ES2250896T3 - Quinoxalinonas y su uso, especialmente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
Quinoxalinonas y su uso, especialmente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (Ver fórmula) en la que A representa una cadena alcanodiilo C1-C6 que dado el caso está sustituida con uno o dos grupos hidroxi, E representa una cadena alcanodiilo C1-C6, R 1 representa heteroarilo, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo, R 2 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R 3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, R 4 representa alquilo o cicloalquilo, estando alquilo y cicloalquilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo, R 5 representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y...
Description
Quinoxalinonas y su uso, especialmente en el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La invención se refiere a quinoxalinonas, a un
procedimiento para su preparación, así como a su uso para la
preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de
enfermedades, especialmente de enfermedades cardiovasculares.
La acetilcolina es el transmisor del sistema
nervioso parasimpático. Esta parte del sistema nervioso vegetativo
influye de forma decisiva en procesos esenciales de las funciones de
los más diversos órganos, como, por ejemplo, el pulmón, la vejiga,
el estómago y el intestino, los ganglios, el cerebro, el ojo, los
vasos sanguíneos y el corazón.
La acetilcolina misma no se puede usar
terapéuticamente debido a la muy rápida inactivación a causa de la
acetilcolina esterasa, pero su efecto se puede imitar por medio de
agentes parasimpatomiméticos directos como, por ejemplo, el
carbacol. Los principios activos que, como la acetilcolina, actúan
de agonista en los receptores muscarínicos (M) de acetilcolina
pueden de este modo regular e influir en numerosas funciones según
el sistema orgánico o tisular del que se trate. Por ejemplo, una
activación de los receptores muscarínicos de acetilcolina en el
cerebro puede influir en la memoria y en procesos de aprendizaje y
de procesamiento del dolor.
Mediante el uso de agonistas específicos de
subtipos del receptor se puede reducir, por ejemplo, a través del
receptor muscarínico M2 de acetilcolina, que se expresa
especialmente en las células del miocardio, la frecuencia cardiaca y
la contractilidad tras una estimulación
beta-adrenérgica (B. Rauch, F. Niroomand, J. Eur.
Hert. 1991, 12, 76-82). Ambos
efectos reducen el consumo de oxígeno en el miocardio.
El documento EP0345629, por ejemplo, describe
diazepinonas con esta actividad. El documento EP0556738 da a conocer
derivados de dihidro-oxo-piridina
para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Se conocen sustancias de estructura similar a la
de los compuestos de acuerdo con la invención en otras indicaciones
y/o para otros mecanismos de acción. Así, por ejemplo, los
documentos WO 00/00478, EP-A 0728481 y
EP-A 0509398 describen derivados de quinoxalinona
para el tratamiento de infecciones causadas por el VIH, el documento
DE 4341663 describe derivados de quinoxalinona como antagonistas del
receptor de endotelina, el documento WO 98/09987 describe derivados
de quinoxalinona como inhibidores de trombina, el documento WO
94/11355 describe derivados de
3,4-dihidro-1-fenil-2(1H)-quinoxalinona
para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y el documento
US 3.654.275 describe quinoxalincarboxamidas como compuestos con
actividad antiinflamatoria.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar medicamentos para el tratamiento de enfermedades,
especialmente de enfermedades cardiovasculares.
La presente invención trata de compuestos de
fórmula
en la
que
- A
- representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6} que dado el caso está sustituida con uno o dos grupos hidroxi,
- E
- representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},
- R^{1}
- representa heteroarilo, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
- R^{3}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi,
- R^{4}
- representa alquilo o cicloalquilo, estando alquilo y cicloalquilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
y
- R^{6}
- representa alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, que a su vez puede estar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
o
R^{5} y R^{6} forman, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterociclilo
con contenido en nitrógeno, estando heterociclilo dado el caso
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo,
nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo y
alquilaminocarbonilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden estar presentes en forma de sus sales, solvatos o
solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas
(enantiómeros, diastereómeros). La invención trata, por lo tanto, de
los enantiómeros o diastereómeros y de sus mezclas correspondientes.
A partir de estas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se
pueden aislar de forma conocida los componentes estereoisoméricos
uniformes.
La invención también trata de tautómeros de los
compuestos, dependiendo de la estructura de los compuestos.
Como sales se prefieren en el marco de la
invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de
acuerdo con la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos (I) comprenden sales de adición de ácido de ácidos
minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo
sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido
fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.
Las sales fisiológicamente inocuas de los
compuestos (I) también comprenden sales de bases habituales, como,
por ejemplo y preferentemente, sales de metales alcalinos (por
ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales
de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos
de C, como, por ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina,
trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminometanol, procaína,
dibencilamina, N-metilmorfolina,
dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y
metilpiperidina.
En el marco de la invención se denominan
solvatos aquellas formas de los compuestos que en estado
sólido o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas
de disolvente. Los hidratos constituyen una forma especial de los
solvatos, en los que la coordinación se produce con agua.
En el marco de la presente invención, los
sustituyentes presentan el siguiente significado, a no ser que se
especifique otra cosa:
Alquilo per se y "Alq" y
"alquil" en alcoxi, alquilamino, alquilaminocarbonilo y
alcoxicarbonilo representan un resto alquilo lineal o ramificado
con, generalmente, 1 a 6, preferentemente 1 a 4, muy preferentemente
1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo y preferentemente metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, terc.-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
Alcoxi representa, por ejemplo y
preferentemente, metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi
y n-hexoxi.
Alquilamino representa un resto
alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados
independientemente), por ejemplo y preferentemente metilamino,
etilamino, n-propilamino, isopropilamino,
terc.-butilamino, n-pentilamino,
n-hexilamino, N,N-dimetilamino,
N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-t-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino
y
N-n-hexil-N-metilamino.
Alquilaminocarbonilo representa un resto
alquilaminocarbonilo con uno o dos sustituyentes alquilo
(seleccionados independientemente), por ejemplo y preferentemente
metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
terc.-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo,
n-hexilaminocarbonilo,
N,N-dimetilaminocarbonilo,
N,N-dietilaminocarbonilo,
N-etil-N-metilaminocarbonilo,
N-metil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-isopropil-N-n-propilaminocarbonilo,
N-t-butil-N-metilaminocarbonilo,
N-etil-N-pentilaminocarbonilo
y
N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo.
Alcoxicarbonilo representa, por ejemplo y
preferentemente, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc.-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y
n-hexoxicarbonilo.
Alcanodiilo representa un resto
alcanodiilo saturado de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 átomos
de carbono. Se prefiere un resto alcanodiilo de cadena lineal o
ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y
preferentemente son de mencionar metileno,
etano-1,2-diilo,
etano-1,1-diilo,
propano-1,3-diilo,
propano-1,2-diilo,
propano-2,2-diilo,
butano-1,4-diilo,
butano-1,3-diilo,
butano-2,4-diilo,
pentano-1,5-diilo,
pentano-2,4-diilo,
2-metil-pentano-2,4-diilo.
Cicloalquilo representa un grupo
cicloalquilo con, generalmente, 3 a 8, preferentemente 3 a 6 átomos
de carbono, por ejemplo y preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Arilo representa un resto carbocíclico
aromático mono-, bi- o tricíclico con, generalmente, 6 a 14 átomos
de carbono, por ejemplo y preferentemente fenilo, naftilo y
fenantrenilo.
Heteroarilo representa un resto aromático
mono- o bicíclico con, generalmente, 5 a 10, preferentemente 5 a 6
átomos en el anillo y hasta 5, preferentemente hasta 4 heteroátomos
de la serie S, O y N, por ejemplo y preferentemente tienilo, furilo,
pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo,
piridazinilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,
quinolinilo, isoquinolinilo.
Heterociclilo representa un resto
heterocíclico no aromático mono- o policíclico, preferentemente
mono- o bicíclico, con, generalmente, 4 a 10, preferentemente 5 a 8
átomos en el anillo y hasta 3, preferentemente hasta 2 heteroátomos
y/o grupos de heteroátomos de la serie N, O, S, SO, SO_{2}. Los
restos heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente
insaturados. Se refieren restos heterociclilo monocíclicos saturados
de 5 a 8 miembros y con hasta dos heteroátomos de la serie O, N y S,
como, por ejemplo y preferentemente,
tetrahidrofuran-2-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo,
piperidinilo, morfolinilo, perhidroazepinilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y
yodo.
