorometano y se extrae. La fase orgánica se seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 60, eluyente: ciclohexano-acetato de etilo 2:1-1:1).
Rendimiento: 227 mg (14% d. t.)
EM/CL (procedimiento 4): R_{t} = 4,60 min
EM (EI): m/z = 436 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan durante 5 días a reflujo
(aproximadamente 156ºC) 5,5 g (22,31 mmoles) de éster etílico del
ácido
5-nitro-1H-indol-2-carboxílico,
6,16 g (44,62 mmoles) de carbonato potásico anhidro, 77,53 g (52
ml, 493,8 mmoles) de bromobenceno y 1,6 g (11,15 mmoles) de bromuro
de cobre. A continuación, la mezcla de reacción se filtra y el
residuo se lava con tolueno sobre la frita. Los filtrados reunidos
se concentran, se secan al alto vacío y se purifican mediante
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice.
Rendimiento: 5,71 g (82% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 5,14 min
EM (EI): m/z = 309
(M-H)^{+}
Ejemplo
LVII
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 300 mg (0,97 mmoles) del éster
etílico del ácido
5-nitro-1-fenil-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo LVI en 40 ml de acetato de etilo y 40 ml de etanol. Se
añaden 365 mg (5,80 mmoles) de formiato de amonio y 102 mg de
paladio al 10% sobre carbón activado. Se hierve a reflujo, y a 50ºC
se produce un desprendimiento de gas. Después de 4 horas a reflujo
se enfría, se filtra a través de tierra de diatomeas y se lava con
500 ml de etanol. El disolvente se extrae al vacío y el residuo se
seca.
Rendimiento: 355 mg (93% d. t.)
EM/CL (procedimiento 5): R_{t} = 2,17 min
EM (EI): m/z = 281 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
LVIII
Se añaden bajo argón 355 mg (1,27 mmoles) del
éster etílico del ácido
5-amino-1-fenil-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo LVII con 141 mg (0,19 ml, 1,39 mmoles) de trietilamina a
4 ml de THF. Se enfría a 0ºC y se añade una solución de 170 mg (0,18
ml, 1,27 mmoles) de cloruro del ácido
3,3-dimetilbutírico en 2 ml de THF. Se agita durante
2 horas a TA. Para completar la transformación se añaden
adicionalmente 1 equiv. de trietilamina y 1 equiv. de cloruro de
ácido y se agita durante 2 horas a TA. Para el procesamiento se
vierte sobre ácido clorhídrico diluido y acetato de etilo y se
extrae. La fase orgánica se lava con una solución sat. de
hidrogenocarbonato sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y
se seca al vacío. El producto bruto obtenido se purifica por
cromatografía en columna (gel de sílice 60, eluyente:
ciclohexano-acetato de etilo
3:1-1:1).
Rendimiento: 118 mg (25% d. t.)
EM/CL (procedimiento 5): R_{t} = 3,54 min
EM (EI): m/z = 379 (M+H)^{+}
Se disuelven 119 mg (0,31 mmoles) del éster
etílico del ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-fenil-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo LVIII en 2 ml de metanol y 2 ml de THF y se añaden 0,31
ml (0,63 mmoles) de una solución de hidróxido de litio 2 M. Se
calienta durante una hora a 90ºC. Para el procesamiento, la mezcla,
una vez enfriada, se diluye con ácido clorhídrico acuoso y acetato
de etilo y se extrae. La fase orgánica se seca con sulfato sódico,
se filtra y se seca al vacío.
Rendimiento: 151 mg (100% d. t.)
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,03 (s, 9H), 2,18 (s,
2H), 6,96 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 3H),
7,46-7,59 (m, 4H), 8,15 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 12,73
(s a, 1H).
Se disponen 75 mg (0,21 mmoles) del ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)-amino]-1-fenil-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo LIX, 61,55 mg (0,32 mmoles) de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
x HCl y 13,1 mg (0,11 mmoles) de
4-dimetilaminopiridina en 4 ml de diclorometano. Se
añaden 44,6 mg (0,21 mmoles) de
4-aminofenilcarbamato de terc.-butilo y se agita
durante 3 horas a TA. Para el procesamiento, la mezcla se diluye con
ácido clorhídrico acuoso y diclorometano y se extrae. La fase
orgánica se seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al alto
vacío.
