CZ302707B6 - N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují - Google Patents

N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ302707B6
CZ302707B6 CZ20030573A CZ2003573A CZ302707B6 CZ 302707 B6 CZ302707 B6 CZ 302707B6 CZ 20030573 A CZ20030573 A CZ 20030573A CZ 2003573 A CZ2003573 A CZ 2003573A CZ 302707 B6 CZ302707 B6 CZ 302707B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
CZ20030573A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003573A3 (cs
Inventor
Walter Bair@Kenneth
A. Green@Michael
B. Perez@Lawrence
W. Remiszewski@Stacy
Sambucetti@Lidia
William Versace@Richard
Kumar Sharma@Sushil
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26923760&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302707(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ2003573A3 publication Critical patent/CZ2003573A3/cs
Publication of CZ302707B6 publication Critical patent/CZ302707B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Rešení popisuje hydroxamátové slouceniny obecného vzorce I, které jsou inhibitory deacetyláz. Tyto slouceniny jsou vhodné pro farmaceutické prípravky vykazující anti-proliferativní vlastnosti.

Description

N-Hydroxylované deriváty amidů a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Tento vynález se zabývá hydroxamátovými sloučeninami, které jsou inhibitory histondeacetylázy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné jako farmaceutika pro léčení proliferativního onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Reverzibilní acetylace histonů je hlavním regulátorem genové exprese, který funguje prostřednictvím změny přístupnosti transkripčních faktorů k DNA. U normálních buněk, histondeacetyláza (HDA) a histonacetyltransíeráza kontrolují společně stupen acetylace histonů kvůli zachování rovnováhy, inhibice HDA vede k akumulaci hyperacetylovaných histonů, což vede k mnoha buněčným odezvám.
Inhibitory HDA byly studovány pro jejich terapeutické účinky na rakovinné buňky. Například, bylo popsáno, že kyselina butanová a její deriváty, včetně natriumfenylbutyrátu, vyvolávají apoptózu in vitro u buněčných linií lidského karcinomu tlustého střeva, leukémie a retinoblastomu. Ovšem kyselina a její deriváty nejsou užitečné jako farmakologická činidla, protože mají sklony k rychlému metabolizování a mají velmi krátký poločas in vivo. Další inhibitory HDA, které byly široce studovány pro jejich protirakovinné účinky, jsou trichostatin A a trapoxin. Trichostatin A má antifungální účinky a je antibiotikum a je reverzibilním inhibitorem savčí HDA. Trapoxin je cyklický tetrapeptid, který je ireverzibilním inhibitorem savčí HDA. Ačkoliv trichostatin a trapoxin byly studovány pro jejich protirakovinnou aktivitu, in vivo nestabilita těchto sloučenin je činí méně vhodnými jako protirakovinná léčiva. Je zde tedy přetrvávající potřeba aktivní sloučeniny, která by byla vhodná pro léčení nádorů, včetně rakovinných nádorů, která by byla vysoce účinná a stabilní.
Podstata vynálezu
Tento vynález popisuje účinné deacetylázové inhibitory užitečné jako farmaceutická činidla, sloučeniny mající vzorec I
kde
R] je vodík, halogen nebo Cj až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem (obzvláště methyl, ethyl nebo npropyl, přičemž methylové, ethylové a n-propylové substítuenty jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substítuenty popsanými níže pro alkylové substítuenty);
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až C!0 alkylovou skupinu (např. methyl, ethyl nebo - CH2CH2-OH), C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalky laiky lovou skupinu, cykloalkyl alkylovou skupinu (např.
eyklopropylmethylovou skupinu), arylovou skupinu, heteroary lovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroary laiky lovou skupinu (např. pyridy Imelhyl), skupinu ~(CH2)nC(O)R6, skupinu -(CΊ I2)nOt\O)R6, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O)Cl 1C( I<, )ary 1 alky l— a skupinu 4CH2)nR7;
Ri a R.i jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík, C| až C(, alkylová skupina, acylová skupina nebo aeylaminová skupina, nebo R. a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu OS, nebo C=NRS, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a Ri společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až Cy heteroeykloalkylovou skupilo nu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
R? je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, hetcroarylovou skupinu, arylis alkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl), aromatické polycykly. nearomatické polycykly, směsné arylové a nearylové polycykly, polyheteroaryl, nearomatické polyheterocykly, a směsné arylové a nearylové polyheterocykly; η. η i, n. a m jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány z 0 až 6;
X a Y jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C| až C4 alkylovou skupinu, jako je CH-, a CF7, skupina NO2, skupinu C(O)Rt, skupinu OR9, skupinu SR9, skupinu CN, a skupinu NR,0R|,;
R(, je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až Cft alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl), arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl, 2-fenylethenyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl), skupinu OR12 a skupinu NRpR|4;
R7 jc vybrán ze skupiny obsahující skupinu OR,5, skupinu SR,s skupinu S(O)R|6, skupinu SO2R|7, skupinu NRi;,R|4, a skupinu NR|2SO2R6;
RK je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu ORI5, skupinu NR|2R)4, C| až C(, alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, hetcroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu (např. benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl);
R9 je vybrán ze skupiny obsahující C| až C4 alkylovou skupinu, například CH4 a CF7, skupinu io C(O)-alkyl, například C(O)CH3, a C(O)CF7;
Ru, a R|i jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;
R,2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu. C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, C4 až C9 lieterocykloalkylalkylovou skupinu, aryl, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl);
Rh a R|4jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až Cft alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo R]? a Ru společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou Ct až C9 heterocykloalkyl, heteroaryl, póly heteroaryl. nearomatický potyhetero55 cyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
Ri5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary laiky lovou skupinu a skupinu (CH^jmZRi?;
Ri6 je vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cg cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, póly heteroaryl, arylalkylovou skupinu, hetroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR|2;
io Rn je vybrán ze skupiny obsahující C) až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, aromatické polycykly, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, póly heteroaryl a skupinu NRnRj4;
m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a
Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NR|5, S a S(O), nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2o Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné jako aktivní činidla ve farmaceutických přípravcích, které jsou obzvláště účinné při léčení buněčných proliferativních onemocnění. Farmaceutické přípravky obsahují farmaceuticky účinné množství aktivní látky podle tohoto vynálezu společně s dalšími farmaceuticky přijatelnými excipienty, nosiči, plnidly, ředidly a podobně. Termín farmaceuticky přijatelné množství v tomto vynálezu označuje množství, které je nezbytné podat hostiteli za účelem dosažení terapeutického výsledku, obzvláště protinádorového efektu, např. inhibici proliferace maligních rakovinných buněk, benigních nádorových buněk nebo jiných proliferativních buněk.
Detailní popis
Předložený vynález se zabývá hydroxamátovými sloučeninami, např. hydroxamovými kyselinami, které jsou inhibitory deacetyláz, s výhodou inhibitory histondeacetyláz. Hydroxamátové sloučeniny jsou vysoce vhodné pro léčení nádorů, včetně rakovinných tumorů. Hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu mají následující strukturu I
kde
R; je vodík, halogen, nebo C| až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem (obzvláště methyl, ethyl nebo «-propyl, přičemž methylový, ethylový a n-propylový substituent jsou nesubstituovány nebojsou substituovány sjedním nebo více substituenty popsanými níže pro alkylové substituenty),
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až C|0 alkylovou skupinu ($ výhodou C| až C6 alkylová skupina, např. methyl, ethyl nebo skupina -42H2CH2-OH), C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C} až C9 heterocykloalky laiky lovou skupinu, cykloalkylalkyl (např. cyklopropy Imethyl), aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např.
benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), skupinu -(Cl h)nC(O)Rf„ skupinu -4CH?)llOC(O)Rf„ aminoaeylovou skupinu, skupinu HON-<(O)-CH=C(R|)-aryl-alkyl·a skupinu -(CHiKR?;
Rs a R4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ct až C(, alkylovou skupinu, aeylovou nebo acylaminovou skupinu, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu C_S, nebo C-NR8, nebo R? společně s atomem dusíku k němuž je vázán a K. společně s uhlíkem k němuž je vázán mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus, io nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
R5 je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aeylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), aromatické polycykly, nearomatické polycykly, směsné arylové a nearylové polycykly, polyheteroaryl, nearomatické polyheterocykly, a směsné arylové a nearylové polyheterocykly;
η, η i, n? a n·» jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6;
jo X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík halogen, Ci až C4 alkylovou skupinu, jako je CH3 a CF?, skupinu NO?, skupinu C(O)R|, skupinu OR<>, skupinu SRq, skupinu CN, a skupinu NR|0Rn;
Rň je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C<, alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou
2? skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropyl methyl), aryl, heteroaryl, arylalkyl (např. benzyl, 2-fenylethenyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), skupinu OR|? a skupinu NR|5R|4;
R? je vybrán ze skupiny obsahující skupinu OR|_s skupinu SR|5, skupinu S(O)R]Ď, skupinu
5o SO2R|7, skupinu NR!3Ri4 a skupinu NR,2SO?R6;
Rs je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR,5, skupinu NRnR>4, Cj až Cr, alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu (např. benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyri55 dylmethyl);
R9 je vybrán z Cj až C4 alkylové skupiny, například CH? a CF?, skupiny C(O)-alkyl, například C(O)CH, a C(O)CF?;
io Km a Ru jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Cí až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;
R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C] až Cb alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupi15 nu, aryl, smíšený arylový a nearylový polycyklus, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu (např.
benzyl) a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl);
Ru a R|4jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík. C] až C<, alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl), aminoacylovou skupinu nebo Rn a Ri4 společně s dusíkem k němuž jsou připojeny jsou C4 až C9 heteroeykloalkylová skupina, heteroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
-4 CZ 302707 B6
Ri5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C() alkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaiyl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkyl a skupinu (CH2)mZR12;
R|6 je vybrán ze skupiny obsahující Cj až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, polyheteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH^ZR^;
Rj7 je vybrán ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupilo nu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, aromatické polycykly, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, polyheteroaryl a skupinu NRBRi4; m je celé číslo od 0 do 6; a is Z je vybráno u O, NRB, S a S(O), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Tam, kde je použit, výraz nesubstituovaný označuje, že zde není žádný substituent nebo že je zde
2o jako substituent pouze vodík.
Halogenové substítuenty jsou vybrány z fluor, chlor, brom a jod, s výhodou fluor nebo chlor.
Alkylové substítuenty zahrnují C| až C6 alkylové skupiny s rovným nebo rozvětveným řetězcem, pokud není uvedeno jinak. Příklady vhodných Cj až C6 alkylových substituentů s rovným nebo rozvětveným řetězcem zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, 2-propyl, n—butyl. sek-butvl, terc-butyl a podobně. Pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny a alkylové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více vhodnými substítuenty, zahrnující nenasycení (to jest, jsou zde jedna nebo více dvojných nebo trojných C-C vazeb), acyl o vou skupinu, cykloalkylovou skupinu, amino3o alkylovou skupinu, acylaminovou skupinu a skupinu OR]5, např. alkoxy skupinu. Preferované substítuenty pro alkylové skupiny zahrnují halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, oxyalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu a aminoalkylovou skupinu.
Cykloalkyfové substítuenty zahrnují Cr-C9 cykloalkylové skupiny, jako jsou cyklopropyl, cyklo35 butyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně, pokud není uvedeno jinak. Pokud není jinak specifikováno, cykloalkylové substítuenty zahrnují jak nesubstituované cykloalkylové skupiny a cykloalkylové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více vhodnými substítuenty, zahrnující C|-C6 alkylovou skupinu, halogen, hydroxyskupinu, aminoalkylovou skupinu, oxyalkylovou skupinu, alkyl aminovou skupinu a skupinu OR]5, jako je alkoxyskupina. Preferované substi40 tuenty pro cykloalkylové skupiny zahrnují halogen, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, oxyalkylovou skupinu, alkylaminoskupinu a aminoalkylovou skupinu.
Výše uvedená diskuse alkylových a cykloalkylových substituentů také platí o alkylových částech jiných substituentů, jako třeba (bez omezení) alkoxyskupin, alkylaminů, alkylketonů, arylalkylo45 vých substituentů, heteroalkylových substituentů, alkylsulfonylových substituentů a alkylesterových substituentů a podobně.
Heterocykloalkylové substítuenty zahrnují 3 až 9členné alifatické kruhy, jako jsou 4 až 7člertné alifatické kruhy, obsahující odjednoho do tří heteroatomů vybraných z dusíku, síry a kyslíku.
Příklady vhodných heterocykloal kýlo vých substituentů zahrnují pyrrolidyl, tetrahydrofu ryl, tetrahydrothiofuranyl, piperidyl, piperazyl, tetrahydropyranyl, morfolino, 1,3—diazapan, 1,4—diazapan,
1,4-oxazepan a 1,4-oxathiapan. Pokud není uvedeno jinak, jsou kruhy nesubstituovaný nebo substituovány na uhlíkových atomech jedním nebo více vhodnými substítuenty, zahrnujícími C,Cň alkylovou skupinu, C4-C9 cykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl) a heteroalkýlovou skupinu (např. pyrridylmethyl), halogen, aminoskupinu, alkyl- CZ 302707 B6 aminovou skupinu a skupinu ORr, například alkoxyskupinu. Pokud není uvedeno jinak, dusíkové heteroatomy jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány vodíkem, Cj -C) alkylovou skupinou, arylalkylovou skupinou (např. benzy lem) a heteroalkylovou skupinou (např. pyridylmethylem), acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou, alkylsulfonovou skupinou a arylsulfonylovou skupinou.
Cykloalkylalkylové substituenty zahrnují sloučeniny vzorce -(CTT),,;,-cykloalkyl, kde th je číslo od 1 do 6. Vhodné cykloalkylová substituenty zahrnují eyklopentyImethyl, cyklopenty lethy I, cyklohexylmethyl a podobně. Takovéto substituenty jsou nesubstituované nebo substituované v alkylové části nebo v cykloalkylová části vhodným substituentem, včetně substituentů uvedených výše pro alkyl a cykloalkyl.
Ary lové substituenty zahrnují nesubstituovaný fenyl a fenyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnující C| až C6 alkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. eyklopropylmethyl), O(CO)alkylovou skupinu, oxyalkylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylketony, nitrilovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, arylsulťonylovou skupinu a skupinu 0R(s jako třeba alkoxyskupinu. Preferované substituenty zahrnují C| až C6 alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu (např. eyklopropylmethyl), alkoxyskuptnu, oxyalkylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylketony, nitrilovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu a aminosulfonylovou skupinu. Příklady vhodných arylových skupin zahrnují Ci-C4alkylfenylovou skupinu, C|-C4alkoxy feny lovou skupinu, hydroxyethy Ifeny lovou skupinu, dimethy lam i nořeny lovou skupinu, am i nopropy Ifeny lovou skupinu, karbethoxyfenylovou skupinu, methansulfonyl fenylovou skupinu a tolylsulfonylfenylovou skupinu.
Aromatické polycykly zahrnují naftyl a naftyl substituovaný jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnujícími C| až C6 alkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl), oxyalkylovou skupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylketony, nitrilovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu a skupinu OR|5, jako třeba alkoxy.
Heteroarylové substituenty zahrnují sloučeniny s 5 až 7členným aromatickým kruhem obsahujícím jeden nebo více heteroatomů, například od 1 do 4 heteroatomů, vybraných zN, O a S. Typické heteroarylové substituenty zahrnují furyl, thienyl, pyrrol, pyrazol, triazol, thiazol, oxazol, pyridin, pyrimidin, isoxazolyl, pyrazin a podobně. Pokud není uvedeno jinak, heteroarylové substituenty jsou nesubstituované nebojsou substituované na uhlíkovém atomu sjedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnujícími alkylovou skupinu, alkylové substituenty identifikované výše, a další heteroarylové substituenty. Dusíkové atomy jsou nesubstituovány nebo substituovány, například se skupinou Rri obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, Cj až C4 alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
Ary laiky lové substituenty zahrnují skupiny vzorce -(CH2)n5-aryh “(CH^jns-i-CCHaryl)(CH2)„5aryl nebo - (CH-),,. i(CH(aryl)(aryl), kde aryl a n5 jsou definovány výše. Takovéto aryIalkylové substituenty zahrnují benzyl, 2-fenylethyl, 1—fenylethyI, tolyl -3- propyl, 2-fenylpropyl, d ifeny Imethyl, 2-difenylethyl, 5,5-dimethyl-3-fenylpentyl a podobně. Arylalkylové substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány v alkylové skupině nebo na arylové skupině nebo na obou jak bylo popsáno výše pro alkylové a arylové substituenty.
Heteroary laiky lové substituenty zahrnují skupiny vzorce -fCH2)n5-lieteroaryl, kde heteroaryl a n5 jsou definovány výše a přemosťující skupina je připojena k uhlíku nebo dusíku heteroarylové
Části, jako je 2-, 3- nebo 4-pyridyImethyl, imidazolylmethyl, chinolylethyl a pyrrolylbutyl. HeteCZ 302707 B6 roarylové substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány podle výše uvedené diskuse pro heteroarylové a alkylové substituenty.
Aminoacylové substituenty zahrnují skupiny vzorce -C(O)-{CH2)n-C(H)(NR!3R|4)-(CH2)ii—R5, kde n, R)3, R]4 a R5 jsou popsány výše. Vhodné aminoacylové substituenty zahrnují přírodní a nepřírodní aminokyseliny jako je glycinyl, D-tryptofanyl, L-lisinyl, D- nebo L-homoserinyl, 4-aminobutyrový acyl, ±-3-amin~4-hexenoyl.
Nearomatické polycyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové io systémy, kde každý kruh může být 4 až 9členný a každý kruh může obsahovat žádnou, 1 nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb. Vhodné příklady nearomatických polycyklů zahrnují dekalin, oktahydroinden, perhydrobenzocyklohepten, perhydrobenzo~[/]—azulen. Tyto substituenty jsou nesubstituované nebo substituované podle výše uvedeného popisu pro cykloalkylové skupiny.
Směsné arylové a nearylové polycyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až 9Členný a alespoň jeden kruh je aromatický. Vhodné příklady směsných arylových a nearylových polycyklů zahrnují methylendioxyfenyl, Zůs-methylendioxyfenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, dibenzosuberan, dihydroantracen, 9H-fluo20 ren. Takovéto substituenty jsou nesubstituované nebo substituované nitroskupinou nebo podle výše uvedeného popisu pro cykloalkylové skupiny.
