CN101678109A - 脱乙酰酶抑制剂的制剂 - Google Patents

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CN101678109A CN200880001900A CN200880001900A CN101678109A CN 101678109 A CN101678109 A CN 101678109A CN 200880001900 A CN200880001900 A CN 200880001900A CN 200880001900 A CN200880001900 A CN 200880001900A CN 101678109 A CN101678109 A CN 101678109A
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Abstract

本发明提供组蛋白脱乙酰酶抑制剂的稳定的胃肠道外制剂。

Description

脱乙酰酶抑制剂的制剂
本发明涉及适用于胃肠道外给药的脱乙酰酶抑制剂的药物制剂。
组蛋白的可逆乙酰化是基因表达的主要调节器，其通过改变转录因子对DNA的趋近性而起作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平，以维持平衡。HDA的抑制导致高度乙酰化组蛋白的蓄积，这导致许多种细胞反应。
已就其对癌细胞的疗效方面对HDA抑制剂进行了研究。例如，已报道丁酸及其衍生物包括苯丁酸钠在体外在人结肠癌、白血病和视网膜母细胞瘤细胞系中诱导凋亡。然而，丁酸及其衍生物易于被迅速代谢，并且在体内有很短的半衰期。已经就其抗癌活性进行广泛研究的其它HDA抑制剂是曲古抑菌素A和trapoxin。曲古抑菌素A是抗真菌药和抗生素，并且是哺乳动物HDA的可逆抑制剂。trapoxin是一种环状四肽，它是哺乳动物HDA的不可逆抑制剂。尽管已经对曲古抑菌素和trapoxin就它们的抗癌活性进行研究，但是这些化合物在体内的不稳定性使它们不太适合作为抗癌药物。
本发明涉及适于治疗肿瘤包括癌性肿瘤并且适于治疗细胞增殖性疾病的HDA抑制剂化合物的稳定的胃肠道外制剂，其是高效和稳定的。
发明内容
本发明提供HDA抑制剂的稳定的胃肠道外制剂。
本发明的稳定的药物组合物是有效的(特别是对治疗细胞增殖性疾病有效的)药物组合物。所述药物组合物包含药学有效量的HDA抑制剂和选自丙二醇、乙醇和甘油的醇。此外，已发现将pH控制在3.5-4.5范围内能增加制剂的稳定性。
发明详述
根据本发明的药物组合物适合单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂或者载体联合胃肠道外给药至哺乳动物包括人类，用于治疗增殖性疾病例如肿瘤。
本发明的胃肠道外制剂包含：
(a)组蛋白脱乙酰酶抑制剂(“HDAI”)化合物；
(b)至少一种选自丙二醇、乙醇和甘油的醇化合物；
(c)缓冲剂；和
(d)任选的药学上可接受的赋形剂，包括缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂或增溶剂和/或调节渗透性的赋形剂。
此外，组合物还可以含有其它治疗活性物质。
本发明的一个实施方案是包含HDAI化合物、至少一种选自丙二醇、乙醇和甘油的醇化合物以及缓冲剂的胃肠道外制剂。
本发明的胃肠道外制剂包含至少一种抑制和减少异羟肟酸类(hydroxamate)化合物的氧化和水解的醇化合物。醇化合物的实例包括丙二醇、乙醇和甘油。醇化合物以1-100％(重量)、优选5-60％(重量)、更优选20％(重量)的量存在。
本发明的胃肠道外制剂还包含控制pH并提供溶解性和稳定性的缓冲剂。本发明制剂的pH维持在约3.5至约4.5的范围内，或优选为pH 4。任何能控制pH的缓冲剂都适合本发明。适合本发明的胃肠道外制剂的缓冲剂的非限制性实例选自乳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂和甘氨酸缓冲剂。在一个实施方案中缓冲剂(budder)是乳酸盐缓冲剂。缓冲剂以约0.2％至约1.5％、优选约0.96％(重量)的量存在。
本发明的制剂可以是已灭菌的和/或包含辅剂，如防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂和/或调节渗透压的盐。制剂可以是含水或非水无菌注射液。
如文中所用，术语“药学有效量”表示给药至宿主而达到治疗效果(尤其是抗肿瘤效果，例如抑制恶性癌细胞、良性肿瘤细胞或者其它增殖细胞的增殖)的必需的量。
本发明的胃肠道外制剂包含药学有效量的具有如下结构(I)的HDAI化合物。在发明的组合中使用的特别令人感兴趣的HDAC抑制剂化合物是如式(I)描述的异羟肟酸类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G2008800019000D00031
其中
R1是H；卤素；或直链C1-C6烷基，尤其为甲基、乙基或正丙基，所述甲基、乙基和正丙基取代基是未取代的或被一个或多个下面对烷基取代基所描述的取代基取代；
R2选自H；C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基或-CH2CH2-OH；C4-C9环烷基；C4-C9杂环烷基；C4-C9杂环烷基烷基；环烷基烷基，例如，环丙基甲基；芳基；杂芳基；芳基烷基，例如苄基；杂芳基烷基，例如吡啶基甲基；-(CH2)nC(O)R6；-(CH2)nOC(O)R6；氨基酰基；HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-；和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同或不同的，并且独立地是H、C1-C6烷基、酰基或酰氨基，或