El símbolo * en un enlace significa el punto de
enlace en la molécula.
Cuando los restos en los compuestos de acuerdo
con la invención están sustituidos, los restos pueden estar
sustituidos una o varias veces de forma igual o diferente, a no ser
que se especifique otra cosa. Se prefiere una sustitución con hasta
tres sustituyentes iguales o diferentes. Se prefiere muy
especialmente la sustitución con un solo sustitu-
yente.
yente.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I)
en la
que
- A
- representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},
- E
- representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},
- R^{1}
- representa heteroarilo, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa hidrógeno,
- R^{4}
- representa alquilo o cicloalquilo, estando alquilo y cicloalquilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi y alquilamino,
- R^{5}
- representa hidrógeno,
y
- R^{6}
- representa alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo.
\newpage
Se prefieren especialmente los compuestos de
fórmula (I)
en la
que
- A
- representa metileno o etano-1,1-diilo,
- E
- representa metileno,
- R^{1}
- representa heteroarilo de 5 ó 6 miembros, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa hidrógeno,
- R^{4}
- representa cicloalquilo, estando cicloalquilo dado el caso sustituido con 1 ó 2 sustituyentes alquilo,
- R^{5}
- representa hidrógeno,
y
- R^{6}
- representa alquilo o cicloalquilo, estando cicloalquilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo.
Se prefieren muy especialmente los compuestos de
fórmula (I)
en la
que
- A
- representa etano-1,1-diilo,
- E
- representa metileno,
- R^{1}
- representa heteroarilo de 6 miembros, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo, etilo, metoxi y etoxi,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa hidrógeno,
- R^{4}
- representa ciclopropilo,
- R^{5}
- representa hidrógeno,
y
- R^{6}
- representa ciclohexilo o ciclopentilo, estando ciclohexilo o ciclopentilo dado el caso sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo, etilo, metoxi y etoxi.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula (I) en la que A representa
etano-1,1-diilo.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula (I) en la R^{1}-A-
representa un resto de fórmula
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula (I) en la que E representa metileno.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} representa heteroarilo
de 6 miembros, en especial piridilo.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa
hidrógeno.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{3} representa
hidrógeno.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa cicloalquilo,
en especial ciclopropilo.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} representa
hidrógeno.
Asimismo se prefieren muy especialmente los
compuestos de fórmula (I) en la que R^{6} representa ciclohexilo o
ciclopentilo, estando ciclohexilo y ciclopentilo dado el caso
sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente
del grupo formado por metilo y etilo.
Las definiciones de los restos, indicadas en
detalle en las correspondientes combinaciones o combinaciones
preferidas de restos, se sustituyen también a voluntad,
independientemente de las correspondientes combinaciones de restos
indicadas, por las definiciones de los restos de otras
combinaciones.
Se prefieren muy especialmente las combinaciones
de dos o varios de los intervalos preferidos antes mencionados.
La invención trata además de un procedimiento
para la preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado
porque se transforman los compuestos de fórmula
en la
que
E, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} presentan el significado antes
indicado,
con los compuestos de
fórmula
en la
que
A, R^{1} y R^{2} presentan el
significado antes
indicado,
en presencia de los agentes de
condensación habituales y, dado el caso, en presencia de una
base.
La transformación se lleva a cabo dado el caso en
disolventes inertes, preferentemente a una temperatura comprendida
en el intervalo de temperatura ambiente a 50ºC y a presión
normal.
Disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales
como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de
dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes
tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina; se prefieren el
tetrahidrofurano, la dimetilformamida o el cloruro de metileno.
Los agentes de condensación habituales son, por
ejemplo, carbodiimidas como, por ejemplo,
N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-,
N,N'-diisopropil-,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC),
N-ciclohexilcarbodiimido-N'-propiloximetil-poliestireno
(PS-carbodiimida) o compuestos carbonílicos tales
como carbonildiimidazol, compuestos de 1,2-oxazolio
tales como 3-sulfato de
2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio
o perclorato de
2-terc.-butil-5-metil-isoxazolio,
o compuestos acilamino tales como
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina,
o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de
isobutilo, o cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo
o hexafluorofosfato de
benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)fosfonio,
o hexafluorofosfato de
O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TPTU) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) o mezclas de ellos.
Las bases son, por ejemplo, carbonatos alcalinos
como, por ejemplo, carbonato o hidrogenocarbonato sódico o potásico,
o bases orgánicas tales como trialquilaminas, por ejemplo
trietilamina, N-metilmorfolina,
N-metilpiperidina,
4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
Se prefiere la combinación de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y
diisopropiletilamina en cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o
se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(II) se transforman los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
E, R^{3} y R^{4} presentan el
significado antes indicado
y
- X^{1}
- representa halógeno, preferentemente bromo o cloro,
primero con los compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{5} y R^{6} presentan el
significado antes
indicado,
y a continuación con ácido
trifluoroacético para la disociación del éster
terc.-butílico.
La transformación de la primera etapa se lleva a
cabo dado el caso en disolventes inertes y dado el caso en presencia
de una base, preferentemente a una temperatura comprendida en el
intervalo de 0ºC a 50ºC y a presión normal.
Disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales
como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de
dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes
tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano,
2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina; se prefieren el tetrahidrofurano o el cloruro de
metileno.
Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos,
tales como hidróxido de sodio o de potasio, o carbonatos alcalinos,
tales como carbonato de cesio, carbonato sódico o potásico, o
amidas, tales como diisopropilamida de litio, u otras bases tales
como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente
diisopropiletilamina o trietilamina.
La transformación de la segunda etapa se lleva a
cabo en disolventes inertes, preferentemente a una temperatura
comprendida en el intervalo de 0ºC a 50ºC y a presión normal.
Disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, u otros
disolventes tales como dimetilformamida o tetrahidrofurano; se
prefiere el cloruro de metileno.
Los compuestos de fórmula (V) son conocidos o se
pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.
\newpage
Para la preparación de los compuestos de
fórmula
en cuyo caso se trata de compuestos
de fórmula (IV) en la
que
- E
- representa metileno y
R^{3}, R^{6} y X^{1}
presentan el significado antes
indicado,
se transforman los compuestos de
fórmula
en la
que
R^{3} y R^{4} presentan el
significado antes
indicado,
con los compuestos de
fórmula
en la
que
- X^{1}
- presenta el significado antes indicado y
- X^{2}
- representa halógeno, preferentemente bromo o cloro.
La reacción se lleva a cabo en dos etapas. La
transformación de la primera etapa se lleva a cabo en disolventes
inertes con 2 equivalentes de los compuestos de fórmula (VII)
respecto a los compuestos de fórmula (VI) y en presencia de 2
equivalentes de una base, preferentemente a una temperatura
comprendida en el intervalo de 0ºC a 50ºC y a presión normal. Le
sigue la segunda etapa sin procesamiento de la mezcla de reacción, y
se lleva a cabo la adición de una base adicional.
Disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales
como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de
dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes
tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano,
2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina; se prefiere el cloruro de metileno.
Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos,
tales como hidróxido de sodio o de potasio, o carbonatos alcalinos,
tales como carbonato de cesio, carbonato sódico o potásico, o
amidas, tales como diisopropilamida de litio, u otras bases tales
como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina; para la primera etapa
se prefiere la diisopropiletilamina o trietilamina, para la segunda
etapa se prefiere DBU.
Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos o
se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(VI), se transforman compuestos de fórmula
en la
que
R^{3} y R^{4} presentan el
significado antes
indicado,
con agentes reductores en presencia
de un
catalizador.
La transformación se lleva a cabo en disolventes
inertes, preferentemente a una temperatura comprendida en el
intervalo de temperatura ambiente a 50ºC y a presión normal.
Disolventes inertes son, por ejemplo, alcoholes,
tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, o
acetato de etilo o dietiléter; se prefieren el metanol o el
etanol.
