CZ302707B6 - N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents
N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302707B6 CZ302707B6 CZ20030573A CZ2003573A CZ302707B6 CZ 302707 B6 CZ302707 B6 CZ 302707B6 CZ 20030573 A CZ20030573 A CZ 20030573A CZ 2003573 A CZ2003573 A CZ 2003573A CZ 302707 B6 CZ302707 B6 CZ 302707B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 268
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 140
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 140
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 100
- -1 polyheteroaryl Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 42
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 22
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 20
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 9
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004532 benzofuran-3-yl group Chemical group O1C=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- 229910014291 N—Cu Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 15
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 101100232371 Hordeum vulgare IAT3 gene Proteins 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 6
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 101000711846 Homo sapiens Transcription factor SOX-9 Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102100034204 Transcription factor SOX-9 Human genes 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930189037 Trapoxin Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- KVXMLLMZXPRPNG-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-3-(4-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=C(C=O)C=C1 KVXMLLMZXPRPNG-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 108010060597 trapoxin A Proteins 0.000 description 3
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 3
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUCBSHDQTBWWLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)methyl-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutylsulfonyl)amino]-n-hydroxypropanamide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(=O)(=O)N(C(C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1Cl DUCBSHDQTBWWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N Trichostatin A Natural products ONC(=O)C=CC(C)=CC(C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 2
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LBOUHDMYVURTMA-AATRIKPKSA-N (e)-3-(4-formylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C=O)C=C1 LBOUHDMYVURTMA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ZLUZDKXBTNQWOL-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-(1h-indol-3-yl)ethylamino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)NO)=CC=C1CNCCC1=CNC2=CC=CC=C12 ZLUZDKXBTNQWOL-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- GLUABPSZMHYCNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical compound N1CCC2NCCC21 GLUABPSZMHYCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIHAUZGWAXLKCA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound N1CCCC2CCCNC21 PIHAUZGWAXLKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOBTUJBWKJKGCI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,11-hexahydropyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=C1CCCN2 QOBTUJBWKJKGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical compound C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQBOAIAQGAIKBN-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydropyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-one Chemical compound N1C=CC(=O)NC2=NC=CC=C21 JQBOAIAQGAIKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BLOPFAKSIQBSIG-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 BLOPFAKSIQBSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJXTKKLAOJVHJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4a,5,6,7,7a,8,8a-decahydro-1h-dicyclopenta[2,1-b:2',1'-f]pyran Chemical compound C1C2CCCC2OC2CCCC21 HCJXTKKLAOJVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDIRPDCQWYRTI-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,5,6,6a-hexahydrothieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1CCC2SCCC21 URDIRPDCQWYRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBCQLGDTLMHVHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,8,9,9a-decahydro-1h-benzo[7]annulene Chemical compound C1CCCCC2CCCCC21 GBCQLGDTLMHVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMUZPMNBWVZJL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C(N)=O)=C(C)NC2=C1 ANMUZPMNBWVZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPVSLHQIPGTMLH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 CPVSLHQIPGTMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XNWFXTOHNKPYMK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[c]dioxole Chemical compound C1OOC2CCCC21 XNWFXTOHNKPYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGNOSZSCQGCGV-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 OMGNOSZSCQGCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C=CN3)=C3C=CC2=C1 ZIUYHTQZEPDUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000037057 G1 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(C=CC(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDIEJSTFKNXCV-UHFFFAOYSA-N N1=C2C=CC=CC2=NC=C2CNC=C21 Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=NC=C2CNC=C21 BIDIEJSTFKNXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N hydrindane Chemical compound C1CCCC2CCCC21 BNRNAKTVFSZAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- KVXMLLMZXPRPNG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=C(C=O)C=C1 KVXMLLMZXPRPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOYIGNDQOZNJNZ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-[(4-nitrophenyl)methyl]amino]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(=O)NO)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOYIGNDQOZNJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- NZFHJBSDSXDUAO-UHFFFAOYSA-N o-tritylhydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(ON)C1=CC=CC=C1 NZFHJBSDSXDUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000023983 oral cavity neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930185603 trichostatin Natural products 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Rešení popisuje hydroxamátové slouceniny obecného vzorce I, které jsou inhibitory deacetyláz. Tyto slouceniny jsou vhodné pro farmaceutické prípravky vykazující anti-proliferativní vlastnosti.
Description
N-Hydroxylované deriváty amidů a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Tento vynález se zabývá hydroxamátovými sloučeninami, které jsou inhibitory histondeacetylázy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné jako farmaceutika pro léčení proliferativního onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Reverzibilní acetylace histonů je hlavním regulátorem genové exprese, který funguje prostřednictvím změny přístupnosti transkripčních faktorů k DNA. U normálních buněk, histondeacetyláza (HDA) a histonacetyltransíeráza kontrolují společně stupen acetylace histonů kvůli zachování rovnováhy, inhibice HDA vede k akumulaci hyperacetylovaných histonů, což vede k mnoha buněčným odezvám.
Inhibitory HDA byly studovány pro jejich terapeutické účinky na rakovinné buňky. Například, bylo popsáno, že kyselina butanová a její deriváty, včetně natriumfenylbutyrátu, vyvolávají apoptózu in vitro u buněčných linií lidského karcinomu tlustého střeva, leukémie a retinoblastomu. Ovšem kyselina a její deriváty nejsou užitečné jako farmakologická činidla, protože mají sklony k rychlému metabolizování a mají velmi krátký poločas in vivo. Další inhibitory HDA, které byly široce studovány pro jejich protirakovinné účinky, jsou trichostatin A a trapoxin. Trichostatin A má antifungální účinky a je antibiotikum a je reverzibilním inhibitorem savčí HDA. Trapoxin je cyklický tetrapeptid, který je ireverzibilním inhibitorem savčí HDA. Ačkoliv trichostatin a trapoxin byly studovány pro jejich protirakovinnou aktivitu, in vivo nestabilita těchto sloučenin je činí méně vhodnými jako protirakovinná léčiva. Je zde tedy přetrvávající potřeba aktivní sloučeniny, která by byla vhodná pro léčení nádorů, včetně rakovinných nádorů, která by byla vysoce účinná a stabilní.
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje účinné deacetylázové inhibitory užitečné jako farmaceutická činidla, sloučeniny mající vzorec I
kde
R] je vodík, halogen nebo Cj až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem (obzvláště methyl, ethyl nebo npropyl, přičemž methylové, ethylové a n-propylové substítuenty jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substítuenty popsanými níže pro alkylové substítuenty);
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až C!0 alkylovou skupinu (např. methyl, ethyl nebo - CH2CH2-OH), C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalky laiky lovou skupinu, cykloalkyl alkylovou skupinu (např.
eyklopropylmethylovou skupinu), arylovou skupinu, heteroary lovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroary laiky lovou skupinu (např. pyridy Imelhyl), skupinu ~(CH2)nC(O)R6, skupinu -(CΊ I2)nOt\O)R6, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O)Cl 1C( I<, )ary 1 alky l— a skupinu 4CH2)nR7;
Ri a R.i jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík, C| až C(, alkylová skupina, acylová skupina nebo aeylaminová skupina, nebo R. a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu OS, nebo C=NRS, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a Ri společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až Cy heteroeykloalkylovou skupilo nu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
R? je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, hetcroarylovou skupinu, arylis alkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl), aromatické polycykly. nearomatické polycykly, směsné arylové a nearylové polycykly, polyheteroaryl, nearomatické polyheterocykly, a směsné arylové a nearylové polyheterocykly; η. η i, n. a m jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány z 0 až 6;
X a Y jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C| až C4 alkylovou skupinu, jako je CH-, a CF7, skupina NO2, skupinu C(O)Rt, skupinu OR9, skupinu SR9, skupinu CN, a skupinu NR,0R|,;
R(, je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až Cft alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl), arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl, 2-fenylethenyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl), skupinu OR12 a skupinu NRpR|4;
R7 jc vybrán ze skupiny obsahující skupinu OR,5, skupinu SR,s skupinu S(O)R|6, skupinu SO2R|7, skupinu NRi;,R|4, a skupinu NR|2SO2R6;
RK je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu ORI5, skupinu NR|2R)4, C| až C(, alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, hetcroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl);
R9 je vybrán ze skupiny obsahující C| až C4 alkylovou skupinu, například CH4 a CF7, skupinu io C(O)-alkyl, například C(O)CH3, a C(O)CF7;
Ru, a R|i jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;
R,2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu. C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, C4 až C9 lieterocykloalkylalkylovou skupinu, aryl, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl);
Rh a R|4jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až Cft alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo R]? a Ru společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou Ct až C9 heterocykloalkyl, heteroaryl, póly heteroaryl. nearomatický potyhetero55 cyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
Ri5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary laiky lovou skupinu a skupinu (CH^jmZRi?;
Ri6 je vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, póly heteroaryl, arylalkylovou skupinu, hetroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR|2;
io Rn je vybrán ze skupiny obsahující C) až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, aromatické polycykly, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, póly heteroaryl a skupinu NRnRj4;
m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a
Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NR|5, S a S(O), nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2o Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako aktivní činidla ve farmaceutických přípravcích, které jsou obzvláště účinné při léčení buněčných proliferativních onemocnění. Farmaceutické přípravky obsahují farmaceuticky účinné množství aktivní látky podle tohoto vynálezu společně s dalšími farmaceuticky přijatelnými excipienty, nosiči, plnidly, ředidly a podobně. Termín farmaceuticky přijatelné množství v tomto vynálezu označuje množství, které je nezbytné podat hostiteli za účelem dosažení terapeutického výsledku, obzvláště protinádorového efektu, např. inhibici proliferace maligních rakovinných buněk, benigních nádorových buněk nebo jiných proliferativních buněk.
Detailní popis
Předložený vynález se zabývá hydroxamátovými sloučeninami, např. hydroxamovými kyselinami, které jsou inhibitory deacetyláz, s výhodou inhibitory histondeacetyláz. Hydroxamátové sloučeniny jsou vysoce vhodné pro léčení nádorů, včetně rakovinných tumorů. Hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu mají následující strukturu I
kde
R; je vodík, halogen, nebo C| až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem (obzvláště methyl, ethyl nebo «-propyl, přičemž methylový, ethylový a n-propylový substituent jsou nesubstituovány nebojsou substituovány sjedním nebo více substituenty popsanými níže pro alkylové substituenty),
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až C|0 alkylovou skupinu ($ výhodou C| až C6 alkylová skupina, např. methyl, ethyl nebo skupina -42H2CH2-OH), C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C} až C9 heterocykloalky laiky lovou skupinu, cykloalkylalkyl (např. cyklopropy Imethyl), aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např.
benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), skupinu -(Cl h)nC(O)Rf„ skupinu -4CH?)llOC(O)Rf„ aminoaeylovou skupinu, skupinu HON-<(O)-CH=C(R|)-aryl-alkyl·a skupinu -(CHiKR?;
Rs a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ct až C(, alkylovou skupinu, aeylovou nebo acylaminovou skupinu, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu C_S, nebo C-NR8, nebo R? společně s atomem dusíku k němuž je vázán a K. společně s uhlíkem k němuž je vázán mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus, io nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
R5 je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aeylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), aromatické polycykly, nearomatické polycykly, směsné arylové a nearylové polycykly, polyheteroaryl, nearomatické polyheterocykly, a směsné arylové a nearylové polyheterocykly;
η, η i, n? a n·» jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6;
jo X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík halogen, Ci až C4 alkylovou skupinu, jako je CH3 a CF?, skupinu NO?, skupinu C(O)R|, skupinu OR<>, skupinu SRq, skupinu CN, a skupinu NR|0Rn;
Rň je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C<, alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou
2? skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropyl methyl), aryl, heteroaryl, arylalkyl (např. benzyl, 2-fenylethenyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), skupinu OR|? a skupinu NR|5R|4;
R? je vybrán ze skupiny obsahující skupinu OR|_s skupinu SR|5, skupinu S(O)R]Ď, skupinu
5o SO2R|7, skupinu NR!3Ri4 a skupinu NR,2SO?R6;
Rs je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR,5, skupinu NRnR>4, Cj až Cr, alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu (např. benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyri55 dylmethyl);
R9 je vybrán z Cj až C4 alkylové skupiny, například CH? a CF?, skupiny C(O)-alkyl, například C(O)CH, a C(O)CF?;
io Km a Ru jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Cí až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;
R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C] až Cb alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupi15 nu, aryl, smíšený arylový a nearylový polycyklus, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu (např.
benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl);
Ru a R|4jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík. C] až C<, alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), aminoacylovou skupinu nebo Rn a Ri4 společně s dusíkem k němuž jsou připojeny jsou C4 až C9 heteroeykloalkylová skupina, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
-4 CZ 302707 B6
Ri5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C() alkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaiyl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkyl a skupinu (CH2)mZR12;
R|6 je vybrán ze skupiny obsahující Cj až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, polyheteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH^ZR^;
Rj7 je vybrán ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupilo nu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, aromatické polycykly, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, polyheteroaryl a skupinu NRBRi4; m je celé číslo od 0 do 6; a is Z je vybráno u O, NRB, S a S(O), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Tam, kde je použit, výraz nesubstituovaný označuje, že zde není žádný substituent nebo že je zde
2o jako substituent pouze vodík.
Halogenové substítuenty jsou vybrány z fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor nebo chlor.
Alkylové substítuenty zahrnují C| až C6 alkylové skupiny s rovným nebo rozvětveným řetězcem, pokud není uvedeno jinak. Příklady vhodných Cj až C6 alkylových substituentů s rovným nebo rozvětveným řetězcem zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n—butyl. sek-butvl, terc-butyl a podobně. Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny a alkylové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více vhodnými substítuenty, zahrnující nenasycení (to jest, jsou zde jedna nebo více dvojných nebo trojných C-C vazeb), acyl o vou skupinu, cykloalkylovou skupinu, amino3o alkylovou skupinu, acylaminovou skupinu a skupinu OR]5, např. alkoxy skupinu. Preferované substítuenty pro alkylové skupiny zahrnují halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, oxyalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu a aminoalkylovou skupinu.
Cykloalkyfové substítuenty zahrnují Cr-C9 cykloalkylové skupiny, jako jsou cyklopropyl, cyklo35 butyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, pokud není uvedeno jinak. Pokud není jinak specifikováno, cykloalkylové substítuenty zahrnují jak nesubstituované cykloalkylové skupiny a cykloalkylové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více vhodnými substítuenty, zahrnující C|-C6 alkylovou skupinu, halogen, hydroxyskupinu, aminoalkylovou skupinu, oxyalkylovou skupinu, alkyl aminovou skupinu a skupinu OR]5, jako je alkoxyskupina. Preferované substi40 tuenty pro cykloalkylové skupiny zahrnují halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, oxyalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu a aminoalkylovou skupinu.
Výše uvedená diskuse alkylových a cykloalkylových substituentů také platí o alkylových částech jiných substituentů, jako třeba (bez omezení) alkoxyskupin, alkylaminů, alkylketonů, arylalkylo45 vých substituentů, heteroalkylových substituentů, alkylsulfonylových substituentů a alkylesterových substituentů a podobně.
Heterocykloalkylové substítuenty zahrnují 3 až 9členné alifatické kruhy, jako jsou 4 až 7člertné alifatické kruhy, obsahující odjednoho do tří heteroatomů vybraných z dusíku, síry a kyslíku.
Příklady vhodných heterocykloal kýlo vých substituentů zahrnují pyrrolidyl, tetrahydrofu ryl, tetrahydrothiofuranyl, piperidyl, piperazyl, tetrahydropyranyl, morfolino, 1,3—diazapan, 1,4—diazapan,
1,4-oxazepan a 1,4-oxathiapan. Pokud není uvedeno jinak, jsou kruhy nesubstituovaný nebo substituovány na uhlíkových atomech jedním nebo více vhodnými substítuenty, zahrnujícími C,Cň alkylovou skupinu, C4-C9 cykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl) a heteroalkýlovou skupinu (např. pyrridylmethyl), halogen, aminoskupinu, alkyl- CZ 302707 B6 aminovou skupinu a skupinu ORr, například alkoxyskupinu. Pokud není uvedeno jinak, dusíkové heteroatomy jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány vodíkem, Cj -C) alkylovou skupinou, arylalkylovou skupinou (např. benzy lem) a heteroalkylovou skupinou (např. pyridylmethylem), acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou, alkylsulfonovou skupinou a arylsulfonylovou skupinou.
Cykloalkylalkylové substituenty zahrnují sloučeniny vzorce -(CTT),,;,-cykloalkyl, kde th je číslo od 1 do 6. Vhodné cykloalkylová substituenty zahrnují eyklopentyImethyl, cyklopenty lethy I, cyklohexylmethyl a podobně. Takovéto substituenty jsou nesubstituované nebo substituované v alkylové části nebo v cykloalkylová části vhodným substituentem, včetně substituentů uvedených výše pro alkyl a cykloalkyl.
Ary lové substituenty zahrnují nesubstituovaný fenyl a fenyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnující C| až C6 alkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. eyklopropylmethyl), O(CO)alkylovou skupinu, oxyalkylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylketony, nitrilovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, arylsulťonylovou skupinu a skupinu 0R(s jako třeba alkoxyskupinu. Preferované substituenty zahrnují C| až C6 alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu (např. eyklopropylmethyl), alkoxyskuptnu, oxyalkylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylketony, nitrilovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu a aminosulfonylovou skupinu. Příklady vhodných arylových skupin zahrnují Ci-C4alkylfenylovou skupinu, C|-C4alkoxy feny lovou skupinu, hydroxyethy Ifeny lovou skupinu, dimethy lam i nořeny lovou skupinu, am i nopropy Ifeny lovou skupinu, karbethoxyfenylovou skupinu, methansulfonyl fenylovou skupinu a tolylsulfonylfenylovou skupinu.
Aromatické polycykly zahrnují naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnujícími C| až C6 alkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl), oxyalkylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylketony, nitrilovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu a skupinu OR|5, jako třeba alkoxy.
Heteroarylové substituenty zahrnují sloučeniny s 5 až 7členným aromatickým kruhem obsahujícím jeden nebo více heteroatomů, například od 1 do 4 heteroatomů, vybraných zN, O a S. Typické heteroarylové substituenty zahrnují furyl, thienyl, pyrrol, pyrazol, triazol, thiazol, oxazol, pyridin, pyrimidin, isoxazolyl, pyrazin a podobně. Pokud není uvedeno jinak, heteroarylové substituenty jsou nesubstituované nebojsou substituované na uhlíkovém atomu sjedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnujícími alkylovou skupinu, alkylové substituenty identifikované výše, a další heteroarylové substituenty. Dusíkové atomy jsou nesubstituovány nebo substituovány, například se skupinou Rri obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, Cj až C4 alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
Ary laiky lové substituenty zahrnují skupiny vzorce -(CH2)n5-aryh “(CH^jns-i-CCHaryl)(CH2)„5aryl nebo - (CH-),,. i(CH(aryl)(aryl), kde aryl a n5 jsou definovány výše. Takovéto aryIalkylové substituenty zahrnují benzyl, 2-fenylethyl, 1—fenylethyI, tolyl -3- propyl, 2-fenylpropyl, d ifeny Imethyl, 2-difenylethyl, 5,5-dimethyl-3-fenylpentyl a podobně. Arylalkylové substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány v alkylové skupině nebo na arylové skupině nebo na obou jak bylo popsáno výše pro alkylové a arylové substituenty.
Heteroary laiky lové substituenty zahrnují skupiny vzorce -fCH2)n5-lieteroaryl, kde heteroaryl a n5 jsou definovány výše a přemosťující skupina je připojena k uhlíku nebo dusíku heteroarylové
Části, jako je 2-, 3- nebo 4-pyridyImethyl, imidazolylmethyl, chinolylethyl a pyrrolylbutyl. HeteCZ 302707 B6 roarylové substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány podle výše uvedené diskuse pro heteroarylové a alkylové substituenty.
Aminoacylové substituenty zahrnují skupiny vzorce -C(O)-{CH2)n-C(H)(NR!3R|4)-(CH2)ii—R5, kde n, R)3, R]4 a R5 jsou popsány výše. Vhodné aminoacylové substituenty zahrnují přírodní a nepřírodní aminokyseliny jako je glycinyl, D-tryptofanyl, L-lisinyl, D- nebo L-homoserinyl, 4-aminobutyrový acyl, ±-3-amin~4-hexenoyl.