Rendimiento: 87 mg (60% d. t.)
EM/CL (procedimiento 4): R_{t} = 5,02 min
EM (EI): m/z = 539
(M-H)^{+}
Se disponen bajo argón 15 g (60,84 mmoles) de
éster etílico del ácido
5-nitro-1H-indol-2-carboxílico
en 750 ml de acetato de etilo y 750 ml de etanol. Se añaden 15,82 g
(15,82 mmoles) de formiato de amonio y 1,50 g de paladio al 10%
sobre carbón activado. Se agita durante 30 minutos a 90ºC, después
se enfría, se filtra a través de Celite y se lava con acetato de
etilo. El disolvente se extrae al vacío, y el residuo se disuelve en
cloroformo y se lava dos veces con agua. La fase orgánica se seca
con sulfato sódico, se filtra y se concentra por rotación al
vacío.
Rendimiento: 12,81 g (100% d. t.)
EM/CL (procedimiento 4): R_{t} = 0,37 min
EM (EI): m/z = 205 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,31 (t, 3H), 4,29 (c,
2H), 4,67 (s, 2H), 6,62-6,76 (m, 2H),
6,79-6,88 (m, 1H), 7,11-7,22 (m,
1H), 11,41 (s a, 1H).
\newpage
Ejemplo
LXII
Se añaden 3,76 g (18,4 mmoles) del éster etílico
del ácido
5-amino-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo LXI con 2,05 g (2,82 ml, 20,3 mmoles) de trietilamina a
40 ml de THF. Se enfría a 0ºC y se añade una solución de 2,48 g
(2,56 ml, 18,4 mmoles) de cloruro del ácido
3,3-dimetilbutírico en 20 ml de THF. Se agita
durante 2 h a TA y, para el procesamiento, se vierte sobre agua. Se
ajusta a pH 7 y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secan con sulfato sódico, se filtran y se
secan al vacío.
Rendimiento: 5,49 g (98% d. t.)
HPLC (procedimiento 4): R_{t} = 4,20 min
EM (ESIpos): m/z = 303 (M+H)^{+}
Ejemplo
LXIII
Se disponen bajo argón 35 mg (0,13 mmoles) de
1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano
(18-corona-6) en 7 ml de THF y se
añaden 1,98 ml (1,98 mmoles) de una solución de terc.-butilato
potásico 1 molar en THF y 400 mg (1,32 mmoles) del éster etílico del
ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1H-indol-2-carboxílio
del ejemplo LXII. Se agita durante 15 minutos a TA y se enfría a
0ºC. Se añade lentamente gota a gota una solución de 474 mg (1,98
mmoles) de bromuro de 2-trifluorometilbencilo en 12
ml de THF. Se retira el baño de hielo y se agita durante 1 hora a
TA. Para el procesamiento se diluye con agua y el THF se elimina por
rotación al vacío. El residuo acuoso se extrae con acetato de etilo,
y la fase orgánica se lava con una solución sat. de cloruro sódico,
se seca con sulfato sódico, se filtra y se seca al vacío. El residuo
se purifica por cromatografía en columna (eluyente:
ciclohexano:acetato de etilo 5:1).
Rendimiento: 238 mg (39% d. t.)
HPLC (procedimiento 5): R_{t} = 3,60 min
EM (ESIpos): m/z = 461 (M+H)^{+}
\newpage
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo
LXIII:
Ejemplo
LXVII
Se disuelven 105 mg (0,26 mmoles) del éster
etílico del ácido
5-[(3,3-metilbutanoil)amino]-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo LXIII en 1 ml de metanol y 1 ml de THF y se añaden 0,26
ml (0,52 mmoles) de una solución de hidróxido de litio 2 M. Se
calienta durante una hora a 90ºC. Para el procesamiento, la mezcla,
una vez enfriada, se diluye con ácido clorhídrico y acetato de etilo
y se extrae. La fase orgánica se seca con sulfato sódico, se filtra
y se seca al vacío.
Rendimiento: 89 mg (89% d. t.)