El agente reductor es, por ejemplo, hidrógeno;
los catalizadores son, por ejemplo, dicloruro de estaño, tricloruro
de titanio o paladio sobre carbón activado. Se prefiere la
combinación de paladio sobre carbón activado e hidrógeno.
Para la preparación de los compuestos de fórmula
(VIII) se transforman los compuestos de fórmula
en la
que
- R^{3}
- presenta el significado antes indicado,
con compuestos de
fórmula
(X),R^{4}-NH_{2}
en la
que
- R^{4}
- presenta el significado antes indicado,
dado el caso en presencia de una
base.
La transformación se lleva a cabo en disolventes
inertes, preferentemente a una temperatura comprendida en el
intervalo de temperatura ambiente a 50ºC y a presión normal.
Disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales
como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de
dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes
tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano,
2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina; se prefieren el tetrahidrofurano o el cloruro de
metileno.
Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos,
tales como hidróxido de sodio o de potasio, o carbonatos alcalinos,
tales como carbonato de cesio, carbonato sódico o potásico, o
amidas, tales como diisopropilamida de litio, u otras bases tales
como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina; se prefiere la
trietilamina o la diisopropiletilamina.
Los compuestos de las fórmulas (IX) y (X) son
conocidos o se pueden preparar de forma análoga a procedimientos
conocidos.
En un procedimiento alternativo para la
preparación de los compuestos de fórmula (IV), se transforman
compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{3} y R^{4} presentan el
significado antes
indicado,
con compuestos de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{1} y E presentan el
significado antes
indicado,
dado el caso en presencia de una
base.
La transformación se lleva a cabo en disolventes
inertes, preferentemente a una temperatura comprendida en el
intervalo de temperatura ambiente a 50ºC y a presión normal.
Disolventes inertes son, por ejemplo,
hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno,
triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres, tales
como dietiléter, metil-terc.-butiléter, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de
dietilenglicol, hidrocarburos, tales como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes
tales como nitrometano, acetato de etilo, acetona, dimetilformamida,
dimetilacetamida, 1,2-dimetoxietano,
2-butanona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
piridina; se prefiere el tetrahidrofurano o el cloruro de
metileno.
Las bases son, por ejemplo, hidróxidos alcalinos,
tales como hidróxido de sodio o de potasio, o carbonatos alcalinos,
tales como carbonato de cesio, carbonato sódico o potásico, o
amidas, tales como diisopropilamida de litio, u otras bases tales
como DBU, trietilamina o diisopropiletilamina; se prefiere la
trietilamina o la diisopropiletilamina.
Los compuestos de fórmula (XI) son conocidos o se
pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos (por
ejemplo de acuerdo con el documento EP-A
0509398).
Los compuestos de fórmula (XII) son conocidos o
se pueden preparar de forma análoga a procedimientos conocidos.
La preparación de los compuestos de acuerdo con
la invención se puede ilustrar mediante el siguiente esquema de
síntesis.
\newpage
Esquema de
síntesis
\NAK F. Zaragoza, H. Stephensen,
J. Org. Chem. 1999, 64,
2555-2557, describen la síntesis en fase sólida de
derivados de ácidos carboxílicos
análogos.
@ Review Kupplungsmethoden: Y.S.
Klausner, M. Bodansky, Synthesis 1972,
453-463.
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran un valioso espectro de actividad farmacológica y
farmacocinética no previsible.
Por lo tanto, son adecuados para el uso como
medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades
en seres humanos y animales.
Se caracterizan por ser agonistas del receptor
muscarínico M2 de acetilcolina.
Debido a sus propiedades farmacológicas, los
compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar, solos o en
combinación con otros principios activos, para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades cardiovasculares, en especial de la
cardiopatía coronaria, la angina de pecho, el infarto del miocardio,
el ataque de apoplejía, la aterosclerosis, la hipertensión esencial,
pulmonar y maligna, la insuficiencia cardiaca, el fallo cardiaco,
las arritmias cardiacas o las enfermedades tromboembólicas.
Asimismo son adecuados para el tratamiento y/o la
profilaxis de enfermedades oculares (glaucoma), gástricas e
intestinales (atonías), cerebrales (por ejemplo, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, algesia crónica), fallo renal
o disfunciones eréctiles o renales.
Otro objeto de la presente invención son
medicamentos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la
invención, preferentemente junto con uno o varios coadyuvantes o
vehículos farmacológicamente inocuos, así como su uso para los fines
antes mencionados.
El principio activo puede actuar de forma
sistémica y/o local. Para este fin se puede administrar de manera
adecuada como, por ejemplo, por vía oral, parenteral, pulmonar,
nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica,
conjuntival, ótica o como implante.
Para estas vías de administración, el principio
activo se puede administrar en formas de administración
adecua-
das.
das.
Para la administración oral son adecuadas las
formas de administración conocidas que liberan el principio activo
de forma rápida y/o modificada, como, por ejemplo, comprimidos
(comprimidos no recubiertos y recubiertos, por ejemplo comprimidos
provistos de cubiertas gastrorresistentes o comprimidos recubiertos
con película), cápsulas, grageas, gránulos, comprimidos subcutáneos,
polvos, emulsiones, suspensiones, soluciones y aerosoles.
La administración parenteral se puede efectuar
evitando un paso de reabsorción (por vía intravenosa, intraarterial,
intracardial, intraespinal o intralumbar) o introduciendo una
reabsorción (por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea,
percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son
adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones
para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones,
emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
Para las demás vías de administración son
adecuadas, por ejemplo, las formas farmacéuticas de inhalación
(inhaladores de polvo, nebulizadores, entre otros), gotas/soluciones
nasales, aerosoles; comprimidos o cápsulas de administración
lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones óticas y
oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones,
mezclas de agitación), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas,
leches, pastas, polvos de talco o implantes, por ejemplo, mallas
intraarteriales.
Los principios activos se pueden incorporar de
manera conocida en sí en las formas de administración expuestas.
Esto se realiza usando coadyuvantes inertes, no tóxicos y
farmacéuticamente adecuados. Entre ellos se cuentan, entre otros,
vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por
ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo,
dodecilsulfato sódico), dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por
ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes
tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos
inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/o
del
olor.
olor.
En general, para lograr unos resultados eficaces,
ha resultado ventajoso en el caso de la administración parenteral
administrar cantidades de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg,
preferentemente de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg de peso corporal.
En el caso de la administración oral, la cantidad asciende a entre
aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg, preferentemente a entre
aproximadamente 0,5 y 5 mg/kg de peso corporal.
Aún así puede ser necesario dado el caso
desviarse de las cantidades mencionadas, esto es, dependiendo del
peso corporal, de la vía de administración, del comportamiento
individual frente al principio activo, del tipo de preparación y del
momento o intervalo en el que se lleva a cabo la administración.
Así, en algunos casos puede ser suficiente una cantidad menor que la
cantidad mínima antes mencionada, mientras que en otros casos se ha
de sobrepasar el límite superior mencionado. En el caso de
administrar cantidades mayores puede ser recomendable distribuirlas
en varias tomas individuales a lo largo del día.
Salvo que se indique otra cosa, los datos en
porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son porcentajes en
peso; las partes son partes en peso. Las relaciones entre
disolventes, las relaciones de dilución y los datos de concentración
de soluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al
volumen.
- ac.
- acuoso
- Boc
- terc.-butoxicarbonilo
- CDCl_{3}
- deuterocloroformo
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMF
- dimetilformamida
- d.t.
- del teórico
- EDC
- N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida x HCl
- equiv.
- equivalente
- ESI
- ionización por electropulverización (en EM)
- p.f.
- punto de fusión
- sat.
- saturado
- HATU
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HBTU
- hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBt
- 1-hidroxi-1H-benzotriazol x H_{2}O
- h
- hora
- HPLC
- cromatografía líquida de alta presión, de alta resolución
- LC-EM
- espectroscopia de masas acoplada a cromatografía líquida
- EM
- espectroscopia de masas
- MeOH
- metanol
- RMN
- espectroscopia de resonancia magnética nuclear
- Pd/C
- paladio/carbón
- porc.