Polyheteroarylové substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh může být nezávisle 5 nebo óčlenný a obsahuje jeden nebo více heteroatomů, například, 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy, vybrané z O, N nebo S tak, že kumulovaný kruhový systém je aromatický. Vhodné příklady polyheteroarylových kruhových systémů zahrnují chinolin, isochinolin, pyridopyrazin, pyrrolopyridin, furopyridin, indol, benzofuran, benzothiofuran, benzindol, benzoxazol, pyrrolochinolin a podobně. Pokud není uvedeno jinak, polyheteroarylové substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány na uhlíkovém atomu jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnujícími alkyl, alkylové substituenty uvedené výše a substituent vzorce -O—(CH2CH=C(CH3)(CH2))i_3H. Dusíkové atomy jsou nesubstituované nebo substituované, například skupinou R].; obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, Ct až C4 alky i ovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
Nearomatické póly heterocykl ické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kumulované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až 9Členný, obsahují jeden nebo více heteroatomů, například 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, vybrané z O, N nebo S a obsahují žádnou nebo jednu nebo více C-C dvojných nebo trojných vazeb. Vhodné příklady nearomatických póly heterocyklů zahrnují hexitol, cis-perhydro—cyklohepta[b]pyridinyl, dekahydrobenzo[f][l,4]oxazepinyl, 2,840 dioxabicyklo[3.3.0]oktan, hexahydro-thieno[3,2-b]thiofen, perhydropyrrolo[3,2-b]pyrrol, perhydronaftyridín, perhydro—1 H-dicyklopenta[b,e]pyran. Pokud není uvedeno jinak, nearomatické polyheterocyklické substituenty jsou nesubstituovány nebo substituovány na uhlíkovém atomu jedním nebo více substituenty, zahrnující alkyl a alkylové substituenty definované výše. Dusíkové atomy jsou nesubstituovány nebo substituovány, například skupinou R^; obzvláště užitečné
N substituenty zahrnují vodík, C| až C4 alkylovou skupinu, acylovou skupinu, aminoacylovou skupinu a sulfonylovou skupinu.
Směsné arylové a nearylové polyheterocyklické substituenty zahrnují bicyklické a tricyklické kondenzované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, a alespoň jeden z kruhů musí být aromatický. Vhodné příklady směsných arylových a nearylových póly heterocyklů zahrnují 2,3-dihydroindol, 1,2,3,4tetrahydrochinolin, 5,1 l-dihydro-10H-dibenzo[b,e][l,4]diazepín, 5H-dÍbenzo[b,e][l,4]diazepín, l,2-dihydropyrrolo[3,4—b][l,5]benzodiazepin, 1,5—dihydropyrido[2,3-b][l,4]diazepin-4-on, 1,2,3,4.6,11—hexahydrobenzo[b]pyrido[2,3-e][l,4]diazepin-5—on. Pokud není uvedeno jinak, směsné arylové a nearylové polyheterocyklické substituenty jsou nesubstituované nebo substiCZ 302707 B6 klované na uhlíkovém atomu jedním nebo více vhodnými substituenty, zahrnující skupinu -N-OH, skupinu =N-OH, alkylovou skupinu a alkylové substituenty definované výše. Dusíkové atomy jsou nesubstituované nebo substituované, například skupinou Rn; obzvláště užitečné N substituenty zahrnují vodík, C, až C4 alkylovou skupinu, acy lovou skupinu, aminoacy lovou s skupinu a sulfonylovou skupinu.
Aminové substituenty zahrnují primární, sekundární a terciální aminy a ve formě solí, kvartérní aminy. Příklady amino substituentů zahrnují mono- a di-arylalkylaminoskupinu,. aryl-arylalkylaminoskupinu, alkyl-arylaminoskupinu, alkyl-arylalkylaniínoskupinu a podobně.
io
Sul fony lové substituenty zahrnují alky Isul fony lovou skupinu a ary Isul fony lovou skupinu, například methansulfonylovou skupinu, benzensulfonylovou skupinu, tosylovou skupinu a podobně.
Aeylové substituenty zahrnují skupiny vzorce -C(O>-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W a 15 -C(O)NRBR14, kde Wje skupina R)ň, vodík nebo cykloalkylalkylová skupina.
Acy (aminové substituenty zahrnují skupiny vzorce -N(R|3)C(O)-W, -N(R(2)C(O)—O-W a -N(R, ,)C(O)-NHOH a R|2 a W jsou definovány výše.
R: substituent HON-C(O)--CH-C(R|) aryl alkyl je skupina vzorce
kde n4 jc 0-3 a X a Y jsou definovány výše.
Preference pro každý ze substituentů zahrnují následující:
Ri je vodík, halogen nebo Cj až C4 alkylová skupina s rovným řetězcem;
Ri je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až Cg alkylovou skupinu, C4 až Cq cykloalkylovou skupinu, C4 až Cq heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylaikylovou skupinu, aryl, hetero30 aryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu —CH2)„C(O)Rft, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CbhjnR?:
Ri a R4 jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík a Ci až C6 alkylovou skupinu, nebo R4 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou připojeny reprezentují skupinu C=S nebo C_NRS:
R? je vybrán ze skupiny obsahující C4 až Cq cykloalkylovou skupinu, C4 až Cq heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus, a směsný arylový a nearylový polyheterocy k his;
n, m, m a nejsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány z 0 až 6;
X a Y jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen,
Ci až C4 alkylovou skupinu, skupinu CF3, NO2 skupinu, skupinu C(O)R|. skupinu ORq, skupinu SRq, CM skupinu a skupinu NRn,R|i;
Rft je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až CĎ alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až
R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ORjj, skupinu SR15, skupinu S(O)R]<j, skupinu SO2R]7, skupinu NR|3R(4 a skupinu NR^SCLR^
Rs je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR15, skupinu NR^R^, Cj až Q alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
R9 je vybrán z Ct až C4 alkylové skupiny a skupiny C(O)-alkyl;
R]()a Ru jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C| až C4 alkylovou skupinu a C(O} alkylovou skupinu;
Rt? je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C3 až CĎ alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
R| 3 a R)4 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze sny obsahující vodík, Ci až Có alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a aminoacylovou skupinu;
R15 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až Cft alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl. heteroaryl, arylalkyiovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)[nZR|2;
Rió je vybrán ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupilo nu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR12;
Ri7 je vybrán ze skupiny obsahující Cí až Cý alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkyiovou skupinu, hetero55 arylalkyiovou skupinu a skupinu NR13R14;
m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NR]3, S, S(O).
Užitečné sloučeniny vzorce I zahrnují takové, kde každý zR|, X, Y, R3, a R4je vodík, včetně takových, kde jeden z n? a n3 je nula a druhý je 1, obzvláště takových, kde R? je vodík nebo skupina-CH2~CH2-OH.
Jedním vhodným druhem hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce Ia O
HO kde ‘5
R, iii je 0 až 3,
R> je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C(, alkylovou skupinu, ( \ až C9 cykloalkylovou 5 skupinu, C4 až C9 hetcrocykloalkylovou skupinu, cykloalkyialkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, ary laiky lovou skupinu, heteroarylalkyl, -(CH2)„C(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu -fCH2)nR7;
R5’ jc hetcroaryl, heteroarylalkyl (např. pyridylmethyl), aromatické polycykly, nearomatické io polycykly, směsné arylové a nearylové polycykly, póly heteroarylové nebo směsné arylové a nearylové polyhctcrocykly, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další vhodnou skupinou hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce la
kde n_i je 0 až 3,
R2 jc vybrán zc skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu,, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkýlovou skupinu,, cykloalkyialkylovou skupinu,, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu, -(CH2)tlC(O)R6, aminoacylovou skupinu, a skupinu, -(CHjjnR?;
RC je aryl, arylalkylová skupina, aromatické polycykly, nearomatické polycykly a směsné arylové a nearylové polycykly; obzvláště aryl, jako třeba p-fluorfenyl, p-chlorfenyl, p—O-C|3o C4-alkyl fenyl, jako třeba p-methoxyfenyl a p—C|-C4-alkylfenyl; a arylalkylová skupina, jako třeba benzyl, ortho, meta nebo para-fluorbenzyl, ortho, meta nebo pt/ra-chlorbenzyl, ortho, meta nebo para-mono, di - nebo tri-O—C|-C4-alkylbenzy 1, jako třeba ortho, meta nebo /?<7ra-methoxybenzyl, /?/,/>--diethoxybenzyl, o,m,p--trimethoxybenzyl a ortho, meta nebopt/ra-mono, di- nebo tri- C: C.-alkylfcn\ l, jako třebap-methyl, zn,//?—diethy 1 fenyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další zajímavou skupinou jsou sloučeniny vzorce Ib
- 10 CZ 302707 B6
R2’ je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C, až C6 alkylovou skupinu, C4 až C6 cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu (např. cyklopropylmethyl), skupinu -(CIL)?4OR21, kde R2i je vodík, methyl, ethyl, propyl a i-propyl, a
R5” je nesubstituovaný l//-indol-3-yl, benzofuran-3-yl nebo chinolin-3-yl, nebo substituovaný l/ř-indol-3-yl, jako třeba 5-fluor-l//-indol-3-yl nebo 5-methoxy-l//-indol-3-yl, benzofuran-3-yl nebo chinolin -3 -yl, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další zajímavou skupinou hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce Ic
kde kruh obsahující Z| je aromatický nebo nearomatický, přičemž nearomatické kruhy jsou nasycené nebo nenasycené,
Zj je O, S nebo N-R2o,
Rí8 je vodík, halogen, C[ až C6 alkylová skupina (methyl, ethyl, terc-butyl), C4 až C7 cykloalkylová skupina, aryl, například nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný s 4-OCH4 nebo 4—CF3, nebo heteroaryl, jako třeba 2-furanyl, 2—thiofenyl nebo 2-, 3- nebo 4—pyridyl;
R2o je vodík, C| až C6 alkylová skupina, C[-C6alkyl-C3-C9cykloalkylová skupina (např. cyklopropylmethyl), aryl, heteroaryl, arylalkylová skupina (např. benzyl), heteroarylalkylová skupina (např. pyrídylmethyl), acylová skupina (acetyl, propionyl, benzoyl) nebo sulfonylová skupina (methansulfonyl, ethansulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl);
A| je 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vodík, C| až C6 alkylová skupina, skupina OR19, halogen, alkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, halogen, nebo heteroarylalkylová skupina (např. pyrídylmethyl),
R19 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C,; alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), heteroarylalkylovou skupinu (např. pyrídylmethyl) a skupinu -(CH2CH=C(CH3)(CH2)),.3H;
R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heteroeykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu -(CH2)nC(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CH2)nR7;
v je 0, 1 nebo 2, p je 0 až 3, a q je 1 až 5 a r je 0 nebo q je O a r je 1 až 5, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Další proměnné substítuenty jsou definovány výše.
Obzvláště užitečné sloučeniny vzorce lc jsou takové, kde R2je vodík, nebo skupina-(CH2pCH2lo OH, kde p je 1 až 3, obzvláště takové, kde R| je vodík; jako třeba takové, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je I až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je I až 3, obzvláště takové, kde Z| je N-R2(>. Mezi těmito sloučeninami R? je s výhodou vodík nebo skupina -CH7-CH2-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Další zajímavou skupinou hydroxamátových sloučenin jsou sloučeniny vzorce Id
kde
21)
Z| je O, S nebo N-R20,
Rix je vodík, halogen, C| až C6 alkylová skupina (methyl, ethyl, terc-butyl), C3 až C7 cykloalkylová skupina, aryl, například nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný s 4—OCH3 nebo 4-Ch, nebo heteroaryl,
R20 je vodík, C| až C(, alkylová skupina, C| -Cí,alkyl Cí Cýevkloalkýlová skupina (např. cyklopropylmethyl), aryl, heteroaryl, arylalkylová skupina (např. benzyl), heteroarylalkylová skupina (např. pyridylmethyl), acylová skupina (acetyl, propionyl, benzoyl) nebo sulfonylová skupina (methansulfonyl, ethansulfonyl, benzensuifonyl, toluensulfonyl);
A| jsou 1, 2 nebo 3 substítuenty, které jsou nezávisle vodík, C|-Cňaikylová skupina, skupina -ORi9, nebo halogen,
R|9 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C, heterocykloalkylovou skupinu, aryl, heteroaryl, arylalkylovou skupinu (např. benzyl), a heteroarylalkylovou skupinu (např. pyridylmethyl);
p je 0 až 3, a q je 1 až 5 a r je 0 nebo q je 0 a r je 1 až 5, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Další variabilní substítuenty jsou definovány výše.
- 12 CZ 302707 B6
Obzvláště užitečné sloučeniny vzorce Id jsou takové, kde R2 je vodík, nebo skupina -(CH2)PCH2OH, kde p je 1 až 3, obzvláště takové, kde R[ je vodík; jako třeba takové, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3. mezi těmito sloučeninami R? je s výhodou vodík nebo skupina -CTE-CTT-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Tento vynález se zabývá sloučeninami obecného vzorce Ie
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. proměnné substituenty jsou definovány výše.
Obzvláště užitečné sloučeniny vzorce lejsou takové, kde R!8 je vodík, fluor, chlor, brom, C| až C4 alkylová skupina, substituovaná C| až C4 alkylová skupina, C5 až C7 cykloalkylová skupina, nesubstituovaný fenyl, fenyl substituovaný v para poloze nebo heteroarylový (např. pyridylový) kruh.
Další skupinou užitečných sloučenin vzorce Ie jsou takové, kde R2 je vodík, nebo skupina (CH2)pCH2OH, kde p je 1 až 3, obzvláště takové, kde R| je H; jako třeba takové, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je l až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina —Cl E—CTE-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Další skupina užitečných sloučenin vzorce lejsou takové, kde R|S je vodík, methyl, ethyl, tercbutyl, trifluormethyl, cyklohexyl, fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-furanyl, 225 thiofenyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde 2-furanylové, 2-thiofenylové a 2-, 3- nebo 4-pyridylové substituenty jsou nesubstituované nebo substituované podle výše uvedeného popisu pro heteroarylové kruh; R2 je vodík nebo skupina -(CH2)PCH2OH, kde p je 1 až 3; obzvláště takové, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina -CH2-CH2-OH a součet q a r je s výhodou 1.
Takové sloučeniny vzorce le, kde R2o je vodík nebo Ct až C6 alkylová skupina, obzvláště vodík, jsou důležité Členy všech výše popsaných podskupin sloučenin obecného vzorce Ie.
N-Hydroxy-3-[4—[[(2-hydroxyethyl)[2-( 1 H-indo l-3-yl)ethyl]am i no] methyl] feny l]-2E-2propenamid, N-hydroxy-3-[4—[[[2-( 1 H-indol-3-yl)ethyl]am ino] methy l]fenyl]-2 E-2-propenamid a N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-l H-\ndoI-3-yl)ethy 1] amino] methyl ]fenyl ]-2£-2propenamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou důležitými sloučeninami vzorce Ie.
Předložený vynález se dále týká sloučenin vzorce If
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Proměnné substituenty jsou definovány výše.
Užitečné sloučeniny vzorce If jsou takové, kde R? je vodík nebo skupina -(CFbjpCH-jOH, kde p je I až 3, obzvláště takové, kde R( je vodík; jako třeba takové, kde Ri je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3. Mezi těmito sloučeninami R2 je s výhodou vodík nebo skupina -ChU-CHi-OH a součet q a r jc s výhodou 1.
to Důležitou sloučeninou vzorce lf a významným aspektem předkládaného vynálezu je sloučenina N-hydroxy-3-[4-|[[2-(benzofur-3-yl)ethyl Jet hyl] amino] methyl] feny l]-2E-2-propenamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Výše uvedené sloučeniny se často používají ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceutičtí ky přijatelné soli zahrnují, pokud je to příhodné, farmaceuticky akceptovatelné bazické adiční soli a kyselé adiční solí, například, kovové soli, jako třeba soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amonné soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amonné soli, adiční soli organických aminů a adiční soli aminokyselin, a sulfonátové soli. Kyselé adiční soli zahrnují adiční soli anorganických kyselin jako třeba hydrochlorid, sulfát a fosfát, a adiční soli organic2o kých kyselin jako třeba alkylsulfonát, arylsulfonát, acetát, maleát, fumarát, tartarát, citrát a laktát. Příklady kovových solí jsou soli alkalických kovů, jako třeba lithná sůl, sodná sůl a draselná sůl, soli kovů alkalických zemin jako třeba hořečnatá sůl a vápenatá sůl, sůl hliníku a sůl zinku. Příklady amonných solí zahrnují amonnou sůl a tetramethylamonnou sůl. Příklady adičních solí organických aminů jsou soli s morfo línem a piperi dinem. Příklady adičních solí aminokyselin jsou soli s glycinem, fenylalaninem, glutamovou kyselinou a lysinem. Sulfonátové soli zahrnují mesylát, tosylát a soli benzensulfonové kyseliny.
Jak je zřejmé odborníkům v oboru, mnohé deacetylátové inhibiční sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují asymetrické uhlíkové atomy. Mělo by být zřejmé, že jednotlivé stereoizomery jsou zahrnuty do rámce tohoto vynálezu.
Hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být vyrobeny pomocí známých metod organické syntézy. Například, hydroxamátové sloučeniny mohou být připraveny reakcí methyl4-formylcÍnnamátu s tryptamínem a poté převedením produktu na hydroxamátové sloučeniny.
Například, methy l—t-formylcmnamat 2. se připraví kysele kata lyžovanou esterifikací 4-formylcinnamové kyseliny 3 (Bull. Chem. Soc, Jpn. 1995; 68: 2355—2362). Alternativní příprava methyl-4-íbrmyl-cinnamátu 2 je založena na Pd-katalyžovaném kaplingu methylakrylátu 4 s 4-brombenzaldehydem 5.
OHC
HCI/MeOH 3 reflux
OHC
CO2Me Pd(OAc) (o-toi)3P
Bu3N 2 <CO,Me + Jj 4 Br^^s
CHO
- 14 40
Další výchozí materiály mohou být připraveny ze 4-karboxybenzaldehydu 6, a příklad způsobu výroby je ilustrován níže pro přípravu aldehydu 9, uvedeného níže. Karboxylové kyselina ve
4-karboxybenzaldehydu 6 může být ochráněna jako silylester (např. terc-butyldimethylsilyl ester) reakcí se silylchloridem (např. terc-butyldimethylsilylchloridem) a bází (např. triethy 1aminem) v aprotickém rozpouštědle (např. dichlormethanu). Vznikající silylester 7 může být podroben olefinační reakci (např. Homer—Emmonsova olefinace) s fosfonátovým esterem (např.
tri ethy l-2-fosfonopropionátem) v přítomnosti báze (např. hydridu sodného) v odpovídajícím rozpouštědle (např. tetrahydrofuranu (THF)). Reakce vznikajícího diesterů s kyselinou (např. vodnou chlorovodíkovou kyselinou) vede k hydrolýze sily lesteru za vzniku kyseliny 8. Selektivní redukce karboxylové kyseliny 8 s využitím například boran-dimethylsulfidového komplexu v rozpouštědle (např. THF) poskytuje intermediální alkohol. Tento intermediátní alkohol může být o oxidován na aldehyd 9 pomocí mnoha známých metod, zahrnující, ovšem výčet není limitující,
Swernovu oxidaci, Dess—Martinovu jodistanovou oxidaci, Moffatovu oxidaci a podobně.
OHC co2h tbdms-ci
OHC
O
1. (EtO)2P(O)CH(Me)CO2Et
O-TBDMS NaH, THF_
2. HCl (aq)
Et3N
CH2CI2
HO.