HPLC (procedimiento 4): R_{t} = 4,76 min
EM (ESIpos): m/z = 433 (M+H)^{+}
\newpage
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo
LXVII:
Ejemplo
LXXI
Se disponen 125 mg (0,29 mmoles) del ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-carboxílico
del ejemplo LXVII, 83 mg (0,43 mmoles) de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
x HCl y 17,7 mg (0,14 mmoles) de
4-dimetilaminopiridina en 6 ml de diclorometano. Se
añaden 60 mg (0,29 mmoles) de 4-aminofenilcarbamato
de terc.-butilo y se agita durante 4 horas a TA. Para el
procesamiento, la mezcla se diluye con ácido clorhídrico acuoso y
acetato de etilo y se extrae. La fase orgánica se lava con una
solución sat. de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se
filtra y se seca al vacío.
Rendimiento: 158 mg (87% d. t.)
EM/CL (procedimiento 1): R_{t} = 5,40 min
EM (EI): m/z = 645 (M+Na)^{+}
\newpage
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo
LXXI:
Se disponen 59 mg (0,150 mmoles) del compuesto
del ejemplo XIV y 0,04 ml (0,30 mmoles) de trietilamina en 5 ml de
diclorometano. Se añade gota a gota a 0ºC una solución de 26 mg de
cloruro del ácido 3,3-dimetilbutírico (0,195 mmoles)
en 1 ml de diclorometano y la preparación se agita durante 30 min a
TA. La solución de reacción se concentra y el residuo se purifica
por cromatografía en gel de sílice 60 (gradiente de eluyentes
ciclohexano \rightarrow ciclohexano:acetato de etilo 2,5:1). El
producto obtenido se suspende en un poco de acetato de etilo, se
precipita mediante la adición de n-pentano, se
filtra con succión y se seca. Se obtienen 35 mg (45% d. t.) de un
sólido beige claro.
EM (ESIpos): m/z: = 490 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,23 (s, 1H), 9,68 (s,
1H), 8,01 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,45-7,29 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03
(t, 2H), 6,92 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (s, 2H),
1,03 (s, 9H).
Los siguientes ejemplos se preparan de manera
análoga al ejemplo 1 a partir de los eductos correspondientes:
EM (ESIpos): m/z: = 476 (M+H)^{+}
\newpage
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,35 (s, 1H), 9,68 (s,
1H), 8,01 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 7,05
(m, 3H), 2,18 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).
EM (ESIpos): m/z: = 459 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,57 (s, 1H), 9,77 (s,
1H), 8,88 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,20-8,09 (m, 2H),
7,53-7,12 (m, 6H), 7,01 (dt, 1H), 6,60 (t, 1H), 5,90
(s, 2H), 2,19 (s, 2H), 1,04 (s, 9H).
EM (ESIpos): m/z: = 488 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,30 (s, 1H), 9,71 (s,
1H), 8,08 (d, 1H), 7,48-7,14 (m, 8H), 7,00 (dt, 1H),
6,67 (ddd, 1H), 6,61 (dt, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,19 (s,
2H), 1,04 (s, 9H).
EM (ESIpos): m/z: = 488 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,21 (s, 1H), 9,70 (s,
1H), 8,07 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,21
(m, 2H), 7,00 (dt, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,60 (dt, 1H), 5,89 (s, 2H),
3,74 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 1,04 (s, 9H).
EM (ESIpos): m/z: = 472 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,24 (s, 1H), 9,70 (s,
1H), 8,08 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,44 (d, 1H),
7,38-7,14 (m, 5H), 7,00 (dt, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,60
(dt, 1H), 5,89 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 2H), 1,04 (s,
9H).
EM (ESIpos): m/z: = 458 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,31 (s, 1H), 9,71 (s,
1H), 8,08 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,47-7,14 (m, 7H),
7,09 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,61 (t, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,19 (s,
2H), 1,04 (s, 9H).
EM (ESIpos): m/z: = 430 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,25 (s, 1H), 9,75 (s,
1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (d, 1H),
7,42-7,30 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,50
(t, 2H), 2,40-2,09 (m, 5H),
1,84-1,06 (m, 11H), 0,81 (t, 3H), 0,73 (m, 1H).
EM (ESIpos): m/z: = 470 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 10,32 (s, 1H), 9,71 (s,
1H), 8,11 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,47-7,13 (m, 7H),
7,08 (t, 1H), 6,98 (dt, 1H), 6,59 (dt, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,33 (m,
1H), 1,88-1,60 (m, 5H), 1,52-1,15
(m, 5H).