- porcentaje
- R_{f}
- índice de retención (en TLC)
- TA
- temperatura ambiente
- R_{t}
- tiempo de retención (en HPLC)
Procedimiento
1
Instrumento: HP 1100 con detección DAD
(ordenación de diodos); columna: Kromasil RP-18, 60
mm x 2 mm, 2,5 \mum; eluyente: A = 5 ml HClO_{4}/l H_{2}O, B =
ACN; gradiente: 0 min 2% B, 0,5 min 2% B, 4,5 min 90% B, 6,5 min 90%
B; flujo: 0,75 ml/min, temp.: 30 grados C, detección UV 210 nm.
Procedimiento
2
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP 1100;
columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente B: agua
+ 0,1% ácido fórmico, eluyente A: acetonitrilo + 0,1% ácido fórmico;
gradiente: 0,0 min 10% A \rightarrow 4,0 min 90% A \rightarrow
6,0 min 90% A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min, detección UV:
208-400 nm.
Procedimiento
3
Instrumento: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,
AS3000, UV30000HR; columna: Symmetry C18, 150 mm x 2,1 mm, 5,0
\mum; eluyente C: agua, eluyente B: agua + 0,6 g de HCl al 35%,
eluyente A: acetonitrilo; gradiente: 0,0 min 2% A, 49% B, 49% C
\rightarrow 2,5 min 95% A, 2,5% B, 2,5% C \rightarrow 5,5 min 2%
A, 49% B, 49% C; horno: 70ºC; flujo: 1,2 ml/min, detección UV: 210
nm.
Procedimiento
4
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP 1100;
columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A:
acetonitrilo + 0,1% ácido fórmico, eluyente B: agua + 0,1% ácido
fórmico; gradiente: 0,0 min 10% A \rightarrow 4,0 min 90% A
\rightarrow 6,0 min 90% A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min,
detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento
5
Separación de enantiómeros mediante HPLC prep.;
material de relleno: Daicel Chiralpak AD 250*20 mm ID:
AD00CJ-GL001; uso en g: 0,13; eluyente A:
iso-hexano, eluyente B: etanol + 0,2% DEA;
gradiente: 0,0 min 30% A \rightarrow 21 min 30% A; volumen de
inyección: 1.000 \mul, temperatura: 25ºC, flujo: 10 ml/min,
longitud de onda: 250 nm, rango: 1.
Procedimiento
6
Instrumento: Micromass Platform LCZ, HP 1100;
columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua
+ 0,05% ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% ácido
fórmico; gradiente: 0,0 min 90% A \rightarrow 4,0 min 10% A
\rightarrow 6,0 min 10% A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min,
detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento
7
Instrumento: Micromass Quattro LCZ, HP 1100;
columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; eluyente A: agua
+ 0,05% ácido fórmico, eluyente B: acetonitrilo + 0,05% ácido
fórmico; gradiente: 0,0 min 90% A \rightarrow 4,0 min 10% A
\rightarrow 6,0 min 10% A; horno: 40ºC; flujo: 0,5 ml/min,
detección UV: 208-400 nm.
Procedimiento
8
Instrumento: EM: Micromass ZQ; HPLC: Waters
Alliance 2790; columna: Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum;
eluyente B: acetonitrilo + 0,05% ácido fórmico, eluyente A: agua +
0,05% ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 10% B \rightarrow 3,5 min
90% B \rightarrow 5,5 min 90% B; horno: 50ºC; flujo: 0,8 ml/min,
detección UV: 210 nm.
Ejemplo
I
Se disponen bajo una atmósfera de argón 21,5 g
(116,15 mmoles) de ácido
4-fluoro-3-nitrobenzoico
y 30,5 g (139,4 mmoles) de tricloroacetimidato de
t-butilo en 250 ml de dietiléter. Se añaden gota a
gota 0,64 g (4,52 mmoles) de complejo de trifluoruro de
boro/dietiléter y la preparación se agita durante 16 horas a
temperatura ambiente.
Se añaden a la mezcla de reacción 6 g de
hidrogenocarbonato sódico sólido y se concentra al vacío. El residuo
obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente
de eluyentes ciclohexano \rightarrow ciclohexano:acetato de etilo
1:1).
Se obtienen 17,8 g (64% d.t.) de producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,57 (s, 9H), 7,2 (dd,
1H), 8,25-8,3 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H).
EM (ESIpos): m/z = 242 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,07 min
Ejemplo
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disponen 7,8 g (32,3 mmoles) del compuesto del
ejemplo I en 150 ml de tetrahidrofurano. Se añade a 0ºC una solución
de 3,88 g (67,9 mmoles) de ciclopropilamina en 50 ml de
tetrahidrofurano. Se agita durante 30 minutos a 0ºC y después
durante 16 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra al vacío. El
residuo se suspende en 500 ml de acetato de etilo y se lava tres
veces con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de una solución
saturada de cloruro sódico. Se seca mediante sulfato sódico y se
concentra al vacío.
Se obtienen 8,95 g (99% d.t.) de producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,64-0,69
(m, 2H), 0,87-0,93 (m, 2H), 1,54 (s, 9H),
2,67-2,71 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,33
(s a, 1H), 8,54 (d, 1H).
EM (DCI): m/z = 296 (M+NH_{4})^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,47 min
Síntesis alternativa para el Ejemplo II:
Se dispone 1 g (3,88 mmoles) del compuesto del
ejemplo XXXIII en tetrahidrofurano (15 ml). Se añaden a temperatura
ambiente 0,44 g (7,76 mmoles) de ciclopropilamina. La solución se
agita durante 2 horas a 55ºC. La preparación se vierte después en
agua helada (50 ml). El sólido precipitado se filtra con succión y
se seca. Se obtienen 0,65 g (58% d.t.) de producto.
Los compuestos expuestos en la Tabla 1 se
preparan de forma análoga al compuesto del ejemplo II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
VI
Se disponen bajo una atmósfera de argón 8,85 g
(31,8 mmoles) del compuesto del ejemplo II en 400 ml de metanol y se
añaden 0,30 g (1,33 mmoles) de paladio sobre carbón activado (10%
Pd). Se agita durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno a
presión normal. La preparación se filtra a través de Celite y el
filtrado se concentra al vacío. Se seca durante 2 horas al alto
vacío y el producto obtenido (8,20 g, 94% d.t.) se sigue
transformando sin demora.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,37-0,47
(m, 2H), 0,68-0,80 (m, 2H), 1,48 (s, 9H),
2,35-2,45 (m, 1H), 4,67 (s a, 2H), 5,64 (s a, 1H),
6,75 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H).
EM (ESIpos): m/z = 249 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,18 min
Los compuestos expuestos en la Tabla 2 se
preparan de forma análoga al compuesto del ejemplo IV. Como
disolvente se usa etanol. Los productos obtenidos se siguen
transformando sin demora.
Ejemplo
X
Se disponen 7,90 g (31,8 mmoles) del compuesto
del ejemplo VI en 200 ml de diclorometano y se añaden a 0ºC 8,98 g
(79,5 mmoles) de cloruro del ácido cloroacético. Se agita durante 30
minutos a temperatura ambiente. Se añaden a 0ºC 11,2 ml (79,5
mmoles) de trietilamina. Se agita durante 4 horas a temperatura
ambiente. A continuación se añaden 7,12 ml (7,26 g, 47,7 mmoles) de
1,8-diaza-biciclo(5.4.0)undec-7-eno
y la preparación se calienta a reflujo. Al cabo de 16 horas, la
mezcla de reacción se enfría y se concentra al vacío.
El residuo se purifica por cromatografía en gel
de sílice (gradiente de eluyentes ciclohexano \rightarrow
ciclohexano:acetato de etilo 1:1).
Se obtienen 4,69 g (62% d.t.) de producto en
forma de sólido amorfo.
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,68-0,72 (m, 2H),
1,16-1,21 (m, 2H), 1,60 (s, 9H),
2,78-2,82 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,51 (s a, 2H),
7,46 (d, 1H), 7,98 (m, 2H).
EM (DCI): m/z = 382 (M+NH_{4})^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,72 min
Ejemplo
XI
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al
ejemplo X a partir de los productos de partida correspondientes.
Para el procesamiento, la preparación se lava
tres veces con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de una solución
saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca mediante
sulfato sódico y se concentra al vacío.