R3和R4与它们所键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8，或
R2与它所键合的氮和R3与它所键合的碳，能够形成C4-C9杂环烷基；杂芳基；聚杂芳基；非芳香性聚杂环；或芳基和非芳基聚杂环混合的环；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳香性多环、非芳香性多环、芳基和非芳基混合的多环、聚杂芳基、非芳香性聚杂环以及芳基和非芳基混合的聚杂环；
n、n1、n2和n3是相同或不同的并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，每个碳原子能够任选地并且独立地被R3和/或R4取代；
X和Y是相同或不同的并且独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基(例如CH3和CF3)、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基和2-苯基乙烯基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳杂基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R9选自C1-C4烷基(例如CH3和CF3)、C(O)-烷基(例如C(O)CH3和C(O)CF3)；
R10和R11是相同或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、芳基、芳基和非芳基混合的多环、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R13和R14是相同或不同的并且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、氨基酰基，或
R13和R14与它们所键合的氮一起是C4-C9杂环烷基、杂芳基、聚杂芳基、非芳香性聚杂环、或芳基和非芳基混合的聚杂环；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、聚杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、芳香性多环、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、聚杂芳基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)。
适当时，“未取代的”指没有取代基或仅有的取代基为氢。
卤素取代基选自氟、氯、溴和碘，优选为氟或氯。
除非另外指明，烷基取代基包括直链和支链C1-C6烷基。合适的直链和支链C1-C6烷基取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另外指明，烷基取代基包括未取代的烷基基团和被一个或多个适当的取代基取代的烷基基团，所述适当的取代基包括不饱和(即有一个或多个C-C双键或叁键)、酰基、环烷基、卤素、氧基烷基、烷基氨基、氨基烷基、酰氨基和OR15(例如烷氧基)。烷基基团的优选取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
除非另外说明，环烷基取代基包括C3-C9环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。除非另外指明，环烷基取代基包括未取代的环烷基基团和被一个或多个适当取代基取代的环烷基基团，所述适当取代基包括C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基烷基、氧基烷基、烷基氨基和OR15(例如烷氧基)。环烷基基团的优选取代基包括卤素、羟基、烷氧基、氧基烷基、烷基氨基和氨基烷基。
对烷基和环烷基的以上讨论也适用于其它取代基(例如，非限制的，烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基磺酰基和烷基酯取代基等)的烷基部分。
杂环烷基取代基包括含有1-3个选自氮、硫、氧的杂原子的3到9元脂肪环，例如4到7元脂肪环。适当的杂环烷基取代基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代(morphilino)、1，3-二氮杂环庚烷(diazapane)、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷(oxazepane)和1，4-氧硫杂环庚烷(oxathiapane)。除非另外指明，所述环是未取代的或在碳原子上被一个或多个适当的取代基取代，所述适当的取代基包括C1-C6烷基、C4-C9环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、卤素、氨基、烷基氨基和OR15(例如，烷氧基)。除非另外指明，氮杂原子是未取代的或被H、C1-C4烷基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基、氨基酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基取代。