Los compuestos expuestos en la siguiente tabla se
pueden preparar de forma análoga a los protocolos antes descritos a
partir de los compuestos de partida correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen en DMF 62 mg (0,20 mmoles) del
compuesto del ejemplo XXVI, 58 mg (0,30 mmoles) de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
x HCl y 12 mg (0,1 mmoles) de
4-dimetilaminopiridina. Se añaden 34 mg (0,24
mmoles) de ácido (1-metilciclopentil)acético
(sintetizado según K. Bott, Chem. Ber. 1967, 100,
978-983) y se agita durante 5 h a TA. Para el
procesamiento, la mezcla se diluye con ácido clorhídrico acuoso y
diclorometano y se extrae. La fase orgánica se lava con una solución
sat. de cloruro sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se
seca al vacío. La purificación se lleva a cabo por cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice.
Rendimiento: 56 mg (57% d. t.)
EM/CL
(SMKL-ZQ-2A): R_{t} = 4,15 min
EM (ESIpos): m/z = 484,1 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,05 (s, 3H), 1,63 (s,
8H), 2,29 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (t, 1H),
6,91-7,39 (m, 9H), 7,44 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 8,10
(s, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 26 a
partir de los materiales de partida correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 60 mg (0,13 mmoles) del compuesto
del ejemplo 29 en 2 ml de THF y se enfrían a 0ºC. A esta solución
se añade en porciones distribuidas a lo largo de 3,5 h un total de
0,93 ml (0,46 mmoles) de una solución de
9-borabiciclo(3.3.1)nonano 0,5 molar
en THF y se deja que la temperatura aumente a TA. La mezcla de
reacción se sigue agitando otra hora más a TA y se añaden lentamente
a 0ºC 0,5 ml de una solución de carbonato sódico y de una solución
de peróxido de hidrógeno. Una vez completada la reacción exotérmica,
se agita durante 30 min a TA. A continuación, la mezcla de reacción
se diluye con acetato de etilo y se extrae con agua dest. y una
solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca
mediante sulfato sódico, se filtra y el disolvente se elimina al
vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1 a 1:1). Se obtienen 53
mg (85% d. t.) del producto.
EM/CL (MHZ2P01): R_{t} = 4,63 min
EM (ESIpos): m/z = 488,2 (M+H)^{+}
\newpage
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo
XXXV:
Se disponen 79 mg (0,15 moles) del compuesto del
ejemplo 36 y 30 mg (0,29 mmoles) de trietilamina en 3 ml de
diclorometano y se enfrían a 0ºC. A continuación se añaden 11,5 mg
(0,15 mmoles) de cloruro de acetilo y se agita durante la noche a
TA. Se diluye con 10 ml de diclorometano y se lava sucesivamente con
ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa de hidrogenocarbonato
sódico y agua, se seca mediante sulfato sódico y el disolvente se
elimina a presión reducida. El residuo se mezcla con
diisopropiléter, se aísla por filtración y se seca.
Rendimiento: 68 mg (63% d. t.)
EM/CL (MHZ2P01): R_{t} = 4,82 min
EM (ESIpos): m/z = 541,3 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,07 (s, 3H), 1,63 (s,
8H), 2,02 (s, 3H), 2,29 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,57 (t, 1H), 7,00
(t, 1H), 7,13-7,72 (m, 7H), 8,09 (s, 1H), 9,77 (s,
1H), 9,91 (s, 1H), 10,31 (s, 1H).
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 37:
Se dispone una solución de 300 mg (0,83 mmoles)
del compuesto del ejemplo XVI, 51 mg (0,42 mmoles) de
4-dimetilaminopiridina y 240 mg (1,25 mmoles) de
N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
x HCl en 10 ml de DMF. Se añaden 126 mg (1,0 mmoles) de ácido
4,4-dimetil-2-pentinoico
(preparado según J. Chem. Soc. Perkin II 1990, 1997 en
adelante) y se agita durante la noche a TA. Para el procesamiento
se diluye con diclorometano y ácido clorhídrico acuoso y se extrae.