El residuo se purifica por cromatografía en gel
de sílice (gradiente de eluyentes ciclohexano \rightarrow
ciclohexano:acetato de etilo 2:1).
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,45 (d, 6H), 1,54 (s,
9H), 4,37 (s, 2H), 4,51 (s a, 2H), 4,61 (quintuplete, 1H), 7,49 (d,
1H), 7,81 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H).
EM (DCI): m/z = 384 (M+NH_{4})^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,71 min
Ejemplo
XII
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al
ejemplo X a partir de los productos de partida correspondientes.
Para el procesamiento, la preparación se lava
tres veces con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de una solución
saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca mediante
sulfato sódico y se concentra al vacío.
Se obtienen 5,63 g (61% d.t.) de una espuma
marrón oscura. El producto se sigue transformando sin más
purificación.
TLC: R_{f} = 0,24 (ciclohexano:acetato de etilo
5:1)
Ejemplo
XIII
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga al
ejemplo X a partir de los productos de partida correspondientes.
Para el procesamiento, la preparación se lava
tres veces con 100 ml de agua y una vez con 100 ml de una solución
saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca mediante
sulfato sódico y se concentra al vacío.
Se obtienen 5,42 g (82% d.t.) de una espuma
marrón oscura. El producto se sigue transformando sin más
purificación.
R_{f} = 0,53 (ciclohexano:acetato de etilo
2:1)
Ejemplo
XIV
Se disuelven 0,10 g (0,27 mmoles) del compuesto
del ejemplo X y 0,07 g (0,82 mmoles) de ciclopentilamina en 10 ml de
tetrahidrofurano y la preparación se agita durante 6 horas a 40ºC.
Se deja reposar durante 12 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra al vacío. El
residuo se suspende en 20 ml de acetato de etilo y se lava dos veces
con 10 ml de una solución saturada de cloruro sódico. La fase
orgánica se seca mediante sulfato sódico y se concentra al vacío. El
producto obtenido se sigue transformando directamente sin más
purificación.
LC-EM (procedimiento 2): R_{t}
= 2,85 min
EM (ESIpos): m/z = 414 (M+H)^{+}
Los compuestos expuestos en la Tabla 3 se
preparan de forma análoga al compuesto del ejemplo XIV a partir de
los productos de partida correspondientes y se siguen transformando
sin más purificación.
Ejemplo
XIX
Se disuelven 4,5 g (12,33 mmoles) del compuesto
del ejemplo X y 4,24 ml (3,67 g, 37,0 mmoles) de ciclohexilamina en
175 ml de tetrahidrofurano y la preparación se deja reposar durante
72 h a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra al vacío. El
residuo se suspende en 400 ml de acetato de etilo y se lava con agua
(3 x 100 ml) y una vez con una solución saturada de cloruro sódico
(100 ml). Se seca mediante sulfato sódico y se concentra al
vacío.
Se purifica por cromatografía en gel de sílice
gradiente de eluyentes diclorometano \rightarrow
diclorometano/metanol 7,5% (v/v)].
Se obtienen 5,30 g (92% d.t.) de producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,50-0,57
(m, 2H), 0,85-1,90 (m, 12H), 1,54 (s, 9H),
2,22-2,37 (m, 1H), 2,78-2,85 (m,
1H), 3,49 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,06
(s, 1H).
EM (ESIpos): m/z = 428 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,42 min
Ejemplo
XX
Se agitan durante 16 horas a temperatura ambiente
300 mg (0,82 mmoles) del compuesto del ejemplo XI y 243 mg (2,45
mmoles) de ciclohexilamina en 10 ml de tetrahidrofurano.
Para el procesamiento, la mezcla de reacción se
concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel
de sílice [gradiente de eluyentes: diclorometano \rightarrow
diclorometano/metanol 7,5% (v/v)].
LCEM (procedimiento 2): R_{t} = 3,27 min
EM(ESIpos): m/z = 430
(M+H)^{+}
Ejemplo
XXI
El compuesto se prepara de forma análoga al
ejemplo XX a partir de los productos de partida
correspondientes.
LCEM (procedimiento 7): R_{t} = 3,16 min
EM(ESIpos): m/z = 416
(M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
XXII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se prepara como se describió para el
ejemplo XIX a partir de los productos de partida correspondientes.
El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de
sílice [gradiente de eluyentes: diclorometano \rightarrow
diclorometano/metanol 5% (v/v)]. Se obtiene un aceite marrón claro
(410 mg, 21% d.t.) como producto.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,90-2,10
(m, 27H), 2,31 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 3,53 (s a, 2H), 4,39 (s a,
2H), 4,36 (quintuplete, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (s
a,1H).
EM(ESIpos): m/z = 456
(M+H)^{+}
Ejemplo
XXIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se lleva a cabo como se describió
para el compuesto del ejemplo XIX. El producto bruto obtenido se
purifica por cromatografía en gel de sílice [gradiente de eluyentes:
diclorometano \rightarrow diclorometano/metanol 5% (v/v)]. Se
obtiene un aceite marrón (701 mg, 21% d.t.) como producto.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,90-1,24
(m, 6H), 1,54 (s, 9H), 1,45-1,82 (m, 8H),
2,00-2,18 (m, 2H), 2,22-2,40 (m,
2H), 3,56 (s a, 2H), 4,37 (s a, 2H), 4,45 (quintuplete, 1H), 7,14
(d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H).
EM(ESIpos): m/z = 442
(M+H)^{+}
\newpage
Ejemplo
XXIV
A 0,11 g (0,27 mmoles) del compuesto del ejemplo
XIX se añaden 2 ml de una mezcla de ácido trifluoroacético y
diclorometano en una relación 1:1. Se agita durante 30 minutos a
temperatura ambiente.
La solución se concentra al vacío y se seca al
alto vacío. El residuo se suspende en 10 ml de una mezcla de
diclorometano:metanol 1:1 y se mezcla durante 60 minutos con 1 g de
hidrogenocarbonato sódico sólido. Se diluye con 20 ml de
diclorometano, se filtra con succión y el filtrado se concentra. El
producto obtenido se sigue transformando sin más purificación.
LCEM (procedimiento 3): R_{t} = 0,84 min
EM (ESIpos): m/z = 358 (M+H)^{+}
Los compuestos expuestos en la Tabla 4 se
preparan de forma análoga a partir de los productos de partida
correspondientes y se siguen transformando directamente o bien se
purifican mediante HPLC prep. (material de la columna:
GROM-SIL 120 OSD4 HE, 10 \mum; gradiente de
eluyentes acetonitrilo:agua 10:90 \rightarrow 95:5).
\newpage
Ejemplo
XXXIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 10 g (45,45 mmoles) de cloruro del
ácido
4-cloro-3-nitrobenzoico
en DMF (100 ml). Se añaden en porciones 5,10 g de terc.-butilato de
potasio a temperatura ambiente. La solución se agita durante una
hora a temperatura ambiente. La preparación se vierte después en
porciones sobre agua helada (500 ml). El sólido precipitado se
filtra con succión y se seca. Se obtienen 7,1 g (60% d.t.) de
producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 1,59 (s, 9H), 7,9 (dd,
1H), 8,18 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H).
EM (ESIpos): m/z = 258 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 5,10 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disponen 200 mg (0,27 mmoles) del compuesto
del ejemplo XXV en 10 ml de diclorometano y se añaden a temperatura
ambiente 36,4 mg (0,27 mmoles) de
1-hidroxi-1H-benzotriazol
y 51,4 mg (0,27 mmoles) de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Se agita durante 20 minutos y después se añaden 34,8 mg (0,27
mmoles) de N,N-diisopropiletilamina y 26,2 mg (0,27
mmoles) de 3-aminometilfurano. Se agita durante 16
horas a temperatura ambiente.
Se añaden a la mezcla de reacción 20 ml de
diclorometano y se lava una vez con 20 ml de agua y una vez con 20
ml de una solución saturada de cloruro sódico. Se seca mediante
sulfato sódico y se concentra al vacío.
El residuo se purifica por cromatografía en gel
de sílice [gradiente de eluyentes diclorometano \rightarrow
diclorometano/metanol 10% (v/v)].