Me
1. BH3*Me2S
2. Swem
Me
Aldehyd ické výchozí materiály 2 nebo 9 mohou být reduktivne aminovány za vzniku sekundárních nebo terč tál nich aminů. Tento postup je ilustrován reakcí methyl—4-formylcinnamátu 2 stryptaminem 10 s využitím natrium-triacetoxyborohydridu (NaBH(OAc).i) coby redukčního Činidla v dichlorethanu (DCE) jako rozpouštědle za vzniku aminu 11. Mohou být použita další redukční Činidla, např. natrium-borohydrid (NaBH4) a natrium kyanoborohydrid (NaBHiCN), o v dalších rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel bez katalyzátoru nebo v přítomnosti kyselých katalyzátorů (např. kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové). Amin 11 může být přímo převeden na hydroxamovou kyselinu 12 reakcí s 50% vodným hydroxylaminem ve vhodném rozpouštědle (např. THF v přítomnosti báze, např. NaOH). Jsou známy další metody přípravy hydroxamátů a zahrnují reakci esteru s hydroxylamin hydrochloridem a bází (např. hydroxidem sodným nebo methoxidem sodným) ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel (např. methanol, ethanol nebo methanol/THF).
,o Aldehyd 2 může být reduktivne aminován s množstvím aminů, jejichž příklady, ovšem výčet není limitující, jsou ilustrovány v Tabulce 1. Vzniklé estery mohou být převedeny na cílové hydroxamáty pomocí uvedených metod.
- 15 CZ 302707 B6
Tabulka 1
O
Amin Podmínky redukce Podmínky přípravy hydroxamátu R
ccr ^NH2 NaBH(OAc)3 HOAc, DCE 2 M H0NH2 v MeOH LI J xch2
/-N HN.PY_ 'nh2 tt hnTLch2
οςχ ^nh2 ch2
^nh2 tt tt Qr ch2
E « k
OjT HhH ^nh2 HN'' 'CHa
MeO « MeO
HN^ ^nh2 Qy HN *xch2
<CXs°2 ^nh2 tt O~s°2 /Yi HN ch2
/==> WjT i\r Me ^nh2 tt \ 1 νΗ Mé όη2
o v tt p
xnh2 fyN^ ,ch2
Ph(CH2) 3 nh2 NaBH3CN/MeOH/HO Ac Ph(CH2 )a
Alternativní syntéza sloučenin podle tohoto vynálezu začíná reduktívní amínací 4-formyleinnamové kyseliny 3, ilustrovaná níže s 3-Tenylpropylaminem 13, s využitím například, NaBH.íCN jako redukčního činidla v MeOH a HOAc coby katalyzátoru. Bazický dusík vznikající aminokyseliny 14 může být ochráněn, například jako terc-butoxy kar bamát (BOC) reakcí s di—
() te rc-b uty I d i kar bo nátem za v zn i ku 15.
- 16 CZ 302707 B6
NaBH.CN + Ph(CHj)3NHs 3 r 13 AcOH/MeOH Ph (BOC),O/Et3N
H --N Dioxan/H:0 Ph(CHj)jN . JL·#}
15
OH
Tr-O-NHj, EDCI
HOBT. DMF Ph(CH2)3N
BOC
I j^Xí-Tr 95% TFA/Η,Ο, H
OH
Ph
Karboxylová kyselina může být poté kaplována s hydroxylaminem (např. O-trityI hydroxylaminem) s využitím de hydratační ho činidla (např. l-ý3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbod5 iimid hydrochloridu (EDCI) a katalyzátoru (např. l-hydroxybenzotriazol hydrátu (HOBT)) ve vhodném rozpouštědle (např. DMF) za vzniku 16. Reakce 16 se silnou kyselinou (např. trifluoroctovou kyselinou (TFA)) poskytuje hydroxamovou kyselinu 17 podle tohoto vynálezu. Další příklady sloučenin, které mohou být připraveny touto metodou jsou:
Terciární aminové sloučeniny mohou být připraveny mnoha způsoby. Reduktivní aminace 30 s nikotinaldehydem 32 s využitím NaBH3CN jako redukčního činidla v dichlorethanu a HOAc jako katalyzátoru poskytuje ester 34. Mohou být použita jiná redukční činidla (např. NaBH4 s a NaBH(OAc)?) v dalších rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel bez přítomnosti katalyzátoru a nebo v přítomnosti kyselých katalyzátorů (např. kyseliny octové, trifluoroctové kyseliny a podobně). Reakce esteru 34 s HONH2’HCI, NaOH v MeOH poskytuje hydroxamát 36.
Pb{CH2)3 H CO2Me fr
CHO
NaBH3CN
ŇJk
COjM©
AcOH/
CICH2CH2CI
Ph(CH.)/N
HONH/HCI NaOH, MeOH .N
PIXCH,),''
OH
Příklady terciárních aminových sloučenin připravených touto metodologií, ovšem výčet není limitující, jsou uvedeny v Tabulce 2.
- 17 CZ 302707 B6
Tabulka!
O
nebo
R’ .OH
Ph
Podmínky redukce Podmínky přípravy hydroxamátu
NaBH(0Ac)3 HOAC, DCE HONH;*HCl/NaOMe/Me OH
wtch2 NaBH(OAc)} KOAc, DCE HONH2«HCl/NaOMe/Me OH
ch2 OQ NaBH(OAc)3 HOAc, DCE 2 M H0NH: v MeOH
Vv NaBH;CN/MeOH/ HOAC 2 M HONH2 v MeOH
HN'VCH2 NaBH{0Ac)j HOAc, DCE 2 M H0NH2 v MeOH
Alternativním způsobem přípravy terciárních aminů je reakce sekundárního aminu s alkylačním činidlem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze. Například, zahřívání dimethy Isul foxidového (DMSO) roztoku aminu 11 a bromidu 40 v přítomnosti (/-Pr)3NEt poskytlo terciární amin 42. Reakce terciárního aminu 42 s HON H3· HCI, NaOH v MeOH poskytuje hydroxamát 43. Silylová skupina může být odstraněna libovolným způsobem známým odborníkům v oboru, io Například, hydroxamát 43 může reagovat s kyselinou, např. trifluoroctovou kyselinou, nebo fluoridem za vzniku hydroxyethylové sloučeniny 44.
O-TBDMS
Hadroxamátová sloučenina nebo její sůl je vhodná pro přípravu farmaceutických přípravků, obzvláště farmaceutických přípravků majících inhibíční vlastnosti vůči deacetyláze, obzvláště vůči histondeacetyláze. Studie na atymických myších ukazuje, že hydroxamátová sloučenina způsobuje HDA inhibici a zvyšuje acetylaci histonu in vivo, což spouští změny v genové expresi, které korelují s inhibici růstu tumoru.
- 18CZ 302707 B6
Tento vynález dále zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující farmaceuticky účinné množství jedné nebo více výše uvedených sloučenin jako aktivní látky. Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro enterální, jako třeba orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům, včetně člověka, pro léčení nádorů, samotné nebo v kombinací sjedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů.
Dalším významným aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující účinné množství N-hydroxy--3-[4-[[[2-(benzofLir-3-yl)ethyl|arninojmethyl]fcnyl]-2£’-2 propenamidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
to
Hydroxamátová sloučenina je užitečná při výrobě farmaceutických přípravků, obsahujících účinné množství sloučeniny ve spojení nebo ve směsi s excipienty nebo nosiči, vhodnými buď pro enterální nebo parenterální aplikace. Preferované jsou tablety a že latinové kapsle, zahrnující aktivní složku společně s (a) ředidly, (b) lubrikanty, (c) pojivý (tablety), pokud je to požadováno, i? (d) desintegrační činidla a/nebo (e) absorbenty, koloranty, chuťová činidla a sladidla. Injektovatelné přípravky jsou s výhody vodné isotonické roztoky nebo suspenze a čípky se s výhodou připravují z tukových suspenzí. Přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky jako jsou konzervační, stabilizační, smáčecí nebo emulgační činidla, činidla pro rozpouštění. soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Kromě toho mohou přípravky obsahovat
?.o další terapeuticky cenné látky. Přípravky se připravují konvenčním mícháním, granulováním nebo potahovacími metodami, a obsahují s výhodou od 1 do 50 % aktivní složky.
Vhodné přípravky také zahrnují přípravky pro parenterální podávání, které zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidanty, pufry, bakteriostatická
Činidla a rozpuštěné látky, které Činí přípravky isotonickými s krví zamýšleného příjemce, a vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou zahrnovat suspenzní a zahušťovací činidla. Přípravky mohou být připraveny jako jednotková dávka nebo jako obaly pro více dávek, například zatavené ampule a viálky, a mohou být skladovány v lyofilizovaném stavu, vyžadujícím pouze přídavek sterilního kapalného nosiče, například vodu pro injekce, těsně před použitím.
Improvizované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet popsaných dříve.
Jak bylo diskutováno výše, všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčení proliferativních onemocnění. Proliferativní onemocnění je většinou nádorové onemocnění (nebo rakovina) (a/nebo libovolné metastázy). Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení nádorů, které jsou rakovina prsu, genito-urinámí rakovina, rakovina plic, gastrointestinální rakovina, epidermoidní rakovina, melanom, rakovina vaječníků, rakovina pankreatu, neu rob lasto m, rakovina hlavy a/nebo krku nebo rakovina močového měchýře, nebo v širším slova smyslu rakovina ledvin, rakovina mozku nebo rakovina žaludku, obzvláště (i) rakovina prsu, epidermální tumor, jako třeba epidermoidní tumor na hlavě a/nebo krku nebo nádor v ústech, tumor na plicích, například rakovina plícních malých nebo velkých komůrek, gastrointestinální tumor, např. tumor tlustého střeva nebo genitourinámí tumor, například nádor prostaty (obzvláště hormonálně odolný nádor prostaty), nebo (ii) proliferativní onemocnění, které je odolné k léčení jinými chemoterapeutiky, nebo (iií) nádor, který je odolný vůči léčení jinými chemoterapeutiky vzhledem k širokospektrální lékové rezistenci.
V širším smyslu tohoto vynálezu může být proliterativním onemocněním dále hyperproliferativní podmínky jako je leukémie, hyperplasie, fibrosa (obzvláště plicní, ovšem i jiné typy fíbros, jako je třeba ledvinová fibrosa), angiogeneze, psoriáza, ateroskleróza a proliferace hladkého svalstva v krevním řečišti, jako je stenosa nebo restenóza po angioplastice.
Kde je zmíněn nádor, nádorové onemocnění, karcinom nebo rakovina, jsou také alternativně nebo dodatečně zahrnuty metastáze ve tkáni původního orgánu a/nebo dalších místech, ať již je lokalizace nádoru a/nebo metastáze jakákoliv.
- 19CZ 302707 B6
Sloučenina je selektivně toxická nebo více toxická k rychle prol iterujícím buňkám než k buňkám normálním, obzvláště u lidských rakovinných buněk, např. rakovinných nádoru, sloučenina má významné antiprol iterativní účinky a podporuje diferenciaci, např. zástava růstu buněčného cyklu a apoptóza. Kromě toho, hydroxamátová sloučenina indukuje p21, cyklin-CDK interagující protein, který indukuje buď apoptózu nebo zástavu růstu G21 u mnoha buněčných linií.
Proto je dalším významným aspektem vynálezu použití N-hydroxy-3-|4-[[[2-(2-methyl-l//indol-3-yl)ethyl]annino]methylJfenyl]-2£-2-propenamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení proliferativního onemocnění u savce.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustrování vynálezu a nejsou tedy zamýšleny jako limitující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1Ί
Příprava N-hydroxy-3-|4-|[[2-( 1H- indol-3- y l)ethy I |am i no j methy l j fenyl ]-2£-2-propenamídu
Methylester 4-formylcinnamové kyseliny byl připraven přídavkem 4-formyleinnamové kyseliny (25 g, 0,143 mol) do MeOH a HCI (6,7 g, 0,18 mol). Vzniklá suspenze byla zahřívána v refluxu 3 h, ochlazena a odpařena dosucha. Vzniklá tuhá látka byla rozpuštěna v EtOAc, roztok byl promyt s nasyceným roztokem NaHCO.i, sušena (MgSO4) a odpařena za vzniku světle žluté tuhé látky, která byla použita bez dalšího čistění (25,0 g, 92%). K roztoku tryptamínu (16,3 g, 100 mmol) a methylesteru 4-formyleinnamové kyseliny (19 g, 100 mmol) v dichlorethanu byl přidán NaBH(OAc)4 (21 g. 100 mmol). Po 4 h byla směs naředěna s 10% roztokem K2CO2, organická fáze byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována s CH2C12. Spojené organické extrakty byly sušeny (Na2SO4), odpařeny do sucha a zbytek byl čištěn pomocí flash chromatografie za vzniku methylesteru 3—(4—J [2—(I /7-indol-3-yl)ethylamino]methyl] fenyl)-(2£}-2-propenové kyseliny (29 g). Roztok KOH (12,9 g 87%, 0,2 mol) v MeOH (100 ml) byl přidán k roztoku ΗΟΝΗ2ΉΟ (13,9 g, 0,2 mol) v MeOH (200 ml) za vzniku sraženiny. Po 15 minutách byla směs zfíltrována, filtrační koláč byl promyt s MeOH a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku na objem přibližně 75 ml. Směs byla zfíltrována a objem byl nastaven na 100 ml pomocí MeOH. Vzniklý roztok 2M IIONH2 byl skladován pod N? při teplotě -30 °C po dobu dvou týdnů. Poté byl přidán methylester 3-(4-([2-( 1 //-indol-3-yl)ethylaminojmethyI}fenyl)-(2£)-2-propenové kyseliny (2,20 g, 6,50 mmol) ke 2 M roztoku HONH2 v MeOH (30 ml, 60 mmol) následovaný roztokem KOH (420 mg, 6,5 mmol) v MeOH (5 ml). Po 2 h byl do reakční směsi přidán suchý led a směs byla odpařena dosucha. Zbytek byl rozpuštěn v horkém MeOH (20 ml), ochlazen a skladován přes noc pří teplotě —20 °C. Vzniklá suspenze byla zfíltrována, tuhá látka byla promyta sledovým MeOH a byla sušena ve vakuu za vzniku N-hydroxy-3-[4-[[[2-(l//-indol-3yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2£-2-propenamidu (m/z 336 [MH+]).
Příklad P2
Příprava 7V-hydroxy-3-[4-[[( 2-hydroxy ethy l)[2—(1 7/-indol-3-yl)ethy)]amino]methyl]fenyl]2£-2-propenamidu
Roztok methylesteru 3—(4—([2—< 17/-indol-3-yl)ethy lamino] methyl} fenyl )-(2£)-2-propenové kyseliny (12,6 g, 37,7 mmol), (2-bromethoxy>terc-butyldimethylsilanu (12,8 g, 53,6 mmol), (iPr)2NEt, (7,42 g, 57,4 mmol) v DMSO (100 ml) byl zahříván na teplotu 50 °C. Po 8 h byla směs rozdělena mezi CH2CI2/H2O. Organická vrstva byla sušena (Na?SO4) a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu za vzniku methylesteru 3-[4-((2 (terc-butyldimethyI-20CZ 302707 B6 silanyloxy)ethyl]-[2-(l//—indol-3-yl)ethyl]amino}metyl)fenyl]-(2£)-2-propenové kyseliny (13,1 g). S využitím postupu popsaného pro přípravu hydroxamátové sloučeniny v příkladu Pl, methylester 3-[4-( {2—(terc-buty Idimethylsi lany loxy )ethy 1 ]—[2—(1/A-i ndol-3-yl)ethyl]am i no} metyl)fěnyl]—(2/Γ)—2-propenové kyseliny (5,4 g, 11 mmol) byl převeden na AMiydroxy-3—[4s ({2-(terc-b uty I d imethy I si I any 1 oxy )ethy l ]—[2—(1H- i n do 1—3—yl)ethyl] amino) mety 1) feny l]—(220—
2-propenamid (5,1 g) a byl použit dále bez následného čištění. Hydroxamová kyselina (5,0 g, 13,3 mmol) byla poté rozpuštěna v 95% TFA/bhO (59 ml) a byla zahřívána na teplotu 40 až 50 °C po dobu 4 h. Směs byla odpařena a byla čištěna na HPLC s reverzní fází za vzniku N~ hydro xy3-[4-( {2- (terc-buty Idimethylsi lany loxy)ethyl]-[2-(l H-\ndol-3-yl)ethy Οι o amino} mety l)fenyl]—(2E)-2—propenamidu jako trifluoracetátové soli (m/z 380 [MH+]).
Příklad P3
Příprava N-hydroxy-3-[4-{ {2 {terc butyIdimethyIsilanyloxy)ethyl]—[2—(1 //-indol-3-yl)e thy 1 ] amino} mety lý-fenyl]-(2£)-2-propenam idu
Suspenze LiAlH4 (17 g, 445 mmol) v suchém THF (1000 ml) byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl po částech přidán 2-methylindol-3-glyoxylamid (30 g, 148 mmol) během 30 min. Směs byla míchána při laboratorní teplotě 30 minut a poté byla udržována pod refluxem 3 h. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C byla nechána reagovat sHO (17 ml), 15% NaOH (aq., 17 ml) a H2O (51 ml). Směs byla sušena nad MgSO4, zfiltrována a filtrát byl odpařen za vzniku 2methyltryptamínu, který byl rozpuštěn v MeOH. K roztoku byl přidán methyl 4-formylcinnamát (16,9 g, 88,8 mmol), následovaný přídavkem NaBH3CN (8,4 g) a AcOH (1 ekviv.). Po 1 h byla reakční směs nareděna s NaHCO3 (vodný) a byla extrahována s EtOAc. Organické extrakty byly sušeny (MgSO4), zfiltrovány a odpařeny. Zbytek byl čištěn chromatografií za vzniku methylesteru 3-(4—{[2-(2-methyl-l 7/-indol-3-yl)ethylamino]methyl}fenyl-(2£)-2-propenové kyseliny. Ester byl rozpuštěn v MeOH, byl přidán 1,0 M roztok HCl/dioxan (1 až 1,5 ekviv.) následovaný přídavkem Et2O. Vzniklá sraženina byla zfiltrována a tuhá látka byla promyta s Et2O a byla dobře vysušena za vzniku methylester hydrochloridu 3-(4-{[2-(2-methyl-17/-indol-3-yl)ethylam i no] methyl} feny 1-(2^)-2-propenové kyseliny. K ledem chlazenému roztoku methylester hydrochloridu (14,9g, 38,6 mmol) a HONH2 (50% aq. roztok, 24,0 ml, cca 391,2 mmol) byl přidán 1,0 M roztok NaOH (aq., 85 ml). Po 6 h byl ledový roztok naředěn s vodou a NH4C1 (aq., 0,86 M, 100 ml). Vzniklá sraženina byla zfiltrována, promyta s H2O a sušena za vzniku N— hydroxy-3-[4-[[ [2-(2-methyl-l/7-indol-3-yl)ethyl|am i no] methyl] feny l]-2£-2-propenam idu (m/z 350 [MH+]),
Příklady 1 až 265
Následující sloučeniny byly připraveny analogickými metodami jako bylo popsáno v příkladech Pl,P2aP3:
-21 CZ 302707 B6
- 77 CZ 302707 B6
-23 CZ 302707 B6
-24 CZ 302707 B6
- tz 302707 B6
-26CZ 302707 B6
-27 CZ 302707 B6
-28CZ 302707 B6
- 29 CZ 302707 B6
- 30 CZ 302707 B6
-31 CZ 302707 B6
-32CZ 302707 B6
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
73 s « 462
74 0 \L· H Z N V (y H 373
75 Π j M * N^y H
76 X > O N-S. x3-< - H 493
77 ; 0 0 o \ / λ Λ __ i /^-om H 503
78 0 0 H 350
79 /00 1 / ^oh jr—ff H H 549
- .ό CY. 302707 B6
Příklad STRUKTURA m/z (MH)
80 z- kv“ V < ó 471
81 o L Z^N OH Qr-'·^ M 350
82 -g. —k~~ ?~Λ „ ΜΪ N M 418
83 z oJ ó Ύ V Q ./'-NH \ k Q'kJ'z H 486
84 F q i ) 'ο- ί v z'^z íí 524
-34CZ 302707 B6
-35 CZ 302707 B6
- 36 CZ 302707 B6
-37 CZ 302707 B6
-38CZ 302707 B6
-39 CZ 302707 Βή
-40 CZ 302707 B6
-41 CZ 302707 B6
-42 CZ 302707 B6
-43 CZ 302707 B6
-44 CZ 302707 Bó
-45 t'/ 302707 B6
-46CZ 302707 B6
-47CZ 302707 B6
-49 CZ 302707 B6
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
177 pN-^ s i H Z'» 276
i O
178 f Q5 Z^f0
179 H //° N—-// CO ·Λ'·' ó Ύ^ι μ i 'Z'* 0 455
o ,1
180 r-rC. z-G rjNH 'ŮM
- v -
0 i i
181 z \\ N--- H |í K 336
0
182 H ,o /°H H 347
183 O-^J- \ j V-, H /'y VZ \._--o O N 1 OM 447
c 'N^ K
184 G c N--[i j3 O
w
- 50CZ 302707 B6
- 51 C7. 302707 Bó
- 5? CZ 302707 B6
- 53 ( Z 302707 B6
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
204 H-.N 1 I V ' NH <''v4 ° i- s +7 H 365
205 0 1 ΛΛ HN íT”ó όπ H 465
206 0 o N -- ;í ' : M N H
207 0 OH í H í \ /Ά. M 'i N H 410 !