Nearomatické polycyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové io systémy, kde každý kruh může být 4 až 9členný a každý kruh může obsahovat žádnou, 1 nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb. Vhodné příklady nearomatických polycyklů zahrnují dekalin, oktahydroinden, perhydrobenzocyklohepten, perhydrobenzo~[/]—azulen. Tyto substituenty jsou nesubstituované nebo substituované podle výše uvedeného popisu pro cykloalkylové skupiny.
Směsné arylové a nearylové polycyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až 9Členný a alespoň jeden kruh je aromatický. Vhodné příklady směsných arylových a nearylových polycyklů zahrnují methylendioxyfenyl, Zůs-methylendioxyfenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, dibenzosuberan, dihydroantracen, 9H-fluo20 ren. Takovéto substituenty jsou nesubstituované nebo substituované nitroskupinou nebo podle výše uvedeného popisu pro cykloalkylové skupiny.
Polyheteroarylové substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh může být nezávisle 5 nebo óčlenný a obsahuje jeden nebo více heteroatomů, například, 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy, vybrané z O, N nebo S tak, že kumulovaný kruhový systém je aromatický. Vhodné příklady polyheteroarylových kruhových systémů zahrnují chinolin, isochinolin, pyridopyrazin, pyrrolopyridin, furopyridin, indol, benzofuran, benzothiofuran, benzindol, benzoxazol, pyrrolochinolin a podobně. Pokud není uvedeno jinak, polyheteroarylové substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány na uhlíkovém atomu jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnujícími alkyl, alkylové substituenty uvedené výše a substituent vzorce -O—(CH2CH=C(CH3)(CH2))i_3H. Dusíkové atomy jsou nesubstituované nebo substituované, například skupinou R].; obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, Ct až C4 alky i ovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
Nearomatické póly heterocykl ické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až 9Členný, obsahují jeden nebo více heteroatomů, například 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, vybrané z O, N nebo S a obsahují žádnou nebo jednu nebo více C-C dvojných nebo trojných vazeb. Vhodné příklady nearomatických póly heterocyklů zahrnují hexitol, cis-perhydro—cyklohepta[b]pyridinyl, dekahydrobenzo[f][l,4]oxazepinyl, 2,840 dioxabicyklo[3.3.0]oktan, hexahydro-thieno[3,2-b]thiofen, perhydropyrrolo[3,2-b]pyrrol, perhydronaftyridín, perhydro—1 H-dicyklopenta[b,e]pyran. Pokud není uvedeno jinak, nearomatické polyheterocyklické substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány na uhlíkovém atomu jedním nebo více substituenty, zahrnující alkyl a alkylové substituenty definované výše. Dusíkové atomy jsou nesubstituovány nebo substituovány, například skupinou R^; obzvláště užitečné
N substituenty zahrnují vodík, C| až C4 alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
Směsné arylové a nearylové polyheterocyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kondenzované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, a alespoň jeden z kruhů musí být aromatický. Vhodné příklady směsných arylových a nearylových póly heterocyklů zahrnují 2,3-dihydroindol, 1,2,3,4tetrahydrochinolin, 5,1 l-dihydro-10H-dibenzo[b,e][l,4]diazepín, 5H-dÍbenzo[b,e][l,4]diazepín, l,2-dihydropyrrolo[3,4—b][l,5]benzodiazepin, 1,5—dihydropyrido[2,3-b][l,4]diazepin-4-on, 1,2,3,4.6,11—hexahydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][l,4]diazepin-5—on. Pokud není uvedeno jinak, směsné arylové a nearylové polyheterocyklické substituenty jsou nesubstituované nebo substiCZ 302707 B6 klované na uhlíkovém atomu jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnující skupinu -N-OH, skupinu =N-OH, alkylovou skupinu a alkylové substituenty definované výše. Dusíkové atomy jsou nesubstituované nebo substituované, například skupinou Rn; obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, C, až C4 alkylovou skupinu, acy lovou skupinu, aminoacy lovou s skupinu a sulfonylovou skupinu.
Aminové substituenty zahrnují primární, sekundární a terciální aminy a ve formě solí, kvartérní aminy. Příklady amino substituentů zahrnují mono- a di-arylalkylaminoskupinu,. aryl-arylalkylaminoskupinu, alkyl-arylaminoskupinu, alkyl-arylalkylaniínoskupinu a podobně.
io
Sul fony lové substituenty zahrnují alky Isul fony lovou skupinu a ary Isul fony lovou skupinu, například methansulfonylovou skupinu, benzensulfonylovou skupinu, tosylovou skupinu a podobně.
Aeylové substituenty zahrnují skupiny vzorce -C(O>-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W a 15 -C(O)NRBR14, kde Wje skupina R)ň, vodík nebo cykloalkylalkylová skupina.
Acy (aminové substituenty zahrnují skupiny vzorce -N(R|3)C(O)-W, -N(R(2)C(O)—O-W a -N(R, ,)C(O)-NHOH a R|2 a W jsou definovány výše.
R: substituent HON-C(O)--CH-C(R|) aryl alkyl je skupina vzorce
kde n4 jc 0-3 a X a Y jsou definovány výše.
Preference pro každý ze substituentů zahrnují následující:
Ri je vodík, halogen nebo Cj až C4 alkylová skupina s rovným řetězcem;
Ri je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až Cg alkylovou skupinu, C4 až Cq cykloalkylovou skupinu, C4 až Cq heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylaikylovou skupinu, aryl, hetero30 aryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu —CH2)„C(O)Rft, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CbhjnR?:
Ri a R4 jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a Ci až C6 alkylovou skupinu, nebo R4 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou připojeny reprezentují skupinu C=S nebo C_NRS:
R? je vybrán ze skupiny obsahující C4 až Cq cykloalkylovou skupinu, C4 až Cq heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus, a směsný arylový a nearylový polyheterocy k his;
n, m, m a nejsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány z 0 až 6;
X a Y jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen,
Ci až C4 alkylovou skupinu, skupinu CF3, NO2 skupinu, skupinu C(O)R|. skupinu ORq, skupinu SRq, CM skupinu a skupinu NRn,R|i;
Rft je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až CĎ alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až
R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ORjj, skupinu SR15, skupinu S(O)R]<j, skupinu SO2R]7, skupinu NR|3R(4 a skupinu NR^SCLR^
Rs je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR15, skupinu NR^R^, Cj až Q alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
R9 je vybrán z Ct až C4 alkylové skupiny a skupiny C(O)-alkyl;
R]()a Ru jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C| až C4 alkylovou skupinu a C(O} alkylovou skupinu;
Rt? je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až CĎ alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
R| 3 a R)4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze sny obsahující vodík, Ci až Có alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a aminoacylovou skupinu;
R15 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až Cft alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl. heteroaryl, arylalkyiovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)[nZR|2;
Rió je vybrán ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupilo nu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR12;
Ri7 je vybrán ze skupiny obsahující Cí až Cý alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu, hetero55 arylalkyiovou skupinu a skupinu NR13R14;
m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NR]3, S, S(O).
Užitečné sloučeniny vzorce I zahrnují takové, kde každý zR|, X, Y, R3, a R4je vodík, včetně takových, kde jeden z n? a n3 je nula a druhý je 1, obzvláště takových, kde R? je vodík nebo skupina-CH2~CH2-OH.
Jedním vhodným druhem hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce Ia O
HO kde ‘5
R, iii je 0 až 3,
R> je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C(, alkylovou skupinu, ( \ až C9 cykloalkylovou 5 skupinu, C4 až C9 hetcrocykloalkylovou skupinu, cykloalkyialkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, ary laiky lovou skupinu, heteroarylalkyl, -(CH2)„C(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu -fCH2)nR7;
R5’ jc hetcroaryl, heteroarylalkyl (např. pyridylmethyl), aromatické polycykly, nearomatické io polycykly, směsné arylové a nearylové polycykly, póly heteroarylové nebo směsné arylové a nearylové polyhctcrocykly, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další vhodnou skupinou hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce la
kde n_i je 0 až 3,
R2 jc vybrán zc skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu,, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkýlovou skupinu,, cykloalkyialkylovou skupinu,, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu, -(CH2)tlC(O)R6, aminoacylovou skupinu, a skupinu, -(CHjjnR?;
RC je aryl, arylalkylová skupina, aromatické polycykly, nearomatické polycykly a směsné arylové a nearylové polycykly; obzvláště aryl, jako třeba p-fluorfenyl, p-chlorfenyl, p—O-C|3o C4-alkyl fenyl, jako třeba p-methoxyfenyl a p—C|-C4-alkylfenyl; a arylalkylová skupina, jako třeba benzyl, ortho, meta nebo para-fluorbenzyl, ortho, meta nebo pt/ra-chlorbenzyl, ortho, meta nebo para-mono, di - nebo tri-O—C|-C4-alkylbenzy 1, jako třeba ortho, meta nebo /?<7ra-methoxybenzyl, /?/,/>--diethoxybenzyl, o,m,p--trimethoxybenzyl a ortho, meta nebopt/ra-mono, di- nebo tri- C: C.-alkylfcn\ l, jako třebap-methyl, zn,//?—diethy 1 fenyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další zajímavou skupinou jsou sloučeniny vzorce Ib
- 10 CZ 302707 B6
R2’ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C, až C6 alkylovou skupinu, C4 až C6 cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl), skupinu -(CIL)?4OR21, kde R2i je vodík, methyl, ethyl, propyl a i-propyl, a
R5” je nesubstituovaný l//-indol-3-yl, benzofuran-3-yl nebo chinolin-3-yl, nebo substituovaný l/ř-indol-3-yl, jako třeba 5-fluor-l//-indol-3-yl nebo 5-methoxy-l//-indol-3-yl, benzofuran-3-yl nebo chinolin -3 -yl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další zajímavou skupinou hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce Ic
kde kruh obsahující Z| je aromatický nebo nearomatický, přičemž nearomatické kruhy jsou nasycené nebo nenasycené,
Zj je O, S nebo N-R2o,
Rí8 je vodík, halogen, C[ až C6 alkylová skupina (methyl, ethyl, terc-butyl), C4 až C7 cykloalkylová skupina, aryl, například nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný s 4-OCH4 nebo 4—CF3, nebo heteroaryl, jako třeba 2-furanyl, 2—thiofenyl nebo 2-, 3- nebo 4—pyridyl;
R2o je vodík, C| až C6 alkylová skupina, C[-C6alkyl-C3-C9cykloalkylová skupina (např. cyklopropylmethyl), aryl, heteroaryl, arylalkylová skupina (např. benzyl), heteroarylalkylová skupina (např. pyrídylmethyl), acylová skupina (acetyl, propionyl, benzoyl) nebo sulfonylová skupina (methansulfonyl, ethansulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl);
A| je 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vodík, C| až C6 alkylová skupina, skupina OR19, halogen, alkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, halogen, nebo heteroarylalkylová skupina (např. pyrídylmethyl),
R19 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C,; alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl) a skupinu -(CH2CH=C(CH3)(CH2)),.3H;
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu -(CH2)nC(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CH2)nR7;
v je 0, 1 nebo 2, p je 0 až 3, a q je 1 až 5 a r je 0 nebo q je O a r je 1 až 5, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Další proměnné substítuenty jsou definovány výše.
Obzvláště užitečné sloučeniny vzorce lc jsou takové, kde R2je vodík, nebo skupina-(CH2pCH2lo OH, kde p je 1 až 3, obzvláště takové, kde R| je vodík; jako třeba takové, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je I až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je I až 3, obzvláště takové, kde Z| je N-R2(>. Mezi těmito sloučeninami R? je s výhodou vodík nebo skupina -CH7-CH2-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Další zajímavou skupinou hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce Id
kde
21)
Z| je O, S nebo N-R20,
Rix je vodík, halogen, C| až C6 alkylová skupina (methyl, ethyl, terc-butyl), C3 až C7 cykloalkylová skupina, aryl, například nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný s 4—OCH3 nebo 4-Ch, nebo heteroaryl,
R20 je vodík, C| až C(, alkylová skupina, C| -Cí,alkyl Cí Cýevkloalkýlová skupina (např. cyklopropylmethyl), aryl, heteroaryl, arylalkylová skupina (např. benzyl), heteroarylalkylová skupina (např. pyridylmethyl), acylová skupina (acetyl, propionyl, benzoyl) nebo sulfonylová skupina (methansulfonyl, ethansulfonyl, benzensuifonyl, toluensulfonyl);
A| jsou 1, 2 nebo 3 substítuenty, které jsou nezávisle vodík, C|-Cňaikylová skupina, skupina -ORi9, nebo halogen,
R|9 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C, heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl);
p je 0 až 3, a q je 1 až 5 a r je 0 nebo q je 0 a r je 1 až 5, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Další variabilní substítuenty jsou definovány výše.
- 12 CZ 302707 B6
Obzvláště užitečné sloučeniny vzorce Id jsou takové, kde R2 je vodík, nebo skupina -(CH2)PCH2OH, kde p je 1 až 3, obzvláště takové, kde R[ je vodík; jako třeba takové, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3. mezi těmito sloučeninami R? je s výhodou vodík nebo skupina -CTE-CTT-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Tento vynález se zabývá sloučeninami obecného vzorce Ie
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. proměnné substituenty jsou definovány výše.
Obzvláště užitečné sloučeniny vzorce lejsou takové, kde R!8 je vodík, fluor, chlor, brom, C| až C4 alkylová skupina, substituovaná C| až C4 alkylová skupina, C5 až C7 cykloalkylová skupina, nesubstituovaný fenyl, fenyl substituovaný v para poloze nebo heteroarylový (např. pyridylový) kruh.
Další skupinou užitečných sloučenin vzorce Ie jsou takové, kde R2 je vodík, nebo skupina (CH2)pCH2OH, kde p je 1 až 3, obzvláště takové, kde R| je H; jako třeba takové, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je l až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina —Cl E—CTE-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Další skupina užitečných sloučenin vzorce lejsou takové, kde R|S je vodík, methyl, ethyl, tercbutyl, trifluormethyl, cyklohexyl, fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-furanyl, 225 thiofenyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde 2-furanylové, 2-thiofenylové a 2-, 3- nebo 4-pyridylové substituenty jsou nesubstituované nebo substituované podle výše uvedeného popisu pro heteroarylové kruh; R2 je vodík nebo skupina -(CH2)PCH2OH, kde p je 1 až 3; obzvláště takové, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Takové sloučeniny vzorce le, kde R2o je vodík nebo Ct až C6 alkylová skupina, obzvláště vodík, jsou důležité Členy všech výše popsaných podskupin sloučenin obecného vzorce Ie.
N-Hydroxy-3-[4—[[(2-hydroxyethyl)[2-( 1 H-indo l-3-yl)ethyl]am i no] methyl] feny l]-2E-2propenamid, N-hydroxy-3-[4—[[[2-( 1 H-indol-3-yl)ethyl]am ino] methy l]fenyl]-2 E-2-propenamid a N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-l H-\ndoI-3-yl)ethy 1] amino] methyl ]fenyl ]-2£-2propenamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou důležitými sloučeninami vzorce Ie.
Předložený vynález se dále týká sloučenin vzorce If
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Proměnné substituenty jsou definovány výše.
Užitečné sloučeniny vzorce If jsou takové, kde R? je vodík nebo skupina -(CFbjpCH-jOH, kde p je I až 3, obzvláště takové, kde R( je vodík; jako třeba takové, kde Ri je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina -ChU-CHi-OH a součet q a r jc s výhodou 1.
to Důležitou sloučeninou vzorce lf a významným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina N-hydroxy-3-[4-|[[2-(benzofur-3-yl)ethyl Jet hyl] amino] methyl] feny l]-2E-2-propenamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výše uvedené sloučeniny se často používají ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceutičtí ky přijatelné soli zahrnují, pokud je to příhodné, farmaceuticky akceptovatelné bazické adiční soli a kyselé adiční solí, například, kovové soli, jako třeba soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amonné soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amonné soli, adiční soli organických aminů a adiční soli aminokyselin, a sulfonátové soli. Kyselé adiční soli zahrnují adiční soli anorganických kyselin jako třeba hydrochlorid, sulfát a fosfát, a adiční soli organic2o kých kyselin jako třeba alkylsulfonát, arylsulfonát, acetát, maleát, fumarát, tartarát, citrát a laktát. Příklady kovových solí jsou soli alkalických kovů, jako třeba lithná sůl, sodná sůl a draselná sůl, soli kovů alkalických zemin jako třeba hořečnatá sůl a vápenatá sůl, sůl hliníku a sůl zinku. Příklady amonných solí zahrnují amonnou sůl a tetramethylamonnou sůl. Příklady adičních solí organických aminů jsou soli s morfo línem a piperi dinem. Příklady adičních solí aminokyselin jsou soli s glycinem, fenylalaninem, glutamovou kyselinou a lysinem. Sulfonátové soli zahrnují mesylát, tosylát a soli benzensulfonové kyseliny.
Jak je zřejmé odborníkům v oboru, mnohé deacetylátové inhibiční sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují asymetrické uhlíkové atomy. Mělo by být zřejmé, že jednotlivé stereoizomery jsou zahrnuty do rámce tohoto vynálezu.
Hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být vyrobeny pomocí známých metod organické syntézy. Například, hydroxamátové sloučeniny mohou být připraveny reakcí methyl4-formylcÍnnamátu s tryptamínem a poté převedením produktu na hydroxamátové sloučeniny.
Například, methy l—t-formylcmnamat 2. se připraví kysele kata lyžovanou esterifikací 4-formylcinnamové kyseliny 3 (Bull. Chem. Soc, Jpn. 1995; 68: 2355—2362). Alternativní příprava methyl-4-íbrmyl-cinnamátu 2 je založena na Pd-katalyžovaném kaplingu methylakrylátu 4 s 4-brombenzaldehydem 5.
OHC
HCI/MeOH 3 reflux
OHC
CO2Me Pd(OAc) (o-toi)3P
Bu3N 2 <CO,Me + Jj 4 Br^^s
CHO
- 14 40
Další výchozí materiály mohou být připraveny ze 4-karboxybenzaldehydu 6, a příklad způsobu výroby je ilustrován níže pro přípravu aldehydu 9, uvedeného níže. Karboxylové kyselina ve
4-karboxybenzaldehydu 6 může být ochráněna jako silylester (např. terc-butyldimethylsilyl ester) reakcí se silylchloridem (např. terc-butyldimethylsilylchloridem) a bází (např. triethy 1aminem) v aprotickém rozpouštědle (např. dichlormethanu). Vznikající silylester 7 může být podroben olefinační reakci (např. Homer—Emmonsova olefinace) s fosfonátovým esterem (např.
tri ethy l-2-fosfonopropionátem) v přítomnosti báze (např. hydridu sodného) v odpovídajícím rozpouštědle (např. tetrahydrofuranu (THF)). Reakce vznikajícího diesterů s kyselinou (např. vodnou chlorovodíkovou kyselinou) vede k hydrolýze sily lesteru za vzniku kyseliny 8. Selektivní redukce karboxylové kyseliny 8 s využitím například boran-dimethylsulfidového komplexu v rozpouštědle (např. THF) poskytuje intermediální alkohol. Tento intermediátní alkohol může být o oxidován na aldehyd 9 pomocí mnoha známých metod, zahrnující, ovšem výčet není limitující,
Swernovu oxidaci, Dess—Martinovu jodistanovou oxidaci, Moffatovu oxidaci a podobně.
OHC co2h tbdms-ci
OHC
O
1. (EtO)2P(O)CH(Me)CO2Et
O-TBDMS NaH, THF_
2. HCl (aq)
Et3N
CH2CI2
HO.
Me
1. BH3*Me2S
2. Swem
Me
Aldehyd ické výchozí materiály 2 nebo 9 mohou být reduktivne aminovány za vzniku sekundárních nebo terč tál nich aminů. Tento postup je ilustrován reakcí methyl—4-formylcinnamátu 2 stryptaminem 10 s využitím natrium-triacetoxyborohydridu (NaBH(OAc).i) coby redukčního Činidla v dichlorethanu (DCE) jako rozpouštědle za vzniku aminu 11. Mohou být použita další redukční Činidla, např. natrium-borohydrid (NaBH4) a natrium kyanoborohydrid (NaBHiCN), o v dalších rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel bez katalyzátoru nebo v přítomnosti kyselých katalyzátorů (např. kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové). Amin 11 může být přímo převeden na hydroxamovou kyselinu 12 reakcí s 50% vodným hydroxylaminem ve vhodném rozpouštědle (např. THF v přítomnosti báze, např. NaOH). Jsou známy další metody přípravy hydroxamátů a zahrnují reakci esteru s hydroxylamin hydrochloridem a bází (např. hydroxidem sodným nebo methoxidem sodným) ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel (např. methanol, ethanol nebo methanol/THF).