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se obtienen 51 mg (42% d.t.) de producto.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,57
(m, 2H), 0,79-1,70 (m, 12H),
2,19-2,30 (m, 1H), 2,79-2,87 (m,
1H), 3,51 (s, 2H), 4,31 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,50
(d, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,80 (t, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 451 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,92 min
Ejemplo
2
La síntesis se lleva a cabo como se describió
para el ejemplo 1 a partir de los productos de partida
correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,57
(m, 2H), 1,02-1,12 (m, 2H), 1,23 (s, 1H),
1,45-1,65 (m, 7H), 1,9-2,0 (m, 2H),
2,79-2,87 (m, 1H), 3,08-3,15 (m,
1H), 3,45 (s a, 2H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (quintuplete, 1H), 7,35 (dd,
1H), 7,51 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,04 (s a, 1H), 8,44
(dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,81 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 448 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,19 min
Ejemplo
3
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58
(m, 2H), 1,05-1,3 (m, 4H), 1,33-1,7
(m, 9H), 2,78-3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,42 (s,
2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,89 (d,
1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,83 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 462 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,28 min
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo
4
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58
(m, 2H), 1,05-1,25 (m, 5H),
1,33-1,65 (m, 8H), 2,78-3,0 (m, 2H),
3,48 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,20 (quintuplete, 1H), 7,35 (dd, 1H),
7,51 (d, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,05 (s a, 1H), 8,44 (dd,
1H), 8,60 (d, 1H), 8,82 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 462 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,28 min
Ejemplo
5
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,60
(m, 2H), 0,8-1,25 (m, 8H), 1,40-1,75
(m, 8H), 2,13-2,36 (m, 1H), 2,78-2,9
(m, 1H), 3,51 (s a, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37
(d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H),
8,89 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 476 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,57 min
\newpage
Ejemplo
6
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,60
(m, 2H), 0,83-1,22 (m, 7H), 1,48 (d, 3H),
1,52-1,70 (m, 5H), 2,18-2,30 (m,
1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,50 (s a, 2H), 4,42 (s,
2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,88 (d,
1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 476 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,56 min
Ejemplo
7
El producto se obtiene como fracción 2 mediante
la separación cromatográfica de enantiómeros (procedimiento 5) del
compuesto del ejemplo 6.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,52 (s, 2H),
0,80-0,98 (m, 2H), 1,02-1,18 (m,
6H), 1,48 (d, 3H), 1,53-1,70 (m, 4H),
1,78-1,90 (m, 1H), 2,18-2,30 (m,
1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,51 (s a, 2H), 4,42 (s,
2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,87 (d,
1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 476 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,41 min
Valor de rotación específica: +29,7º (etanol, T =
20,7ºC)
El segundo producto como fracción 1 es: Amida del
ácido
(-)-4-(N-ciclohexilglicil)-1-ciclopropil-2-oxo-N-[1-(4-piridinil)etil]-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalincarboxílico
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,52 (s, 2H),
0,80-0,98 (m, 2H), 1,02-1,18 (m,
6H), 1,48 (d, 3H), 1,53-1,70 (m, 4H),
1,78-1,90 (m, 1H), 2,18-2,30 (m,
1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,51 (s a, 2H), 4,42 (s,
2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,87 (d,
1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 476 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,41 min
Valor de rotación específica: -36,2º (etanol, T =
20,9ºC)
Ejemplo
8
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,60
(m, 2H), 0,76-1,40 (m, 11H), 1,48 (d, 3H),
1,52-1,65 (m, 4H), 1,82-1,95 (m,
1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,42-3,60
(m, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,52
(d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,49 (d, 2H), 8,83 (d,
1H)
EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,67 min
Ejemplo
9
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,58-0,68
(m, 2H), 0,72-1,35 (m, 13H), 1,51 (d, 3H),
1,52-1,65 (m, 1H), 1,82-1,95 (m,
1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 3,42-3,60
(m, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,20 (quintuplete, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,51
(d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,06 (s a, 1H), 8,44 (dd, 1H),
8,60 (d, 1H), 8,81 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,68 min
Ejemplo
10
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58
(m, 2H), 0,68-0,95 (m, 5H),
1,02-1,38 (m, 6H), 1,48 (d, 3H),
1,45-1,72 (m, 4H), 2,20-2,32 (m,
1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,42-3,58
(m, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,51
(d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (s a, 1H), 8,50 (dd, 2H), 8,83 (d,
1H)
EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,71 min
Ejemplo
11
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58
(m, 2H), 0,68-0,95 (m, 5H),
1,02-1,38 (m, 6H), 1,51 (d, 3H),
1,53-1,75 (m, 4H), 2,20-2,32 (m,
1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,42-3,58
(m, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,20 (quintuplete, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,51
(d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,06 (s a, 1H), 8,44 (dd, 1H),
8,60 (d, 1H), 8,81 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,72 min
\newpage
Ejemplo
12
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,58
(m, 2H), 0,82-0,95 (m, 2H),
1,05-1,18 (m, 5H), 1,23 (s, 1H),
1,45-1,72 (m, 5H), 2,20-2,32 (m,
1H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 4,42 (s, 2H),
4,47 (d, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H),
7,45-7,50 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,04
(s a, 1H), 8,93 (t, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 467 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 4,05 min
Ejemplo
13
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 5:1.
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,70-1,85
(m, 12H), 1,17 (d, 3H), 1,47 (t, 6H), 3,54 (s a, 2H), 4,37 (s, 2H),
4,60 (quintuplete, 1H), 5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,50
(d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,92 (d,1H)
EM (ESIpos): m/z = 478 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,63 min
\newpage
Ejemplo
14
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,53 (s, 2H),
1,03-1,65 (m, 16H), 1,48 (d, 3H),
2,79-2,87 (m, 1H), 3,49 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H),
5,14 (quintuplete, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,88 (d, 1H),
8,08 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,58 min
Ejemplo
15
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,52 (s, 2H),
1,03-1,88 (m, 16H), 1,51 (d, 3H),
2,80-2,85 (m, 1H), 3,47 (s a, 2H), 4,41 (s, 2H),
5,19 (quintuplete, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,85 (d, 1H),
8,06 (s a, 1H), 8,63 (dd, 2H), 8,60 (d,1H)
EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,58 min
\newpage
Ejemplo
16
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,82-1,20
(m, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,53-2,05 (m, 13H),
2,25-2,38 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 4,38 (s a, 2H),
4,63 (quintuplete, 1H), 5,20 (quintuplete, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,60
(dd, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,09 (s a, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,60 (d, 1H),
8,86 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 504 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,79 min
Ejemplo
17
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,80-1,13
(m, 8H), 1,48 (d, 3H), 1,49-2,12 (m, 9H),
2,25-2,33 (m, 1H), 3,55 (s a, 2H),
4,30-4,50 (m, 3H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,13 (d,
1H), 7,81 (d, 1H), 7,90 (dd, 4H), 8,08 (s a, 1H), 8,87 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,64 min
\newpage
Ejemplo
18
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
Como disolvente se usa una mezcla de
diclorometano/dimetilformamida en una relación 2:1.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,80-1,30
(m, 6H), 1,51 (d, 3H), 1,52-1,92 (m, 9H),
2,00-2,18 (m, 2H), 2,22-2,36 (m,
1H), 3,55 (s a, 2H), 4,37 (s a, 2H), 4,45 (quintuplete, 1H), 5,19
(quintuplete, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H),
7,77-7,81 (m, 2H), 8,07 (s a, 1H), 8,84 (d, 1H),
8,60 (d, 1H), 8,85 (d,1H)
EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,63 min
Ejemplo
19
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,52 (s, 2H),
0,80-1,20 (m, 8H), 1,49 (d, 3H),
1,52-1,92 (m, 5H), 2,15-2,30 (m,
1H), 2,43 (s, 3H), 2,82 (s, 1H), 3,49 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,15
(quintuplete, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,85
(d, 1H), 8,04 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,78 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 490 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,50 min
\newpage
Ejemplo
20
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,51 (s, 2H),
0,80-0,98 (m, 2H), 1,00-1,20 (m,
6H), 1,48 (d, 3H), 1,52-1,89 (m, 5H),
2,15-2,30 (m, 1H), 2,82 (s, 1H), 3,49 (s a, 2H),
3,81 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 5,14 (quintuplete, 1H), 6,78 (d, 1H),
7,49 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,04 (s a, 1H), 8,16 (d,
1H), 8,75 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 506 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,58 min
Ejemplo
21
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes.