环烷基烷基取代基包括式(CH2)n5-环烷基的化合物，其中n5是1-6的数字。适当的烷基环烷基取代基包括环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基等。这些取代基是未取代的或者在烷基部分或环烷基部分被适当的取代基(包括上面对烷基和环烷基列举的那些)取代。
芳基取代基包括未取代的苯基和被一个或多个适当的取代基取代的苯基，所述适当的取代基包括C1-C6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、O(CO)烷基、氧基烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基和OR15(例如烷氧基)。优选的取代基包括C1-C6烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、氧基烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和氨基磺酰基。适当的芳基基团的实例包括C1-C4烷基苯基、C1-C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、羟基乙基苯基、二甲基氨基苯基、氨基丙基苯基、乙氧甲酰基苯基、甲磺酰基苯基和甲苯磺酰基苯基。
芳香性多环包括萘基和被一个或多个适当的取代基取代的萘基，所述适当的取代基包括C1-C6烷基、烷基环烷基(例如环丙基甲基)、氧基烷基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基酮、腈、羧基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基和OR15(例如烷氧基)。
杂芳基取代基包括含有一个或多个杂原子例如1-4个杂原子(选自N、O和S)的具有5到7元芳香环的化合物。典型的杂芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪等。除非另外指明，杂芳基取代基是未取代或在碳原子上被一个或多个适当的取代基(包括烷基、上面所述的烷基取代基和其它杂芳基取代基)取代。氮原子是未取代的或例如被R13取代的，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
芳基烷基取代基包括式(CH2)n5-芳基、-(CH2)n5-1-(CH-芳基)-(CH2)n5-芳基或-(CH2)n5-1CH(芳基)(芳基)的基团，其中芳基和n5如上所定义。这类芳基烷基取代基包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、甲苯基-3-丙基、2-苯基丙基、二苯基甲基、2-二苯基乙基、5，5-二甲基-3-苯基戊基等。芳基烷基取代基是未取代的或者在烷基部分或芳基部分或二者处如上面对烷基和芳基取代基所描述那样取代。
杂芳基烷基取代基包括式-(CH2)n5-杂芳基的基团，其中杂芳基和n5如上面所定义，并且桥连基团被连接到杂芳基部分的碳或氮上，例如2-、3-或4-吡啶基甲基、咪唑基甲基、喹啉基乙基和吡咯基丁基。杂芳基取代基是未取代的或如上面对杂芳基和烷基取代基所讨论那样被取代。
氨基酰基取代基包括式-C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5的基团，其中n、R13、R14和R5如上所述。合适的氨基酰基取代基包括天然或非天然氨基酸，例如甘氨酰基、D-色胺酰基、L-赖氨酰基、D-或L-高丝氨酸基、4-氨基丁酸酰基和±-3-氨基-4-己烯酰基。
非芳香性多环取代基包括二环和三环稠环体系，其中每个环可以是4-到9-元的，并且每个环可以包含零个、一个或多个双键和/或叁键。合适的非芳香性多环的实例包括十氢化萘、八氢茚、全氢化苯并环庚烯和全氢化苯并-[f]-薁。这些取代基是未取代的或如上面对环烷基基团所述那样被取代的。
芳基和非芳基混合的多环取代基包括二环和三环稠环体系，其中每个环可以是4-到9-元的并且至少一个环是芳香性的。合适的芳基和非芳基混合的多环的实例包括亚甲基二氧基苯基、双-亚甲基二甲基苯基、1，2，3，4-四氢化萘、二苯并环庚烷、二氢蒽和9H-芴。这类取代基是未取代的或被硝基取代或如上面对环烷基基团所述那样被取代。
聚杂芳基取代基包括二环和三环稠环体系，其中每个环可以独立地是5-或6-元的并且包含选自O、N或S的一个或多个杂原子例如1、2、3或4个杂原子，从而稠环体系是芳香性的。合适的聚杂芳基稠环体系的实例包括喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。除非另外指明，聚杂芳基取代基是未取代的或在碳原子上被一个或多个适当的取代基(包括烷基、前面所述的烷基取代基或式-O-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H的取代基)取代。氮原子是未取代的或例如被R13取代的，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
非芳香性聚杂环取代基包括二环和三环稠环体系，其中每个环可以是4-至9-元的，包含选自O、N或S的一个或多个杂原子例如1、2、3或4个杂原子，并且包含零个或者一个或多个C-c双键或叁键。合适的非芳香性聚杂环的实例包括己糖醇、顺-全氢化-环庚三烯并[b]吡啶基、十氢-苯并[f][1，4]氧氮杂基、2，8-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、六氢化-噻吩[3，2-b]噻吩、全氢化吡咯并[3，2-b]吡咯、全氢萘啶、全氢化-1H-二环戊二烯并[b，e]吡喃。除非另外指明，非芳香性聚杂环取代基是未取代的或在碳原子上被一个或多个取代基(包括烷基和前面所述的烷基取代基)取代。氮原子是未取代的或例如被R13取代的，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