,o Aldehyd 2 může být reduktivne aminován s množstvím aminů, jejichž příklady, ovšem výčet není limitující, jsou ilustrovány v Tabulce 1. Vzniklé estery mohou být převedeny na cílové hydroxamáty pomocí uvedených metod.
- 15 CZ 302707 B6
Tabulka 1
O
Amin | Podmínky redukce | Podmínky přípravy hydroxamátu | R | ||
ccr | ^NH2 | NaBH(OAc)3 HOAc, DCE | 2 M H0NH2 v MeOH | LI J | xch2 |
/-N HN.PY_ | 'nh2 | tt | hnTLch2 | ||
οςχ | ^nh2 | ch2 | |||
^nh2 | tt | tt | Qr | ch2 | |
E | « | k | |||
OjT HhH | ^nh2 | HN'' | 'CHa | ||
MeO | « | MeO | |||
HN^ | ^nh2 | Qy HN | *xch2 | ||
<CXs°2 | ^nh2 | tt | O~s°2 /Yi HN | ch2 | |
/==> WjT i\r Me | ^nh2 | tt | \ 1 νΗ Mé | όη2 | |
o | v | tt | p | ||
xnh2 | fyN^ | ,ch2 | |||
Ph(CH2) 3 | nh2 | NaBH3CN/MeOH/HO Ac | Ph(CH2 | )a |
Alternativní syntéza sloučenin podle tohoto vynálezu začíná reduktívní amínací 4-formyleinnamové kyseliny 3, ilustrovaná níže s 3-Tenylpropylaminem 13, s využitím například, NaBH.íCN jako redukčního činidla v MeOH a HOAc coby katalyzátoru. Bazický dusík vznikající aminokyseliny 14 může být ochráněn, například jako terc-butoxy kar bamát (BOC) reakcí s di—
() te rc-b uty I d i kar bo nátem za v zn i ku 15.
- 16 CZ 302707 B6
NaBH.CN + Ph(CHj)3NHs 3 r 13 AcOH/MeOH Ph (BOC),O/Et3N
H --N Dioxan/H:0 Ph(CHj)jN . JL·#}
15
OH
Tr-O-NHj, EDCI
HOBT. DMF Ph(CH2)3N
BOC
I j^Xí-Tr 95% TFA/Η,Ο, H
OH
Ph
Karboxylová kyselina může být poté kaplována s hydroxylaminem (např. O-trityI hydroxylaminem) s využitím de hydratační ho činidla (např. l-ý3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbod5 iimid hydrochloridu (EDCI) a katalyzátoru (např. l-hydroxybenzotriazol hydrátu (HOBT)) ve vhodném rozpouštědle (např. DMF) za vzniku 16. Reakce 16 se silnou kyselinou (např. trifluoroctovou kyselinou (TFA)) poskytuje hydroxamovou kyselinu 17 podle tohoto vynálezu. Další příklady sloučenin, které mohou být připraveny touto metodou jsou:
Terciární aminové sloučeniny mohou být připraveny mnoha způsoby. Reduktivní aminace 30 s nikotinaldehydem 32 s využitím NaBH3CN jako redukčního činidla v dichlorethanu a HOAc jako katalyzátoru poskytuje ester 34. Mohou být použita jiná redukční činidla (např. NaBH4 s a NaBH(OAc)?) v dalších rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel bez přítomnosti katalyzátoru a nebo v přítomnosti kyselých katalyzátorů (např. kyseliny octové, trifluoroctové kyseliny a podobně). Reakce esteru 34 s HONH2’HCI, NaOH v MeOH poskytuje hydroxamát 36.
Pb{CH2)3 H CO2Me fr
CHO
NaBH3CN
ŇJk
COjM©
AcOH/
CICH2CH2CI
Ph(CH.)/N
HONH/HCI NaOH, MeOH .N
PIXCH,),''
OH
Příklady terciárních aminových sloučenin připravených touto metodologií, ovšem výčet není limitující, jsou uvedeny v Tabulce 2.
- 17 CZ 302707 B6
Tabulka!
O
nebo
R’ .OH
Ph
Podmínky redukce | Podmínky přípravy hydroxamátu | |
NaBH(0Ac)3 HOAC, DCE | HONH;*HCl/NaOMe/Me OH | |
wtch2 | NaBH(OAc)} KOAc, DCE | HONH2«HCl/NaOMe/Me OH |
ch2 OQ | NaBH(OAc)3 HOAc, DCE | 2 M H0NH: v MeOH |
Vv | NaBH;CN/MeOH/ HOAC | 2 M HONH2 v MeOH |
HN'VCH2 | NaBH{0Ac)j HOAc, DCE | 2 M H0NH2 v MeOH |
Alternativním způsobem přípravy terciárních aminů je reakce sekundárního aminu s alkylačním činidlem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze. Například, zahřívání dimethy Isul foxidového (DMSO) roztoku aminu 11 a bromidu 40 v přítomnosti (/-Pr)3NEt poskytlo terciární amin 42. Reakce terciárního aminu 42 s HON H3· HCI, NaOH v MeOH poskytuje hydroxamát 43. Silylová skupina může být odstraněna libovolným způsobem známým odborníkům v oboru, io Například, hydroxamát 43 může reagovat s kyselinou, např. trifluoroctovou kyselinou, nebo fluoridem za vzniku hydroxyethylové sloučeniny 44.
O-TBDMS
Hadroxamátová sloučenina nebo její sůl je vhodná pro přípravu farmaceutických přípravků, obzvláště farmaceutických přípravků majících inhibíční vlastnosti vůči deacetyláze, obzvláště vůči histondeacetyláze. Studie na atymických myších ukazuje, že hydroxamátová sloučenina způsobuje HDA inhibici a zvyšuje acetylaci histonu in vivo, což spouští změny v genové expresi, které korelují s inhibici růstu tumoru.
- 18CZ 302707 B6
Tento vynález dále zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující farmaceuticky účinné množství jedné nebo více výše uvedených sloučenin jako aktivní látky. Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro enterální, jako třeba orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům, včetně člověka, pro léčení nádorů, samotné nebo v kombinací sjedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Dalším významným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující účinné množství N-hydroxy--3-[4-[[[2-(benzofLir-3-yl)ethyl|arninojmethyl]fcnyl]-2£’-2 propenamidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
to
Hydroxamátová sloučenina je užitečná při výrobě farmaceutických přípravků, obsahujících účinné množství sloučeniny ve spojení nebo ve směsi s excipienty nebo nosiči, vhodnými buď pro enterální nebo parenterální aplikace. Preferované jsou tablety a že latinové kapsle, zahrnující aktivní složku společně s (a) ředidly, (b) lubrikanty, (c) pojivý (tablety), pokud je to požadováno, i? (d) desintegrační činidla a/nebo (e) absorbenty, koloranty, chuťová činidla a sladidla. Injektovatelné přípravky jsou s výhody vodné isotonické roztoky nebo suspenze a čípky se s výhodou připravují z tukových suspenzí. Přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky jako jsou konzervační, stabilizační, smáčecí nebo emulgační činidla, činidla pro rozpouštění. soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Kromě toho mohou přípravky obsahovat
?.o další terapeuticky cenné látky. Přípravky se připravují konvenčním mícháním, granulováním nebo potahovacími metodami, a obsahují s výhodou od 1 do 50 % aktivní složky.
Vhodné přípravky také zahrnují přípravky pro parenterální podávání, které zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatická
Činidla a rozpuštěné látky, které Činí přípravky isotonickými s krví zamýšleného příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspenzní a zahušťovací činidla. Přípravky mohou být připraveny jako jednotková dávka nebo jako obaly pro více dávek, například zatavené ampule a viálky, a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, vyžadujícím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vodu pro injekce, těsně před použitím.
Improvizované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet popsaných dříve.
Jak bylo diskutováno výše, všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčení proliferativních onemocnění. Proliferativní onemocnění je většinou nádorové onemocnění (nebo rakovina) (a/nebo libovolné metastázy). Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení nádorů, které jsou rakovina prsu, genito-urinámí rakovina, rakovina plic, gastrointestinální rakovina, epidermoidní rakovina, melanom, rakovina vaječníků, rakovina pankreatu, neu rob lasto m, rakovina hlavy a/nebo krku nebo rakovina močového měchýře, nebo v širším slova smyslu rakovina ledvin, rakovina mozku nebo rakovina žaludku, obzvláště (i) rakovina prsu, epidermální tumor, jako třeba epidermoidní tumor na hlavě a/nebo krku nebo nádor v ústech, tumor na plicích, například rakovina plícních malých nebo velkých komůrek, gastrointestinální tumor, např. tumor tlustého střeva nebo genitourinámí tumor, například nádor prostaty (obzvláště hormonálně odolný nádor prostaty), nebo (ii) proliferativní onemocnění, které je odolné k léčení jinými chemoterapeutiky, nebo (iií) nádor, který je odolný vůči léčení jinými chemoterapeutiky vzhledem k širokospektrální lékové rezistenci.
V širším smyslu tohoto vynálezu může být proliterativním onemocněním dále hyperproliferativní podmínky jako je leukémie, hyperplasie, fibrosa (obzvláště plicní, ovšem i jiné typy fíbros, jako je třeba ledvinová fibrosa), angiogeneze, psoriáza, ateroskleróza a proliferace hladkého svalstva v krevním řečišti, jako je stenosa nebo restenóza po angioplastice.
Kde je zmíněn nádor, nádorové onemocnění, karcinom nebo rakovina, jsou také alternativně nebo dodatečně zahrnuty metastáze ve tkáni původního orgánu a/nebo dalších místech, ať již je lokalizace nádoru a/nebo metastáze jakákoliv.
- 19CZ 302707 B6
Sloučenina je selektivně toxická nebo více toxická k rychle prol iterujícím buňkám než k buňkám normálním, obzvláště u lidských rakovinných buněk, např. rakovinných nádoru, sloučenina má významné antiprol iterativní účinky a podporuje diferenciaci, např. zástava růstu buněčného cyklu a apoptóza. Kromě toho, hydroxamátová sloučenina indukuje p21, cyklin-CDK interagující protein, který indukuje buď apoptózu nebo zástavu růstu G21 u mnoha buněčných linií.
Proto je dalším významným aspektem vynálezu použití N-hydroxy-3-|4-[[[2-(2-methyl-l//indol-3-yl)ethyl]annino]methylJfenyl]-2£-2-propenamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení proliferativního onemocnění u savce.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustrování vynálezu a nejsou tedy zamýšleny jako limitující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1Ί
Příprava N-hydroxy-3-|4-|[[2-( 1H- indol-3- y l)ethy I |am i no j methy l j fenyl ]-2£-2-propenamídu
Methylester 4-formylcinnamové kyseliny byl připraven přídavkem 4-formyleinnamové kyseliny (25 g, 0,143 mol) do MeOH a HCI (6,7 g, 0,18 mol). Vzniklá suspenze byla zahřívána v refluxu 3 h, ochlazena a odpařena dosucha. Vzniklá tuhá látka byla rozpuštěna v EtOAc, roztok byl promyt s nasyceným roztokem NaHCO.i, sušena (MgSO4) a odpařena za vzniku světle žluté tuhé látky, která byla použita bez dalšího čistění (25,0 g, 92%). K roztoku tryptamínu (16,3 g, 100 mmol) a methylesteru 4-formyleinnamové kyseliny (19 g, 100 mmol) v dichlorethanu byl přidán NaBH(OAc)4 (21 g. 100 mmol). Po 4 h byla směs naředěna s 10% roztokem K2CO2, organická fáze byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována s CH2C12. Spojené organické extrakty byly sušeny (Na2SO4), odpařeny do sucha a zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie za vzniku methylesteru 3—(4—J [2—(I /7-indol-3-yl)ethylamino]methyl] fenyl)-(2£}-2-propenové kyseliny (29 g). Roztok KOH (12,9 g 87%, 0,2 mol) v MeOH (100 ml) byl přidán k roztoku ΗΟΝΗ2ΉΟ (13,9 g, 0,2 mol) v MeOH (200 ml) za vzniku sraženiny. Po 15 minutách byla směs zfíltrována, filtrační koláč byl promyt s MeOH a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku na objem přibližně 75 ml. Směs byla zfíltrována a objem byl nastaven na 100 ml pomocí MeOH. Vzniklý roztok 2M IIONH2 byl skladován pod N? při teplotě -30 °C po dobu dvou týdnů. Poté byl přidán methylester 3-(4-([2-( 1 //-indol-3-yl)ethylaminojmethyI}fenyl)-(2£)-2-propenové kyseliny (2,20 g, 6,50 mmol) ke 2 M roztoku HONH2 v MeOH (30 ml, 60 mmol) následovaný roztokem KOH (420 mg, 6,5 mmol) v MeOH (5 ml). Po 2 h byl do reakční směsi přidán suchý led a směs byla odpařena dosucha. Zbytek byl rozpuštěn v horkém MeOH (20 ml), ochlazen a skladován přes noc pří teplotě —20 °C. Vzniklá suspenze byla zfíltrována, tuhá látka byla promyta sledovým MeOH a byla sušena ve vakuu za vzniku N-hydroxy-3-[4-[[[2-(l//-indol-3yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2£-2-propenamidu (m/z 336 [MH+]).
Příklad P2
Příprava 7V-hydroxy-3-[4-[[( 2-hydroxy ethy l)[2—(1 7/-indol-3-yl)ethy)]amino]methyl]fenyl]2£-2-propenamidu
Roztok methylesteru 3—(4—([2—< 17/-indol-3-yl)ethy lamino] methyl} fenyl )-(2£)-2-propenové kyseliny (12,6 g, 37,7 mmol), (2-bromethoxy>terc-butyldimethylsilanu (12,8 g, 53,6 mmol), (iPr)2NEt, (7,42 g, 57,4 mmol) v DMSO (100 ml) byl zahříván na teplotu 50 °C. Po 8 h byla směs rozdělena mezi CH2CI2/H2O. Organická vrstva byla sušena (Na?SO4) a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu za vzniku methylesteru 3-[4-((2 (terc-butyldimethyI-20CZ 302707 B6 silanyloxy)ethyl]-[2-(l//—indol-3-yl)ethyl]amino}metyl)fenyl]-(2£)-2-propenové kyseliny (13,1 g). S využitím postupu popsaného pro přípravu hydroxamátové sloučeniny v příkladu Pl, methylester 3-[4-( {2—(terc-buty Idimethylsi lany loxy )ethy 1 ]—[2—(1/A-i ndol-3-yl)ethyl]am i no} metyl)fěnyl]—(2/Γ)—2-propenové kyseliny (5,4 g, 11 mmol) byl převeden na AMiydroxy-3—[4s ({2-(terc-b uty I d imethy I si I any 1 oxy )ethy l ]—[2—(1H- i n do 1—3—yl)ethyl] amino) mety 1) feny l]—(220—
2-propenamid (5,1 g) a byl použit dále bez následného čištění. Hydroxamová kyselina (5,0 g, 13,3 mmol) byla poté rozpuštěna v 95% TFA/bhO (59 ml) a byla zahřívána na teplotu 40 až 50 °C po dobu 4 h. Směs byla odpařena a byla čištěna na HPLC s reverzní fází za vzniku N~ hydro xy3-[4-( {2- (terc-buty Idimethylsi lany loxy)ethyl]-[2-(l H-\ndol-3-yl)ethy Οι o amino} mety l)fenyl]—(2E)-2—propenamidu jako trifluoracetátové soli (m/z 380 [MH+]).
Příklad P3
Příprava N-hydroxy-3-[4-{ {2 {terc butyIdimethyIsilanyloxy)ethyl]—[2—(1 //-indol-3-yl)e thy 1 ] amino} mety lý-fenyl]-(2£)-2-propenam idu
Suspenze LiAlH4 (17 g, 445 mmol) v suchém THF (1000 ml) byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl po částech přidán 2-methylindol-3-glyoxylamid (30 g, 148 mmol) během 30 min. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 minut a poté byla udržována pod refluxem 3 h. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C byla nechána reagovat sHO (17 ml), 15% NaOH (aq., 17 ml) a H2O (51 ml). Směs byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a filtrát byl odpařen za vzniku 2methyltryptamínu, který byl rozpuštěn v MeOH. K roztoku byl přidán methyl 4-formylcinnamát (16,9 g, 88,8 mmol), následovaný přídavkem NaBH3CN (8,4 g) a AcOH (1 ekviv.). Po 1 h byla reakční směs nareděna s NaHCO3 (vodný) a byla extrahována s EtOAc. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4), zfiltrovány a odpařeny. Zbytek byl čištěn chromatografií za vzniku methylesteru 3-(4—{[2-(2-methyl-l 7/-indol-3-yl)ethylamino]methyl}fenyl-(2£)-2-propenové kyseliny. Ester byl rozpuštěn v MeOH, byl přidán 1,0 M roztok HCl/dioxan (1 až 1,5 ekviv.) následovaný přídavkem Et2O. Vzniklá sraženina byla zfiltrována a tuhá látka byla promyta s Et2O a byla dobře vysušena za vzniku methylester hydrochloridu 3-(4-{[2-(2-methyl-17/-indol-3-yl)ethylam i no] methyl} feny 1-(2^)-2-propenové kyseliny. K ledem chlazenému roztoku methylester hydrochloridu (14,9g, 38,6 mmol) a HONH2 (50% aq. roztok, 24,0 ml, cca 391,2 mmol) byl přidán 1,0 M roztok NaOH (aq., 85 ml). Po 6 h byl ledový roztok naředěn s vodou a NH4C1 (aq., 0,86 M, 100 ml). Vzniklá sraženina byla zfiltrována, promyta s H2O a sušena za vzniku N— hydroxy-3-[4-[[ [2-(2-methyl-l/7-indol-3-yl)ethyl|am i no] methyl] feny l]-2£-2-propenam idu (m/z 350 [MH+]),
Příklady 1 až 265
Následující sloučeniny byly připraveny analogickými metodami jako bylo popsáno v příkladech Pl,P2aP3:
-21 CZ 302707 B6
- 77 CZ 302707 B6
-23 CZ 302707 B6
-24 CZ 302707 B6
- tz 302707 B6
-26CZ 302707 B6
-27 CZ 302707 B6
-28CZ 302707 B6
- 29 CZ 302707 B6
- 30 CZ 302707 B6
-31 CZ 302707 B6
-32CZ 302707 B6
Příklad | STRUKTURA | m/z (MH*) |
73 | s « | 462 |
74 | 0 \L· H Z N V (y H | 373 |
75 | Π j M * N^y H | |
76 | X > O N-S. x3-< - H | 493 |
77 ; | 0 0 o \ / λ Λ __ i /^-om H | 503 |
78 | 0 0 H | 350 |
79 | /00 1 / ^oh jr—ff H H | 549 |
- .ό CY. 302707 B6
Příklad | STRUKTURA | m/z (MH) |
80 | z- kv“ V < ó | 471 |
81 | o L Z^N OH Qr-'·^ M | 350 |
82 | -g. —k~~ ?~Λ „ ΜΪ N M | 418 |
83 | z oJ ó Ύ V Q ./'-NH \ k Q'kJ'z H | 486 |
84 | F q i ) 'ο- ί v z'^z íí | 524 |
-34CZ 302707 B6
-35 CZ 302707 B6
- 36 CZ 302707 B6
-37 CZ 302707 B6
-38CZ 302707 B6
-39 CZ 302707 Βή
-40 CZ 302707 B6
-41 CZ 302707 B6
-42 CZ 302707 B6
-43 CZ 302707 B6
-44 CZ 302707 Bó
-45 t'/ 302707 B6
-46CZ 302707 B6
-47CZ 302707 B6
-49 CZ 302707 B6
Příklad | STRUKTURA | m/z (MH*) | ||
177 | pN-^ s | i | H Z'» | 276 |
i O | ||||
178 | f Q5 | Z^f0 | ||
179 | H //° N—-// CO ·Λ'·' ó | Ύ^ι μ i | 'Z'* 0 | 455 |
o ,1 | ||||
180 | r-rC. | z-G rjNH | 'ŮM | |
- v | - | |||
0 i i | ||||
181 | z \\ N--- H | |í | K | 336 |
0 | ||||
182 | H | ,o | /°H H | 347 |
183 | O-^J- \ j V-, H | /'y VZ \._--o | O N 1 OM | 447 |
c | 'N^ K | |||
184 | G c N--[i | j3 | O | |
w |
- 50CZ 302707 B6
- 51 C7. 302707 Bó
- 5? CZ 302707 B6
- 53 ( Z 302707 B6
Příklad | STRUKTURA | m/z (MH*) |
204 | H-.N 1 I V ' NH <''v4 ° i- s +7 H | 365 |
205 | 0 1 ΛΛ HN íT”ó όπ H | 465 |
206 | 0 o N -- ;í ' : M N H | |
207 | 0 OH í H í \ /Ά. M 'i N H | 410 ! |
208 | O HO ^ÍL H H0 \ /^7 \ \ > /--/ o : H | 410 |
209 | 0 Á, CH tl ! H : H Br | |
210 | 0 i H Z^-N z,~—XOM QrC5 H | 366 |
- 54CZ 302707 B6
Příklad | STRUKTURA | m/z (MH+> |
211 | 0 0 χh H | 352 |
212 | HO 0 H | i |
213 | Cj___, f ll 0 | 368 |
214 | A Ά H qh O | 338 |
215 | Al λ A ”QH □ | 356 |
216 | 0 N — OH CCA ° H ' | 408 |
217 | °^A ^Oh 0 | 368 |
218 | F Čc-— \J A* a y- | 396 |
- 55 CZ 302707 B6
Příklad | STRUKTURA | m/z (MH*) |
219 | 0 U <Í:' ''O i | |
220 | 0 K | 342 |
221 | 0 A M y<^N OM -zí f) Ojí h' H | 392 t |
222 | i | 0 i. „ Q N - ' ' | 412 |
223 | (V^v^Z V—N il 0 | 337 |
224 | 0 MNV- CU-y0H 0 | 337 |
225 | 0 Jiv.H Sjí | 456 |
-56CZ 302707 B6
- 57 CZ 302707 B6
- 58 CZ 302707 B6
Příklad | STRUKTURA | m/z (MH*) |
241 | 0 !' <°H N-\ H \ | |
242 | O H | 406 |
243 | HO 0 N J 0 H H | 399 |
244 | O II gh ry> s H | 442 |
245 | 0 NH °H H | 350 |
246 | 0 _/ NH / J θΗ | 364 |
247 | 0 \\ .✓‘“'ΜΗ a | 402 |
- 59 CZ 302707 B6
Příklad 1 | STRUKTURA | m/z (ΜΗ*) |
248 | A-xx~ 0 | 418 |
249 | 0 Ν — χ Η \ | 364 |
250 | MO Q Η | |
251 | Ζ~\ a λ. Jl \Α. . Η ^, ' | 408 |
252 | 0 >L -°η C ΝΧ ; ^=\ | |
253 | 0 YL Μ Χ^Ν C Q:^ Α'Υ^ | |
254 | 3¾^ | 413 |
-60 CZ 302707 B6
Příklad | STRUKTURA | m/z (MH*) |
255 | 0« O H | 405 |
256 | 0 Qr^ H QH | |
257 | 0 x HÓ | 394 |
258 | 0 A ^0* \ ‘ Z/~V^ S°H v 0 C-T'' Λ X N^^X H | 390 |
259 | 0 >0 X0H Ccz- H | 434 |
260 | 0 K.H 'q H | 386 |
-61 CZ 302707 B6
Sloučeniny z příkladu I až 265 vykazují ICÍ() HDA enzymu v rozsahu od 0,005 do přibližně 0,5 μΜ,
Příklad Bl
Buněčné linie H1299 (buňky karcinomu lidských plic) a HCT116 (buňky nádoru tlustého střeva) byly získány od American Type Culture Collection, Rockville, MD, Buněčné linie byly bez kontaminace s Mycoplasma (Rapid Detection Systém od firmy Gen-Probe, lne,, San Diego, CA) a bez virální kontaminace (MAP testování firmou MA BíoServíces, Inc., Rockville, MD). Buněčné linie byly propagovány a expandovány v RPMI 1640 médiu, obsahujícím 10% teplem—inaktivovaný FBS (Life Technologies, Grand Island, NY). Buněčné expanze pro implantaci byly prováděny v buněčné výrobně (NUNC, získané od firmy Fisher Scientific, Spríngfíeld, NJ). Buňky byly sebrány pří 50 až 90% konfluenci, promyty jednou s HBSS (Hank’s Balanced Salt Solution) obsahujícím 10% FBS a byly suspendovány ve 100% HBSS.