El producto bruto se purifica por cromatografía
HPLC prep. [material de la columna: GROM-SIL 120
OSD4 HE, 10 \mum, gradiente de eluyentes acetonitrilo/agua 10:90
\rightarrow 95:5 (v/v)].
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,53 (m, 2H),
0,79-1,28 (m, 6H), 1,40-1,76 (m,
6H), 2,26 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,51
(d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,86 (d, 1H),
8,05 (s a, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,05 (dd, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 462 (M+H)^{+}
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes. El residuo se purifica mediante HPLC
preparativa (acetonitrilo/agua).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,48-0,60
(m, 2H), 0,83-1,22 (m, 5H), 1,48 (d, 3H),
1,52-1,70 (m. 5H), 2,18-2,30 (m,
1H), 2,80-2,88 (m, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,55 (m,
1H), 4,42 (s, 2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,52 (d,
1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 492 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,43 min
Ejemplo
23
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes. El residuo se purifica mediante HPLC
preparativa (acetonitrilo/agua).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,56 (m, 2H), 0,82 (s,
9H), 1,11 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 2,25 (s a, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,50
(s, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,13 (quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,51
(d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d,
1H)
EM (ESIpos): m/z = 464 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,42 min
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes. El residuo se purifica mediante HPLC
preparativa (acetonitrilo/agua).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,56 (m, 2H), 0,78 (s,
9H), 1,11 (m, 2H), 1,49 (d, 3H), 2,12 (d, 3H), 2,25 (s a, 1H), 2,85
(m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,13
(quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s
a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 478 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,53 min
Ejemplo
25
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes. El residuo se purifica mediante HPLC
preparativa (acetonitrilo/agua).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,56 (m, 2H), 0,74 (d,
6H), 1,11 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,49 (d, 3H), 2,12 (d, 3H), 2,22 (s
a, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,13
(quintuplete, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s
a, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 464 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,40 min
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes. El residuo se purifica mediante HPLC
preparativa (acetonitrilo/agua).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,57 (m, 2H), 0,73 (d,
6H), 1,12 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,49 (d, 3H), 2,15 (d, 3H), 2,22 (s
a, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,42
(s, 2H), 5,06 (quintuplete, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,83
(d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,85 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 464 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,40 min
Ejemplo
27
La síntesis se lleva a cabo de forma análoga a la
síntesis del compuesto del ejemplo 1 a partir de los productos de
partida correspondientes. El residuo se purifica mediante HPLC
preparativa (acetonitrilo/agua).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 0,56 (m, 2H), 1,10 (m,
8H), 1,61 (d, 3H), 2,90 (m, 4H), 4,15 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 5,13
(m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,07 (s a, 1H),
8,50 (d, 2H), 8,86 (d, 1H)
EM (ESIpos): m/z = 482 (M+H)^{+}
HPLC (procedimiento 1): R_{t} = 3,35 min
| DMEM | Medio de Eagle modificado por Dulbecco |
| FCS | Suero bovino fetal |
| HEPES | Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico |
La identificación de agonistas del receptor M2 de
acetilcolina humano (M2AChR), así como la cuantificación de la
eficacia de las sustancias descritas en la presente memoria, se
llevó a cabo con la ayuda de una línea celular recombinante. La
célula proviene originalmente de una célula epitelial de ovario de
hámster (Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture
Collection, Manassas, VA 20108, EE.UU.). La línea celular de ensayo
expresa constitutivamente una forma modificada de la fotoproteína
sensible a calcio ecuorina, que una vez reconstituida con el
cofactor coelenterazina emite luz cuando aumenta la concentración de
calcio libre en el compartimento mitocondrial interno (Rizzuto R,
Simpson AW, Brini M, Pozzan T; Nature 358 (1992)
325-327). Adicionalmente, la célula está
transfectada de forma estable con el M2AChR humano (Peralta EG,
Ashkenazi A, Winslow JW, Smith DH, Ramachandran J, Capon, DJ,
EMBO Journal 6 (1987) 3923-3929), así como
con el gen que codifica la proteína promiscuitiva G_{\alpha 16}
(Amatruda TT, Steele DA, Slepak VZ, Simon MI, Proceedings in the
National Academy of Science USA 88 (1991),
5587-5591). La célula de ensayo M2AChR resultante
reacciona a la estimulación del receptor M2ACh recombinante con la
liberación intracelular de iones calcio, que se puede cuantificar
mediante la luminiscencia de ecuorina resultante con un luminómetro
adecuado (Milligan G, Marshall f, Rees S, Trends in
Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237).
Para la determinación de la selectividad in
vitro respecto a los subtipos M1 a M5 del receptor muscarínico
de acetilcolina se usan células CHO K1 correspondientes que
igualmente están transfectadas de forma estable con el gen de la
fotoproteína sensible a calcio ecuorina y el gen de los subtipos M1,
M3 o M5 del receptor o, en el caso del subtipo M4 del receptor,
adicionalmente con el gen de la proteína promiscuitiva G_{\alpha
16}.
Curso del ensayo: El día anterior al
ensayo las células se siembran en medio de cultivo (DMEM, 10% de
FCS, glutamina 2 mM, HEPES 10 mM; Gibco, nº de catálogo
21331-020; pertenece ahora a: Invitrogen GmbH, 76131
Karlsruhe) en placas de microvaloración de 384 (ó 1536) pocillos y
se mantienen en un incubador de células (humedad del aire 96%,
CO_{2} 5% v/v, 37ºC). El día del ensayo, el medio de cultivo se
sustituye por una solución de Tyrode (en mM: NaCl 140, KCl 5,
MgCl_{2} 1, CaCl_{2} 2, glucosa 20, HEPES 20) que contiene
adicionalmente el cofactor coelenterazina (50 \muM), y a
continuación la placa de microvaloración se incuba durante otras 3 a
4 horas. Inmediatamente después de introducir las sustancias de
ensayo en los pocillos de la placa de microvaloración se mide la
señal luminosa resultante en el luminómetro. Los resultados se
muestran en la Tabla A:
| Ejemplo nº | CE_{50} (nM) |
| 2 | 1000 |
| 12 | 1800 |
| 7 | 5 |
| 11 | 320 |
| 5 | 37 |
| 22 | 150 |
| 23 | 18 |
| 24 | 32 |
| 25 | 6 |
| 26 | 16 |
Una vez alcanzada una confluencia de 80%, las
células CHO K1 transfectadas de forma estable que expresan el
receptor muscarínico M2 humano se suspenden en 10 ml de tampón de
unión (ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico
20 mM, cloruro de magnesio 5 mM, pH 7,4) por frasco de cultivo
celular de 175 cm^{2} y se homogeneizan mediante un aparato
Ultra-Turrax. Los homogeneizados se centrifugan
durante 10 minutos a 1.000 g y 4ºC. Se recoge el sobrenadante y se
centrifuga durante 30 minutos a 20.000 g y 4ºC. El sedimento de
membranas con los receptores M2 se suspende en 10 ml de tampón de
unión y se almacena a -70ºC.
Para el ensayo de unión se incuba durante 60
minutos a temperatura ambiente ^{3}H-Oxotremorin M
2 nM (3.200 GBq/mmol, PerkinElmer) con 100 a 1.000 \mug/ml de
membranas M2 por preparación (0,2 ml) en presencia de las sustancias
de ensayo. La incubación se detiene centrifugando durante 10 minutos
a 10.000 g y lavando a continuación con albúmina de suero bovina al
0,1% en tampón de unión a 4ºC. Se centrifuga de nuevo durante 10
minutos a 10.000 x g y 4ºC. El sedimento se resuspende en 0,1 ml de
sosa cáustica 1 N y se transfiere a tubos de centelleo. Tras añadir
4 ml de Ultima Gold Szintillator se cuantifica la radiactividad
unida a las membranas mediante un contador de centelleo LS6000 IC de
la empresa BeckmanCoulter. La unión inespecífica se define como la
radiactividad obtenida en presencia de Oxotremorin M 10 \muM y es,
en general, inferior al 5% de la radiactividad total unida. Los
datos de unión (CI_{50} y constante de disociación Ki) se
determinan mediante el programa GraphPad Prism, versión 3.02.