208 O HO ^ÍL H H0 \ /^7 \ \ > /--/ o : H 410
209 0 Á, CH tl ! H : H Br
210 0 i H Z^-N z,~—XOM QrC5 H 366
- 54CZ 302707 B6
Příklad STRUKTURA m/z (MH+>
211 0 0 χh H 352
212 HO 0 H i
213 Cj___, f ll 0 368
214 A Ά H qh O 338
215 Al λ A ”QH □ 356
216 0 N — OH CCA ° H ' 408
217 °^A ^Oh 0 368
218 F Čc-— \J A* a y- 396
- 55 CZ 302707 B6
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
219 0 U <Í:' ''O i
220 0 K 342
221 0 A M y<^N OM -zí f) Ojí h' H 392 t
222 | i 0 i. „ Q N - ' ' 412
223 (V^v^Z V—N il 0 337
224 0 MNV- CU-y0H 0 337
225 0 Jiv.H Sjí 456
-56CZ 302707 B6
- 57 CZ 302707 B6
- 58 CZ 302707 B6
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
241 0 !' <°H N-\ H \
242 O H 406
243 HO 0 N J 0 H H 399
244 O II gh ry> s H 442
245 0 NH °H H 350
246 0 _/ NH / J θΗ 364
247 0 \\ .✓‘“'ΜΗ a 402
- 59 CZ 302707 B6
Příklad 1 STRUKTURA m/z (ΜΗ*)
248 A-xx~ 0 418
249 0 Ν — χ Η \ 364
250 MO Q Η
251 Ζ~\ a λ. Jl \Α. . Η ^, ' 408
252 0 >L -°η C ΝΧ ; ^=\
253 0 YL Μ Χ^Ν C Q:^ Α'Υ^
254 3¾^ 413
-60 CZ 302707 B6
Příklad STRUKTURA m/z (MH*)
255 0« O H 405
256 0 Qr^ H QH
257 0 x HÓ 394
258 0 A ^0* \ ‘ Z/~V^ S°H v 0 C-T'' Λ X N^^X H 390
259 0 >0 X0H Ccz- H 434
260 0 K.H 'q H 386
-61 CZ 302707 B6
Sloučeniny z příkladu I až 265 vykazují ICÍ() HDA enzymu v rozsahu od 0,005 do přibližně 0,5 μΜ,
Příklad Bl
Buněčné linie H1299 (buňky karcinomu lidských plic) a HCT116 (buňky nádoru tlustého střeva) byly získány od American Type Culture Collection, Rockville, MD, Buněčné linie byly bez kontaminace s Mycoplasma (Rapid Detection Systém od firmy Gen-Probe, lne,, San Diego, CA) a bez virální kontaminace (MAP testování firmou MA BíoServíces, Inc., Rockville, MD). Buněčné linie byly propagovány a expandovány v RPMI 1640 médiu, obsahujícím 10% teplem—inaktivovaný FBS (Life Technologies, Grand Island, NY). Buněčné expanze pro implantaci byly prováděny v buněčné výrobně (NUNC, získané od firmy Fisher Scientific, Spríngfíeld, NJ). Buňky byly sebrány pří 50 až 90% konfluenci, promyty jednou s HBSS (Hank’s Balanced Salt Solution) obsahujícím 10% FBS a byly suspendovány ve 100% HBSS.
Buněčná proliferace byla měřena s komerční MTS sadou (Promega, Madison, Wis.) pro stanovení s využitím modifikace publikovaného postupu, například postupu popsaného v Feasibility of drug screening with panels of human tumor cell lineš using a microculture tetrazolium assay, Alley MC, et al., Cancer Res. 1988; 48:589-601. Buňky byly pěstovány v 96jamkových deskách pro kultivaci tkání, přičemž horní a spodní řady byly ponechány prázdné. H1299 a HCT116 buňky byly suspendovány v kompletním médiu při hustotě 5,3 x 103 a 3.6 x 103 cell/ml, a 190 μΙ
-62 CZ 302707 B6 bylo přidáno do každé jamky. Každá buněčná linie byla přidána do poloviny desky. Bylo přidáno kompletní médium (220 μΙ) do svrchních a spodních řad. Po 24 hodinách bylo přidáno 10 μΐ MTS roztoku do jedné z desek kvůli určení aktivity v čase přidání sloučeniny (To). Desky byly inkubovány při 37 °C po dobu 4 h a bylo měřeno OD490 na přístroji Molecular Devices Thermo5 max při 490 nm s využitím programu Sofitmax. Deska Zo sloužila jako referenční pro počáteční aktivitu v době zahájení experimentu.
Bylo provedeno pět sériových ředění (1:4) každé sloučeniny v 96jamkové desce snejvyššími koncentracemi na okraji desky. Na jedné desce byly testovány dvě buněčné linie se dvěma slou10 ceninami. Deset mikrolitrů každého z pěti ředění bylo přidáno v trojnásobném provedení a samotné kompletní médium bylo přidáno do sloupců šest a sedm. Desky byly inkubovány při 37 °C po dobu 72 h. MTS roztok byl přidán (jako u To desky) a výsledek byl odečten po Čtyřech hodinách.
Za účelem analýzy dat, byla průměrná hodnota pozadí (samotné médium) odečtena od každé experimentální jamky; trojnásobné hodnoty byly zprůměrovány pro každé ředění dané sloučeniny. Pro kalkulaci procentuálního růstu byly použity následující rovnice.
Pokud x > To, % růstu = ((X- To) / (GC- To)) χ 100 Pokud x < To, % růstu = ((X- To) / To) x 100 kde To ~ (průměrná hodnota buněčné životnosti v čase 0) - pozadí
GC = průměrná hodnota buněk bez sloučeniny (trojnásobné provedení - pozadí X = průměrná hodnota buněk s přidáním sloučeniny (trojnásobné provedení) - pozadí „% růstu“ se vynáší proti koncentraci sloučeniny a byly použity pro výpočet hodnot IC50 s využitím lineárních regresních technik mezi datovými body kvůli odhadnutí koncentrace slou25 ceniny při 50% inhibici.
Laktátové solí N-hydroxy-3-[4-[[[2-(l//-Índol-3-yl)ethyl]airHno]methyl]fenyl]-2E-2-propenamidu (CMD1), N-hydroxy-3-[4—[[(2-hydroxyethyl)[2-( 1 íř-indol-3-yl)ethyIJaminoJmethyl]fenyl]-2E-2-propenamidu (CMD2), N-hydroxy-3-[4-[[[(5-methoxy-l//-indol-3-yl)ethyl]30 aminojmethyl] feny l]-2E-2-propenam idu (CMD4), N-hydroxy—3-[4—[|[2—(benzoťiir-3-yl)ethy I ]am i no] methyl] feny] ]-2E-2-propenam idu (CMD5) mající Čistotu vyšší než 95% byly rozpuštěny v čistém dimethylsulfoxidu (DMSO) za vzniku zásobního roztoku. Zásobní roztok byl ředěn pomocí 5% dextrosových injekcí, USP, těsně před dávkováním. Kromě toho byl syntetizován N-(2-aminofeny 1)-4- [N-pyridin-3-y l)methoxy karbony lam inomethy ljbenzamid podle pří35 kladu 48 z EP 0 847 992 a byl použit jako kontrolní sloučenina (CMDC). Inhibice buněčného růstu v monovrstvě po dobu 72 h působení sloučeniny bylo měřeno v trojnásobně provedeném experimentu a bylo použito pro odvození IC50 pomocí MTS stanovení. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce Bl.
Tabulka Bl
Růst monovrstvy IC50 (μΜ)
Sloučenina Η1299 HCT116
CMD1 0,40 0,03
CMD2 0,15 0,01
CMD3 0,58 0,03
CMD4 0,28 0,03
CMD5 0,18 0,03
CMDC 6,80 0,67
-63 45
Výsledky ukazují, že hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vysoce aktivní při inhibici nádorového buněčného růstu. Kromě výše uvedených výsledků, bylo pozorováno, že sloučeniny selektivně inhibují nádorové buňky zatímco vykazují minimální inhibiční aktivitu u ncnádorových bunčk.
Buňky opracované s hydroxamátovými sloučeninami byly také testovány na inhibici p21 promotéru, který je klíčovým mediátorem Gl zastavení růstu a diferenciace. Hydroxamátové sloučeniny aktivují p21 promotér na snadno detekovatelnou úroveň při koncentraci kolem dvojnásobku odpovídající hodnoty 1C\O pro inhibici buněčného růstu HI299 v monovrstve. Aniž bychom se cítili vázáni nějakou teorií, zdá se, že korelace ukazuje, že HDA inhibice vede k transkripci!i aktivaci genů, které inhibují proliferaci nádorových buněk.
Příklad B2
HDA bylo částečně vyčištěno od H1299, buněk karcinomu lidských velkých plicních komůrek (získáno od American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, MD 10852, USA). Buňky byly pěstovány do 70 až 80% konťluence v RPMI médiu v přítomnosti 10% FCS, byly sebrány a lyžovány sonifikací. Lyzát byl centrifugován při 23,420 g po dobu 10 až 15 min, kapalina byla aplikována na kolonu Hiload 26/10 vysoce účinnou Q-sepharosu (Amersham Pharmacia Biotech), a byla ekvilibrována s pufrem obsahujícím 20 mM Tris pH 8,0 l mM EDTA, 10 mM NH,(CE, 1 mM β-merkaptoethanolu, 5% glycerin, 2 pg/ml aprotininu, I pg/ml leupeptinu a 400 mM PMSF. Proteiny byly eluovány ve 4ml alikvotu s lineárním gradientem od 0 do 500 mM NaCl ve výše uvedeném pufru při rychlosti toku 2,5 ml/min. Každý preparát částečně čištěného HDA enzymu byl titrovan kvůli určení optimálního množství potřebného k získání poměru signálu k šumu alespoň 5 ku 1. Obecně, 20 až 30 pl částečně čištěného HDA (5 až mg protein/ml) bylo smícháno se 2 pl roztoku sloučeniny v DMSO v hluboko-jamkové titrač11 i desce (Beckman). Sloučeniny byly sekvenčně naředěny v DMSO za vzniku zásobních roztoků o 20násobné koncentraci stanovení. Finální koncentrace sloučenin ve stanovení byly ΙΟρΜ, 2 pM, 400 nM, 80 nM a 16 nM s finálním zastoupením DMSO v každé enzymové reakci rovným 0,1%. Každá koncentrace sloučeniny byla stanovena ve dvojitém provedení. Substrát použitý pro reakci byl peptid s aminokyselinovou sekvencí, SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVLRD, odpovídající dvacedčtyřem N-koneovým aminokyselinám lidského histonu 114, biotinylovaného na N-konci a penta-acety (ováného na každém ly sinovém zbytku s ;H-acetátem. Kvůli iniciaci reakce byl substrát naředěn v 10 pl pufru A (100 mM Tris pH 8,0, 2 mM EDTA), byl přidán do enzymové směsi a byl sebrán na dně hluboko-jamkové desky pomocí centrifugace po dobu 5 minut při 1500 otáčkách za minutu. Po centrifugací byla směs inkubována při 37 °C po dobu 1,5 h. Reakce byla zastavena přídavkem 20 pl stop pufru (0,5N HCI, 0,08M kyselina octová). V tomto bodě stanovení pokračovalo fází automatické extrakce nebo byla směs zmražena několik dní při teplotě -80 °C.
Extrakce enzymaticky odštěpených Ή-acetátových skupin z reakční směsi bylo dosaženo pomocí rozpouštědla TBME (terc-butyl methylester) s využitím pracovní stanice Tomtec Quadra 96. Byl napsán program pro přidání 200 pl TBME do 96 hluboko-jamkové desky. Pracovní stanice byla programována tak, aby nasála 50 pl vzduchu následované nasátím 200 pl TBME a nakonec opět 25 pl vzduchu, přičemž se disperguje do každé jamky titrační desky. Obsah hluboké jamky byl dobře promíchán opakovaným desetinásobným pipetováním 160 pl nahoru a dolů. Před přidáním TBME k reakční směsi je nezbytné předem navlhčit pipetovou špičku s TBME, aby se zabránilo odkapávání rozpouštědla během přenosu do hluboko-jamkové desky. Organická a vodná fáze v hluboké jamce byly separovány centrifugací při 1500 otáčkách za minutu po dobu 5 min. Opti-Phase Supermix kapalně scintilačnť směs (200 pl) (Wallac) byla přidána do každé jamky 96jamkové desky Triflux (Wallac). Hluboko-jamkové desky a desky Trilux byly umístěny do pracovní stanice programované na nasátí 25 pl vzduchu do pipetové špičky, následované nasátím 100 pl horní TBME fáze a poté na přenesení do desky Trilux. Roztoky byly smíchány
-64 CZ 302707 B6 opakovaným pětinásobným nasátím a vypuštěním 509 μί, v každé jamce. Desky Triflux byly zakryty čistým filmem a byly přečteny na přístroji počítajícím kapalnou scintilaci a luminiscenci 1450 MicroBeta Trilux liquid scintillation (Wallac) s barevným/chemíckým zhášením a dpm korekcí.
Za účelem určení hodnot 1C5O, byla data analyzována tabulkovým procesorem. Analýza vyžadovala korekci na luminiscenci pozadí, která byla provedena odečtením dpm hodnot jamek bez 3H substrátu od experimentálních jamek. Zkorigované dpm hodnoty společně s využitím uživatelem definované křivkové funkce. Tato funkce využívá lineární regresní techniky mezi datovými body io k výpočtu koncentrace sloučenin vyvolávající 50% inhibicí. Výsledky jsou shrnuty v tabulce B2.
Tabulka B2
Sloučenina HDA Enzymová aktivita IC50 (μΜ)
CMD1 0,032
CMD2 0,063
CMD3 0,014
CMD4 0,014
CMD5 0,016
CMDC > 10
Příklad B3
Buněčná linie A549 nádorových buněk lidských velkých plicních komůrek byla získána od Ame2o rican Type Culture Collection, Rockville, MD. Buněčná linie je bez kontaminace s Mycoplasma (Rapid Detection Systém od Firmy Gen-Probe, Inc., San Diego, CA) a bez virální kontaminace (MAP testování firmou MA BíoServíces, Inc., Rockville, MD). Buněčná linie byla propagována a expandována v RPMI 1640 médiu obsahujícím 10% teplem-deaktivovaný FBS (Life Technologies, Grand Island, NY). Buněčné expanze pro implantaci byly prováděny v buněčných výrob25 nících (NUNC, získaných od firmy Fisher Scientific, Spríngfíeld, NJ). Buňky byly sebrány při 50 až 90% konfluenci, promyty jednou s HBSS obsahujících 10% FBS a byly suspendovány ve 100% HBSS.
Samice nepríbuzensky křížených atymických (nu/nu) myší („Hsd:Athymic Nude-nu od firmy
Harlan Sprague Dawley, índianapolis, IN) byly anestetizovány s Metofanem (Mallinckrodt Veterinary, Inc., Mundelein, IL) a 100 μί buněčné suspenze obsahující 1 x 107 buněk bylo injektováno podkožně do pravé podpažní (laterální) oblasti všech Živočichů. Tumory byly ponechány růst asi 20 dní dokud bylo dosaženo objemu asi 100 mm3. V tomto čase byly myši nesoucí tumory s přijatelnou morfologií a velikostí rozděleny do skupin po osmi pro další studium. Rozdělovači pro35 ces vedl k vyrovnaným skupinám pokud jde o rozmezí průměrné velikosti tumorů. Protinádorová aktivita byla vyjádřena jako % T/C, srovnáním rozdílů v objemu nádorů u léčené skupiny (T) vůči kontrolní skupině jíž bylo podáno vehikulum (C). Regrese byly spočteny s využitím vzorce: (1-T/To) x 100 %, kde T je objem tumoru u léčené skupiny a konci experimentu, a To je objem tumoru na počátku experimentu.
CMD1 bylo podáváno intravenosně, jedenkrát denně 5x/týden po dobu tri týdnů, v dávkách 10, 25, 50 nebo 100 mg/kg. Finální koncentrace DMSO je 10 %. Každá testovací skupina čítala osm myší. Nádory byly změřeny a byla zaznamenána tělesná hmotnost jednotlivých živočichů. Tabulka B3 ukazuje výsledky 41. den.
- 65 CZ 302707 Β6
Tabulka B3
Sloučenina dávka (mg/kg) A střední objem tumoru*1 (mm1 ± SEM*') % T/C A% tělesná hmotnost* (% + SEM*1)
10% DMSO/DSW* — 376 ± 55 - + 11,9 ±0,2
CM Dl 10 121+27 32 + 1,3 ± 0,3
CM Dl 25 77 + 32 20 - 0,9 + 0,3
CMDl 50 57 + 10 15 - 0,4 + 0,3
CM Dl 100 28 ± 25 7 + 0,4 + 0,3
Poznámka:
*1. Rozdíl středního objemu tumoru u skupiny živočichů na konci experimentu mínus střední objem tumoru na počátku.
*2. Rozdíl tělesné hmotnosti skupiny živočichů na konci experimentu mínus střední objem tumoru na počátku experimentu.