Buněčná proliferace byla měřena s komerční MTS sadou (Promega, Madison, Wis.) pro stanovení s využitím modifikace publikovaného postupu, například postupu popsaného v Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lineš using a microculture tetrazolium assay, Alley MC, et al., Cancer Res. 1988; 48:589-601. Buňky byly pěstovány v 96jamkových deskách pro kultivaci tkání, přičemž horní a spodní řady byly ponechány prázdné. H1299 a HCT116 buňky byly suspendovány v kompletním médiu při hustotě 5,3 x 103 a 3.6 x 103 cell/ml, a 190 μΙ
-62 CZ 302707 B6 bylo přidáno do každé jamky. Každá buněčná linie byla přidána do poloviny desky. Bylo přidáno kompletní médium (220 μΙ) do svrchních a spodních řad. Po 24 hodinách bylo přidáno 10 μΐ MTS roztoku do jedné z desek kvůli určení aktivity v čase přidání sloučeniny (To). Desky byly inkubovány při 37 °C po dobu 4 h a bylo měřeno OD490 na přístroji Molecular Devices Thermo5 max při 490 nm s využitím programu Sofitmax. Deska Zo sloužila jako referenční pro počáteční aktivitu v době zahájení experimentu.
Bylo provedeno pět sériových ředění (1:4) každé sloučeniny v 96jamkové desce snejvyššími koncentracemi na okraji desky. Na jedné desce byly testovány dvě buněčné linie se dvěma slou10 ceninami. Deset mikrolitrů každého z pěti ředění bylo přidáno v trojnásobném provedení a samotné kompletní médium bylo přidáno do sloupců šest a sedm. Desky byly inkubovány při 37 °C po dobu 72 h. MTS roztok byl přidán (jako u To desky) a výsledek byl odečten po Čtyřech hodinách.
Za účelem analýzy dat, byla průměrná hodnota pozadí (samotné médium) odečtena od každé experimentální jamky; trojnásobné hodnoty byly zprůměrovány pro každé ředění dané sloučeniny. Pro kalkulaci procentuálního růstu byly použity následující rovnice.
Pokud x > To, % růstu = ((X- To) / (GC- To)) χ 100 Pokud x < To, % růstu = ((X- To) / To) x 100 kde To ~ (průměrná hodnota buněčné životnosti v čase 0) - pozadí
GC = průměrná hodnota buněk bez sloučeniny (trojnásobné provedení - pozadí X = průměrná hodnota buněk s přidáním sloučeniny (trojnásobné provedení) - pozadí „% růstu“ se vynáší proti koncentraci sloučeniny a byly použity pro výpočet hodnot IC50 s využitím lineárních regresních technik mezi datovými body kvůli odhadnutí koncentrace slou25 ceniny při 50% inhibici.
Laktátové solí N-hydroxy-3-[4-[[[2-(l//-Índol-3-yl)ethyl]airHno]methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu (CMD1), N-hydroxy-3-[4—[[(2-hydroxyethyl)[2-( 1 íř-indol-3-yl)ethyIJaminoJmethyl]fenyl]-2E-2-propenamidu (CMD2), N-hydroxy-3-[4-[[[(5-methoxy-l//-indol-3-yl)ethyl]30 aminojmethyl] feny l]-2E-2-propenam idu (CMD4), N-hydroxy—3-[4—[|[2—(benzoťiir-3-yl)ethy I ]am i no] methyl] feny] ]-2E-2-propenam idu (CMD5) mající Čistotu vyšší než 95% byly rozpuštěny v čistém dimethylsulfoxidu (DMSO) za vzniku zásobního roztoku. Zásobní roztok byl ředěn pomocí 5% dextrosových injekcí, USP, těsně před dávkováním. Kromě toho byl syntetizován N-(2-aminofeny 1)-4- [N-pyridin-3-y l)methoxy karbony lam inomethy ljbenzamid podle pří35 kladu 48 z EP 0 847 992 a byl použit jako kontrolní sloučenina (CMDC). Inhibice buněčného růstu v monovrstvě po dobu 72 h působení sloučeniny bylo měřeno v trojnásobně provedeném experimentu a bylo použito pro odvození IC50 pomocí MTS stanovení. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce Bl.
Tabulka Bl
Růst monovrstvy IC50 (μΜ)
Sloučenina | Η1299 | HCT116 |
CMD1 | 0,40 | 0,03 |
CMD2 | 0,15 | 0,01 |
CMD3 | 0,58 | 0,03 |
CMD4 | 0,28 | 0,03 |
CMD5 | 0,18 | 0,03 |
CMDC | 6,80 | 0,67 |
-63 45
Výsledky ukazují, že hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vysoce aktivní při inhibici nádorového buněčného růstu. Kromě výše uvedených výsledků, bylo pozorováno, že sloučeniny selektivně inhibují nádorové buňky zatímco vykazují minimální inhibiční aktivitu u ncnádorových bunčk.
Buňky opracované s hydroxamátovými sloučeninami byly také testovány na inhibici p21 promotéru, který je klíčovým mediátorem Gl zastavení růstu a diferenciace. Hydroxamátové sloučeniny aktivují p21 promotér na snadno detekovatelnou úroveň při koncentraci kolem dvojnásobku odpovídající hodnoty 1C\O pro inhibici buněčného růstu HI299 v monovrstve. Aniž bychom se cítili vázáni nějakou teorií, zdá se, že korelace ukazuje, že HDA inhibice vede k transkripci!i aktivaci genů, které inhibují proliferaci nádorových buněk.
Příklad B2
HDA bylo částečně vyčištěno od H1299, buněk karcinomu lidských velkých plicních komůrek (získáno od American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 10852, USA). Buňky byly pěstovány do 70 až 80% konťluence v RPMI médiu v přítomnosti 10% FCS, byly sebrány a lyžovány sonifikací. Lyzát byl centrifugován při 23,420 g po dobu 10 až 15 min, kapalina byla aplikována na kolonu Hiload 26/10 vysoce účinnou Q-sepharosu (Amersham Pharmacia Biotech), a byla ekvilibrována s pufrem obsahujícím 20 mM Tris pH 8,0 l mM EDTA, 10 mM NH,(CE, 1 mM β-merkaptoethanolu, 5% glycerin, 2 pg/ml aprotininu, I pg/ml leupeptinu a 400 mM PMSF. Proteiny byly eluovány ve 4ml alikvotu s lineárním gradientem od 0 do 500 mM NaCl ve výše uvedeném pufru při rychlosti toku 2,5 ml/min. Každý preparát částečně čištěného HDA enzymu byl titrovan kvůli určení optimálního množství potřebného k získání poměru signálu k šumu alespoň 5 ku 1. Obecně, 20 až 30 pl částečně čištěného HDA (5 až mg protein/ml) bylo smícháno se 2 pl roztoku sloučeniny v DMSO v hluboko-jamkové titrač11 i desce (Beckman). Sloučeniny byly sekvenčně naředěny v DMSO za vzniku zásobních roztoků o 20násobné koncentraci stanovení. Finální koncentrace sloučenin ve stanovení byly ΙΟρΜ, 2 pM, 400 nM, 80 nM a 16 nM s finálním zastoupením DMSO v každé enzymové reakci rovným 0,1%. Každá koncentrace sloučeniny byla stanovena ve dvojitém provedení. Substrát použitý pro reakci byl peptid s aminokyselinovou sekvencí, SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRD, odpovídající dvacedčtyřem N-koneovým aminokyselinám lidského histonu 114, biotinylovaného na N-konci a penta-acety (ováného na každém ly sinovém zbytku s ;H-acetátem. Kvůli iniciaci reakce byl substrát naředěn v 10 pl pufru A (100 mM Tris pH 8,0, 2 mM EDTA), byl přidán do enzymové směsi a byl sebrán na dně hluboko-jamkové desky pomocí centrifugace po dobu 5 minut při 1500 otáčkách za minutu. Po centrifugací byla směs inkubována při 37 °C po dobu 1,5 h. Reakce byla zastavena přídavkem 20 pl stop pufru (0,5N HCI, 0,08M kyselina octová). V tomto bodě stanovení pokračovalo fází automatické extrakce nebo byla směs zmražena několik dní při teplotě -80 °C.
Extrakce enzymaticky odštěpených Ή-acetátových skupin z reakční směsi bylo dosaženo pomocí rozpouštědla TBME (terc-butyl methylester) s využitím pracovní stanice Tomtec Quadra 96. Byl napsán program pro přidání 200 pl TBME do 96 hluboko-jamkové desky. Pracovní stanice byla programována tak, aby nasála 50 pl vzduchu následované nasátím 200 pl TBME a nakonec opět 25 pl vzduchu, přičemž se disperguje do každé jamky titrační desky. Obsah hluboké jamky byl dobře promíchán opakovaným desetinásobným pipetováním 160 pl nahoru a dolů. Před přidáním TBME k reakční směsi je nezbytné předem navlhčit pipetovou špičku s TBME, aby se zabránilo odkapávání rozpouštědla během přenosu do hluboko-jamkové desky. Organická a vodná fáze v hluboké jamce byly separovány centrifugací při 1500 otáčkách za minutu po dobu 5 min. Opti-Phase Supermix kapalně scintilačnť směs (200 pl) (Wallac) byla přidána do každé jamky 96jamkové desky Triflux (Wallac). Hluboko-jamkové desky a desky Trilux byly umístěny do pracovní stanice programované na nasátí 25 pl vzduchu do pipetové špičky, následované nasátím 100 pl horní TBME fáze a poté na přenesení do desky Trilux. Roztoky byly smíchány
-64 CZ 302707 B6 opakovaným pětinásobným nasátím a vypuštěním 509 μί, v každé jamce. Desky Triflux byly zakryty čistým filmem a byly přečteny na přístroji počítajícím kapalnou scintilaci a luminiscenci 1450 MicroBeta Trilux liquid scintillation (Wallac) s barevným/chemíckým zhášením a dpm korekcí.
Za účelem určení hodnot 1C5O, byla data analyzována tabulkovým procesorem. Analýza vyžadovala korekci na luminiscenci pozadí, která byla provedena odečtením dpm hodnot jamek bez 3H substrátu od experimentálních jamek. Zkorigované dpm hodnoty společně s využitím uživatelem definované křivkové funkce. Tato funkce využívá lineární regresní techniky mezi datovými body io k výpočtu koncentrace sloučenin vyvolávající 50% inhibicí. Výsledky jsou shrnuty v tabulce B2.
Tabulka B2
Sloučenina | HDA Enzymová aktivita IC50 (μΜ) |
CMD1 | 0,032 |
CMD2 | 0,063 |
CMD3 | 0,014 |
CMD4 | 0,014 |
CMD5 | 0,016 |
CMDC | > 10 |
Příklad B3
Buněčná linie A549 nádorových buněk lidských velkých plicních komůrek byla získána od Ame2o rican Type Culture Collection, Rockville, MD. Buněčná linie je bez kontaminace s Mycoplasma (Rapid Detection Systém od Firmy Gen-Probe, Inc., San Diego, CA) a bez virální kontaminace (MAP testování firmou MA BíoServíces, Inc., Rockville, MD). Buněčná linie byla propagována a expandována v RPMI 1640 médiu obsahujícím 10% teplem-deaktivovaný FBS (Life Technologies, Grand Island, NY). Buněčné expanze pro implantaci byly prováděny v buněčných výrob25 nících (NUNC, získaných od firmy Fisher Scientific, Spríngfíeld, NJ). Buňky byly sebrány při 50 až 90% konfluenci, promyty jednou s HBSS obsahujících 10% FBS a byly suspendovány ve 100% HBSS.
Samice nepríbuzensky křížených atymických (nu/nu) myší („Hsd:Athymic Nude-nu od firmy
Harlan Sprague Dawley, índianapolis, IN) byly anestetizovány s Metofanem (Mallinckrodt Veterinary, Inc., Mundelein, IL) a 100 μί buněčné suspenze obsahující 1 x 107 buněk bylo injektováno podkožně do pravé podpažní (laterální) oblasti všech Živočichů. Tumory byly ponechány růst asi 20 dní dokud bylo dosaženo objemu asi 100 mm3. V tomto čase byly myši nesoucí tumory s přijatelnou morfologií a velikostí rozděleny do skupin po osmi pro další studium. Rozdělovači pro35 ces vedl k vyrovnaným skupinám pokud jde o rozmezí průměrné velikosti tumorů. Protinádorová aktivita byla vyjádřena jako % T/C, srovnáním rozdílů v objemu nádorů u léčené skupiny (T) vůči kontrolní skupině jíž bylo podáno vehikulum (C). Regrese byly spočteny s využitím vzorce: (1-T/To) x 100 %, kde T je objem tumoru u léčené skupiny a konci experimentu, a To je objem tumoru na počátku experimentu.
CMD1 bylo podáváno intravenosně, jedenkrát denně 5x/týden po dobu tri týdnů, v dávkách 10, 25, 50 nebo 100 mg/kg. Finální koncentrace DMSO je 10 %. Každá testovací skupina čítala osm myší. Nádory byly změřeny a byla zaznamenána tělesná hmotnost jednotlivých živočichů. Tabulka B3 ukazuje výsledky 41. den.
- 65 CZ 302707 Β6
Tabulka B3
Sloučenina | dávka (mg/kg) | A střední objem tumoru*1 (mm1 ± SEM*') | % T/C | A% tělesná hmotnost* (% + SEM*1) |
10% DMSO/DSW* | — | 376 ± 55 | - | + 11,9 ±0,2 |
CM Dl | 10 | 121+27 | 32 | + 1,3 ± 0,3 |
CM Dl | 25 | 77 + 32 | 20 | - 0,9 + 0,3 |
CMDl | 50 | 57 + 10 | 15 | - 0,4 + 0,3 |
CM Dl | 100 | 28 ± 25 | 7 | + 0,4 + 0,3 |
Poznámka:
*1. Rozdíl středního objemu tumoru u skupiny živočichů na konci experimentu mínus střední objem tumoru na počátku.
*2. Rozdíl tělesné hmotnosti skupiny živočichů na konci experimentu mínus střední objem tumoru na počátku experimentu.
*3. Standardní odchylka průměrné hodnoty.
*4. 5% dextrosová injekce, USP.
Příklad B4
Jako v příkladu B3 s tou výjimkou, že byl použit CMD2. Tabulka B4 ukazuje výsledky.
Tabulka B4
Sloučenina | dávka (mg/kg) | A střed objem tumoru (mm’ ± SEM) | % T/C | A% tělesná hmotnost (% ± SEM) |
10% DMSO/DSW | - | 135 + 43 | - | + 6,7+ 1,1 |
CMD2 | 25 | 37+ 16 | 27 | - 4,2 ± 2,5 |
CMD2 | 50 | 29+15 | 21 | -2.9+ 1,5 |
Příklad B5
Byl zopakován příklad B3 s tou výjimkou, že byla použita buněčná linie HCT116 nádoru tlustého střeva namísto buněčné linie A549. Buněčná linie HCT1 16 byla také získána od American Type Culture Collection, Rockville, MD, a buněčná linie byla bez kontaminace s Mycoplasma a bez virální kontaminace. Výsledky byly zaznamenány 34. den a jsou uvedeny v Tabulce B5.
Tabulka B5
Sloučenina | dávka (mg/kg) | A střed objem tumoru (mm’ ± SEM) | % T/C | Δ% tělesná hmotnost (% + SEM) |
10%DMSO/D5W | - | 759+ 108 | - | - 0,4 ± 0,4 |
CMDl | 50*’« | 186+ 40 | 25 | - 7,4 ± 0,8 |
CMDl | 100 | 140+ 38 | 18 | -3.2+0,4 |
Poznámka: * 10. V této skupině bylo testováno sedm myší.
-66CZ 302707 B6
Příklad B6
Byl zopakován příklad B4 s tou výjimkou, že byla použita buněčná linie HCT116 nádoru tlustého 5 střeva namísto buněčné linie A549. Buněčná linie HCT116 byla také získána od American Type
Culture Collection, Rockville, MD, a buněčná linie byla bez kontaminace s Mycoplasma a bez virální kontaminace. Výsledky byly zaznamenány 34. den a jsou uvedeny v Tabulce B6.