La fase orgánica se lava con una solución sat. de hidrogenocarbonato
sódico, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra por
rotación al vacío. El residuo se purifica mediante una HPLC
preparativa. Se obtienen 258 mg de un sólido blanco (53% d. t.), de
los cuales se disuelven 100 mg (0,21 mmoles) en 5 ml de etanol y se
hidrogenan durante 3 h a presión normal en presencia de 50 mg de
Pd/carbón activado al 10%. A continuación se filtra la solución a
través de Celite y la torta de filtro se lava abundantemente con
acetato de etilo/etanol. El disolvente se elimina al vacío.
Rendimiento: 101 mg (99% d. t.)
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,91 (s, 9H), 1,53 (m,
2H), 2,29 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,59 (t, 1H), 7,06 (dt, 2H),
7,13-7,40 (m, 6H), 7,46 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,10
(s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).
Se disuelven bajo argón 200 mg (0,43 mmoles) de
ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxílico
(ejemplo XXXIX) en 2 ml de DMF y se añaden 4 ml de piridina. A esta
solución se añaden 489,2 mg (1,29 mmoles) de HATU y a continuación
se añaden lentamente gota a gota 140,8 mg (0,86 mmoles) de
4-amino-N,N-dimetilbenzamida,
y la mezcla de reacción se agita durante la noche a TA. Para el
procesamiento se añade agua y se extrae varias veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato
sódico, se filtran y el disolvente se elimina al vacío. El residuo
se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 47,4 mg (15% d.
t.) del producto.
HPLC (SYA-HPPSK2): R_{t} = 4,69
min
EM (ESIpos): m/z = 529 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (s, 9H), 2,19 (s,
2H), 2,96 (s, 6H), 5,90 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,25
(c, 1H), 7,27-7,50 (m, 3H), 7,79 (d, 2H), 7,81 (s,
1H), 8,10 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,51 (d, 1H).
\newpage
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en los ejemplos 26 y
41 a partir de los materiales de partida correspondientes:
Se suspenden 104 mg (0,18 mmoles) de
4-({[5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-il]carbonil}amino)fenil-carbamato
de terc.-butilo (ejemplo XLV) en 1 ml de dioxano y 1 ml de ácido
clorhídrico concentrado y se agitan durante 1 h a TA. El disolvente
se elimina al vacío, y los cristales residuales se recogen por
filtración y se secan. Se obtienen 92,5 mg (75%) del producto.
EM/CL
(SMKL-ZQ-2): R_{t} = 3,09 min
EM (ESIpos): m/z = 473 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (s, 9H), 1,47 (s,
9H), 2,19 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,56 (t, 1H), 7,00 (dt, 1H),
7,16-7,49 (m, 7H), 7,59 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 9,31
(s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,26 (s, 1H).
Se disuelven 22,5 mg (0,20 mmoles) de cloruro de
metanosulfonilo en 1 ml de diclorometano y se añaden 38,9 mg (0,49
mmoles) de piridina. A esta mezcla se añade gota a gota una solución
de 100 mg (0,20 mmoles) de hidrocloruro de
N-(4-aminofenil)-5-[(3,3-dimetilbutil)amino]-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-carboxiamida
(ejemplo 57) en 1 ml de diclorometano y la mezcla de reacción se
agita durante la noche a TA. Para el procesamiento se añaden 22 ml
de ácido clorhídrico uno molar y se extrae varias veces con
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan una vez,
respectivamente, con una solución saturada de sulfato de cobre, una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua. A
continuación se secan mediante sulfato sódico, se filtran y el
disolvente se elimina al vacío. Se obtienen 96,2 mg (73%) del
producto.
EM/CL (MHZ2P01): R_{t} = 4,81 min
EM (ESIpos): m/z = 551 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (s, 9H), 2,19 (s,
2H), 2,94 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 7,00 (t, 1H),
7,14-7,29 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,68
(d, 2H), 8,09 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,35 (s,
1H).
\newpage
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 58:
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 37 partiendo del
ejemplo 57:
Se suspenden 84 mg (0,14 mmoles) de
2-({[4-({[5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-il]carbonil}amino)fenil]-amino}carbonil)butanoato
de etilo (ejemplo XLVI) y 6,5 mg (0,27 mmoles) de hidróxido de litio
en 0,5 ml de metanol y 0,5 ml de THF y se calientan durante 30 min a
90ºC. Para el procesamiento, la mezcla de reacción enfriada se
diluye con acetato de etilo y se extrae una vez, respectivamente,
con ácido clorhídrico uno molar y una solución saturada de cloruro
sódico. La fase orgánica se seca mediante sulfato sódico, se filtra
y el disolvente se elimina al vacío. El residuo se mezcla con
dietiléter/diclorometano y el sólido obtenido se elimina por
filtración. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa.