*3. Standardní odchylka průměrné hodnoty.
*4. 5% dextrosová injekce, USP.
Příklad B4
Jako v příkladu B3 s tou výjimkou, že byl použit CMD2. Tabulka B4 ukazuje výsledky.
Tabulka B4
Sloučenina dávka (mg/kg) A střed objem tumoru (mm’ ± SEM) % T/C A% tělesná hmotnost (% ± SEM)
10% DMSO/DSW - 135 + 43 - + 6,7+ 1,1
CMD2 25 37+ 16 27 - 4,2 ± 2,5
CMD2 50 29+15 21 -2.9+ 1,5
Příklad B5
Byl zopakován příklad B3 s tou výjimkou, že byla použita buněčná linie HCT116 nádoru tlustého střeva namísto buněčné linie A549. Buněčná linie HCT1 16 byla také získána od American Type Culture Collection, Rockville, MD, a buněčná linie byla bez kontaminace s Mycoplasma a bez virální kontaminace. Výsledky byly zaznamenány 34. den a jsou uvedeny v Tabulce B5.
Tabulka B5
Sloučenina dávka (mg/kg) A střed objem tumoru (mm’ ± SEM) % T/C Δ% tělesná hmotnost (% + SEM)
10%DMSO/D5W - 759+ 108 - - 0,4 ± 0,4
CMDl 50*’« 186+ 40 25 - 7,4 ± 0,8
CMDl 100 140+ 38 18 -3.2+0,4
Poznámka: * 10. V této skupině bylo testováno sedm myší.
-66CZ 302707 B6
Příklad B6
Byl zopakován příklad B4 s tou výjimkou, že byla použita buněčná linie HCT116 nádoru tlustého 5 střeva namísto buněčné linie A549. Buněčná linie HCT116 byla také získána od American Type
Culture Collection, Rockville, MD, a buněčná linie byla bez kontaminace s Mycoplasma a bez virální kontaminace. Výsledky byly zaznamenány 34. den a jsou uvedeny v Tabulce B6.
ío Tabulka B6
Sloučenina dávka (mg/kg) Δ střední objem tumoru (mm3 ± SEM) % T/C Δ% tělesná hmotnost (% ± SEM)
10% DMSO/D5W - 759 ±108 — - 0,4 ±0,4
CMD2 10 422 ± 75 56 - 10,2 ±0,5
CMD2 25 305 ±47 40 - 7,0 ±0,2
CMD2 50 97 ±30 13 - 7,3 ±0,3
CMD2 100 132 ± 30 17 - 9,4 ±0,4
Příklad B7
Vázání annexinu V bylo použito jako značka pro ranná stádia apoptózy. A549, HCT116 a normální kožní lidské fibroblastické (NDHF) buňky byly testovány odděleně se čtyřmi sloučeninami (CMD1, CMD2, CMD3 a CMD4) po dobu 24 nebo 48 h, obarveny s annexinem V a byly srovnány s buňkami jimž bylo podobně podáváno vehikulum (DMSO). Buňky byly vyšetřeny fluorescenčním mikroskopem. Buňky podléhající apoptóze vykazovaly zelené fluorescenční obarvení membrány. Životnost byla určena kontrastním obarvením propidíum jodídem. Buňky, u nichž byla detekována Červená fluorescence nejsou životné. Malé procento A549 a většina HCT116 buněk vykazovala buněčný povrch obarvený s annexinem V po 24h expozici každé ze čtyř sloučenin. Po 48 h působení byla většina A549 a HCT116 obarvena s annexinem V a/nebo propidium jodidem, což naznačuje, že sloučeniny vyvolávají apoptotickou buněčnou smrt. Oproti tomu, N DHF buňky nevykazovaly pozorovatelné obarvení annexinem V po 24h expozici a omezené obarvení annexinem V s CMD3 po 48 h. Tato data ukazují, že NDHF buňky přednostně podléhají neletální zástavě růstu po ošetření sloučeninou, konzistentní s profilem buněčného cyklu.
Výsledky barvení demonstrují, že hydroxamátové sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobují, že tumorové buňky zanikají apoptózou, zatímco normální fibroblast podléhá přednostně zástavě buněčného cyklu, což jasně dokumentuje selektivní účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu.

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde io
    Ri je vodík, halogen nebo Ci až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem;
    R? je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až C|() alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalky(alkylovou
    15 skupinu, cykloalkyialkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu {CHj)„C(())R,„ skupinu -(CH?)nOC(0)Rfl, aminoacylovou skupinu, skupinu I ION-C(O)-CH=C(R|}-aiy l-alkyl- a skupinu —(CH?)nR7;
    20 R3 a R| jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík, C| až C6 alkylová skupina, acylová skupina nebo acylaminová skupina, nebo Ri a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu C=S, nebo C=NRíí, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a R společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus,
    25 nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklícký kruh;
    R·, je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický
    3o polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    η, n i, n2 a ne jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6;
    35 X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C| až C4 alkylovou skupinu, skupinu NO?, skupinu C(O)R(, skupinu OR9, skupinu SR9, skupinu CN a skupinu NR|OR| i;
    Rf) je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C, až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou
    40 skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkyialkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu OR|? a skupinu NRnR|4;
    R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ORis, skupinu SRt5, skupinu S(O)Rií;, skupinu
    45 SO?R[7, skupinu NR)SR|4, a skupinu NR12SO2R6;
    -68 CZ 302707 B6
    R8 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR)5, skupinu NR|3Ri4, C, až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkýlovou skupinu, arylovou skupinu, heteroary lovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    R9 je vybrán ze skupiny obsahující C] až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(O)-alkyl;
    Rio a R]i jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ct až C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;
    R,2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C] až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až Cg heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroary lal kýlovou skupinu;
    Ri3 a R|4 jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu. C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skpinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroaryIalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo R|; a R]4 společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C4 až C9 heterocykloalkyl, heteroaryl, póly heteroaryl, nearomatický polyheterocykius nebo směsný arylový a nearylový póly heterocyklus;
    Ri5 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary lal kýlovou skupinu a skupinu (CH^KZRu;
    Rió Je vybrán ze skupiny obsahující Ct až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR]2;
    Rr je vybrán ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aromatický polycyklus, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, poíyheteroarylovou skupinu a skupinu NR]3R14;
    m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a
    Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NR!3, S a S(O), kde uvedené termíny mají následující významy:
    „alkylová skupina“ je přímá nebo rozvětvená C', alkylová skupina, kteráje nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, zahrnující nenasycení tj. je přítomna jedna nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, acy lové skupiny, cykloalkylové skupiny, halogenu, oxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, aminoalkylové skupiny, acylaminoskupiny a skupiny OR]5;
    „cykloalkylová skupina“ je C3-C9 cykloalkylová skupina, kteráje nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-Có alkylová skupina, halogen, hydroxyskupina, aminoalkylová skupina, oxyalkylová skupina, alkylaminoskupina a skupina OR15;
    „cykloalkylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CH^jns-cykloalkyl, kde n5 je číslo 1 až 6 a je nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části nebo v cykloalkylové části substituentem uvedeným výše pro alkylovou a cykloalkylovou skupinu;
    -69 CZ 302707 Bó „heterocykloal kýlová skupina je 3 až 9členný alifatický kruh, který obsahuje jeden až tři heteroatomy vybrané z dusíku, síry a kyslíku a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomech uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C|-C6 alkylová skupina, C4-C9 cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, ary laiky lová skupina, heteroary laiky lová skupina, halogen, amino skupina, alkylová skupina amino skupina a skupina ORi5, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoři C1-C4 alkylová skupina, arylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina, acylová skupina, aminoacylová skupina, alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina;
    „arylová skupina“ je fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, O(CO)alkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkýlová skupina, alkylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina a skupina OR|5;
    „arylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CHíta-aryl, (Clf U |-(CHaryl}-{CH2)n5-aryl nebo -(CH2K5 iCH(aryl)(aryl), kde n5 je číslo 1 až 6 a kde ary laiky 1 je nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části nebo arylové části nebo v obou tak, jak je to popsáno výše pro alkylovou a arylovou skupinu;
    „heteroarylová skupina“ je 5 až 7členný aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina a další heteroarylový substituent, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména Cj-C4 alkylovou skupinou, acy lovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;
    „heteroarylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(O E)„<-heteroary!. kde heteroaryl a n5 jsou takové, jako bylo definováno výše a můstkující skupina je vázána k atomu uhlíku nebo atomu dusíku heteroarylové Části;
    „aromatický polycyklus“ je naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cj-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylamino skupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a skupina OR|5;
    „nearomatický polycyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kdy každý kruh může obsahovat 4 až 9 členů a každý kruh obsahuje žádnou, 1 nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb, kdy nearomatický polycyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný tak, jak je to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;
    „aminoacylová skupina“ je skupina vzorce -C(O}-(CH2)n-C(H)(NRi3Ri4)-(CH2)n-R$;
    „směsné arylové a nearylové polycykly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované kruhové systémy, kdy každý kruh může být 4 až 9členný a nejméně jeden kruh je aromatický, kdy směsné arylové a nearylové polycykly jsou nesubstituované nebo substituované nitroskupinou nebo tak, jak je to popsáno pro cykloalkylovou skupinu;
    „polyheteroarylová skupina“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být nezávisle 5 nebo óčlenný a obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S tak, aby kondenzovaný kruhový systém byl aromatický, kde polyheteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny a substituentu vzorce -O- <CH >Cl1“=C(CH;)(CI)), 7H a kde atomy dusíku
    -70CZ 302707 B6 jsou nesubstituované nebo substituované skupinou R)3. zejména C]-C4 alkylovou, acylovou, aminoacylovou a sulfonytovou skupinou;
    „nearomatický polyheterocyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S a obsahuje žádnou, jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, kde nearomatický póly heterocykl us je nesubstituovaný nebo substituovaný na atomu uhlíku jedním nebo více alkylovými substítuenty a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Ri?, zejména C1-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfony lovou skupinou;
    „směsné arylové a nearylové polyheterocykly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahovat jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, a nejméně jeden z kruhů musí být aromatický, kde směsné arylové a nearylové pólyheterocykly jsou nesubstituované nebo substituované na atomu uhlíku jedním nebo více substítuenty vybranými z -N-OH, a alkylové skupiny a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;
    „acylová skupina“ je skupina vzorce -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W a C(O)NR[3Rl t. kde W je R|6, H nebo cykloalkylalkylová skupina;
    „acy lamino skupina“ je skupina vzorce -N(R|2)C(O)-W, -N(R|2)C(0)-O-W, a -N(Ri2)C(O)NHOH, kde Rt2 a W jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde „skupina HON-C(O)~CH=C(R|)-aryl-alkyl-“ uvedená ve významu symbolu R2 je skupina vzorce kde n4 je 0 až 3 a X a Y jsou stejné, jako bylo definováno výše;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůk
  2. 2. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde každý z Rh X, Y, R3 a je vodík.
  3. 3. Hydroxamát podle nároku 2 obecného vzorce I, kde jeden z n2 a n3 je nula a druhý je 1.
  4. 4. Hydroxamát podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R2 je vodík nebo -CH2-CH2-OH.
  5. 5. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem la
    -71 CZ 302707 B6 kde
    1)4 je 0 až 3,
    R? je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C( až Cft alkylovou skupinu, C.i až C<> cykloalkylovou skupinu, C,| až C<j heterocykloalkylovou skupinu, eykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, hetcroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary laiky lovou skupinu, skupinu -(CHjjnCCOjRó, aminoacylovou skupinu a skupinu -(Cl Ο,,Κ?;
    Rs' je heteroarylová skupina, hetcroarylalkylová skupina, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, smíšený arylový a nearylový polycyklus, polyheteroaryl nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus,
    15 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Hydroxamát podle nároku I obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem ia kde n4 je 0 až 3,
    25 R2 Je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C.j až C9 heterocykloalkylovou skupinu, eykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu -(CH2)I1C(O)R6, aminoacylovou skupinu a skupinu -(CH2)nR7;
    .io Rs’ je arylová skupina, arylalkylová skupina, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus nebo směsný arylový a nearylový polycyklus, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Hydroxamát podle nároku 6 obecného vzorce Ia, kde RC je arylová nebo arylalkylová skupina.
  8. 8. Hydroxamát podle nároku 7, obecného vzorce Ia, kde R5' je p-fluorfenyl, p- chlorfeny 1, p~ O-C | -C4-al ky Ifeny i, p C| ( ( -alkyl fenyl, benzyl, ortho, meta nebo para-řluorbenzyl, ortho,
    40 meta nebo para-chlorbenzyl, nebo ortho, meta nebo para mono, di nebo tri-O-C|-C4-alkylbenzyl.
  9. 9. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem lb
    - 72CZ 302707 Β6 kde
    Ri je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cí až C6 alkylovou skupinu, C4 až CŘ cykloalkylovou skupinu, cykloatkylalkylovou skupinu, skupinu -(CH^^ORzi, kde R2| je vodík, methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, a
    RC’je nesubstituovaný nebo substituovaný 1H-indol-3-yl, benzofuran-3-yl nebo chinolin-3nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Hydroxamát podle nároku 9 obecného vzorce lb, kde R5” je lZY—indol—3—yl nebo chinolin3-yl, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Hydroxamát podle nároku 9 obecného vzorce lb, kde Rs” je substituovaný 1 //-indoi -3-y 1 nebo substituovaný benzofuran-3-yl.
  12. 12. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem Ic kde kruh obsahující Z] je aromatický nebo nearomatický, přičemž nearomatické kruhy jsou nasycené nebo nenasycené,
    Z, je O, S nebo N-R2o;
    Ris je vodík, halogen, C] až Có alkylová skupina, C3 až C7 cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina;
    R2o je vodík, C, až C6 alkylová skupina, C|^\alkyl-C;-Cocykloalkvlová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroary laiky lová skupina, acylová skupina nebo sulťonylová skupina;
    A) jsou 1, 2 nebo 3 substituenty, kteréjsou nezávisle vodík, C( až C6 alkylová skupina, skupina —OR|y, halogen, alkylaminová skupina, aminoalkylová skupina, halogen nebo heteroarylalkylová skupina;
    - 73 C7. 302707 B6
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík. Ci až C(, alkylovou skupinu, C'( až C<> cykloalkylovou skupinu, C4 až C, helerocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary Ial kýlovou skupinu, skupinu -{CH2)i,C(O)R<„ aminoacy lovou skupinu a skupinu -(Cl (>)„R7;
    R,,, je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C, až C„ alkylovou skupinu, C.j až Co cykloalkylovou skupinu, C., až C\ helerocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroary laiky lovou skupinu;
    v je 0, I nebo 2, p je Oaž3, a q je 1 až 5 a r je 0 nebo q je 0 a rje I až 5 a
    Ri. Ri, R.t, R6 a R7 mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Hydroxamát podle nároku 12 obecného vzorce Ic, kde Z| je skupina N-R2«.
  14. 14. I lydroxamát podle nároku 12 obecného vzorce lc, kde R2 je vodík nebo skupina -CTC-Cfl·OH a součet q a rje 1.
  15. 15. Hydroxamát podle nároku 1 obecného vzorce I, vyjádřený obecným vzorcem Id (Id), kde
    Z[ je O, S nebo N- fCu.
    3?
    Rix je vodík, halogen, C) až C6 alkylová skupina, C, až C7 eykloalkylová skupina, nesubstituovaná fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo heteroarylová skupina,
    R><) je vodík, C| až C(, alkylová skupina, C|-C6alkyl-C.r-C^cykloalkylová skupina, ary lová sku40 pina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, acylová skupina nebo sulfonylová skupina;
    A, jsou I, 2 nebo 3 substituenty, které jsou nezávisle vodík, C| až C() alkylová skupina, skupina
    -ORiq, nebo halogen.
    - 74 CZ 302707 B6
    Ri9 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Cj až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 eykloalkylovou skupinu, C.| až C9 heterocykloal kýlovou skupinu, arylovou skupinu, heteroaryl o vou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu-(CH2CH-C(CH3)(CH2))|_3H; p je 0 až 3, a q je 1 až 5 a r je 0 nebo q je 0 a r je I až 5 a
    Rt, R2, R? a R4 mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl,
  16. 16. Hydroxamát podle nároku 15 obecného vzorce Id, kde R2 je vodík nebo skupina -CH2-CH2OH a součet q a r je 1.
  17. 17. Hydroxamát podle nároku 12 obecného vzorce lc vyjádřený obecným vzorcem le kde symboly mají v nároku 12 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Hydroxamát podle nároku 17 obecného vzorce le, kde R]Sje vodík, fluor, chlor, brom, Ci až C4 alkylová skupina, C2 až C7 cykloalkylová skupina, fenylová skupina nebo heteroarylová skupina.
  19. 19. Hydroxamát podle nároku 17 obecného vzorce le, kde R2 je vodík, nebo skupina -(CH2)PCH2OH a kde p je 1 až 3.
  20. 20. Hydroxamát podle nároku 19 obecného vzorce le, kde Ri je vodík a X a Y jsou každý vodík a kde q je 1 až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3.
  21. 21. Hydroxamát podle nároku 17 obecného vzorce le, kde R18 je vodík, methyl, ethyl, tercbutyl, trifluormethyl, cyklohexyl, fenyl, 4-meth-oxy feny], 4-trifluormethylfenyl, 2-furanyl, 2thiofenyl, nebo 2-, 3- nebo 4—pyridyl.
  22. 22. Hydroxamát podle nároku 21 obecného vzorce le, kde Ri je vodík nebo skupina -(CH2)pCH2OH.
  23. 23. Hydroxamát podle nároku 22 obecného vzorce le, kde p je 1 až 3.
  24. 24. Hydroxamát podle nároku 23 obecného vzorce le, kde Ri je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je l až 3 a r je 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3,
    -75CZ 302707 R6
  25. 25. Hydroxaniát podle nároku 24 obecného vzorce le, kde R-. je vodík nebo skupina-Clb-CIl·OH a součet q a rje I.
    s
  26. 26. Ilydroxamát podle nároku 17 obecného vzorce le, kde R2o je vodík nebo Cj až C(, alkylová skupina.
  27. 27. Ilydroxamát podle nároku 17 vybraný ze skupiny obsahující N-hydroxy-3-[4-f[(2 hydroxyelhyl)[2-( 111—indol 3-yl)ethyl |ain»no|methyl|fcnyl |-2E-2-propenamid, N-hydroxy-310 [4—[[(2—(I H-Índol-3-yt)ethyljarnino]inethyl|ťenylj-2E-2 propenamid a N-hydroxy-3-[4-[[[2(2—methyl— I/7—indol—3—yI)othyIjamino(methyI jfenyl]-2E-2-propenamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  28. 28. Ilydroxamát podle nároku 27. kterým je N-hydroxy-3 |4 [[(2 hvdroxyctb>l)|2-( 1H15 indol-3-yl)ethyl Jamíno Jmethyl]fenyJ|-2E-2-propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  29. 29. Hydroxaniát, kterým je N liydro.\y-3-|4-|||2-(2 inethvl 1 //-indol--3-yl)ethylJamino|inethyI ]fenylj-2E-2- propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    2u 30. Hydroxaniát podle nároku 12 obecného vzorce Ic, vyjádřený obecným vzorcem If kde symboly mají v nároku 12 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    31. Hydroxamát podle nároku 30 obecného vzorce If, kde R2 je vodík nebo skupina -(CH2)PCH2OH a p je 1 až 3.