ío Tabulka B6
Sloučenina | dávka (mg/kg) | Δ střední objem tumoru (mm3 ± SEM) | % T/C | Δ% tělesná hmotnost (% ± SEM) |
10% DMSO/D5W | - | 759 ±108 | — | - 0,4 ±0,4 |
CMD2 | 10 | 422 ± 75 | 56 | - 10,2 ±0,5 |
CMD2 | 25 | 305 ±47 | 40 | - 7,0 ±0,2 |
CMD2 | 50 | 97 ±30 | 13 | - 7,3 ±0,3 |
CMD2 | 100 | 132 ± 30 | 17 | - 9,4 ±0,4 |
Příklad B7
Vázání annexinu V bylo použito jako značka pro ranná stádia apoptózy. A549, HCT116 a normální kožní lidské fibroblastické (NDHF) buňky byly testovány odděleně se čtyřmi sloučeninami (CMD1, CMD2, CMD3 a CMD4) po dobu 24 nebo 48 h, obarveny s annexinem V a byly srovnány s buňkami jimž bylo podobně podáváno vehikulum (DMSO). Buňky byly vyšetřeny fluorescenčním mikroskopem. Buňky podléhající apoptóze vykazovaly zelené fluorescenční obarvení membrány. Životnost byla určena kontrastním obarvením propidíum jodídem. Buňky, u nichž byla detekována Červená fluorescence nejsou životné. Malé procento A549 a většina HCT116 buněk vykazovala buněčný povrch obarvený s annexinem V po 24h expozici každé ze čtyř sloučenin. Po 48 h působení byla většina A549 a HCT116 obarvena s annexinem V a/nebo propidium jodidem, což naznačuje, že sloučeniny vyvolávají apoptotickou buněčnou smrt. Oproti tomu, N DHF buňky nevykazovaly pozorovatelné obarvení annexinem V po 24h expozici a omezené obarvení annexinem V s CMD3 po 48 h. Tato data ukazují, že NDHF buňky přednostně podléhají neletální zástavě růstu po ošetření sloučeninou, konzistentní s profilem buněčného cyklu.
Výsledky barvení demonstrují, že hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobují, že tumorové buňky zanikají apoptózou, zatímco normální fibroblast podléhá přednostně zástavě buněčného cyklu, což jasně dokumentuje selektivní účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu.
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY kde ioRi je vodík, halogen nebo Ci až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem;R? je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C|() alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalky(alkylovou15 skupinu, cykloalkyialkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu {CHj)„C(())R,„ skupinu -(CH?)nOC(0)Rfl, aminoacylovou skupinu, skupinu I ION-C(O)-CH=C(R|}-aiy l-alkyl- a skupinu —(CH?)nR7;20 R3 a R| jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík, C| až C6 alkylová skupina, acylová skupina nebo acylaminová skupina, nebo Ri a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu C=S, nebo C=NRíí, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a R společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus,25 nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklícký kruh;R·, je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický3o polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;η, n i, n2 a ne jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6;35 X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C| až C4 alkylovou skupinu, skupinu NO?, skupinu C(O)R(, skupinu OR9, skupinu SR9, skupinu CN a skupinu NR|OR| i;Rf) je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C, až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou40 skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkyialkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu OR|? a skupinu NRnR|4;R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ORis, skupinu SRt5, skupinu S(O)Rií;, skupinu45 SO?R[7, skupinu NR)SR|4, a skupinu NR12SO2R6;-68 CZ 302707 B6R8 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR)5, skupinu NR|3Ri4, C, až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkýlovou skupinu, arylovou skupinu, heteroary lovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;R9 je vybrán ze skupiny obsahující C] až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(O)-alkyl;Rio a R]i jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ct až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;R,2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C] až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroary lal kýlovou skupinu;Ri3 a R|4 jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu. C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skpinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroaryIalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo R|; a R]4 společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C4 až C9 heterocykloalkyl, heteroaryl, póly heteroaryl, nearomatický polyheterocykius nebo směsný arylový a nearylový póly heterocyklus;Ri5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary lal kýlovou skupinu a skupinu (CH^KZRu;Rió Je vybrán ze skupiny obsahující Ct až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR]2;Rr je vybrán ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aromatický polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, poíyheteroarylovou skupinu a skupinu NR]3R14;m je celé číslo vybrané z 0 až 6; aZ je vybrán ze skupiny obsahující O, NR!3, S a S(O), kde uvedené termíny mají následující významy:„alkylová skupina“ je přímá nebo rozvětvená C', alkylová skupina, kteráje nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, zahrnující nenasycení tj. je přítomna jedna nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, acy lové skupiny, cykloalkylové skupiny, halogenu, oxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, aminoalkylové skupiny, acylaminoskupiny a skupiny OR]5;„cykloalkylová skupina“ je C3-C9 cykloalkylová skupina, kteráje nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-Có alkylová skupina, halogen, hydroxyskupina, aminoalkylová skupina, oxyalkylová skupina, alkylaminoskupina a skupina OR15;„cykloalkylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CH^jns-cykloalkyl, kde n5 je číslo 1 až 6 a je nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části nebo v cykloalkylové části substituentem uvedeným výše pro alkylovou a cykloalkylovou skupinu;-69 CZ 302707 Bó „heterocykloal kýlová skupina je 3 až 9členný alifatický kruh, který obsahuje jeden až tři heteroatomy vybrané z dusíku, síry a kyslíku a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomech uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C|-C6 alkylová skupina, C4-C9 cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, ary laiky lová skupina, heteroary laiky lová skupina, halogen, amino skupina, alkylová skupina amino skupina a skupina ORi5, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoři C1-C4 alkylová skupina, arylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina, acylová skupina, aminoacylová skupina, alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina;„arylová skupina“ je fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, O(CO)alkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkýlová skupina, alkylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina a skupina OR|5;„arylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CHíta-aryl, (Clf U |-(CHaryl}-{CH2)n5-aryl nebo -(CH2K5 iCH(aryl)(aryl), kde n5 je číslo 1 až 6 a kde ary laiky 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části nebo arylové části nebo v obou tak, jak je to popsáno výše pro alkylovou a arylovou skupinu;„heteroarylová skupina“ je 5 až 7členný aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina a další heteroarylový substituent, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména Cj-C4 alkylovou skupinou, acy lovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;„heteroarylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(O E)„<-heteroary!. kde heteroaryl a n5 jsou takové, jako bylo definováno výše a můstkující skupina je vázána k atomu uhlíku nebo atomu dusíku heteroarylové Části;„aromatický polycyklus“ je naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cj-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylamino skupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a skupina OR|5;„nearomatický polycyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kdy každý kruh může obsahovat 4 až 9 členů a každý kruh obsahuje žádnou, 1 nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb, kdy nearomatický polycyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný tak, jak je to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;„aminoacylová skupina“ je skupina vzorce -C(O}-(CH2)n-C(H)(NRi3Ri4)-(CH2)n-R$;„směsné arylové a nearylové polycykly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované kruhové systémy, kdy každý kruh může být 4 až 9členný a nejméně jeden kruh je aromatický, kdy směsné arylové a nearylové polycykly jsou nesubstituované nebo substituované nitroskupinou nebo tak, jak je to popsáno pro cykloalkylovou skupinu;„polyheteroarylová skupina“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být nezávisle 5 nebo óčlenný a obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S tak, aby kondenzovaný kruhový systém byl aromatický, kde polyheteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny a substituentu vzorce -O- <CH >Cl1“=C(CH;)(CI)), 7H a kde atomy dusíku-70CZ 302707 B6 jsou nesubstituované nebo substituované skupinou R)3. zejména C]-C4 alkylovou, acylovou, aminoacylovou a sulfonytovou skupinou;„nearomatický polyheterocyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S a obsahuje žádnou, jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, kde nearomatický póly heterocykl us je nesubstituovaný nebo substituovaný na atomu uhlíku jedním nebo více alkylovými substítuenty a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Ri?, zejména C1-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfony lovou skupinou;„směsné arylové a nearylové polyheterocykly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahovat jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, a nejméně jeden z kruhů musí být aromatický, kde směsné arylové a nearylové pólyheterocykly jsou nesubstituované nebo substituované na atomu uhlíku jedním nebo více substítuenty vybranými z -N-OH, a alkylové skupiny a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;„acylová skupina“ je skupina vzorce -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W a C(O)NR[3Rl t. kde W je R|6, H nebo cykloalkylalkylová skupina;„acy lamino skupina“ je skupina vzorce -N(R|2)C(O)-W, -N(R|2)C(0)-O-W, a -N(Ri2)C(O)NHOH, kde Rt2 a W jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde „skupina HON-C(O)~CH=C(R|)-aryl-alkyl-“ uvedená ve významu symbolu R2 je skupina vzorce kde n4 je 0 až 3 a X a Y jsou stejné, jako bylo definováno výše;nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůk
- 2. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde každý z Rh X, Y, R3 a je vodík.
- 3. Hydroxamát podle nároku 2 obecného vzorce I, kde jeden z n2 a n3 je nula a druhý je 1.
- 4. Hydroxamát podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R2 je vodík nebo -CH2-CH2-OH.
- 5. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem la-71 CZ 302707 B6 kde1)4 je 0 až 3,R? je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C( až Cft alkylovou skupinu, C.i až C<> cykloalkylovou skupinu, C,| až C<j heterocykloalkylovou skupinu, eykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, hetcroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary laiky lovou skupinu, skupinu -(CHjjnCCOjRó, aminoacylovou skupinu a skupinu -(Cl Ο,,Κ?;Rs' je heteroarylová skupina, hetcroarylalkylová skupina, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, smíšený arylový a nearylový polycyklus, polyheteroaryl nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus,15 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Hydroxamát podle nároku I obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem ia kde n4 je 0 až 3,25 R2 Je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C.j až C9 heterocykloalkylovou skupinu, eykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu -(CH2)I1C(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CH2)nR7;.io Rs’ je arylová skupina, arylalkylová skupina, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus nebo směsný arylový a nearylový polycyklus, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Hydroxamát podle nároku 6 obecného vzorce Ia, kde RC je arylová nebo arylalkylová skupina.
- 8. Hydroxamát podle nároku 7, obecného vzorce Ia, kde R5' je p-fluorfenyl, p- chlorfeny 1, p~ O-C | -C4-al ky Ifeny i, p C| ( ( -alkyl fenyl, benzyl, ortho, meta nebo para-řluorbenzyl, ortho,40 meta nebo para-chlorbenzyl, nebo ortho, meta nebo para mono, di nebo tri-O-C|-C4-alkylbenzyl.
- 9. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem lb- 72CZ 302707 Β6 kdeRi je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cí až C6 alkylovou skupinu, C4 až CŘ cykloalkylovou skupinu, cykloatkylalkylovou skupinu, skupinu -(CH^^ORzi, kde R2| je vodík, methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, aRC’je nesubstituovaný nebo substituovaný 1H-indol-3-yl, benzofuran-3-yl nebo chinolin-3nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10. Hydroxamát podle nároku 9 obecného vzorce lb, kde R5” je lZY—indol—3—yl nebo chinolin3-yl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Hydroxamát podle nároku 9 obecného vzorce lb, kde Rs” je substituovaný 1 //-indoi -3-y 1 nebo substituovaný benzofuran-3-yl.
- 12. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem Ic kde kruh obsahující Z] je aromatický nebo nearomatický, přičemž nearomatické kruhy jsou nasycené nebo nenasycené,Z, je O, S nebo N-R2o;Ris je vodík, halogen, C] až Có alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;R2o je vodík, C, až C6 alkylová skupina, C|^\alkyl-C;-Cocykloalkvlová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroary laiky lová skupina, acylová skupina nebo sulťonylová skupina;A) jsou 1, 2 nebo 3 substituenty, kteréjsou nezávisle vodík, C( až C6 alkylová skupina, skupina —OR|y, halogen, alkylaminová skupina, aminoalkylová skupina, halogen nebo heteroarylalkylová skupina;- 73 C7. 302707 B6R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík. Ci až C(, alkylovou skupinu, C'( až C<> cykloalkylovou skupinu, C4 až C, helerocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary Ial kýlovou skupinu, skupinu -{CH2)i,C(O)R<„ aminoacy lovou skupinu a skupinu -(Cl (>)„R7;R,,, je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C, až C„ alkylovou skupinu, C.j až Co cykloalkylovou skupinu, C., až C\ helerocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroary laiky lovou skupinu;v je 0, I nebo 2, p je Oaž3, a q je 1 až 5 a r je 0 nebo q je 0 a rje I až 5 aRi. Ri, R.t, R6 a R7 mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 13. Hydroxamát podle nároku 12 obecného vzorce Ic, kde Z| je skupina N-R2«.
- 14. I lydroxamát podle nároku 12 obecného vzorce lc, kde R2 je vodík nebo skupina -CTC-Cfl·OH a součet q a rje 1.
- 15. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem Id (Id), kdeZ[ je O, S nebo N- fCu.3?Rix je vodík, halogen, C) až C6 alkylová skupina, C, až C7 eykloalkylová skupina, nesubstituovaná fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina,R><) je vodík, C| až C(, alkylová skupina, C|-C6alkyl-C.r-C^cykloalkylová skupina, ary lová sku40 pina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, acylová skupina nebo sulfonylová skupina;A, jsou I, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vodík, C| až C() alkylová skupina, skupina-ORiq, nebo halogen.- 74 CZ 302707 B6Ri9 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 eykloalkylovou skupinu, C.| až C9 heterocykloal kýlovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaryl o vou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu-(CH2CH-C(CH3)(CH2))|_3H; p je 0 až 3, a q je 1 až 5 a r je 0 nebo q je 0 a r je I až 5 aRt, R2, R? a R4 mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
- 16. Hydroxamát podle nároku 15 obecného vzorce Id, kde R2 je vodík nebo skupina -CH2-CH2OH a součet q a r je 1.
- 17. Hydroxamát podle nároku 12 obecného vzorce lc vyjádřený obecným vzorcem le kde symboly mají v nároku 12 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 18. Hydroxamát podle nároku 17 obecného vzorce le, kde R]Sje vodík, fluor, chlor, brom, Ci až C4 alkylová skupina, C2 až C7 cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heteroarylová skupina.
- 19. Hydroxamát podle nároku 17 obecného vzorce le, kde R2 je vodík, nebo skupina -(CH2)PCH2OH a kde p je 1 až 3.
- 20. Hydroxamát podle nároku 19 obecného vzorce le, kde Ri je vodík a X a Y jsou každý vodík a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3.
- 21. Hydroxamát podle nároku 17 obecného vzorce le, kde R18 je vodík, methyl, ethyl, tercbutyl, trifluormethyl, cyklohexyl, fenyl, 4-meth-oxy feny], 4-trifluormethylfenyl, 2-furanyl, 2thiofenyl, nebo 2-, 3- nebo 4—pyridyl.
- 22. Hydroxamát podle nároku 21 obecného vzorce le, kde Ri je vodík nebo skupina -(CH2)pCH2OH.
- 23. Hydroxamát podle nároku 22 obecného vzorce le, kde p je 1 až 3.
- 24. Hydroxamát podle nároku 23 obecného vzorce le, kde Ri je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je l až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3,-75CZ 302707 R6
- 25. Hydroxaniát podle nároku 24 obecného vzorce le, kde R-. je vodík nebo skupina-Clb-CIl·OH a součet q a rje I.s
- 26. Ilydroxamát podle nároku 17 obecného vzorce le, kde R2o je vodík nebo Cj až C(, alkylová skupina.