Se obtienen 4,9 mg (7% d. t.) del producto bruto.
EM/CL
(SMKL-ZQ-2A-CC):
R_{t} = 3,54 min
EM (ESIpos): m/z = 543,2 (M+H)^{+}
Se suspenden 107 mg (0,12 mmoles) de
5-({[5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-il]carbonil}amino)-2-piridinilimidodicarbonato
de di-(terc.-butilo) (ejemplo XLII) en 2 ml de diclorometano/ácido
trifluoroacético (1:1) y se agitan durante la noche a TA. El
disolvente se elimina al vacío, el residuo se suspende en agua y se
ajusta un valor de pH de 7-8 mediante una solución
de hidróxido de sodio 1 molar. Se extrae varias veces con acetato de
etilo, las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato
sódico, se filtran y el disolvente se elimina al vacío. El producto
bruto se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 48 mg (83%)
del producto.
HPLC (SYA-HPPSK2): R_{t} = 4,47
min
EM (ESIpos): m/z = 474,0 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (s, 9H), 2,19 (s,
2H), 5,81 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,56 (t, 1H), 7,00
(t, 1H), 7,12-7,48 (m, 5H), 7,65 (d, 1H), 8,12 (d,
2H), 9,74 (s, 1H), 10,10 (s, 1H).
A 29 mg (0,05 mmoles) de
6-({[5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-(2-fluorobencil)-1H-indol-2-il]carbonil}amino)-3-piridinilcarbamato
de bencilo (ejemplo XLIII) se añaden 46,8 mg (0,19 mmoles) de
bromuro de hidrógeno (solución al 33% en ácido acético) y se agitan
durante la noche a TA. El disolvente se elimina al vacío y el
residuo se purifica mediante HPLC preparativa. Se obtienen 6 mg
(27%) del producto.
EM/CL (MHZ2P01): R_{t} = 3,98 min
EM (ESIpos): m/z = 474,3 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (s, 9H), 2,19 (s,
2H), 5,14 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,52 (t, 1H), 6,99 (t, 1H),
7,14-7,29 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,69
(d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,69 (s, 1H), 10,32 (s,
1H).
A una solución de 182 mg (0,32 mmoles) del
compuesto del ejemplo 51 en 1 ml de diclorometano se añaden 0,3 ml
de ácido trifluoroacético. Se agita durante 1 h a TA y se concentra
a presión reducida.
Rendimiento: 163 mg (100% d. t.)
EM/CL (MHZ2P01): R_{t} = 4,60 min
EM (ESIpos): m/z = 502 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (s, 9H), 2,19 (s,
2H), 5,90 (s, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,99 (t, 1H),
7,14-7,30 (m, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,65
(d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,71 (s, 1H),
10,48 (s, 1H).
Se disponen 20 mg (0,04 mmoles) del compuesto del
ejemplo 64, 11,5 mg (0,06 mmoles) del
N'-(3-dimetilamino)-N-etilcarbodiimida
x HCl y 2,5 mg (0,02 mmoles) de
4-dimetilaminopiridina en 1 ml de diclorometano. Se
añaden 3,5 mg (0,05 mmoles) de terc.-butilamina y se agita durante
la noche a TA. Para el procesamiento, la mezcla se diluye con ácido
clorhídrico acuoso y diclorometano y se extrae. La fase orgánica se
lava con una solución sat. de cloruro sódico, se seca con sulfato
sódico, se filtra y se seca al vacío. La purificación se lleva a
cabo por cromatografía en gel de sílice.
Rendimiento: 10 mg (45% d. t.)