    32. Hydroxaniát podle nároku 31 obecného vzorce if, kde R| je vodík a X a Y jsou každý vodík, a kde q je 1 až 3 a rje 0 nebo kde q je 0 a r je 1 až 3.
    33. Hydroxamát podle nároku 32 obecného vzorce 1 f, kde R2 je vodík nebo skupina -CH2 -CH235 OH a součet q a rje 1.
    34. Hydroxamát podle nároku 30, kterým je N-hydroxy-3-[4-[[[2-(benzofur-3-yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2£’--2--propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    40 35. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství hydroxamátu obecného vzorce I
    - 76CZ 302707 B6
    HO.
    O *1
    X «3 R.
    N kde
    R.i je vodík, halogen nebo Ci až CĎ alkylová skupina s rovným řetězcem;
    R? je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ci až Cm alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu -(CH2)nC(O)R6. skupinu -(CH2)nOC(O)R6, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O)-CH=C(Ri)-aryl~alkyl- a skupinu -<CH2)nR7;
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík, Ct až C6 alkylová skupina, acylová skupina nebo acylaminová skupina, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu C~S, nebo C=NR8, nebo R? společně s dusíkem k němuž je připojen a R3 společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroaryl o vou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
    R5 je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, aeylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, póly heteroary lovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    n, ni, n2 a n3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány z 0 až 6;
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C| až C4 alkylovou skupinu, skupinu NO2, skupinu C(O)R|, skupinu OR9, skupinu SR9, skupinu CN a skupinu NRioRto
    Ró je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C] až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkyiovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu OR|2 a skupinu NR]3R|4;
    R? je vybrán ze skupiny obsahující skupinu ORJ5, skupinu SRi5, skupinu S(O)R]6, skupinu SO2R]7, skupinu NRl3R|4, a skupinu NR!2SO2R6;
    R8 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu ORtí, skupinu NR(3R]4, Ct až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkyiovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    R9 je vybrán ze skupiny obsahující Cj až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(O)-alkyl;
    Rio a R, i jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík. C, až
    C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;
    - 77 CZ 302707 R6
    R12 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až Cf, alkylovou skupinu, C4 až C<, cykloalkylovou skupinu, C» až C> heterocykioalkýlovou skupinu, C,( až C«> heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroary lovou skupinu,
    5 arylalkylovou skupinu a heteroary laiky lovou skupinu;
    Rn a Rnjsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány zc skupiny obsahující vodík, Cj až C6 alkylovou skupinu, C.j až Cq cykloalkylovou skupinu, C4 až Cq heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroary lovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroary llo alkylovou skupinu, aminoacy lovou skupinu nebo RB a RB společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C.j až Cq heterocykloalky I, heteroaryl, póly heteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    Ri s je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Ct až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cq cykloalkylovou is skupinu, C.( až C«, heterocykloalky lovou skupinu, arylovou skupinu, heteroary lovou skupinu, arylalkylovou skupinu, hetcroarylalkylovou skupinu a skupinu (CHi^ZR^:
    Ri(> j<í vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až Cq cykloalkylovou skupinu, C4 až Cq heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu,
    2o polyheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (CHjjmZRi?;
    Rπ je vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až G> cykloalkylovou skupinu, C.j až C.j heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aromatický polycyklus, hete25 roarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, hetcroarylalkylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu a skupinu NR|3R|4;
    m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a 50 Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NRB, S a S(O), kde uvedené termíny mají následující významy:
    „alkylová skupina“ je přímá nebo rozvětvená C)-C6alkylová skupina, kteráje nesubstituovaná 55 nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, zahrnující nenasycení tj. je přítomna jedna nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, acylové skupiny, cykloalkylové skupiny, halogenu, oxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, aminoalkylové skupiny, acylaminoskupiny a skupiny ORB;
    io „cykloalkylová skupina“ je C,-C9 cykloalkylová skupina, kteráje nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cj-C6 alkylová skupina, halogen, hydroxyskupina, aminoalkylová skupina, oxyalkylová skupina, alky laminoskupina a skupina OR|5;
    45 „cykloalkylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CH2)n5-cykloalkyl, kde n5 je číslo 1 až 6 a je nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části nebo v cykloalkylové části substituentem uvedeným výše pro alkylovou a cykloalkylovou skupinu;
    „heterocykloalkylová skupina“ je 3 až 9členný alifatický kruh, který obsahuje jeden až tři hete50 roatomy vybrané z dusíku, síry a kyslíku a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomech uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Cj-C6 alkylová skupina,
    C4-Cq cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, halogen, amino skupina, alkylová skupina amino skupina a skupina
    ORi5, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze skupiny,
    -78 CZ 302707 B6 kterou tvoří C|-C4 alkylová skupina, ary I alky lová skupina a heteroaryl alkylová skupina, acylová skupina, aminoacylová skupina, alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina;
    „arylová skupina“ je fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C]-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, O(CO)alkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina a skupina OR|5;
    „arylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CPUj^-aryl, -TC^jni-HGHarylHCíUXň-aryl nebo -(CH2)n5-iCH(aryl)(aryl), kde n5 je číslo I až 6 a kde arylalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části nebo arylové části nebo v obou tak, jakje to popsáno výše pro alkylovou a arylovou skupinu;
    „heteroarylová skupina“ je 5 až 7členný aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina a další heteroarylový substituent, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména C,-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;
    „heteroarylalkýlová skupina“ je skupina vzorce -(CH?),l5-heteroar\d. kde heteroaryl a n5 jsou takové, jako bylo definováno výše a můstkující skupina je vázána k atomu uhlíku nebo atomu dusíku heteroarylové části;
    „aromatický polycyklus“ je nafty lová skupina nebo nafty lová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ci-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylamino skupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a skupina OR15;
    „nearomatický polycyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kdy každý kruh může obsahovat 4 až 9 Členů a každý kruh obsahuje žádnou, 1 nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb, kdy nearomatický polycyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný tak, jakje to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;
    „aminoacylová skupina“ je skupina vzorce ~G(O)-(CH2)n-C(H)(NRi3R)4)-(CH2)n-R5;
    „směsné arylové a nearylové polycykly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované kruhové systémy, kdy každý kruh může být 4 až 9členný a nejméně jeden kruh je aromatický, kdy směsné arylové a nearylové polycykly jsou nesubstituované nebo substituované nitroskupinou nebo tak, jakje to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;
    „polyheteroarylová skupina“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být nezávisle 5 nebo óčlenný a obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S tak, aby kondenzovaný kruhový systém byl aromatický, kde polyheteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny a substituentu vzorce -O-(CH2CH=C(CH3)(CH2))i_3H a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména C|-C4 alkylovou, acylovou, aminoacylovou a sulfonylovou skupinou;
    „nearomatický polyheterocyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahuje I až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo S a obsahuje žádnou, jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, kde nearomatický polyheterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný na atomu uhlíku jedním nebo více alkylovými substituenty a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rki,
    -79 CZ 302707 B6 zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;
    „směsné arylové a nearylové polyheterocvkly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované s kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až Óčlenný, obsahovat jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, a nejméně jeden z kruhů musí být aromatický, kde směsné arylové a nearylové polyheterocvkly jsou nesubstituované nebo substituované na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými z -N-Ol 1. “N-OH a alkylové skupiny a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou RL1, zejména Ci-C4 alkylovou skupinou, acylovou ío skupinou, aminoaeylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;
    „acylová skupina“ je skupina vzorce -C'(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W a -C(O)NR|2R|4, kde W je R|ft, H nebo cykloalkylalkylová skupina;
    15 „acylamino skupina“ je skupina vzorce -N(R)2)C(O)-W, -N(R|2)C(O)-O-W. a - N(R JC(O) NHOH, kde Rj2 a W jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde „skupina HON-C(O)-Cl· IC( R, >íiryl-alkyl-“ uvedená ve významu symbolu R2 je skupina vzorce kde n4 je 0 až 3 a X a Y jsou stejné, jako bylo definováno výše;
    25 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    36. Farmaceutická kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že hydroxamát vzorce I je vybrán ze skupiny obsahující N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(17/-indol-3yi)ethyl]aminoJmethylJfenyl]-2E-2-propenamid, N-hydroxy-3-[4-[[[2-(l//-indol-3-yl)ethylJ30 amino }methyl]fenyl]-2E-2-propenamid a Nhydroxy-3[4-[||2-(2-methyll//indol-3yl)ethyl]amino]methyi]feny]]-2£-2-propenamid ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
    37. Farmaceutická kompozice podle nároku 36, vyznačující se tím, že hydroxamáíem vzorce 1 je N-hydroxy-3- [4—[[(2—hydroxyethyl)[2—(1 H-indoI-3-yl)ethyI]amino]methyl]35 fenyl]-2E-2-propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    38. Farmaceutická kompozice podle nároku 36, vyznačující se tím, že hydroxamátem vzorce I je N-hydroxy-3-[4-[l[2-(2-methyl-IH-Índol-3-yl)ethyl]amÍno]methyl]fenyl]2£-2-propenamid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    39. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky účinné množství N-hydroxy-3-[4-[[[2-(benzofur-3-yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2£-2-propenamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    45 40. Použití hydroxamátu obecného vzorce í
    - 80CZ 302707 B6 *5 o, kde
    Ri je vodík, halogen nebo Ci až C6 alkylová skupina s rovným řetězcem;
    R2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C( až C|0 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu -<CH2)nC(O)R<5, skupinu ~(CH2)nOC(O)R6, aminoacylovou skupinu, skupinu HON-C(O> CHA(R|)- ar\'l-alkyl- a skupinu -(CH2)nR7;
    R3 a R4 jsou stejné nebo různé ajsou nezávisle vodík, C( až C6 alkylová skupina, acylová skupina nebo acylaminová skupina, nebo R3 a R4 společně s uhlíkem k němuž jsou vázány reprezentují skupinu C=S, nebo C=NR8, nebo R2 společně s dusíkem k němuž je připojen a R3 společně s uhlíkem k němuž je připojen mohou tvořit C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklický kruh;
    Rí je vybrán ze skupiny obsahující C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, aromatický polycyklus, nearomatický polycyklus, směsný arylový a nearylový polycyklus, polyheteroarylovou skupinu, nearomatický polyheterocyklus, a směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    n, ni, n2 a nejsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány z 0 až 6;
    X a Y jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, halogen, C| až C4 alkylovou skupinu, skupinu NO2, skupinu C(O)R|, skupinu OR9, skupinu SR9, skupinu CN, a skupinu NR[0Rn;
    R6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, Q až C(l alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, skupinu OR12 a skupinu NR]3R|4;
    R7 je vybrán ze skupiny obsahující skupinu OR]5, skupinu SR|5, skupinu S(O)R]6, skupinu SCbRp, skupinu NRHR]4l a skupinu NRi2SO2R();
    Rr je vybrán ze skupiny obsahující vodík, skupinu OR)5, skupinu NR|3Rt4, C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    Ro je vybrán ze skupiny obsahující C| až C4 alkylovou skupinu a skupinu C(O)-alkyl;
    R10 a Ri 1 jsou stejné nebo rozdílné ajsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C| až
    C4 alkylovou skupinu a skupinu -C(O)-alkyl;
    -81 CZ 302707 B6
    Ri2 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C, až C6 alkylovou skupinu, C4 až. C<> cykloalkylovou skupinu, C4 až C\, heterocykloalkylovou skupinu, C, až C'<> heterocykloalkylalkylovou skupinu, arylovou skupinu, směsný arylový a nearylový polycyklus, heteroarylovou skupinu,
    5 arylalkylovou skupinu a heteroarylalkylovou skupinu;
    Rn a Ru jsou stejné nebo rozdílné a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující vodík, C| až Cft alkylovou skupinu, C4 až C<> cykloalkylovou skupinu, C4 až C<, heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, id heteroarylalkylovou skupinu, aminoacylovou skupinu nebo R(, a R)4 společně s dusíkem k němuž jsou vázány jsou C4 až C.> heterocykloalkyl, hetcroaryl, polyheteroaryl, nearomatický polyheterocyklus nebo směsný arylový a nearylový polyheterocyklus;
    R15 jc vybrán ze skupiny obsahující vodík, C| až Cf, alkylovou skupinu. C4 až C9 cykloalkylovou 15 skupinu, C, až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu a skupinu (OB^ZRiS
    Rig jc vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až C9 heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu,
    20 polyheteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, hetroarylalkylovou skupinu a skupinu (CH2)mZR,2;
    Ri7 jc vybrán ze skupiny obsahující C| až C6 alkylovou skupinu, C4 až C9 cykloalkylovou skupinu, C4 až Co heterocykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aromatický polycyklus,
    25 heteroarylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, polyheteroarylovou skupinu a skupinu NR|3R(4;
    m je celé číslo vybrané z 0 až 6; a 50 Z je vybrán ze skupiny obsahující O, NR13, S a S(O), kde uvedené termíny mají následující významy:
    „alkylová skupina” je přímá nebo rozvětvená C(-C6alkylová skupina, která je nesubstituovaná 35 nebo substituovaná jedním nebo více substituenty, zahrnující nenasycení tj. je přítomna jedna nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, acylové skupiny, cykloalkylové skupiny, halogenu, oxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, aminoalkylové skupiny, acylaminoskupiny a skupiny ORi5;
    40 „cykloalkylová skupina” je C-C) cykloalkylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Ct-CĎ alkylová skupina, halogen, hydroxyskupina, aminoalkylová skupina, oxyalkylová skupina, alkylaminoskupina a skupina OR|5;
    45 „cykloalkylalkylová skupina je skupina vzorce -{CH^jní-cykloalkyl, kde n5 je číslo I až 6 a je nesubstituovaná nebo substituovaná v alkylové části nebo v cykloalkylové části substituentem uvedeným výše pro alkylovou a cykloalkylovou skupinu;
    „heterocykloalkylová skupina je 3 až 9členný alifatický kruh, který obsahuje jeden až tři hete50 roatomy vybrané z dusíku, síry a kyslíku aje nesubstituovaná nebo substituovaná na atomech uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C|-C6 alkylová skupina,
    C4-C9 cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, halogen, amino skupina, alkylová skupina amino skupina a skupina
    OR|5, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou vybranou ze skupiny,
    -82CZ 302707 B6 kterou tvoří C]-C4 alkylová skupina, arylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina, acylová skupina, aminoacylová skupina, alkylsulfonylová skupina a arylsulfonylová skupina;
    „arylová skupina“ je fenylová skupina a fenylová skupina substituovaná jedním nebo více sub5 stituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C|-C6 alkylová skupina, cykloalkyl alky lová skupina, (D(CO)alkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, aminoalkylová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, aminosu Ifony lová skupina, arylsulfonylová skupina a skupina ORi5;
    io „arylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CH2)n5-aiyl, 4CH2)n5-.,·-(CHaryl)-(CH2)n5-aryl nebo -(CH2)n5-iCH(aryl)(aryl), kde n5 je číslo 1 až 6 a kde arylalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný v alkylové části nebo arylové části nebo v obou tak, jak je to popsáno výše pro alkylovou a arylovou skupinu;
    is „heteroarylová skupina“ je 5 až 7členný aromatický kruh obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S a je nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina a další heteroarylový substituent, kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou R13, zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;
    „heteroarylalkylová skupina“ je skupina vzorce -(CH2)n5-heteroaryl, kde heteroaryl a n5 jsou takové, jako bylo definováno výše a můstkující skupina je vázána k atomu uhlíku nebo atomu dusíku heteroarylové části;
    25 „aromatický polycyklus“ je naftylová skupina nebo naftylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří C|-C6 alkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, oxyalkylová skupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, aikylamino skupina, aminoalkytová skupina, alkyl ketony, nitrilová skupina, karboxyalkylová skupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina, aminosulfonylová skupina a skupina OR[5;
    „nearomatický polycyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kdy každý kruh může obsahovat 4 až 9 členů a každý kruh obsahuje žádnou, 1 nebo více dvojných a/nebo trojných vazeb, kdy nearomatický polycyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný tak, jak je to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;
    „aminoacylová skupina“ je skupina vzorce -C(O)-(CH2)n-C(H)(NRnR|4)-(CH2)n-R5;
    „směsné arylové a nearylové polycykly“ jsou bícyklické nebo tricyklické kondenzované kruhové systémy, kdy každý kruh může být 4 až 9členný a nejméně jeden kruh je aromatický, kdy směsné
    40 arylové a nearylové polycykly jsou nesubstituované nebo substituované nitroskupinou nebo tak, jak je to popsáno výše pro cykloalkylovou skupinu;
    „pólyheteroarylová skupina“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být nezávisle 5 nebo óčlenný a obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N
    45 nebo S tak, aby kondenzovaný kruhový systém byl aromatický, kde póly heteroarylová skupínaje nesubstituovaná nebo substituovaná na atomu uhlíku jedním nebo více substituenty vybranými z alkylové skupiny a substituentu vzorce -O-<CH2CH=C(CH3)(CH2))i-íH a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou Rn, zejména Ci-C4 alkylovou, acylovou, aminoacylovou a sulfonylovou skupinou;
    „nearomatický polyheterocyklus“ je bicyklický nebo tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde každý kruh může být 4 až 9členný, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z O, N nebo
    S a obsahuje žádnou, jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb C-C, kde nearomatický polyheterocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný na atomu uhlíku jedním nebo více
    55 alkylovými substituenty a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou
    - 83 CZ 302707 B6
    Ri „ zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;
    „směsné arylové a nearylové polyheterocykly“ jsou bicyklické nebo tricyklické kondenzované 5 kruhové systémy, kde každý kruh může být 4 až Óčlenný, obsahoval jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, N nebo S, a nejméně jeden z kruhů musí být aromatický, kde směsné arylové a nearylové polyheterocykly jsou nesubstituované nebo substituované na atomu uhlíku jedním nebo více substítuenty vybranými z -N-OH, ^N-OH a alkylové skupiny a kde atomy dusíku jsou nesubstituované nebo substituované skupinou RB, zejména C|-C4 alkylovou skupinou, acylovou io skupinou, aminoacylovou skupinou a sulfonylovou skupinou;
    „acylová skupina“ je skupina vzorce -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W a -C(O)NRbR)4, kde W je R|f), H nebo cykloalkylalkylová skupina;
    i? „acylamino skupina“ je skupina vzorce -N(R|2)C(O)-W, -N(R|2)C(O)-O-W, a -N(R,2)C(O>NHOH, kde R|- a W jsou stejné, jako bylo definováno výše a kde „skupina HON-C(O)-C'H-C(R|)-aryl-alkyl-“ uvedená ve významu symbolu R2 je skupina vzorce kde n4 je 0 až 3 a X a Y jsou stejné, jako bylo definováno výše;
    25 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení proliferativního onemocnění u savce.