- 27. Ilydroxamát podle nároku 17 vybraný ze skupiny obsahující N-hydroxy-3-[4-f[(2 hydroxyelhyl)[2-( 111—indol 3-yl)ethyl |ain»no|methyl|fcnyl |-2E-2-propenamid, N-hydroxy-310 [4—[[(2—(I H-Índol-3-yt)ethyljarnino]inethyl|ťenylj-2E-2 propenamid a N-hydroxy-3-[4-[[[2(2—methyl— I/7—indol—3—yI)othyIjamino(methyI jfenyl]-2E-2-propenamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 28. Ilydroxamát podle nároku 27. kterým je N-hydroxy-3 |4 [[(2 hvdroxyctb>l)|2-( 1H15 indol-3-yl)ethyl Jamíno Jmethyl]fenyJ|-2E-2-propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 29. Hydroxaniát, kterým je N liydro.\y-3-|4-|||2-(2 inethvl 1 //-indol--3-yl)ethylJamino|inethyI ]fenylj-2E-2- propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.2u 30. Hydroxaniát podle nároku 12 obecného vzorce Ic, vyjádřený obecným vzorcem If kde symboly mají v nároku 12 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.31. Hydroxamát podle nároku 30 obecného vzorce If, kde R2 je vodík nebo skupina -(CH2)PCH2OH a p je 1 až 3.32. Hydroxaniát podle nároku 31 obecného vzorce if, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 a rje 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3.33. Hydroxamát podle nároku 32 obecného vzorce 1 f, kde R2 je vodík nebo skupina -CH2 -CH235 OH a součet q a rje 1.34. Hydroxamát podle nároku 30, kterým je N-hydroxy-3-[4-[[[2-(benzofur-3-yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2£’--2--propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.40 35. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství hydroxamátu obecného vzorce I- 76CZ 302707 B6HO.O *1X «3 R.N kdeR.i je vodík, halogen nebo Ci až CĎ alkylová skupina s rovným řetězcem;R? je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až Cm alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu -(CH2)nC(O)R6. skupinu -(CH2)nOC(O)R6, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O)-CH=C(Ri)-aryl~alkyl- a skupinu -<CH2)nR7;R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík, Ct až C6 alkylová skupina, acylová skupina nebo acylaminová skupina, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu C~S, nebo C=NR8, nebo R? společně s dusíkem k němuž je připojen a R3 společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroaryl o vou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;R5 je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aeylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, póly heteroary lovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;n, ni, n2 a n3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6;X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C| až C4 alkylovou skupinu, skupinu NO2, skupinu C(O)R|, skupinu OR9, skupinu SR9, skupinu CN a skupinu NRioRtoRó je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C] až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkyiovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu OR|2 a skupinu NR]3R|4;R? je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ORJ5, skupinu SRi5, skupinu S(O)R]6, skupinu SO2R]7, skupinu NRl3R|4, a skupinu NR!2SO2R6;R8 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu ORtí, skupinu NR(3R]4, Ct až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkyiovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;R9 je vybrán ze skupiny obsahující Cj až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(O)-alkyl;Rio a R, i jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík. C, ažC4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;- 77 CZ 302707 R6R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až Cf, alkylovou skupinu, C4 až C<, cykloalkylovou skupinu, C» až C> heterocykioalkýlovou skupinu, C,( až C«> heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroary lovou skupinu,5 arylalkylovou skupinu a heteroary laiky lovou skupinu;Rn a Rnjsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány zc skupiny obsahující vodík, Cj až C6 alkylovou skupinu, C.j až Cq cykloalkylovou skupinu, C4 až Cq heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroary lovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary llo alkylovou skupinu, aminoacy lovou skupinu nebo RB a RB společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C.j až Cq heterocykloalky I, heteroaryl, póly heteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;Ri s je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ct až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cq cykloalkylovou is skupinu, C.( až C«, heterocykloalky lovou skupinu, arylovou skupinu, heteroary lovou skupinu, arylalkylovou skupinu, hetcroarylalkylovou skupinu a skupinu (CHi^ZR^:Ri(> j<í vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cq cykloalkylovou skupinu, C4 až Cq heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu,2o polyheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CHjjmZRi?;Rπ je vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až G> cykloalkylovou skupinu, C.j až C.j heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aromatický polycyklus, hete25 roarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, hetcroarylalkylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu a skupinu NR|3R|4;m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a 50 Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NRB, S a S(O), kde uvedené termíny mají následující významy:„alkylová skupina“ je přímá nebo rozvětvená C)-C6alkylová skupina, kteráje nesubstituovaná 55 nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, zahrnující nenasycení tj. je přítomna jedna nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, acylové skupiny, cykloalkylové skupiny, halogenu, oxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, aminoalkylové skupiny, acylaminoskupiny a skupiny ORB;io „cykloalkylová skupina“ je C,-C9 cykloalkylová skupina, kteráje nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cj-C6 alkylová skupina, halogen, hydroxyskupina, aminoalkylová skupina, oxyalkylová skupina, alky laminoskupina a skupina OR|5;45 „cykloalkylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CH2)n5-cykloalkyl, kde n5 je číslo 1 až 6 a je nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části nebo v cykloalkylové části substituentem uvedeným výše pro alkylovou a cykloalkylovou skupinu;„heterocykloalkylová skupina“ je 3 až 9členný alifatický kruh, který obsahuje jeden až tři hete50 roatomy vybrané z dusíku, síry a kyslíku a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomech uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cj-C6 alkylová skupina,C4-Cq cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, halogen, amino skupina, alkylová skupina amino skupina a skupinaORi5, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze skupiny,-78 CZ 302707 B6 kterou tvoří C|-C4 alkylová skupina, ary I alky lová skupina a heteroaryl alkylová skupina, acylová skupina, aminoacylová skupina, alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina;„arylová skupina“ je fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C]-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, O(CO)alkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina a skupina OR|5;„arylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CPUj^-aryl, -TC^jni-HGHarylHCíUXň-aryl nebo -(CH2)n5-iCH(aryl)(aryl), kde n5 je číslo I až 6 a kde arylalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části nebo arylové části nebo v obou tak, jakje to popsáno výše pro alkylovou a arylovou skupinu;„heteroarylová skupina“ je 5 až 7členný aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina a další heteroarylový substituent, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména C,-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;„heteroarylalkýlová skupina“ je skupina vzorce -(CH?),l5-heteroar\d. kde heteroaryl a n5 jsou takové, jako bylo definováno výše a můstkující skupina je vázána k atomu uhlíku nebo atomu dusíku heteroarylové části;„aromatický polycyklus“ je nafty lová skupina nebo nafty lová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylamino skupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a skupina OR15;„nearomatický polycyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kdy každý kruh může obsahovat 4 až 9 Členů a každý kruh obsahuje žádnou, 1 nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb, kdy nearomatický polycyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný tak, jakje to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;„aminoacylová skupina“ je skupina vzorce ~G(O)-(CH2)n-C(H)(NRi3R)4)-(CH2)n-R5;„směsné arylové a nearylové polycykly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované kruhové systémy, kdy každý kruh může být 4 až 9členný a nejméně jeden kruh je aromatický, kdy směsné arylové a nearylové polycykly jsou nesubstituované nebo substituované nitroskupinou nebo tak, jakje to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;„polyheteroarylová skupina“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být nezávisle 5 nebo óčlenný a obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S tak, aby kondenzovaný kruhový systém byl aromatický, kde polyheteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny a substituentu vzorce -O-(CH2CH=C(CH3)(CH2))i_3H a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména C|-C4 alkylovou, acylovou, aminoacylovou a sulfonylovou skupinou;„nearomatický polyheterocyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahuje I až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S a obsahuje žádnou, jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, kde nearomatický polyheterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný na atomu uhlíku jedním nebo více alkylovými substituenty a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rki,-79 CZ 302707 B6 zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;„směsné arylové a nearylové polyheterocvkly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované s kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až Óčlenný, obsahovat jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, a nejméně jeden z kruhů musí být aromatický, kde směsné arylové a nearylové polyheterocvkly jsou nesubstituované nebo substituované na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými z -N-Ol 1. “N-OH a alkylové skupiny a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou RL1, zejména Ci-C4 alkylovou skupinou, acylovou ío skupinou, aminoaeylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;„acylová skupina“ je skupina vzorce -C'(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W a -C(O)NR|2R|4, kde W je R|ft, H nebo cykloalkylalkylová skupina;15 „acylamino skupina“ je skupina vzorce -N(R)2)C(O)-W, -N(R|2)C(O)-O-W. a - N(R JC(O) NHOH, kde Rj2 a W jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde „skupina HON-C(O)-Cl· IC( R, >íiryl-alkyl-“ uvedená ve významu symbolu R2 je skupina vzorce kde n4 je 0 až 3 a X a Y jsou stejné, jako bylo definováno výše;25 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.36. Farmaceutická kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že hydroxamát vzorce I je vybrán ze skupiny obsahující N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(17/-indol-3yi)ethyl]aminoJmethylJfenyl]-2E-2-propenamid, N-hydroxy-3-[4-[[[2-(l//-indol-3-yl)ethylJ30 amino }methyl]fenyl]-2E-2-propenamid a Nhydroxy-3[4-[||2-(2-methyll//indol-3yl)ethyl]amino]methyi]feny]]-2£-2-propenamid ajejich farmaceuticky přijatelné soli.37. Farmaceutická kompozice podle nároku 36, vyznačující se tím, že hydroxamáíem vzorce 1 je N-hydroxy-3- [4—[[(2—hydroxyethyl)[2—(1 H-indoI-3-yl)ethyI]amino]methyl]35 fenyl]-2E-2-propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.38. Farmaceutická kompozice podle nároku 36, vyznačující se tím, že hydroxamátem vzorce I je N-hydroxy-3-[4-[l[2-(2-methyl-IH-Índol-3-yl)ethyl]amÍno]methyl]fenyl]2£-2-propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.39. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství N-hydroxy-3-[4-[[[2-(benzofur-3-yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2£-2-propenamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.45 40. Použití hydroxamátu obecného vzorce í- 80CZ 302707 B6 *5 o, kdeRi je vodík, halogen nebo Ci až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem;R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C( až C|0 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu -<CH2)nC(O)R<5, skupinu ~(CH2)nOC(O)R6, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O> CHA(R|)- ar\'l-alkyl- a skupinu -(CH2)nR7;R3 a R4 jsou stejné nebo různé ajsou nezávisle vodík, C( až C6 alkylová skupina, acylová skupina nebo acylaminová skupina, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu C=S, nebo C=NR8, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a R3 společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;Rí je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;n, ni, n2 a nejsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány z 0 až 6;X a Y jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C| až C4 alkylovou skupinu, skupinu NO2, skupinu C(O)R|, skupinu OR9, skupinu SR9, skupinu CN, a skupinu NR[0Rn;R6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Q až C(l alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu OR12 a skupinu NR]3R|4;R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu OR]5, skupinu SR|5, skupinu S(O)R]6, skupinu SCbRp, skupinu NRHR]4l a skupinu NRi2SO2R();Rr je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR)5, skupinu NR|3Rt4, C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;Ro je vybrán ze skupiny obsahující C| až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(O)-alkyl;R10 a Ri 1 jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C| ažC4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;-81 CZ 302707 B6Ri2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C, až C6 alkylovou skupinu, C4 až. C<> cykloalkylovou skupinu, C4 až C\, heterocykloalkylovou skupinu, C, až C'<> heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroarylovou skupinu,5 arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;Rn a Ru jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C| až Cft alkylovou skupinu, C4 až C<> cykloalkylovou skupinu, C4 až C<, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, id heteroarylalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo R(, a R)4 společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C4 až C.> heterocykloalkyl, hetcroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;R15 jc vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až Cf, alkylovou skupinu. C4 až C9 cykloalkylovou 15 skupinu, C, až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (OB^ZRiSRig jc vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu,20 polyheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, hetroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR,2;Ri7 jc vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až Co heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aromatický polycyklus,25 heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu a skupinu NR|3R(4;m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a 50 Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NR13, S a S(O), kde uvedené termíny mají následující významy:„alkylová skupina” je přímá nebo rozvětvená C(-C6alkylová skupina, která je nesubstituovaná 35 nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, zahrnující nenasycení tj. je přítomna jedna nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, acylové skupiny, cykloalkylové skupiny, halogenu, oxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, aminoalkylové skupiny, acylaminoskupiny a skupiny ORi5;40 „cykloalkylová skupina” je C-C) cykloalkylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ct-CĎ alkylová skupina, halogen, hydroxyskupina, aminoalkylová skupina, oxyalkylová skupina, alkylaminoskupina a skupina OR|5;45 „cykloalkylalkylová skupina je skupina vzorce -{CH^jní-cykloalkyl, kde n5 je číslo I až 6 a je nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části nebo v cykloalkylové části substituentem uvedeným výše pro alkylovou a cykloalkylovou skupinu;„heterocykloalkylová skupina je 3 až 9členný alifatický kruh, který obsahuje jeden až tři hete50 roatomy vybrané z dusíku, síry a kyslíku aje nesubstituovaná nebo substituovaná na atomech uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C|-C6 alkylová skupina,C4-C9 cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, halogen, amino skupina, alkylová skupina amino skupina a skupinaOR|5, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze skupiny,-82CZ 302707 B6 kterou tvoří C]-C4 alkylová skupina, arylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina, acylová skupina, aminoacylová skupina, alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina;„arylová skupina“ je fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná jedním nebo více sub5 stituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C|-C6 alkylová skupina, cykloalkyl alky lová skupina, (D(CO)alkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aminosu Ifony lová skupina, arylsulfonylová skupina a skupina ORi5;io „arylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CH2)n5-aiyl, 4CH2)n5-.,·-(CHaryl)-(CH2)n5-aryl nebo -(CH2)n5-iCH(aryl)(aryl), kde n5 je číslo 1 až 6 a kde arylalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části nebo arylové části nebo v obou tak, jak je to popsáno výše pro alkylovou a arylovou skupinu;is „heteroarylová skupina“ je 5 až 7členný aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina a další heteroarylový substituent, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou R13, zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;„heteroarylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CH2)n5-heteroaryl, kde heteroaryl a n5 jsou takové, jako bylo definováno výše a můstkující skupina je vázána k atomu uhlíku nebo atomu dusíku heteroarylové části;25 „aromatický polycyklus“ je naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C|-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, aikylamino skupina, aminoalkytová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a skupina OR[5;„nearomatický polycyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kdy každý kruh může obsahovat 4 až 9 členů a každý kruh obsahuje žádnou, 1 nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb, kdy nearomatický polycyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný tak, jak je to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;„aminoacylová skupina“ je skupina vzorce -C(O)-(CH2)n-C(H)(NRnR|4)-(CH2)n-R5;„směsné arylové a nearylové polycykly“ jsou bícyklické nebo tricyklické kondenzované kruhové systémy, kdy každý kruh může být 4 až 9členný a nejméně jeden kruh je aromatický, kdy směsné40 arylové a nearylové polycykly jsou nesubstituované nebo substituované nitroskupinou nebo tak, jak je to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;„pólyheteroarylová skupina“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být nezávisle 5 nebo óčlenný a obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N45 nebo S tak, aby kondenzovaný kruhový systém byl aromatický, kde póly heteroarylová skupínaje nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny a substituentu vzorce -O-<CH2CH=C(CH3)(CH2))i-íH a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména Ci-C4 alkylovou, acylovou, aminoacylovou a sulfonylovou skupinou;„nearomatický polyheterocyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N neboS a obsahuje žádnou, jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, kde nearomatický polyheterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný na atomu uhlíku jedním nebo více55 alkylovými substituenty a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou- 83 CZ 302707 B6Ri „ zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;„směsné arylové a nearylové polyheterocykly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované 5 kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až Óčlenný, obsahoval jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, a nejméně jeden z kruhů musí být aromatický, kde směsné arylové a nearylové polyheterocykly jsou nesubstituované nebo substituované na atomu uhlíku jedním nebo více substítuenty vybranými z -N-OH, ^N-OH a alkylové skupiny a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou RB, zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou io skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;„acylová skupina“ je skupina vzorce -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W a -C(O)NRbR)4, kde W je R|f), H nebo cykloalkylalkylová skupina;i? „acylamino skupina“ je skupina vzorce -N(R|2)C(O)-W, -N(R|2)C(O)-O-W, a -N(R,2)C(O>NHOH, kde R|- a W jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde „skupina HON-C(O)-C'H-C(R|)-aryl-alkyl-“ uvedená ve významu symbolu R2 je skupina vzorce kde n4 je 0 až 3 a X a Y jsou stejné, jako bylo definováno výše;25 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení proliferativního onemocnění u savce.41. Použití podle nároku 40, při němž je hydroxamátem vzorce 1 N-hydroxy-3-[4-[[(2hydro.\yethyl)|2( 1 H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid nebo jeho
- 30 farmaceuticky přijatelná sůl.42. Použití N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-l//-Índol-3-yl)ethyllamino]methyl]fenyl]-2£’2-propenamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení proliferativního onemocnění u savce.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22994300P | 2000-09-01 | 2000-09-01 | |
US29223201P | 2001-05-18 | 2001-05-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003573A3 CZ2003573A3 (cs) | 2003-06-18 |
CZ302707B6 true CZ302707B6 (cs) | 2011-09-14 |
Family
ID=26923760
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20030573A CZ302707B6 (cs) | 2000-09-01 | 2001-08-30 | N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6552065B2 (cs) |
EP (2) | EP1318980B1 (cs) |
JP (1) | JP4012819B2 (cs) |
KR (1) | KR100585484B1 (cs) |
CN (1) | CN1300110C (cs) |
AR (1) | AR035057A1 (cs) |
AT (1) | ATE376999T1 (cs) |
AU (2) | AU8212901A (cs) |
BE (1) | BE2015C062I2 (cs) |
BR (1) | BRPI0113669B8 (cs) |
CA (1) | CA2420899C (cs) |
CY (2) | CY1107839T1 (cs) |
CZ (1) | CZ302707B6 (cs) |
DE (1) | DE60131179T2 (cs) |
DK (1) | DK1318980T3 (cs) |
EC (1) | ECSP034492A (cs) |
ES (1) | ES2292610T3 (cs) |
FR (1) | FR15C0086I2 (cs) |
HU (2) | HU229796B1 (cs) |
IL (2) | IL154574A0 (cs) |
LU (1) | LU92890I2 (cs) |
MX (1) | MXPA03001832A (cs) |
MY (1) | MY136892A (cs) |
NL (1) | NL300778I2 (cs) |
NO (2) | NO324942B1 (cs) |
NZ (1) | NZ524365A (cs) |
PE (1) | PE20020354A1 (cs) |
PL (1) | PL221738B1 (cs) |
PT (1) | PT1318980E (cs) |
RU (1) | RU2302408C3 (cs) |
SI (1) | SI1318980T1 (cs) |
SK (1) | SK287609B6 (cs) |
TW (1) | TWI286544B (cs) |
WO (1) | WO2002022577A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200301423B (cs) |
Families Citing this family (455)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6777217B1 (en) | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
US6822267B1 (en) * | 1997-08-20 | 2004-11-23 | Advantest Corporation | Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board |
PT1233958E (pt) | 1999-11-23 | 2011-09-20 | Methylgene Inc | Inibidores de histona desacetilase |
US20030129724A1 (en) | 2000-03-03 | 2003-07-10 | Grozinger Christina M. | Class II human histone deacetylases, and uses related thereto |
PE20020354A1 (es) * | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
EP1335898B1 (en) | 2000-09-29 | 2005-11-23 | TopoTarget UK Limited | Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors |
US7312247B2 (en) * | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
EP2269609A3 (en) * | 2001-10-16 | 2012-07-11 | Sloan-Kettering Institute for Cancer Research | Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain with SAHA |
PL205853B1 (pl) * | 2001-11-06 | 2010-06-30 | Novartis Ag | Kombinacja zawierająca inhibitor COX-2 oraz inhibitor deacetylazy histonów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor COX-2 oraz inhibitor deacetylazy histonów, zastosowanie tej kombinacji oraz opakowanie handlowe lub produkt handlowy obejmujący inhibitor COX -2 oraz inhibitor deacetylazy histonów |
EP2082737B1 (en) | 2002-03-04 | 2014-12-31 | Merck HDAC Research, LLC | Methods of inducing terminal differentiation |
US7456219B2 (en) | 2002-03-04 | 2008-11-25 | Merck Hdac Research, Llc | Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid |
US7148257B2 (en) | 2002-03-04 | 2006-12-12 | Merck Hdac Research, Llc | Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid |
CA2479906C (en) | 2002-04-03 | 2011-02-08 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors |
AU2003219595A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-10-27 | In2Gen Co., Ltd. | Alpha,Beta-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS |
CN100566711C (zh) * | 2002-04-15 | 2009-12-09 | 斯隆-凯特林癌症研究院 | 治疗癌症的化合物及其用途 |
SG162616A1 (en) * | 2002-06-10 | 2010-07-29 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
AU2003254951A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor |
US20060100140A1 (en) * | 2002-09-13 | 2006-05-11 | Paul Dent | Combination of a) n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]2-methylphenyl}-4- (3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and b) a histone deacetylase inhibitor for the treatment of leukemia |
US7154002B1 (en) | 2002-10-08 | 2006-12-26 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
US7250514B1 (en) | 2002-10-21 | 2007-07-31 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
AU2003280838A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists |
AU2003296310A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-30 | University Of South Florida | Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis |
US7135493B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-14 | Astellas Pharma Inc. | HDAC inhibitor |
AU2004205372B2 (en) | 2003-01-17 | 2011-02-24 | Topotarget Uk Limited | Hydroxamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as HDAC inhibitors |
AU2003900608A0 (en) * | 2003-02-11 | 2003-02-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hdac inhibitor |
AU2003900587A0 (en) * | 2003-02-11 | 2003-02-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hdac inhibitor |
AU2004215624B2 (en) | 2003-02-25 | 2011-06-02 | Topotarget Uk Limited | Hydroxamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors |
KR20050122210A (ko) | 2003-03-17 | 2005-12-28 | 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 | 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제 |
AU2004241729A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Novartis Ag | Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents |
WO2005011598A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | University Of South Florida | Leukemia treatment method and composition |
JP2007501775A (ja) * | 2003-08-07 | 2007-02-01 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
AU2004262927B2 (en) * | 2003-08-08 | 2008-05-22 | Novartis Ag | Combinations comprising staurosporines |
SI1663194T1 (sl) | 2003-08-26 | 2010-08-31 | Merck Hdac Res Llc | Uporaba SAHA za zdravljenje mezotelioma |
WO2005023179A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Aton Pharma, Inc. | Combination methods of treating cancer |
CN100455564C (zh) * | 2003-09-12 | 2009-01-28 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用 |
BRPI0414506A (pt) * | 2003-09-18 | 2006-11-07 | Novartis Ag | combinação de um inibidor de histona desacetilase com um ligante de receptor de morte |
MY142589A (en) | 2003-09-22 | 2010-12-15 | S Bio Pte Ltd | Benzimidazole derivatives : preparation and pharmaceutical applications |
PL1673349T3 (pl) * | 2003-09-22 | 2010-11-30 | Mei Pharma Inc | Pochodne benzimidazolu: wytwarzanie i zastosowania farmaceutyczne |
WO2005027972A2 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-31 | Novartis Ag | Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent |
EP1682538A4 (en) * | 2003-10-27 | 2009-05-27 | S Bio Pte Ltd | BIARYL-ASSOCIATED HYDROXAMATE: PREPARATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
US9115090B2 (en) | 2003-12-02 | 2015-08-25 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+-chelating motif-tethered short-chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
EP1541549A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-15 | Exonhit Therapeutics S.A. | Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods |
US20050137234A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
WO2005065681A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Takeda San Diego, Inc. | N- hydroxy-3-(3-(1h-imidazol-2-yl)-phenyl)-acrylamide derivatives and related compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors for the treatment of cancer |
US20050197336A1 (en) * | 2004-03-08 | 2005-09-08 | Miikana Therapeutics Corporation | Inhibitors of histone deacetylase |
US7345043B2 (en) * | 2004-04-01 | 2008-03-18 | Miikana Therapeutics | Inhibitors of histone deacetylase |
BRPI0509721A (pt) | 2004-04-07 | 2007-09-25 | Novartis Ag | inibidores de iap |
WO2006020004A2 (en) * | 2004-07-19 | 2006-02-23 | Merck & Co., Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
WO2006016680A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Astellas Pharma Inc. | Hydroxyamide compounds having activity as inhibitors of histone deacetylase (hdac) |
ITMI20041869A1 (it) * | 2004-10-01 | 2005-01-01 | Dac Srl | Nuovi inibitori delle istone deacetilasi |
US8242175B2 (en) | 2004-10-01 | 2012-08-14 | Dac S.R.L. | Class of histone deacetylase inhibitors |
US7235688B1 (en) | 2004-11-04 | 2007-06-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
US20070021612A1 (en) * | 2004-11-04 | 2007-01-25 | University Of Notre Dame Du Lac | Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
US7642275B2 (en) | 2004-12-16 | 2010-01-05 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
CA2596015A1 (en) | 2005-02-14 | 2006-08-24 | Sampath K. Anandan | Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase |
US7666880B2 (en) * | 2005-03-21 | 2010-02-23 | S*Bio Pte Ltd. | Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications |
EP1861126A4 (en) | 2005-03-22 | 2009-11-18 | Harvard College | TREATMENT OF PROTEIN REMOVAL TROUBLES |
GB0509223D0 (en) * | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
GB0509225D0 (en) | 2005-05-05 | 2005-06-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Inhibitors of enzymatic activity |
US7642253B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-01-05 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
TWI415603B (zh) | 2005-05-20 | 2013-11-21 | Merck Sharp & Dohme | 1,8-辛二醯基苯胺羥胺酸(suberoylanilide hydroxamic acid)之調配物及其製配方法 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
EA200800321A1 (ru) * | 2005-07-14 | 2008-06-30 | Такеда Сан Диего, Инк. | Ингибиторы гистондеацетилазы |
WO2007016532A2 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac4 |
US20080221126A1 (en) | 2005-08-03 | 2008-09-11 | Atadja Peter W | Use of Hdac Inhibitors for the Treatment of Myeloma |
CN101282718A (zh) * | 2005-08-10 | 2008-10-08 | 诺瓦提斯公司 | 脱乙酰酶抑制剂的使用方法 |
JP2009504674A (ja) * | 2005-08-11 | 2009-02-05 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物の組合せ |
EP1940805A4 (en) * | 2005-08-26 | 2009-11-11 | Methylgene Inc | BENZODIAZEPIN AND BENZOPIPERAZINANALOGA AS INHIBITORS OF HISTONDEACETYLASE |
CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
WO2007030455A2 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac10 |
WO2007030454A2 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac9 |
WO2007038073A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac11 |
US20080255149A1 (en) | 2005-09-27 | 2008-10-16 | Novartis Ag | Carboxyamine Compounds and Methods of Use Thereof |
WO2007047978A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
WO2007047998A2 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac2 |
AU2006306240A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Novartis Ag | Combination of histone deacetylase inhibitors and radiation |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
WO2007053502A2 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac5 |
WO2007058992A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Novartis Ag | Mutations and polymorphisms of hdac6 |
JP2009516671A (ja) | 2005-11-21 | 2009-04-23 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | mTOR阻害剤を使用する神経内分泌腫瘍処置 |
US20070207950A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-09-06 | Duke University | Methods and compositions for regulating HDAC6 activity |
JP2009525955A (ja) * | 2006-01-13 | 2009-07-16 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
ZA200806778B (en) | 2006-02-07 | 2009-11-25 | Astellas Pharma Inc | N-Hydroxyacrylamide compounds |
US8222423B2 (en) | 2006-02-14 | 2012-07-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bifunctional histone deacetylase inhibitors |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
RU2452492C2 (ru) | 2006-04-05 | 2012-06-10 | Новартис Аг | КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
CA2645633A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
US7700339B2 (en) | 2006-04-14 | 2010-04-20 | Cell Signaling Technology, Inc. | Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors |
US8168383B2 (en) | 2006-04-14 | 2012-05-01 | Cell Signaling Technology, Inc. | Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors |
EP2049139A4 (en) | 2006-04-24 | 2009-06-24 | Gloucester Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF TUMORS EXPRESSING RAS |
US20090018142A9 (en) * | 2006-05-02 | 2009-01-15 | Zhengping Zhuang | Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR |
MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
BRPI0711385A2 (pt) | 2006-05-09 | 2011-11-08 | Novartis Ag | combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso |
EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US8957027B2 (en) | 2006-06-08 | 2015-02-17 | Celgene Corporation | Deacetylase inhibitor therapy |
CN101466672B (zh) * | 2006-06-12 | 2012-05-16 | 诺瓦提斯公司 | N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐 |
ES2553255T3 (es) * | 2006-06-12 | 2015-12-07 | Novartis Ag | Procedimiento para fabricar materiales de partida para N-hidroxi-3-[4-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etilaminometil]-fenil]-2E-2-propenamida |
US7989494B2 (en) * | 2006-06-12 | 2011-08-02 | Novartis Ag | Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide |
CA2654230C (en) * | 2006-06-12 | 2012-09-11 | Novartis Ag | Process for making a lactate salt of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide |
GEP20105125B (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-25 | Novartis Ag | Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl) ethyl] amino] methyl] phenyl]-2e-2-propenamide |
CA2660782A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2008030651A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
EP2064211B1 (en) | 2006-09-20 | 2015-11-11 | MEI Pharma, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine hydroxymate compounds that are inhibitors of histone deacetylase |
CA2663614A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-10 | Merck And Co., Inc. | Amine base salts of saha and polymorphs thereof |
US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
GB0619753D0 (en) | 2006-10-06 | 2006-11-15 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme inhibitors |
KR20090087013A (ko) | 2006-10-30 | 2009-08-14 | 크로마 데러퓨릭스 리미티드 | 히스톤 탈아세틸효소의 억제제로서 히드록사메이트 |
WO2008058287A1 (en) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATION OF ERα+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
CN101553223A (zh) * | 2006-12-04 | 2009-10-07 | 诺瓦提斯公司 | Hdac抑制剂和抗代谢物的组合 |
CA2671993A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Astellas Pharma Inc. | N-hydroxyacrylamide compounds |
WO2008086330A2 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Novartis Ag | Formulations of deacetylase inhibitors |
CN101662939B (zh) | 2007-02-06 | 2015-11-25 | 利克斯特生物技术公司 | 氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯,它们的制备及用途 |
KR20090110913A (ko) | 2007-02-15 | 2009-10-23 | 노파르티스 아게 | Lbh589와 암을 치료하기 위한 다른 치료제와의 조합물 |
CA2680838A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitory effect as active ingredient |
WO2008122115A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
CA2683554A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Novartis Ag | Use of hdac inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers |
CL2008001363A1 (es) * | 2007-05-11 | 2008-12-19 | Novartis Ag | Uso de un inhibidor de desacetilasa de histona para el tratamiento de melanoma. |
CA2687274A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Use of hdac inhibitors for the treatment of bone destruction |
US7737175B2 (en) | 2007-06-01 | 2010-06-15 | Duke University | Methods and compositions for regulating HDAC4 activity |
US20090035292A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | Kovach John S | Use of phosphatases to treat neuroblastomas and medulloblastomas |
CL2008002786A1 (es) * | 2007-09-20 | 2009-05-15 | Novartis Ag | Torta farmceuticamente aceptable, formada por liofilizacion, que comprende: n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il]-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida o una sal, un regulador de ph seleciondo de lactato o acidop lactico, fodfato o acido fosforico o una combinacion y un agente de volumen; proceso de elaboracion. |
WO2009045440A1 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Lixte Biotechnology Holdings, Inc. | Hdac inhibitors |
US8450525B2 (en) * | 2007-10-22 | 2013-05-28 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Histone deacetylase inhibitors |
CN101417967A (zh) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | 浙江海正药业股份有限公司 | 组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用 |
US20090131367A1 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado | Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors |
US20110044952A1 (en) * | 2007-11-27 | 2011-02-24 | Ottawa Health Research Institute | Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors |
US20110015158A1 (en) | 2007-12-11 | 2011-01-20 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
ITFI20070288A1 (it) | 2007-12-21 | 2009-06-22 | A I L Firenze Sezione Autonoma | Inibitori delle deacetilasi istoniche |
EP2100879A1 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds |
WO2009118292A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
PL2260020T3 (pl) * | 2008-03-26 | 2015-01-30 | Novartis Ag | Hydroksamianowe inhibitory deacetylaz B |
WO2010009280A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Use of hdac inhibitors for the treatment of hodgkin's disease |
JP5665740B2 (ja) | 2008-07-23 | 2015-02-04 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | デアセチラーゼ阻害剤およびその使用 |
WO2010147612A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lixte Biotechnology, Inc. | Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53 |
EP2318005B1 (en) * | 2008-08-01 | 2017-11-01 | Lixte Biotechnology, Inc. | Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
US8227473B2 (en) | 2008-08-01 | 2012-07-24 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
EP2309853A4 (en) * | 2008-08-01 | 2012-04-25 | Lixte Biotechnology Inc | METHOD FOR CELL MITITULATING BY INHIBITION OF SERIN / THREONINE PHOSPHATASE |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
TW201031406A (en) | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
GB0903480D0 (en) * | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Chroma Therapeutics Ltd | Enzyme Inhibitors |
KR101168801B1 (ko) | 2009-03-27 | 2012-07-25 | 주식회사종근당 | 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
ES2473792T3 (es) | 2009-04-03 | 2014-07-07 | Naturewise Biotech & Medicals Corporation | Compuestos cin�micos y derivados de los mismos para la inhibición de la histona desacetilasa |
US7994357B2 (en) | 2009-04-03 | 2011-08-09 | Naturewise Biotech & Medicals Corporation | Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase |
EP2454267A2 (en) | 2009-07-16 | 2012-05-23 | Royal College of Surgeons in Ireland | Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and dna-binding activity |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
WO2011019393A2 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof |
CA2770873A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
DK2467141T3 (en) | 2009-08-17 | 2019-02-18 | Intellikine Llc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF |
IN2012DN01453A (cs) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
IN2012DN01693A (cs) | 2009-08-26 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
US20110053925A1 (en) * | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Hydroxamate-Based Inhibitors of Deacetylases |
ES2487628T3 (es) | 2009-11-04 | 2014-08-22 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterocíclica útiles como inhibidores de MEK |
JP6220126B2 (ja) | 2009-11-23 | 2017-10-25 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体 |
EA201200823A1 (ru) | 2009-12-08 | 2013-02-28 | Новартис Аг | Гетероциклические производные сульфонамидов |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US20130040998A1 (en) * | 2010-01-08 | 2013-02-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fluorinated hdac inhibitors and uses thereof |
JP2013517281A (ja) | 2010-01-13 | 2013-05-16 | テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | 化合物及び方法 |
EP2533783B8 (en) | 2010-01-13 | 2015-12-16 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS for the inhibition of HDAC |
US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
UY33236A (es) | 2010-02-25 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Inhibidores dimericos de las iap |
WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
US8217079B2 (en) | 2010-03-26 | 2012-07-10 | Italfarmaco Spa | Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
EP2407164A1 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-18 | Dublin Institute of Technology Intellectual Property Ltd | Copper II complexes of phenanthroline and their use in cancer treatment |
WO2012025701A1 (en) * | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Chroma Therapeutics Ltd. | Alpha, alpha - di substituted glycine ester derivatives and their use as hdac inhibitors |
WO2012025155A1 (en) * | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases |
EP2609078A1 (en) * | 2010-08-27 | 2013-07-03 | Novartis AG | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases |
UY33794A (es) | 2010-12-13 | 2012-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores diméricos de las iap |
US20130266590A1 (en) | 2010-12-13 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Dimeric iap inhibitors |
EP2663312B1 (en) | 2011-01-10 | 2017-10-11 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
TW201245115A (en) * | 2011-01-24 | 2012-11-16 | Chdi Foundation Inc | Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2828483A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-11-01 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
CN103648492A (zh) | 2011-03-09 | 2014-03-19 | 赛伦诺科学有限公司 | 利用组蛋白脱乙酰酶抑制物改善受损的内源纤维蛋白溶解作用的化合物和方法 |
EA201391820A1 (ru) | 2011-06-09 | 2014-12-30 | Новартис Аг | Гетероциклические сульфонамидные производные |
KR20140056212A (ko) | 2011-06-14 | 2014-05-09 | 노파르티스 아게 | 골수성증식 신생물과 같은 암 치료에서의 파노비노스타트와 룩소리티닙의 조합물 |
WO2012175520A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
EP2723740A1 (en) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Novartis AG | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
WO2014081405A2 (en) | 2011-08-17 | 2014-05-30 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol |
BR112014006223A8 (pt) | 2011-09-15 | 2018-01-09 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação |
EP2776037B1 (en) | 2011-11-11 | 2019-01-09 | Novartis AG | Method of treating a proliferative disease |
SI2782557T1 (sl) | 2011-11-23 | 2019-02-28 | Array Biopharma, Inc., | Farmacevtske formulacije |
CN103130673B (zh) * | 2011-11-28 | 2017-05-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种阿戈美拉晶型i的制备方法 |
US8969341B2 (en) | 2011-11-29 | 2015-03-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
MX353342B (es) | 2011-12-22 | 2018-01-08 | Novartis Ag | Derivados de dihidro-benzo-oxazina y dihidro-pirido-oxazina. |
CA2859862A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
BR112014015322A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
US20140357666A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
EA201491259A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания |
JP2015503519A (ja) | 2011-12-23 | 2015-02-02 | ノバルティス アーゲー | Bcl2と結合相手の相互作用を阻害するための化合物 |
HK1200809A1 (en) * | 2011-12-29 | 2015-08-14 | 药品循环有限责任公司 | Cinnamic acid hydroxyamides as inhibitors of histone deacetylase 8 |
AU2013207900B2 (en) | 2012-01-12 | 2017-12-07 | Cambridge Enterprise Limited | Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an E3 ubiquitin ligase |
JO3357B1 (ar) | 2012-01-26 | 2019-03-13 | Novartis Ag | مركبات إيميدازوبيروليدينون |
TWI573792B (zh) * | 2012-02-01 | 2017-03-11 | 歐陸斯迪公司 | 新穎治療劑 |
US20150297604A1 (en) | 2012-04-03 | 2015-10-22 | Novartis Ag | Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use |
JP6078639B2 (ja) | 2012-05-15 | 2017-02-08 | ノバルティス アーゲー | Abl1、abl2およびbcr−abl1の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体 |
MX357305B (es) | 2012-05-15 | 2018-07-04 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de abl-1, abl-2, y bcr-abl1. |
AU2013261128B2 (en) | 2012-05-15 | 2015-11-12 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1 |
WO2013171642A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Novartis Ag | Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1 |
JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
EP2861256B1 (en) | 2012-06-15 | 2019-10-23 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
AR091773A1 (es) | 2012-07-16 | 2015-02-25 | Chdi Foundation Inc | Inhibidores de la histona desacetilasa y composiciones y sus metodos de uso |
US9738643B2 (en) | 2012-08-06 | 2017-08-22 | Duke University | Substituted indazoles for targeting Hsp90 |
SG10201703682YA (en) | 2012-10-02 | 2017-06-29 | Epitherapeutics Aps | Inhibitors of histone demethylases |
HUE048584T2 (hu) | 2012-10-30 | 2020-08-28 | Mei Pharma Inc | Kombinációs terápiák kemorezisztens rákok kezelésére |
EP3919069A1 (en) | 2012-11-05 | 2021-12-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions |
CN104994850A (zh) | 2012-11-08 | 2015-10-21 | 诺华股份有限公司 | 包含b-raf抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合以及其在治疗增生性疾病中的用途 |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
EP2948451B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-12 | Novartis AG | Substituted purinone compounds |
EP2948453B1 (en) | 2013-01-22 | 2017-08-02 | Novartis AG | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
SG10201707027SA (en) | 2013-02-27 | 2017-09-28 | Epitherapeutics Aps | Inhibitors of histone demethylases |
JP2016512835A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用 |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
AU2014251038A1 (en) | 2013-04-08 | 2015-11-26 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
CN105209036B (zh) | 2013-04-09 | 2018-10-26 | 莱克斯特生物技术公司 | 氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯的配制品 |
US9878986B2 (en) | 2013-04-29 | 2018-01-30 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Compounds for selective histone deacetylase inhibitors, and pharmaceutical composition comprising the same |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
CN105764501A (zh) | 2013-07-26 | 2016-07-13 | 现代化制药公司 | 改善比生群治疗效益的组合物 |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
RU2675105C9 (ru) | 2013-09-22 | 2019-01-09 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. | Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования |
EP3757130A1 (en) | 2013-09-26 | 2020-12-30 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
CN103467359B (zh) * | 2013-09-27 | 2015-04-22 | 山东大学 | 一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途 |
CN103664734B (zh) * | 2013-12-10 | 2015-09-23 | 广州康缔安生物科技有限公司 | 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用 |
PT3080125T (pt) | 2013-12-12 | 2018-12-14 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Novos derivados de azaindole como inibidores seletivos da histona-desacetilase (hdac) e composições farmacêuticas que compreendem os mesmos |
KR101685639B1 (ko) | 2014-01-03 | 2016-12-12 | 주식회사 종근당 | 신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
CA2940666C (en) | 2014-02-28 | 2022-08-23 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
KR102442436B1 (ko) | 2014-03-14 | 2022-09-15 | 노파르티스 아게 | Lag-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도 |
WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
EP3122728A4 (en) | 2014-03-28 | 2017-10-25 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
WO2015153498A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Epitherapeutics, Aps | Inhibitors of histone demethylases |
US10426753B2 (en) | 2014-04-03 | 2019-10-01 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
US20180228907A1 (en) | 2014-04-14 | 2018-08-16 | Arvinas, Inc. | Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same |
KR20220101015A (ko) | 2014-04-14 | 2022-07-18 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법 |
GB201409471D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201409488D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201409485D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
US10071164B2 (en) | 2014-08-11 | 2018-09-11 | Yale University | Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use |
EP3180349B1 (en) | 2014-08-12 | 2025-03-12 | Monash University | Lymph directing prodrugs and therapeutic uses thereof |
JP2017526675A (ja) | 2014-08-27 | 2017-09-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼを阻害するための化合物および方法 |
EP2995630A1 (en) | 2014-09-09 | 2016-03-16 | Dublin Institute of Technology | Hybrid compounds formed from ionic liquids and uses thereof in ion selective electrodes |
WO2016040882A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of egfr inhibitors |
MX378690B (es) | 2014-10-03 | 2025-03-11 | Novartis Ag | Terapias de combinacion. |
AU2015340300B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-12-05 | Bicyclerd Limited | Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP |
TWI744225B (zh) | 2015-02-27 | 2021-11-01 | 美商林伯士拉克許米公司 | 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途 |
BR112017018908A2 (pt) | 2015-03-10 | 2018-04-17 | Aduro Biotech, Inc. | composições e métodos para ativar a sinalização dependente do "estimulador do gene de interferon |
CR20170420A (es) | 2015-03-13 | 2017-10-03 | Forma Therapeutics Inc | Compuestos y composiciones de alfa-cinamida como inhibidores de hdac8 |
KR20230175343A (ko) | 2015-03-18 | 2023-12-29 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들 |
DK3297992T3 (da) | 2015-05-22 | 2020-04-20 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | Heterocykliske alkylderivatforbindelser som selektive histondeacetylase-inhibitorer og farmaceutiske sammensætninger omfattende samme |
WO2017004133A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
WO2017004134A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
CA2995036A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tunable endogenous protein degradation |
WO2017032281A1 (zh) * | 2015-08-21 | 2017-03-02 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 帕比司他乳酸盐的新晶型 |
EP4327809A3 (en) | 2015-09-02 | 2024-04-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