EM/CL (procedimiento 2): R_{t} = 3,82 min
EM (ESIpos): m/z = 557 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (s, 9H), 1,41 (s,
9H), 2,20 (s, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 7,25
(m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,09 (d, 2H),
9,71 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
A una suspensión de 1,0 g (0,8 mmoles) de la
sustancia del ejemplo XLI en 21 ml de piridina/DMF (2:1) se añaden
912,6 mg (2,4 mmoles) de HATU y 1,24 g (6,4 mmoles) de
4-aminobenzoato de terc.-butilo, y la mezcla de
reacción se agita durante la noche a TA. La resina se filtra con
succión y se lava con DMF, etanol (30%), agua, DMF, metanol y
diclorometano. Para la disociación del polímero se suspende el
producto unido en diclorometano/ácido trifluoroacético (1:1) y se
agita durante 30 min a TA. El polímero libre se filtra con succión,
se lava con diclorometano y el disolvente se elimina del filtrado al
vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice
(eluyente: diclorometano/metanol 5:1). Se obtienen 127 mg (32% d.
t.) del producto.
EM/CL (MHZ2P): R_{t} = 4,39 min
EM (ESIpos): m/z = 502,3 (M+H)^{+}.
\newpage
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 66:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven bajo argón 78 mg (0,22 mmoles) de
5-amino-N-fenil-1-(2-feniletil)-1H-indol-2-carboxiamida
(ejemplo LI) en 2 ml de THF y se añaden 24,4 mg (0,24 mmoles) de
trietilamina. La solución se enfría a 0ºC y se añade gota a gota una
solución de 37,9 mg (0,22 mmoles) de cloruro de
biciclo[2.2.1]hept-2-ilacetilo
en 0,2 ml de THF. Tras agitar la mezcla de reacción durante 2 h a
TA, ésta se diluye con ácido clorhídrico 1 molar y se extrae varias
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan
dos veces con una solución saturada de cloruro sódico y una vez con
una solución de hidrogenocarbonato sódico, se secan mediante sulfato
sódico y se filtran. El residuo obtenido tras eliminar el disolvente
al vacío se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente:
diclorometano/acetato de etilo). Se obtienen 31,5 mg (29% d. t.) del
producto.
EM/CL (MHZ2P): R_{t} = 5,17 min
EM (ESIpos): m/z = 492 (M+H)^{+}.
\newpage
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 68 a partir del
material de partida del ejemplo LI:
Se disuelven 50 mg (0,12 mmoles) del compuesto
del ejemplo LV en 5 ml de metanol. Se añade a TA un total de 77,4
mg (2,05 mmoles) de borohidruro sódico en porciones distribuidas a
lo largo de varias horas. Se agita a esta temperatura durante la
noche, y la mezcla de reacción se diluye después con ácido
clorhídrico uno molar y se extrae varias veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato sódico, se
filtran y el disolvente se elimina al vacío. Se obtienen 38 mg (84%
d. t.) del producto.
EM/CL (MHZ2P01): R_{t} = 4,14 min
EM (ESIpos): m/z = 394,3 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (s, 9H), 2,19 (s,
2H), 3,69 (c, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,88 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,22
(s, 1H), 7,25-7,63 (m, 4H), 7,77 (d, 2H), 8,06 (d,
2H), 9,72 (s, 1H), 10,32 (s, 1H).
A una solución de 27 mg (0,08 mmoles) de ácido
5-[(3,3-dimetilbutanoil)amino]-1-fenil-1H-indol-2-carboxílico
(ejemplo LIX), 4,7 mg (0,09 mmoles) de DMAP y 22,2 mg (0,12 mmoles)
de EDC en 2 ml de diclorometano se añaden 7,9 mg (0,09 mmoles) de
anilina y se agita durante 3 h a TA. Para el procesamiento se añade
ácido clorhídrico uno molar y se extrae varias veces con
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, se secan
mediante sulfato sódico y se filtran. Después de eliminar el
disolvente al vacío, se obtienen 35 mg (99% d. t.) del producto.