    41. Použití podle nároku 40, při němž je hydroxamátem vzorce 1 N-hydroxy-3-[4-[[(2hydro.\yethyl)|2( 1 H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]fenyl]-2E-2-propenamid nebo jeho
  30. 30 farmaceuticky přijatelná sůl.
    42. Použití N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-l//-Índol-3-yl)ethyllamino]methyl]fenyl]-2£’2-propenamidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení proliferativního onemocnění u savce.
CZ20030573A 2000-09-01 2001-08-30 N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ302707B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22994300P 2000-09-01 2000-09-01
US29223201P 2001-05-18 2001-05-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003573A3 CZ2003573A3 (cs) 2003-06-18
CZ302707B6 true CZ302707B6 (cs) 2011-09-14

Family

ID=26923760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030573A CZ302707B6 (cs) 2000-09-01 2001-08-30 N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6552065B2 (cs)
EP (2) EP1870399A1 (cs)
JP (1) JP4012819B2 (cs)
KR (1) KR100585484B1 (cs)
CN (1) CN1300110C (cs)
AR (1) AR035057A1 (cs)
AT (1) ATE376999T1 (cs)
AU (2) AU8212901A (cs)
BE (1) BE2015C062I2 (cs)
BR (1) BRPI0113669B8 (cs)
CA (1) CA2420899C (cs)
CY (2) CY1107839T1 (cs)
CZ (1) CZ302707B6 (cs)
DE (1) DE60131179T2 (cs)
DK (1) DK1318980T3 (cs)
EC (1) ECSP034492A (cs)
ES (1) ES2292610T3 (cs)
FR (1) FR15C0086I2 (cs)
HU (2) HU229796B1 (cs)
IL (2) IL154574A0 (cs)
LU (1) LU92890I2 (cs)
MX (1) MXPA03001832A (cs)
MY (1) MY136892A (cs)
NL (1) NL300778I2 (cs)
NO (2) NO324942B1 (cs)
NZ (1) NZ524365A (cs)
PE (1) PE20020354A1 (cs)
PL (1) PL221738B1 (cs)
PT (1) PT1318980E (cs)
RU (1) RU2302408C3 (cs)
SI (1) SI1318980T1 (cs)
SK (1) SK287609B6 (cs)
TW (1) TWI286544B (cs)
WO (1) WO2002022577A2 (cs)
ZA (1) ZA200301423B (cs)

Families Citing this family (454)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US6822267B1 (en) * 1997-08-20 2004-11-23 Advantest Corporation Signal transmission circuit, CMOS semiconductor device, and circuit board
KR20100035666A (ko) 1999-11-23 2010-04-05 메틸진 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
DE60115279T2 (de) 2000-09-29 2006-12-28 Topotarget Uk Ltd., Abingdon Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
EP2269609A3 (en) 2001-10-16 2012-07-11 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain with SAHA
US7402603B2 (en) * 2001-11-06 2008-07-22 Novartis Ag Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
EP2266552A3 (en) 2002-03-04 2011-03-02 Merck HDAC Research, LLC Methods of inducing terminal differentiation
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
JP4606027B2 (ja) 2002-04-03 2011-01-05 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物
US7495022B2 (en) 2002-04-11 2009-02-24 Sk Chemicals Co., Ltd. α,β-unsaturated hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
WO2003088954A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-30 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combination therapy for the treatment of cancer
EP2179745A1 (en) * 2002-06-10 2010-04-28 Novartis AG Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20050272647A1 (en) * 2002-08-20 2005-12-08 Noboru Yamaji Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor
CN1681505A (zh) * 2002-09-13 2005-10-12 弗吉尼亚州立大学 用于治疗白血病的а ) N－{ 5－[ 4－( 4－甲基－哌嗪－1－基－甲基)－苯甲酰氨基]－2－甲基苯基}－4－( 3－吡啶基 ) －2－嘧啶－胺和b )组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2004046107A1 (en) * 2002-11-19 2004-06-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
WO2004052292A2 (en) 2002-12-06 2004-06-24 University Of South Florida Histone deacetylase inhibitor enhancement of trail-induced apoptosis
TW200418806A (en) * 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
EP1583736A1 (en) 2003-01-17 2005-10-12 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
AU2003900587A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
AU2003900608A0 (en) * 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7652036B2 (en) 2003-02-25 2010-01-26 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors
US7375228B2 (en) 2003-03-17 2008-05-20 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1628651A2 (en) * 2003-05-21 2006-03-01 Novartis AG Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents
WO2005011598A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 University Of South Florida Leukemia treatment method and composition
JP2007501775A (ja) * 2003-08-07 2007-02-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
MXPA06001524A (es) 2003-08-08 2006-05-15 Novartis Ag Combinaciones que comprenden estaurosporinas.
NZ545935A (en) 2003-08-26 2009-02-28 Merck Hdac Res Llc Method of treating cancer with HDAC inhibitors
AU2004270150C1 (en) 2003-08-29 2011-07-14 Merck Hdac Research, Llc Combination methods of treating cancer
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
BRPI0414506A (pt) * 2003-09-18 2006-11-07 Novartis Ag combinação de um inibidor de histona desacetilase com um ligante de receptor de morte
SI1673349T1 (sl) * 2003-09-22 2010-10-29 S Bio Pte Ltd Derivati benzimidazola: priprava in farmacevtske uporabe
CA2539766C (en) 2003-09-22 2013-07-02 S*Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
US20080085902A1 (en) * 2003-09-23 2008-04-10 Guido Bold Combination Of A Vegf Receptor Inhibitor Or With A Chemotherapeutic Agent
EP1682538A4 (en) * 2003-10-27 2009-05-27 S Bio Pte Ltd BIARYL-ASSOCIATED HYDROXAMATE: PREPARATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
WO2005055928A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 The Ohio State University Research Foundation Zn2+ -chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
EP1541549A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
US20050137234A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20050197336A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
US7345043B2 (en) * 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
WO2005097791A1 (en) 2004-04-07 2005-10-20 Novartis Ag Inhibitors of iap
WO2006020004A2 (en) * 2004-07-19 2006-02-23 Merck & Co., Inc. Histone deacetylase inhibitors
JP4946861B2 (ja) * 2004-08-09 2012-06-06 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）の阻害活性を有するヒドロキシアミド化合物
ITMI20041869A1 (it) * 2004-10-01 2005-01-01 Dac Srl Nuovi inibitori delle istone deacetilasi
US8242175B2 (en) 2004-10-01 2012-08-14 Dac S.R.L. Class of histone deacetylase inhibitors
US20070021612A1 (en) * 2004-11-04 2007-01-25 University Of Notre Dame Du Lac Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
US7235688B1 (en) 2004-11-04 2007-06-26 University Of Notre Dame Du Lac Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof
EP1824831A2 (en) 2004-12-16 2007-08-29 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP1851219A1 (en) 2005-02-14 2007-11-07 Miikana Therapeutics, Inc. Fused heterocyclic compounds useful as inhibitors of histone deacetylase
US7666880B2 (en) * 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
EP2491926B1 (en) 2005-03-22 2018-05-09 President and Fellows of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
GB0509223D0 (en) * 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
EP1896436A2 (en) 2005-05-11 2008-03-12 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
EP1904452A2 (en) * 2005-07-14 2008-04-02 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007016532A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac4
ES2545076T3 (es) 2005-08-03 2015-09-08 Novartis Ag Uso del inhibidor de HDAC panobinostat para el tratamiento de mieloma
CN101282718A (zh) * 2005-08-10 2008-10-08 诺瓦提斯公司 脱乙酰酶抑制剂的使用方法
CN101282728A (zh) * 2005-08-11 2008-10-08 诺瓦提斯公司 有机化合物的组合
AU2006284403A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007030454A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac9
WO2007030455A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac10
WO2007038073A2 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac11
CA2623034A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novartis Ag Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
WO2007047998A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac2
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009512732A (ja) * 2005-10-24 2009-03-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ヒストンデアセチラーゼ阻害剤および照射の組合せ
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
WO2007053502A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac5
WO2007058992A2 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of hdac6
KR20140012218A (ko) 2005-11-21 2014-01-29 노파르티스 아게 Ｍｔｏｒ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법
US20070207950A1 (en) * 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
EP1976835A2 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
MX2008010035A (es) 2006-02-07 2008-10-17 Astellas Pharma Inc Compuestos de n-hidroxiacrilamida.
US8222423B2 (en) 2006-02-14 2012-07-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
BRPI0709749A2 (pt) 2006-04-05 2011-07-26 Novartis Ag combinaÇÕes de agentes terapÊuticos para tratamento de cÂncer
RU2447891C2 (ru) 2006-04-05 2012-04-20 Новартис Аг Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака
US8168383B2 (en) 2006-04-14 2012-05-01 Cell Signaling Technology, Inc. Gene defects and mutant ALK kinase in human solid tumors
PL2450437T3 (pl) 2006-04-14 2017-12-29 Cell Signaling Technology Inc Defekty genu i zmutowana kinaza ALK w ludzkich guzach litych
EP2049139A4 (en) 2006-04-24 2009-06-24 Gloucester Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF TUMORS EXPRESSING RAS
US20090018142A9 (en) * 2006-05-02 2009-01-15 Zhengping Zhuang Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
BRPI0712847A2 (pt) * 2006-06-12 2012-08-07 Novartis Ag processo para a produÇço de n-hidràxi-3-[4-[[2-(metil-1h-indol-3-il)e-til]amino]metil]f enil]-2e-2-propenamida e materiais de partida para este.
MY149337A (en) 2006-06-12 2013-08-30 Novartis Ag Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
US20090197936A1 (en) * 2006-06-12 2009-08-06 Novartis Ag Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
CN101466672B (zh) * 2006-06-12 2012-05-16 诺瓦提斯公司 N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺的盐
JP2009540007A (ja) * 2006-06-12 2009-11-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２ｅ−２−プロペンアミドの塩の製造方法
CA2660782A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Novartis Ag Organic compounds
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2561835T3 (es) 2006-09-20 2016-03-01 Mei Pharma, Inc. Compuestos hidroxamato de imidazo[1,2-a]piridina que son inhibidores de la histona desacetilasa
EP2079304A4 (en) * 2006-09-28 2010-01-06 Merck & Co Inc AMINBASE SALTS FROM SAHA AND POLYMORPHE DAVON
MX2009003185A (es) 2006-09-29 2009-04-03 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k.
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
KR20090087013A (ko) 2006-10-30 2009-08-14 크로마 데러퓨릭스 리미티드 히스톤 탈아세틸효소의 억제제로서 히드록사메이트
US20080242648A1 (en) * 2006-11-10 2008-10-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA2670741C (en) * 2006-12-04 2016-04-12 Novartis Ag Combination of an hdac inhibitor and an antimetabolite
CA2671993A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. N-hydroxyacrylamide compounds
RU2009130457A (ru) * 2007-01-10 2011-02-20 Новартис АГ (CH) Составы ингибиторов дезацетилазы
CN103788108B (zh) 2007-02-06 2017-04-12 利克斯特生物技术公司 氧杂双环庚烷和氧杂双环庚烯，它们的制备及用途
WO2008100985A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
CA2680838A1 (en) 2007-03-28 2008-10-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Intraocular pressure-lowering agent comprising compound having histone deacetylase inhibitory effect as active ingredient
US9096565B2 (en) 2007-04-09 2015-08-04 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2008247603A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Novartis Ag Use of HDAC inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers
MX2009012179A (es) * 2007-05-11 2009-12-01 Novartis Ag Uso de inhibidores de desacetilasa de histona (hdac) para el tratamiento de melanoma.
ES2726401T3 (es) * 2007-05-30 2019-10-04 Novartis Ag Uso de inhibidores de HDAC para el tratamiento de la destrucción ósea
US7737175B2 (en) 2007-06-01 2010-06-15 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC4 activity
US20090035292A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-05 Kovach John S Use of phosphatases to treat neuroblastomas and medulloblastomas
CL2008002786A1 (es) * 2007-09-20 2009-05-15 Novartis Ag Torta farmceuticamente aceptable, formada por liofilizacion, que comprende: n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il]-etil]-amino]-metil]-fenil]-2e-2-propenamida o una sal, un regulador de ph seleciondo de lactato o acidop lactico, fodfato o acido fosforico o una combinacion y un agente de volumen; proceso de elaboracion.
BRPI0816553A2 (pt) 2007-10-01 2017-07-18 Lixte Biotechnology Inc "composto, composição farmcêutica, uso de uma composição, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto"
WO2009053808A2 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Orchid Research Laboratories Limited Histone deacetylase inhibitors
CN101417967A (zh) * 2007-10-26 2009-04-29 浙江海正药业股份有限公司 组蛋白去乙酰酶抑制剂、其组合物及其应用
WO2009067453A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
US20110044952A1 (en) * 2007-11-27 2011-02-24 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
ITFI20070288A1 (it) 2007-12-21 2009-06-22 A I L Firenze Sezione Autonoma Inibitori delle deacetilasi istoniche
EP2100879A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 4Sc Ag Novel N-substituted tetrahydroisoquinoline/isoindoline hydroxamic acid compounds
AU2009228765B2 (en) 2008-03-24 2012-05-31 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
ES2519474T3 (es) * 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
EP2306996A1 (en) * 2008-07-18 2011-04-13 Novartis AG Use of hdac inhibitors for the treatment of hodgkin's disease
CA2731730C (en) 2008-07-23 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
US8058268B2 (en) * 2008-08-01 2011-11-15 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
EP2309853A4 (en) * 2008-08-01 2012-04-25 Lixte Biotechnology Inc METHOD FOR CELL MITITULATING BY INHIBITION OF SERIN / THREONINE PHOSPHATASE
US8227473B2 (en) 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
WO2010147612A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lixte Biotechnology, Inc. Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP2236503B1 (en) 2009-04-03 2014-02-26 NatureWise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
US7994357B2 (en) 2009-04-03 2011-08-09 Naturewise Biotech & Medicals Corporation Cinamic compounds and derivatives therefrom for the inhibition of histone deacetylase
EP2454267A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Royal College of Surgeons in Ireland Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and dna-binding activity
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
CN102574785A (zh) 2009-08-26 2012-07-11 诺瓦提斯公司 四取代的杂芳基化合物和它们作为mdm2和/或mdm4调节剂的用途
US20110053925A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Novartis Ag Hydroxamate-Based Inhibitors of Deacetylases
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
ES2487628T3 (es) 2009-11-04 2014-08-22 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterocíclica útiles como inhibidores de MEK
MX2012005987A (es) 2009-11-23 2012-06-25 Cerulean Pharma Inc Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica.
CN102648188A (zh) 2009-12-08 2012-08-22 诺瓦提斯公司 杂环磺酰胺衍生物
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011084991A2 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 President And Fellows Of Harvard College Fluorinated hdac inhibitors and uses thereof
CA2787018A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase (hdac) enzymes
US8981084B2 (en) 2010-01-13 2015-03-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Oxadiazole HDAC inhibitors
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
US8217079B2 (en) 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2407164A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 Dublin Institute of Technology Intellectual Property Ltd Copper II complexes of phenanthroline and their use in cancer treatment
WO2012025701A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Chroma Therapeutics Ltd. Alpha, alpha - di substituted glycine ester derivatives and their use as hdac inhibitors
WO2012025155A1 (en) * 2010-08-26 2012-03-01 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases
EA201390292A1 (ru) * 2010-08-27 2013-08-30 Новартис Аг Ингибиторы деацетилазы на основе гидроксамата
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
EP2651917A1 (en) 2010-12-13 2013-10-23 Novartis AG Dimeric iap inhibitors
EP2663312B1 (en) 2011-01-10 2017-10-11 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW201245115A (en) * 2011-01-24 2012-11-16 Chdi Foundation Inc Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012148540A1 (en) 2011-02-23 2012-11-01 Intellikine, Llc Combination of kanase inhibitors and uses threof
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2683371T3 (da) 2011-03-09 2021-01-18 Cereno Scient Ab Forbindelser og fremgangsmåder til forbedring af forringet endogen fibrinolyse ved anvendelse af histondeacetylasehæmmere
IN2014DN00123A (cs) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
MX344580B (es) 2011-06-14 2016-12-20 Novartis Ag Combinacion de panobinostat y ruxolitinib en el tratamiento del cancer tal como una neoplasia mieloproliferativa.
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EA201490164A1 (ru) 2011-06-27 2014-04-30 Новартис Аг Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина
EP2758043A4 (en) 2011-08-17 2016-02-24 Dennis M Brown COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING THE THERAPEUTIC UTILITY OF SUBOPTIMALLY APPLIED CHEMICAL COMPOUNDS INCLUDING SUBSTITUTED HEXITOLS SUCH AS DIBROMODULCITOL
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
WO2013070996A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
CA2856406C (en) 2011-11-23 2020-06-23 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
CN103130673B (zh) * 2011-11-28 2017-05-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种阿戈美拉晶型i的制备方法
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
ES2661864T3 (es) 2011-12-22 2018-04-04 Novartis Ag Derivados de 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina y compuestos relacionados como inhibidores de fosfoinositida-3 quinasa (PI3K) para el tratamiento de por ejemplo artritis reumatoide
WO2013096051A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
US9126980B2 (en) 2011-12-23 2015-09-08 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
EP2797875A4 (en) * 2011-12-29 2015-09-02 Pharmacyclics Inc CINNAMIC ACID HYDROXYAMIDES AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS 8
RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
TWI573792B (zh) * 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
JP6204975B2 (ja) 2012-05-15 2017-09-27 ノバルティス アーゲー Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体
MX2014013373A (es) 2012-05-15 2015-08-14 Novartis Ag Derivados de benzamida para inhibir la actividad de abl1, abl2 y bcr-abl1.
EP2861579B9 (en) 2012-05-15 2018-08-29 Novartis AG Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
WO2013171641A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
JP6427097B2 (ja) 2012-06-15 2018-11-21 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法
AR091773A1 (es) 2012-07-16 2015-02-25 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la histona desacetilasa y composiciones y sus metodos de uso
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
ES2617905T3 (es) 2012-10-02 2017-06-20 Gilead Sciences, Inc Inhibidores de desmetilasas de histonas
EP2914254B1 (en) 2012-10-30 2020-01-08 MEI Pharma, Inc. Combination therapies to treat chemoresistant cancers
EP3919069A1 (en) 2012-11-05 2021-12-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
UA115151C2 (uk) 2012-11-08 2017-09-25 Новартіс Аг Фармацевтична комбінація, що містить інгібітор b-raf та інгібітор деацетилази гістонів, та її застосування при лікуванні проліферативних захворювань
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
KR102229992B1 (ko) 2013-02-27 2021-03-19 에피테라퓨틱스 에이피에스 히스톤 데메틸라아제의 저해제
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
AU2014251038A1 (en) 2013-04-08 2015-11-26 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
WO2014168941A1 (en) 2013-04-09 2014-10-16 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
PL2991982T3 (pl) 2013-04-29 2019-03-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Nowe związki dla selektywnych inhibitorów deacetylazy histonowej i zawierające je kompozycja farmaceutyczna
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
AU2014293011A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
MX2016003457A (es) 2013-09-22 2017-05-25 Calitor Sciences Llc Compuestos aminopirimidina sustituidos y metodos de uso.