CN108137482B (zh) | 2015-09-08 | 2024-03-15 | 莫纳什大学 | 定向淋巴的前药 |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
EP4112611A3 (en) | 2015-10-23 | 2023-03-22 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof |
RU2018120330A (ru) | 2015-11-02 | 2019-12-04 | Йейл Юниверсити | Химерные соединения, осуществляющие нацеливание для протеолиза, и способы их получения и применения |
ITUB20155193A1 (it) | 2015-11-03 | 2017-05-03 | Italfarmaco Spa | Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili |
US11357742B2 (en) | 2015-12-14 | 2022-06-14 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2017106328A1 (en) | 2015-12-14 | 2017-06-22 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer |
US11370792B2 (en) | 2015-12-14 | 2022-06-28 | Raze Therapeutics, Inc. | Caffeine inhibitors of MTHFD2 and uses thereof |
PT3393468T (pt) | 2015-12-22 | 2023-01-19 | X4 Pharmaceuticals Inc | Métodos para tratar imunodeficiências |
CN105732467A (zh) * | 2016-01-13 | 2016-07-06 | 深圳市康立生生物科技有限公司 | 一种panobinostat(帕比司他)的制备方法 |
WO2017156179A1 (en) | 2016-03-09 | 2017-09-14 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
LT3426243T (lt) | 2016-03-09 | 2021-08-10 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-fosfogliceratdehidrogenazės inhibitoriai ir jų panaudojimas |
CA3017411C (en) | 2016-03-15 | 2024-06-25 | Oryzon Genomics, S.A. | Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors |
SG10201913290QA (en) | 2016-03-15 | 2020-03-30 | Oryzon Genomics Sa | Combinations of lsd1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies |
EP3440112A4 (en) | 2016-04-08 | 2019-10-09 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US11261187B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-03-01 | Duke University | Compounds and methods for targeting HSP90 |
AR108257A1 (es) | 2016-05-02 | 2018-08-01 | Mei Pharma Inc | Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas |
EP4483875A3 (en) | 2016-05-10 | 2025-04-02 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
EP4491236A3 (en) | 2016-05-10 | 2025-04-02 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
WO2017197051A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation |
WO2017223229A1 (en) | 2016-06-21 | 2017-12-28 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Cxcr4 inhibitors and uses thereof |
CN109562106B (zh) | 2016-06-21 | 2023-03-21 | X4 制药有限公司 | Cxcr4抑制剂及其用途 |
CA3068059A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-28 | The University Of Melbourne | Activators of hiv latency |
CN109641838A (zh) | 2016-06-21 | 2019-04-16 | X4 制药有限公司 | Cxcr4抑制剂及其用途 |
WO2018015493A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Royal College Of Surgeons In Ireland | Metal complexes having therapeutic applications |
US20190209669A1 (en) | 2016-08-23 | 2019-07-11 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
WO2018054960A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
US11266631B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-03-08 | Purdue Pharmaceutical Products L.P. | Hodgkin lymphoma therapy |
IL315777A (en) | 2016-10-14 | 2024-11-01 | Takeda Pharmaceuticals Co | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
WO2018075937A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
US10414727B2 (en) | 2016-11-08 | 2019-09-17 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl amino piperidine mTORC inhibitors and uses thereof |
EP3548005A4 (en) | 2016-11-29 | 2020-06-17 | Puretech Health LLC | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
WO2018106636A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Raze Therapeutics, Inc. | Shmt inhibitors and uses thereof |
EP4324477A3 (en) | 2016-12-08 | 2024-05-22 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes for modulation of immune response |
EP3559018A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Bicyclerd Limited | Peptide derivatives having novel linkage structures |
US10624968B2 (en) | 2017-01-06 | 2020-04-21 | Bicyclerd Limited | Compounds for treating cancer |
EP4119552A1 (en) | 2017-02-08 | 2023-01-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Regulating chimeric antigen receptors |
TWI868528B (zh) | 2017-03-08 | 2025-01-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | Tyk2抑制劑之生產方法 |
EP3375778A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aryl-piperidine derivatives |
EP3375784A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aza-dihydro-acridone derivatives |
WO2018191146A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof |
JOP20180036A1 (ar) | 2017-04-18 | 2019-01-30 | Vifor Int Ag | أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة |
US10857196B2 (en) | 2017-04-27 | 2020-12-08 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands and uses thereof |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
CN107141244B (zh) * | 2017-05-08 | 2019-11-19 | 潍坊医学院 | 吲哚丁酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用 |
GB201709406D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro-Cletique S A | Compounds for treating TNBC |
GB201709402D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating t-pll |
GB201709403D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating sarcoma |
GB201709405D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating ovarian cancer |
CN118440096A (zh) | 2017-06-20 | 2024-08-06 | C4医药公司 | 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体 |
US10899798B2 (en) | 2017-06-26 | 2021-01-26 | Bicyclerd Limited | Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof |
MX2020001103A (es) | 2017-07-28 | 2020-08-17 | Nimbus Lakshmi Inc | Inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2) y usos de los mismos. |
CN111183147B (zh) | 2017-08-04 | 2024-07-05 | 拜斯科技术开发有限公司 | Cd137特异性的双环肽配体 |
KR101977970B1 (ko) | 2017-08-04 | 2019-05-14 | 중원대학교 산학협력단 | 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
WO2019034866A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Bicyclerd Limited | BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF |
WO2019034868A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Bicyclerd Limited | CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF |
EP3675838A4 (en) | 2017-08-29 | 2021-04-21 | PureTech LYT, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
WO2019060693A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
IL273432B (en) | 2017-09-22 | 2022-09-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein degraders and uses thereof |
EP3461480A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer |
EP3461488A1 (en) | 2017-09-27 | 2019-04-03 | Onxeo | Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer |
WO2019084030A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Genentech, Inc. | (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
WO2019084026A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Genentech, Inc. | (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
AU2018353984A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-05-07 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
EP3710006A4 (en) | 2017-11-19 | 2021-09-01 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE |
US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
US11602534B2 (en) | 2017-12-21 | 2023-03-14 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimidine derivative kinase inhibitors |
IL315310A (en) | 2017-12-26 | 2024-10-01 | Kymera Therapeutics Inc | Irak degraders and uses thereof |
EP3737666A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES |
US11512080B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
JP7450541B2 (ja) | 2018-01-20 | 2024-03-15 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法 |
IL312674A (en) | 2018-01-29 | 2024-07-01 | Merck Patent Gmbh | GCN2 inhibitors and uses thereof |
US10988477B2 (en) | 2018-01-29 | 2021-04-27 | Merck Patent Gmbh | GCN2 inhibitors and uses thereof |
FI3752182T3 (fi) | 2018-02-12 | 2024-07-30 | Inimmune Corp | Tollin kaltaisen reseptorin ligandeja |
WO2019162682A1 (en) | 2018-02-23 | 2019-08-29 | Bicycletx Limited | Multimeric bicyclic peptide ligands |
EA202091742A1 (ru) | 2018-02-27 | 2021-02-19 | Артакс Биофарма Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМЕНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ TCR-Nck |
WO2019183523A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Genentech, Inc. | Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl) |
EP3774772A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-02-17 | Arvinas Operations, Inc. | Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same |
IL278122B2 (en) | 2018-04-24 | 2024-01-01 | Vertex Pharma | Pteridinone compounds and uses thereof |
HRP20241163T1 (hr) | 2018-04-24 | 2024-11-22 | Merck Patent Gmbh | Antiproliferacijski spojevi i njihova uporaba |
JP2021533181A (ja) | 2018-06-13 | 2021-12-02 | アンフィスタ セラピューティクス リミテッド | UchL5を標的化するための二機能性分子 |
WO2019238886A1 (en) | 2018-06-13 | 2019-12-19 | University Of Dundee | Bifunctional molecules for targeting usp14 |
US11925690B2 (en) | 2018-06-13 | 2024-03-12 | Amphista Therapeutics Limited | Bifunctional molecules for targeting Rpn11 |
LT3813946T (lt) | 2018-06-15 | 2024-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rapamicino analogai ir jų panaudojimas |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
CN108752255A (zh) * | 2018-07-19 | 2018-11-06 | 重庆医科大学 | 一种帕比司他及其关键中间体的制备方法 |
EP3826988A4 (en) | 2018-07-24 | 2023-03-22 | Hygia Pharmaceuticals, LLC | COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGUES FOR CANCER |
US10548889B1 (en) | 2018-08-31 | 2020-02-04 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use |
EP3846793B1 (en) | 2018-09-07 | 2024-01-24 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
CN113271940A (zh) | 2018-10-15 | 2021-08-17 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂和其用途 |
CN112955459A (zh) | 2018-10-23 | 2021-06-11 | 拜斯科技术开发有限公司 | 双环肽配体和其用途 |
CN109574936B (zh) * | 2018-11-23 | 2022-02-22 | 沈阳药科大学 | 一种具有hdac6抑制活性的异羟肟酸类化合物及其应用 |
EP3886904A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-13 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAQ-TYPE KINASE DEGRADING AGENTS AND THEIR USES |
JP7530360B2 (ja) | 2018-11-30 | 2024-08-07 | 武田薬品工業株式会社 | Tyk2阻害剤およびその使用 |
GB201820288D0 (en) | 2018-12-13 | 2019-01-30 | Bicycle Tx Ltd | Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP |
GB201820325D0 (en) | 2018-12-13 | 2019-01-30 | Bicyclerd Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for psma |
US12377076B2 (en) | 2018-12-18 | 2025-08-05 | Purdue Pharma L.P. | Compounds for treating lymphoma or a T-cell malignant disease |
CN120698983A (zh) | 2018-12-20 | 2025-09-26 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
EP3670659A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer |
CN113348021B (zh) | 2019-01-23 | 2025-07-11 | 武田药品工业株式会社 | Tyk2抑制剂和其用途 |
WO2020165600A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof |
WO2020201753A1 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Bicycletx Limited | Bicycle toxin conjugates and uses thereof |
JP2022527114A (ja) | 2019-04-05 | 2022-05-30 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 分解剤およびそれらの使用 |
TW202108559A (zh) | 2019-05-31 | 2021-03-01 | 美商醫肯納腫瘤學公司 | Tead抑制劑及其用途 |
GB201913123D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
GB201913121D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
GB201913124D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
WO2021050992A1 (en) | 2019-09-11 | 2021-03-18 | Vincere Biosciences, Inc. | Usp30 inhibitors and uses thereof |
GB201913122D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Seald As | Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma |
KR20220105631A (ko) | 2019-09-13 | 2022-07-27 | 님버스 새턴 인코포레이티드 | Hpk1 길항제 및 이의 용도 |
EP3798250A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-03-31 | University College Dublin | Hyperbranched cationic polymers useful as nucleic acid delivery vectors for transfecting |
WO2021058492A1 (en) | 2019-09-25 | 2021-04-01 | University College Dublin | Nanoparticle compositions for gene therapy |
WO2021092174A1 (en) * | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof |
BR112022010754A2 (pt) | 2019-12-05 | 2022-08-23 | Anakuria Therapeutics Inc | Análogos de rapamicina e usos dos mesmos |
US11591332B2 (en) | 2019-12-17 | 2023-02-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
CA3161878A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Matthew M. Weiss | Irak degraders and uses thereof |
PH12022551486A1 (en) | 2019-12-19 | 2023-11-13 | Arvinas Operations Inc | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
EP4081308A4 (en) | 2019-12-23 | 2024-01-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | SMARCA DEGRADERS AND USES THEREOF |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
JP2023514147A (ja) | 2020-02-05 | 2023-04-05 | ピュアテック・エル・ワイ・ティ・インコーポレイテッド | 神経ステロイドの脂質プロドラッグ |
IT202000004075A1 (it) | 2020-02-27 | 2021-08-27 | Flamma Spa | Processo per la preparazione di panobinostat |
TW202146393A (zh) | 2020-03-03 | 2021-12-16 | 美商皮克醫療公司 | Eif4e抑制劑及其用途 |
EP4117662A4 (en) | 2020-03-10 | 2024-04-03 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING NEUTROPENIA |
WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
BR112022018678A2 (pt) | 2020-03-19 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos |
US12359208B2 (en) | 2020-04-15 | 2025-07-15 | California Institute Of Technology | Thermal control of T-cell immunotherapy through molecular and physical actuation |
US20230250110A1 (en) | 2020-06-03 | 2023-08-10 | Kymera Therapeutics, Inc. | Deuterated irak degraders and uses thereof |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
WO2022038158A1 (en) | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Bicycletx Limited | Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof |
WO2022047259A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
TW202233612A (zh) | 2020-10-23 | 2022-09-01 | 美商林伯士科羅索公司 | Ctps1抑制劑及其用途 |
WO2022120353A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
IL303376A (en) | 2020-12-02 | 2023-08-01 | Ikena Oncology Inc | Tead inhibitors and uses thereof |
KR20230137889A (ko) | 2020-12-18 | 2023-10-05 | 암피스타 테라퓨틱스 엘티디 | 표적화된 단백질 분해를 위한 신규의 2기능성 분자 |
GB202020359D0 (en) | 2020-12-22 | 2021-02-03 | Midatech Pharma Wales Ltd | Pharmaceutical compositions and use thereof in combination therapy for brain cancer |
EP4271664A4 (en) | 2020-12-30 | 2025-06-11 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAQ DECORATORS AND USES THEREOF |
AU2022216810A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-08-24 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2022167445A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
TW202245788A (zh) | 2021-02-15 | 2022-12-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak4降解劑及其用途 |
KR20240007155A (ko) | 2021-04-09 | 2024-01-16 | 님버스 클리오, 인코포레이티드 | Cbl-b 조절제 및 이의 용도 |
KR20230172548A (ko) | 2021-04-16 | 2023-12-22 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Mek 억제제 및 이의 용도 |
CA3217792A1 (en) | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Kymera Therapeutics, Inc | Cdk2 degraders and uses thereof |
CA3229560A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | Christopher L. Vandeusen | Eif4e inhibitors and uses thereof |
EP4392421A1 (en) | 2021-08-25 | 2024-07-03 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
EP4405680A1 (en) | 2021-09-20 | 2024-07-31 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor |
GB2611043A (en) | 2021-09-22 | 2023-03-29 | Univ Dublin City | A cis-platinum(II)-oligomer hybrid |
KR20240110592A (ko) | 2021-10-29 | 2024-07-15 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Irak4 분해제 및 이의 합성 |
WO2023089183A1 (en) | 2021-11-19 | 2023-05-25 | Branca Bunus Limited | A composition comprising a therapeutically active agent packaged within a drug delivery vehicle |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
IL314437A (en) | 2022-01-31 | 2024-09-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK joints and their uses |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023194441A1 (en) | 2022-04-05 | 2023-10-12 | Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale | Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer |
GB2617409B (en) | 2022-04-27 | 2024-06-26 | Cancertain Ltd | Method for predicting responsiveness to therapy |
WO2023211889A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
US11878958B2 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-23 | Ikena Oncology, Inc. | MEK inhibitors and uses thereof |
WO2023242597A1 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Amphista Therapeutics Limited | Bifunctional molecules for targeted protein degradation |
CN119816589A (zh) | 2022-08-02 | 2025-04-11 | 国立大学法人北海道大学 | 使用细胞器复合体改善细胞疗法的方法 |
TW202416972A (zh) | 2022-08-02 | 2024-05-01 | 英商利米那生物科技有限公司 | 經取代之吡啶酮gpr84拮抗劑及其用途 |
IL318575A (en) | 2022-08-02 | 2025-03-01 | Liminal Biosciences Ltd | HETEROARYL CARBOXAMIDE AND GPR84-RELATED ANTAGONISTS AND USES THEREOF |
JP2025527247A (ja) | 2022-08-02 | 2025-08-20 | リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド | アリール-トリアゾリル及び関連するgpr84アンタゴニストならびにそれらの使用 |
WO2024041744A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Biodexa Ltd. | Combination therapy for brain cancer |
WO2024112894A1 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
WO2024184266A1 (en) | 2023-03-03 | 2024-09-12 | Ionctura Sa | Combination of roginolisib and hdac inhibitor in the treatment of haematological malignancy |
AU2024312190A1 (en) | 2023-06-23 | 2025-07-03 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
WO2025026925A1 (en) | 2023-07-28 | 2025-02-06 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Gtf2i inhibitors and uses thereof |
WO2025062372A1 (en) | 2023-09-21 | 2025-03-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease |
WO2025078542A1 (en) | 2023-10-11 | 2025-04-17 | Technological University Dublin | Coumarin-metal complexes and uses thereof |
CN118027033A (zh) * | 2024-01-26 | 2024-05-14 | 四川大学 | 一种hdac6抑制剂及其制备方法和在抗炎和溃疡性结肠炎中的用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995031977A1 (en) * | 1994-05-19 | 1995-11-30 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
WO1998055449A1 (en) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | The University Of Queensland | Hydroxamic acid compounds having anticancer and anti-parasitic properties |
WO2001038322A1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993012075A1 (en) | 1991-12-10 | 1993-06-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide |
GB9215665D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | British Bio Technology | Compounds |
US5569668A (en) * | 1995-03-29 | 1996-10-29 | Webster; John M. | Indole derivatives with antibacterial and antimycotic properties |
US5722242A (en) * | 1995-12-15 | 1998-03-03 | Borealis Technical Limited | Method and apparatus for improved vacuum diode heat pump |
US6777217B1 (en) | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
JPH10182583A (ja) | 1996-12-25 | 1998-07-07 | Mitsui Chem Inc | 新規ヒドロキサム酸誘導体 |
AU8684598A (en) | 1997-08-05 | 1999-03-01 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
US6127392A (en) | 1997-08-05 | 2000-10-03 | American Home Products Corporation | Anthranilic acid analogs |
DE69920247T2 (de) | 1998-10-19 | 2005-09-29 | Methylgene, Inc., Saint-Laurent | Veränderung der dns methyltransferase durch kombinationstherapie |
US6110922A (en) | 1998-12-29 | 2000-08-29 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
UA74781C2 (en) | 1999-04-02 | 2006-02-15 | Abbott Lab | Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion |
TR200201052T2 (tr) | 1999-09-08 | 2003-01-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Yeni hücre farklılaştırıcı ajanlar sınıfı ve hıstone deacetylase inhibitörleri, ve burada kullanım yöntemleri |
GB9922173D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO2001042437A2 (en) | 1999-12-08 | 2001-06-14 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Histone deacetylase-8 proteins, nucleic acids, and methods of use |
TW427572U (en) * | 1999-12-17 | 2001-03-21 | Hon Hai Prec Ind Co Ltd | Electrical connector |
WO2001070675A2 (en) | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
EP1438404A2 (en) | 2000-03-24 | 2004-07-21 | Methylgene, Inc. | Inhibition of specific histone deacetylase isoforms |
EP1314721A1 (en) | 2000-08-31 | 2003-05-28 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel propenohydroxamic acid derivatives |
PE20020354A1 (es) * | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
PL362546A1 (en) | 2000-10-05 | 2004-11-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co, Ltd. | Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors |
SE0101386D0 (sv) | 2001-04-20 | 2001-04-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
SK602004A3 (en) | 2001-08-11 | 2004-11-03 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Selective estrogen receptor modulators |
US6706686B2 (en) * | 2001-09-27 | 2004-03-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy |
DE10152764A1 (de) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Linde Ag | Ventil für kryogene Medien |
-
2001
- 2001-08-28 PE PE2001000866A patent/PE20020354A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-30 IL IL15457401A patent/IL154574A0/xx unknown
- 2001-08-30 KR KR1020037002446A patent/KR100585484B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-30 WO PCT/EP2001/010037 patent/WO2002022577A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-30 NZ NZ524365A patent/NZ524365A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 DK DK01960717T patent/DK1318980T3/da active
- 2001-08-30 BR BRPI0113669A patent/BRPI0113669B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 PT PT01960717T patent/PT1318980E/pt unknown
- 2001-08-30 CA CA2420899A patent/CA2420899C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 PL PL361408A patent/PL221738B1/pl unknown
- 2001-08-30 AR ARP010104140A patent/AR035057A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-30 AU AU8212901A patent/AU8212901A/xx active Pending
- 2001-08-30 ES ES01960717T patent/ES2292610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 AT AT01960717T patent/ATE376999T1/de active
- 2001-08-30 SK SK242-2003A patent/SK287609B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 MX MXPA03001832A patent/MXPA03001832A/es active IP Right Grant
- 2001-08-30 EP EP01960717A patent/EP1318980B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 HU HU0300880A patent/HU229796B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-08-30 CZ CZ20030573A patent/CZ302707B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 DE DE60131179T patent/DE60131179T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 RU RU2003108857A patent/RU2302408C3/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-30 EP EP07115019A patent/EP1870399A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-30 AU AU2001282129A patent/AU2001282129B2/en not_active Ceased
- 2001-08-30 JP JP2002526830A patent/JP4012819B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 MY MYPI20014079A patent/MY136892A/en unknown
- 2001-08-30 CN CNB018150675A patent/CN1300110C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-30 SI SI200130803T patent/SI1318980T1/sl unknown
- 2001-08-31 US US09/944,275 patent/US6552065B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-31 TW TW090121617A patent/TWI286544B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-19 US US10/299,518 patent/US6833384B2/en active Active
-
2003
- 2003-02-20 IL IL154574A patent/IL154574A/en active IP Right Grant
- 2003-02-21 ZA ZA200301423A patent/ZA200301423B/en unknown
- 2003-02-25 EC EC2003004492A patent/ECSP034492A/es unknown
- 2003-02-25 NO NO20030867A patent/NO324942B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-09 US US10/984,501 patent/US7067551B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-04-20 US US11/408,129 patent/US20060189674A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-12-19 CY CY20071101619T patent/CY1107839T1/el unknown
-
2008
- 2008-03-11 US US12/045,885 patent/US20080176849A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-11-30 NL NL300778C patent/NL300778I2/nl unknown
- 2015-12-01 LU LU92890C patent/LU92890I2/xx unknown
- 2015-12-03 BE BE2015C062C patent/BE2015C062I2/fr unknown
- 2015-12-08 FR FR15C0086C patent/FR15C0086I2/fr active Active
- 2015-12-10 NO NO2015026C patent/NO2015026I2/no not_active IP Right Cessation
- 2015-12-14 CY CY2015053C patent/CY2015053I2/el unknown
- 2015-12-16 HU HUS1500068C patent/HUS1500068I1/hu unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995031977A1 (en) * | 1994-05-19 | 1995-11-30 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof |
WO1998055449A1 (en) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | The University Of Queensland | Hydroxamic acid compounds having anticancer and anti-parasitic properties |
WO2001038322A1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YOSHIDA M; ET AL: Histone deacetylase as a new target for cancer chemotherapy, CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY, 1.7.2001, Vol:48, Nr:Suppl. 1, str. S20 - S26 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ302707B6 (cs) | N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují | |
AU2001282129A1 (en) | Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors | |
EP1443967B1 (en) | Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination | |
KR20080035683A (ko) | 데아세틸라제 억제제의 사용 방법 | |
CN110240629A (zh) | 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用 | |
CN114716436A (zh) | Kras g12c突变抑制剂及其用途 | |
CN111943892B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途 | |
WO2009146871A1 (en) | 5-lipoxygenase inhibitors | |
WO2016107541A1 (zh) | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 | |
KR100464526B1 (ko) | 나트륨-수소 교환체 타입 1 억제제 결정 | |
HK1057746B (en) | Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors | |
WO2016107542A1 (zh) | 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210830 |