Tras la toracotomía se extrae el corazón a
cobayas anestesiadas y se introduce en un equipo de Langendorff
convencional. Las arterias coronarias se perfunden con un volumen
constante (10 ml/min) y se registra la presión de perfusión
resultante mediante un registrador de presión correspondiente. Una
disminución de la presión de perfusión en esta disposición equivale
a una relajación de las arterias coronarias. A través de un globo
introducido en el ventrículo izquierdo y otro registrador de presión
adicional se mide al mismo tiempo la presión desarrollada por el
corazón durante cada contracción. La frecuencia del corazón que late
de forma aislada se halla por cálculo a partir del número de
contracciones por unidad de tiempo.
Se anestesian con tiopental (100 mg/kg i.p.)
ratas Wistar macho con un peso corporal de 300 a 350 g. Tras la
traqueotomía se introduce un catéter en la arteria femoral para
medir la tensión arterial. Las sustancias que se han de ensayar se
administran por vía oral en transcutol, Cremophor EL, H_{2}O
(10%/20%/70%) en un volumen de 1 ml/kg.
Se realizan mediciones continuas de la presión
arterial a lo largo de 24 horas en ratas hembra espontáneamente
hipertensas (MOL:SPRD) de 200 a 250 g que se mueven libremente. Para
ello, a los animales se les implantan de forma crónica registradores
de presión (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, EE.UU.) en la aorta
abdominal descendente, por debajo de la arteria renal, y el emisor
unido a ellos se fija en la cavidad abdominal. Los animales se
mantienen por separado en jaulas de tipo III posicionadas en las
estaciones receptoras individuales y son adaptados a un ritmo de
claridad/oscuridad de 12 horas. Disponen de agua y comida a
voluntad. Para la recogida de datos se registra la tensión arterial
de cada rata durante 10 segundos cada 5 minutos. Los puntos de
medición se recogen en cada caso para un periodo de 15 minutos y se
calcula la media de estos valores. Los compuestos de ensayo se
disuelven en una mezcla de transcutol (10%), Cremophor (20%),
H_{2}O (70%) y se administran por vía oral mediante una sonda
esofágica en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal. Las dosis de
ensayo se encuentran entre 0,3 y 30 mg/kg de peso corporal.
Los experimentos se realizan en perros (Mongrel)
de ambos sexos con un peso corporal de 20 a 30 kg. La anestesia se
inicia mediante una inyección i.v. lenta de 25 mg/kg de tiopental
(Trapanal®) y se mantiene durante el experimento mediante una
infusión continua de 0,08 mg/kg/h de fentanilo (Fentanyl®) y 0,25
mg/kg/h de droperidol (Dehydrobenzperidol®). Se añade aloferina
(0,02 mg/kg/h) como relajante muscular. Los perros se someten a una
respiración artificial con 1 parte de gas hilarante y 3 partes de
oxígeno. Las sustancias de ensayo se administran por vía intravenosa
a través de la vena femoral.
En el ventrículo izquierdo se introduce, a través
de la arteria carótida, un catéter MillarTip para el registro de la
presión del ventrículo izquierdo y/o para el cálculo de la
contractilidad. Se introduce un catéter hueco en la aorta a través
de la arteria femoral y se conecta a un registrador de presión para
medir la tensión arterial periférica. Tras una toracotomía en el
lado izquierdo se prepara la rama circunfleja (LCX) o la rama
interventricular (LAD) de la arteria coronaria izquierda y se coloca
una cabeza electromagnética de flujo para medir el flujo coronario.
El ECG se registra a través de una derivación de las extremidades y
un amplificador de ECG, la frecuencia cardiaca y los parámetros del
ECG se hallan a partir del ECG medido. La saturación de oxígeno en
el seno coronario se determina a través de un catéter
Swan-Gantz Oximetrie TD.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden incorporar en preparaciones farmacéuticas de la siguiente
manera:
Composición:
100 mg del compuesto del ejemplo 1, 50 mg de
lactosa (monohidrato), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de
polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania)
y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio
de curvatura 12 mm.
Preparación:
La mezcla formada por el principio activo,
lactosa y almidón se granula con una solución de PVP al 5% (m/m) en
agua. Tras secarse, el granulado se mezcla durante 5 min con el
estearato de magnesio. Esta mezcla se comprime con una pastilladora
habitual (véase anteriormente el formato del comprimido). Como valor
de orientación para la compresión se usa una fuerza de compresión de
15 kN.
Composición:
1.000 mg del compuesto del ejemplo 1, 1.000 mg de
etanol (96%), 400 mg de Rhodigel (goma de xantano de la empresa FMC,
Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
Una monodosis de 100 mg del compuesto de acuerdo
con la invención equivale a 10 ml de suspensión oral.
Preparación:
Se suspende el Rhodigel en etanol y se añade el
principio activo a la suspensión. La adición del agua se lleva a
cabo bajo agitación. Se agita durante aproximadamente 6 h hasta que
haya concluido el hinchamiento del Rhodigel.
Claims (9)
1. Compuestos de fórmula
en la
que
- A
- representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6} que dado el caso está sustituida con uno o dos grupos hidroxi,
- E
- representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},
- R^{1}
- representa heteroarilo, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
- R^{3}
- representa hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi,
- R^{4}
- representa alquilo o cicloalquilo, estando alquilo y cicloalquilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
- R^{5}
- representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
y
- R^{6}
- representa alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, que a su vez puede estar sustituido con uno o dos grupos hidroxi, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
o
R^{5} y R^{6} forman, junto con
el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterociclilo
no aromático con contenido en nitrógeno, estando heterociclilo dado
el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino,
trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y
alquilaminocarbonilo
y sus sales, solvatos y solvatos de
las
sales.
2. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
en la
que
- A
- representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},
- E
- representa una cadena alcanodiilo C_{1}-C_{6},
- R^{1}
- representa heteroarilo, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa hidrógeno,
- R^{4}
- representa alquilo o cicloalquilo, estando alquilo y cicloalquilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi y alquilamino,
- R^{5}
- representa hidrógeno,
y
- R^{6}
- representa alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo dado el caso sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de
las
sales.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
en la
que
- A
- representa metileno o etano-1,1-diilo,
- E
- representa metileno,
- R^{1}
- representa heteroarilo de 5 ó 6 miembros, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa hidrógeno,
- R^{4}
- representa cicloalquilo, estando cicloalquilo dado el caso sustituido con 1 ó 2 sustituyentes alquilo,
- R^{5}
- representa hidrógeno,
y
- R^{6}
- representa alquilo o cicloalquilo, estando cicloalquilo dado el caso sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alquilo, alcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y alquilaminocarbonilo,
y sus sales, solvatos y solvatos de
las
sales.
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 1,
en la
que
- A
- representa etano-1,1-diilo,
- E
- representa metileno,
- R^{1}
- representa heteroarilo de 6 miembros, estando el heteroarilo dado el caso sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo, etilo, metoxi y etoxi,
- R^{2}
- representa hidrógeno,
- R^{3}
- representa hidrógeno,
- R^{4}
- representa ciclopropilo,
- R^{5}
- representa hidrógeno,
y
- R^{6}
- representa ciclohexilo o ciclopentilo, estando ciclohexilo o ciclopentilo dado el caso sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por metilo, etilo, metoxi y etoxi,
y sus sales, solvatos y solvatos de
las
sales.
5. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (I) como se definen en la reivindicación 1,
caracterizado porque se transforman los compuestos de
fórmula
en la
que
E, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} presentan el significado indicado en la reivindicación
1,
con los compuestos de
fórmula
en la
que
A, R^{1} y R^{2} presentan el
significado indicado en la reivindicación
1.
6. Compuestos de fórmula (I) como se definen en
la reivindicación 1 para combatir enfermedades.
7. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y al menos un
coadyuvante adicional.
8. Medicamento que contiene al menos un compuesto
de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 y al menos un
principio activo adicional.
9. Uso de los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
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