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN103467359B (zh) * 2013-09-27 2015-04-22 山东大学 一种含有吲哚的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN103664734B (zh) * 2013-12-10 2015-09-23 广州康缔安生物科技有限公司 杂环羟肟酸类化合物及其药用组合物和应用
JP2016540024A (ja) 2013-12-12 2016-12-22 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション 新規な選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのアザインドール誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物
KR101685639B1 (ko) 2014-01-03 2016-12-12 주식회사 종근당 신규한 인돌 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN106661039B (zh) 2014-02-28 2019-09-13 林伯士拉克许米公司 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途
EA201691765A1 (ru) 2014-03-14 2016-12-30 Новартис Аг Молекулы антител против lag-3 и их применения
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
AU2015235880B2 (en) 2014-03-28 2018-11-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015153498A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Epitherapeutics, Aps Inhibitors of histone demethylases
WO2015153345A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
RU2738833C9 (ru) 2014-04-14 2022-02-28 Арвинас, Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
JP6749890B2 (ja) 2014-08-12 2020-09-02 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向プロドラッグ
CA2957947A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
EP2995630A1 (en) 2014-09-09 2016-03-16 Dublin Institute of Technology Hybrid compounds formed from ionic liquids and uses thereof in ion selective electrodes
MX2017003227A (es) 2014-09-13 2017-12-04 Novartis Ag Terapias de combinacion de inhibidores de alk.
KR20170066546A (ko) 2014-10-03 2017-06-14 노파르티스 아게 조합 요법
PL3215518T3 (pl) 2014-10-29 2021-08-23 Bicyclerd Limited Bicykliczne ligandy peptydowe swoiste wobec MT1-MMP
EP3262049B1 (en) 2015-02-27 2022-07-20 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
EA201792028A1 (ru) 2015-03-13 2018-04-30 Форма Терапьютикс, Инк. Альфа-цинамидные соединения и композиции как ингибиторы hdac8
EP4414369A3 (en) 2015-03-18 2024-10-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
MX380999B (es) 2015-05-22 2025-03-12 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos derivados de alquilos heterocíclicos como inhibidores de histona desacetilasa selectivos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
AU2016301196B2 (en) 2015-08-06 2022-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
WO2017032281A1 (zh) * 2015-08-21 2017-03-02 苏州晶云药物科技有限公司 帕比司他乳酸盐的新晶型
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
WO2017041139A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Monash University Lymph directing prodrugs
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA3234750A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
BR112018008918A8 (pt) 2015-11-02 2019-02-26 Univ Yale compostos de quimera proteólise dirigida e métodos para preparação e uso dos mesmos
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
CN109069486A (zh) 2015-12-14 2018-12-21 X4 制药有限公司 治疗癌症的方法
WO2017106328A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US10610527B2 (en) 2015-12-22 2020-04-07 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating immunodeficiency disease
CN105732467A (zh) * 2016-01-13 2016-07-06 深圳市康立生生物科技有限公司 一种panobinostat(帕比司他)的制备方法
ES2883328T3 (es) 2016-03-09 2021-12-07 Raze Therapeutics Inc Inhibidores de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa y sus usos
US11014882B2 (en) * 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
US11013698B2 (en) 2016-03-15 2021-05-25 Oryzon Genomics S.A. Combinations of LSD1 inhibitors for the treatment of hematological malignancies
SG10201913331VA (en) 2016-03-15 2020-03-30 Oryzon Genomics Sa Combinations of lsd1 inhibitors for use in the treatment of solid tumors
WO2017177230A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-RELATED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
ES2990061T3 (es) 2016-05-10 2024-11-28 C4 Therapeutics Inc Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP4491236A3 (en) 2016-05-10 2025-04-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3471727B1 (en) 2016-06-21 2020-12-09 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
US11332470B2 (en) 2016-06-21 2022-05-17 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
CA3068059A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-28 The University Of Melbourne Activators of hiv latency
US10988465B2 (en) 2016-06-21 2021-04-27 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 inhibitors and uses thereof
WO2018015493A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Royal College Of Surgeons In Ireland Metal complexes having therapeutic applications
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
EP3848370B1 (en) 2016-10-14 2025-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
CA3040286A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3548005A4 (en) 2016-11-29 2020-06-17 Puretech Health LLC EXOSOMES FOR THE ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
IL290857B2 (en) 2016-12-08 2023-03-01 Lixte Biotechnology Inc Oxabicycloheptanes for immune response modulation
JP2020502238A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 バイスクルアールディー・リミテッド 新規連結構造を有するペプチド誘導体
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EP4119552A1 (en) 2017-02-08 2023-01-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Regulating chimeric antigen receptors
US10336752B2 (en) 2017-03-08 2019-07-02 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN107141244B (zh) * 2017-05-08 2019-11-19 潍坊医学院 吲哚丁酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
WO2018237026A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
EP3645549A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 BicycleRD Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
MX2020001103A (es) 2017-07-28 2020-08-17 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2) y usos de los mismos.
KR101977970B1 (ko) 2017-08-04 2019-05-14 중원대학교 산학협력단 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
WO2019034866A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS CONJUGATES AND USES THEREOF
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP4306524A3 (en) 2017-08-29 2024-09-11 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
CA3076613A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CA3079422A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
WO2019119486A1 (zh) 2017-12-21 2019-06-27 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
SG11202006701TA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
WO2019148136A1 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
SG11202007688YA (en) 2018-02-12 2020-09-29 Inimmune Corp Toll-like receptor ligands
PH12020551213A1 (en) 2018-02-23 2021-04-19 Bicycletx Ltd Multimeric bicyclic peptide ligands
MX2020008814A (es) 2018-02-27 2020-12-11 Artax Biopharma Inc Derivados de cromeno como inhibidores de la interaccion receptor de antigeno de celula t (tcr) - region no catalitica de la proteina citosolica de la proteina tirosina cinasa (nck).
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
IL302595A (en) 2018-04-13 2023-07-01 Arvinas Operations Inc Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
PT4043460T (pt) 2018-04-24 2024-09-10 Merck Patent Gmbh Compostos antiproliferação e utilizações dos mesmos
AU2019257651B2 (en) 2018-04-24 2023-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pteridinone compounds and uses thereof
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
CN112585127A (zh) 2018-06-13 2021-03-30 安菲斯塔治疗有限责任公司 用于靶向UchL5的双功能分子
CN112533918A (zh) 2018-06-13 2021-03-19 安菲斯塔治疗有限责任公司 用于靶向Rpn11的双功能分子
IL279329B2 (en) 2018-06-15 2025-01-01 Navitor Pharm Inc Rapamycin analogs and their uses
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
CN108752255A (zh) * 2018-07-19 2018-11-06 重庆医科大学 一种帕比司他及其关键中间体的制备方法
WO2020023628A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 Hygia Pharmaceuticals, Llc Compounds, derivatives, and analogs for cancer
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
JP7619951B2 (ja) 2018-10-15 2025-01-22 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
CN109574936B (zh) * 2018-11-23 2022-02-22 沈阳药科大学 一种具有hdac6抑制活性的异羟肟酸类化合物及其应用
CA3120866A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
MX2021006154A (es) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos.
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
KR20210105380A (ko) 2018-12-18 2021-08-26 먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드 다발성 골수종을 치료하기 위한 화합물
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
JP7699052B2 (ja) 2019-01-23 2025-06-26 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2020201753A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CN120574283A (zh) 2019-04-05 2025-09-02 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
TW202108559A (zh) 2019-05-31 2021-03-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Tead抑制劑及其用途
GB201913124D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
CA3150492A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 Donna L. Romero USP30 INHIBITORS AND USES THEREOF
GB201913122D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913123D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
GB201913121D0 (en) 2019-09-11 2019-10-23 Seald As Compositions and methods for treatment of cholangiocarcinoma
CA3150108A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Neelu Kaila Hpk1 antagonists and uses thereof
EP3798250A1 (en) 2019-09-25 2021-03-31 University College Dublin Hyperbranched cationic polymers useful as nucleic acid delivery vectors for transfecting
CA3151988A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Wenxin Wang Nanoparticle compositions for gene therapy
US20220401564A1 (en) * 2019-11-06 2022-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof
MX2022006807A (es) 2019-12-05 2022-09-12 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina y usos de estos.
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
PH12022551524A1 (en) 2019-12-17 2024-01-29 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
PH12022551486A1 (en) 2019-12-19 2023-11-13 Arvinas Operations Inc Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
TW202136242A (zh) 2019-12-23 2021-10-01 美商凱麥拉醫療公司 Smarca降解劑及其用途
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CA3166908A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Daniel Kenneth BONNER Lipid prodrugs of neurosteroids
IT202000004075A1 (it) 2020-02-27 2021-08-27 Flamma Spa Processo per la preparazione di panobinostat
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
CN115515585A (zh) 2020-03-10 2022-12-23 X4 制药有限公司 用于治疗中性粒细胞减少症的方法
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
EP4121043A4 (en) 2020-03-19 2024-07-24 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
WO2021211776A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 California Institute Of Technology Thermal control of t-cell immunotherapy through molecular and physical actuation
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
EP4161521A4 (en) 2020-06-03 2024-07-10 Kymera Therapeutics, Inc. DEUTERED IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
JP2023536346A (ja) 2020-08-05 2023-08-24 エリプシーズ ファーマ リミテッド シクロデキストリン含有ポリマートポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよびｐａｒｐ阻害剤を用いた癌の処置
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
KR20230137889A (ko) 2020-12-18 2023-10-05 암피스타 테라퓨틱스 엘티디 표적화된 단백질 분해를 위한 신규의 2기능성 분자
GB202020359D0 (en) 2020-12-22 2021-02-03 Midatech Pharma Wales Ltd Pharmaceutical compositions and use thereof in combination therapy for brain cancer
IL303987A (en) 2020-12-30 2023-08-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
CN117098757A (zh) 2021-02-02 2023-11-21 里米诺生物科学有限公司 Gpr84拮抗剂和其用途
BR112023015584A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-24 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
AU2022220043A1 (en) 2021-02-15 2023-08-31 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
MX2023011933A (es) 2021-04-09 2024-01-05 Nimbus Clio Inc Moduladores del linfoma de linaje b de casitas de ligasa e3 b (cbl-b) y usos de estos.
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
KR20240020735A (ko) 2021-05-07 2024-02-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Cdk2 분해제 및 그 용도
JP2024534127A (ja) 2021-08-25 2024-09-18 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
CN118019739A (zh) 2021-08-25 2024-05-10 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
US20250134952A1 (en) 2021-09-20 2025-05-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
GB2611043A (en) 2021-09-22 2023-03-29 Univ Dublin City A cis-platinum(II)-oligomer hybrid
CA3236265A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 William Leong Irak4 degraders and synthesis thereof
WO2023089183A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Branca Bunus Limited A composition comprising a therapeutically active agent packaged within a drug delivery vehicle
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4472967A2 (en) 2022-01-31 2024-12-11 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN119546293A (zh) 2022-04-05 2025-02-28 国家癌症研究所Irccs-G·帕斯卡莱基金会 Hdac抑制剂和他汀类药物的组合用于治疗胰腺癌
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
GB2617409B (en) 2022-04-27 2024-06-26 Cancertain Ltd Method for predicting responsiveness to therapy
IL316768A (en) 2022-05-25 2025-01-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their uses
EP4540226A1 (en) 2022-06-16 2025-04-23 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeted protein degradation
IL318710A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Univ Hokkaido Nat Univ Corp Methods for improving cellular therapy with organelle complexes
TW202415650A (zh) 2022-08-02 2024-04-16 英商利米那生物科技有限公司 芳基-三唑基及相關gpr84拮抗劑及其用途
KR20250056924A (ko) 2022-08-02 2025-04-28 리미널 바이오사이언시스 리미티드 치환된 피리돈 gpr84 길항제 및 이의 용도
TW202416950A (zh) 2022-08-02 2024-05-01 英商利米那生物科技有限公司 雜芳基甲醯胺及相關gpr84拮抗劑及其用途
WO2024041744A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Biodexa Ltd. Combination therapy for brain cancer
TW202430148A (zh) 2022-11-22 2024-08-01 美商皮克醫療公司 ｅＩＦ４Ｅ抑制劑及其用途
WO2024184266A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Ionctura Sa Combination of roginolisib and hdac inhibitor in the treatment of haematological malignancy
WO2025026925A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Ospedale San Raffaele S.R.L. Gtf2i inhibitors and uses thereof
WO2025062372A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025078542A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Technological University Dublin Coumarin-metal complexes and uses thereof
CN118027033A (zh) * 2024-01-26 2024-05-14 四川大学 一种hdac6抑制剂及其制备方法和在抗炎和溃疡性结肠炎中的用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995031977A1 (en) * 1994-05-19 1995-11-30 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
WO1998055449A1 (en) * 1997-06-06 1998-12-10 The University Of Queensland Hydroxamic acid compounds having anticancer and anti-parasitic properties
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2107557T3 (es) 1991-12-10 1997-12-01 Shionogi & Co Derivado de acido hidroxamico a base de sulfonamida aromatica.
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
US5569668A (en) * 1995-03-29 1996-10-29 Webster; John M. Indole derivatives with antibacterial and antimycotic properties
US5722242A (en) * 1995-12-15 1998-03-03 Borealis Technical Limited Method and apparatus for improved vacuum diode heat pump
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
JPH10182583A (ja) 1996-12-25 1998-07-07 Mitsui Chem Inc 新規ヒドロキサム酸誘導体
US6127392A (en) 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
CA2297412A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 John Anthony Butera Anthranilic acid analogs
DE69920247T2 (de) 1998-10-19 2005-09-29 Methylgene, Inc., Saint-Laurent Veränderung der dns methyltransferase durch kombinationstherapie
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
UA74781C2 (en) 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
NZ517613A (en) 1999-09-08 2004-01-30 Sloan Kettering Inst Cancer Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003516144A (ja) 1999-12-08 2003-05-13 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素−８のタンパク質、核酸およびその使用方法
TW427572U (en) * 1999-12-17 2001-03-21 Hon Hai Prec Ind Co Ltd Electrical connector
EP1438404A2 (en) 2000-03-24 2004-07-21 Methylgene, Inc. Inhibition of specific histone deacetylase isoforms
EP1280764B1 (en) 2000-03-24 2010-11-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CA2423733A1 (en) 2000-08-31 2003-02-14 Terukage Hirata Novel propenohydroxamic acid derivatives
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
MXPA03003002A (es) 2000-10-05 2004-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuestos de benzamina como inhibidores de la secrecion de la apo b.
SE0101386D0 (sv) 2001-04-20 2001-04-20 Astrazeneca Ab New compounds
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
PL374215A1 (en) 2001-08-11 2005-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
US6706686B2 (en) * 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
DE10152764A1 (de) * 2001-10-29 2003-05-08 Linde Ag Ventil für kryogene Medien

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995031977A1 (en) * 1994-05-19 1995-11-30 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
WO1998055449A1 (en) * 1997-06-06 1998-12-10 The University Of Queensland Hydroxamic acid compounds having anticancer and anti-parasitic properties
WO2001038322A1 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOSHIDA M; ET AL: Histone deacetylase as a new target for cancer chemotherapy, CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY, 1.7.2001, Vol:48, Nr:Suppl. 1, str. S20 - S26 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1057746A1 (en) 2004-04-16
LU92890I2 (fr) 2016-02-01
MXPA03001832A (es) 2003-06-04
ATE376999T1 (de) 2007-11-15
US20040024067A1 (en) 2004-02-05
PL221738B1 (pl) 2016-05-31
DK1318980T3 (da) 2008-02-11
SK287609B6 (sk) 2011-04-05
IL154574A (en) 2010-02-17
AU8212901A (en) 2002-03-26
NO324942B1 (no) 2008-01-07
CZ2003573A3 (cs) 2003-06-18
ECSP034492A (es) 2003-04-25
NO20030867L (no) 2003-02-25
SK2422003A3 (en) 2003-09-11
IL154574A0 (en) 2003-09-17
EP1870399A1 (en) 2007-12-26
ES2292610T3 (es) 2008-03-16
US6833384B2 (en) 2004-12-21
NL300778I2 (cs) 2016-06-30
BRPI0113669B8 (pt) 2021-05-25
BE2015C062I2 (cs) 2021-01-28
HU229796B1 (en) 2014-07-28
EP1318980B1 (en) 2007-10-31
HUP0300880A2 (hu) 2003-08-28
US20030018062A1 (en) 2003-01-23
US7067551B2 (en) 2006-06-27
AU2001282129B2 (en) 2005-08-25
KR20030031986A (ko) 2003-04-23
NZ524365A (en) 2004-11-26
PL361408A1 (en) 2004-10-04
EP1318980A2 (en) 2003-06-18
CY1107839T1 (el) 2013-06-19
PE20020354A1 (es) 2002-06-12
US20080176849A1 (en) 2008-07-24
NO2015026I1 (no) 2015-12-10
WO2002022577A3 (en) 2002-09-06
CA2420899C (en) 2011-03-08
FR15C0086I2 (fr) 2016-06-03
CN1300110C (zh) 2007-02-14
DE60131179T2 (de) 2008-03-06
CA2420899A1 (en) 2002-03-21
US20050085507A1 (en) 2005-04-21
FR15C0086I1 (cs) 2016-01-15
HUS1500068I1 (hu) 2018-05-02
RU2302408C3 (ru) 2018-06-01
CY2015053I2 (el) 2016-06-22
US6552065B2 (en) 2003-04-22
NO2015026I2 (no) 2015-12-28
DE60131179D1 (en) 2007-12-13
WO2002022577A2 (en) 2002-03-21
KR100585484B1 (ko) 2006-06-07
US20060189674A1 (en) 2006-08-24
BR0113669A (pt) 2003-06-03
CN1450991A (zh) 2003-10-22
CY2015053I1 (el) 2016-06-22
TWI286544B (en) 2007-09-11
AR035057A1 (es) 2004-04-14
ZA200301423B (en) 2004-04-21
NO20030867D0 (no) 2003-02-25
SI1318980T1 (sl) 2008-08-31
JP2004509105A (ja) 2004-03-25
RU2302408C2 (ru) 2007-07-10
JP4012819B2 (ja) 2007-11-21
HUP0300880A3 (en) 2010-03-29
MY136892A (en) 2008-11-28
BRPI0113669B1 (pt) 2017-06-06
PT1318980E (pt) 2008-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302707B6 (cs) N-Hydroxylované deriváty amidu a farmaceutické prostredky, které je obsahují
AU2001282129A1 (en) Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
EP1443967B1 (en) Cyclooxygenase-2 inhibitor/histone deacetylase inhibitor combination
KR20080035683A (ko) 데아세틸라제 억제제의 사용 방법
CN110240629A (zh) 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
CN114716436A (zh) Kras g12c突变抑制剂及其用途
CN111943892B (zh) 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途
CN102026969A (zh) 新型的n-(2-氨基-苯基)-丙烯酰胺类
WO2009146871A1 (en) 5-lipoxygenase inhibitors
KR100464526B1 (ko) 나트륨-수소 교환체 타입 1 억제제 결정
HK1057746B (en) Hydroxamate derivatives useful as deacetylase inhibitors
WO2016107542A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
CN117304182A (zh) 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210830