EM/CL (MHZ2Q01): R_{t} = 4,85 min
EM (ESIpos): m/z = 426,4 (M+H)^{+}
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,04 (s, 9H), 2,20 (s,
2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,29-7,41
(m, 6H), 7,44-7,60 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 8,15 (d,
1H), 9,79 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo de preparación
57:
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en los ejemplos 26 y
41 a partir de los materiales de partida correspondientes:
La preparación de los siguientes compuestos se
lleva a cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo
XXXV:
\newpage
La preparación del siguiente compuesto se lleva a
cabo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 37:
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
- R^{1}
- representa alquilo (C_{5}-C_{15}), alquenilo (C_{5}-C_{15}) o (CH_{2})_{n}G,
- \quad
- en los que
- \quad
- G representa cicloalquilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros con uno o dos átomos de oxígeno,
- \quad
- n representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, alquenilo y G están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, carboxilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{m}cicloalquilo, (CH_{2})_{m}heterociclilo, (CH_{2})_{m}arilo o (CH_{2})_{m}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- m representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
- R^{3}
- representa (CH_{2})_{o}cicloalquilo, (CH_{2})_{o}heterociclilo, (CH_{2})_{o}arilo o (CH_{2})_{o}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- o representa 0 a 4 y
- \quad
- cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
- R^{4}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), (CH_{2})_{p}cicloalquilo, (CH_{2})_{p}heterociclilo, (CH_{2})_{p}arilo o (CH_{2})_{p}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- p representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
en la
que
- R^{1}
- representa alquilo (C_{5}-C_{15}) o (CH_{2})_{n}cicloalquilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- n representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo y cicloalquilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{8}), (CH_{2})_{m}cicloalquilo, (CH_{2})_{m}heterociclilo, (CH_{2})_{m}arilo o (CH_{2})_{m}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- m representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
- R^{3}
- representa (CH_{2})_{o}cicloalquilo, (CH_{2})_{o}heterociclilo, (CH_{2})_{o}arilo o (CH_{2})_{o}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- o representa 0 a 4 y
- \quad
- cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
- R^{4}
- representa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), (CH_{2})_{p}cicloalquilo, (CH_{2})_{p}heterociclilo, (CH_{2})_{p}arilo o (CH_{2})_{p}heteroarilo,
- \quad
- en los que
- \quad
- p representa 0 a 4 y
- \quad
- alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos dado el caso con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltío, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilaminosulfonilo y alquilsulfonilamino,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
en la
que
- R^{1}
- representa neopentilo, (biciclo[2.2.1]heptil)metilo, ciclohexilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 2-etil-2-metil-1-butilo, (1-metilciclopentil)metilo, 1-metilciclohexilo, 4-hidroxi-2,2-dimetil-1-butilo o 2,2-dimetil-1-but-3-enilo,
- R^{2}
- representa alquilo (C_{1}-C_{4}) que puede estar sustituido con hidroxi o flúor, o bencilo que está sustituido dado el caso con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por flúor, cloro, bromo, metilo y trifluorometilo,
- R^{3}
- representa fenilo, piridilo o pirimidilo que a su vez están sustituidos dado el caso con un sustituyente seleccionado del grupo formado por flúor, cloro, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, amino, hidroxi, hidroxicarbonilo, alquil-(C_{1}-C_{3})-carbonilamino y monoalquil-(C_{1}-C_{4})-aminocarbonilo,
- R^{4}
- representa hidrógeno,
y sus sales, hidratos, hidratos de
las sales y
solvatos.
\newpage
4. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1,
caracterizado porque se transforman o bien
- [A]
- compuestos de fórmula (II)
en la
que
R^{2}, R^{3} y R^{4}
presentan el significado indicado en la reivindicación
1,
con compuestos de fórmula
(III)
en la
que
- R^{1}
- presenta el significado indicado en la reivindicación 1 y
- X^{1}
- representa halógeno o hidroxi,
o
bien
- [B]
- compuestos de fórmula (XI)
en la
que
R^{1}, R^{2} y R^{4}
presentan el significado indicado en la reivindicación
1,
con compuestos de fórmula
(VI)
(VI),R^{3} -
NH_{2}
en la
que
- R^{3}
- presenta el significado indicado en la reivindicación 1.
5. Compuestos de fórmula (I) como se definen en
la reivindicación 1 para la profilaxis y/o el tratamiento de
enfermedades.
6. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y al menos un
coadyuvante adicional.
7. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y al menos un
principio activo adicional.
\newpage
8. Uso de los compuestos de fórmula (I) como se
definen en la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
9. Uso de los compuestos de fórmula (I) como se
definen en la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos
para la profilaxis y/o el tratamiento del infarto de miocardio, la
angina de pecho y la insuficiencia cardiaca.
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