芳基和非芳基混合的聚杂环取代基包括二环和三环稠环体系，其中每个环可以是4-到9-元的，包含一个或多个选自O、N或S的杂原子，并且至少一个环必须是芳香性的。合适的芳基和非芳基混合的多环的实例包括2，3-二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、5，11-二氢-10H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure G2008800019000D00082
5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂
Figure G2008800019000D00083
、1，2-二氢吡咯并[3，4-b][1，5]苯并二氮杂
Figure G2008800019000D00084
、1，5-二氢-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂
Figure G2008800019000D00085
-4-酮、1，2，3，4，6，11-六氢-苯并[b]吡啶并[2，3-e][1，4]二氮杂
Figure G2008800019000D00086
-5-酮。除非另外指明，芳基和非芳基混合的聚杂环取代基是未取代的或在碳原子上被一个或多个适当的取代基(包括-N-OH、＝N-OH、烷基和前面所述的烷基取代基)取代。氮原子是未取代的或例如被R13取代的，尤其有用的N取代基包括H、C1-C4烷基、酰基、氨基酰基和磺酰基。
氨基取代基包括伯胺、仲胺和叔胺和盐形式的季铵。氨基取代基的实例包括单-和二-烷基氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-芳基烷基氨基、芳基-芳基烷基氨基、烷基-芳基氨基、烷基-芳基烷基氨基等。
磺酰基取代基包括烷基磺酰基和芳基磺酰基，例如甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等。
酰基取代基包括式-C(O)-W、-OC(O)-W、-C(O)-O-W或-C(O)NR13R14的基团，其中W是R16、H或环烷基烷基。
酰基氨基取代基包括式-N(R12)C(O)-W、-N(R12)C(O)-O-W和-N(R12)C(O)-NHOH的取代基，并且R12和W如上面所定义。
R2取代基HON-C(O)-CH＝C(R1)-芳基-烷基-是下式的基团
Figure G2008800019000D00091
各取代基优选包含下述意义：
R1是H、卤素或直链C1-C4烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R3和R4是相同或不同的，并且独立地选自H和C1-C6烷基，或
R3和R4与它们所键合的碳一起表示C＝O、C＝S或C＝NR8；
R5选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳香性多环、非芳香性多环、芳基和非芳基混合的多环、聚杂芳基、非芳香性聚杂环以及芳基和非芳基混合的聚杂环；
n、n1、n2和n3是相同或不同的，并且独立地选自0-6，当n1是1-6时，每个碳原子是未取代的或被R3和/或R4独立地取代；
X和Y是相同或不同的并且独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、CF3、NO2、C(O)R1、OR9、SR9、CN和NR10R11；
R6选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、OR12和NR13R14；
R7选自OR15、SR15、S(O)R16、SO2R17、NR13R14和NR12SO2R6；
R8选自H、OR15、NR13R14、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R9选自C1-C4烷基和C(O)-烷基；
R10和R11是相同或不同的并且独立地选自H、C1-C4烷基和-C(O)-烷基；
R12选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
R13和R14是相同或不同的并且独立地选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和氨基酰基；
R15选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R16选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和(CH2)mZR12；
R17选自C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基和NR13R14；
m是选自0-6的整数；并且
Z选自O、NR13、S和S(O)，
或其药学上可接受的盐。
有用的式(I)化合物包括其中R1、X、Y、R3和R4每个都是H的那些，包括其中n2和n3中的一个是0并且另一个是1的那些，尤其其中R2是H或-CH2-CH2-OH的那些。
一种适当属类(genus)的异羟肟酸类化合物是式(Ia)的那些或其药学上可接受的盐：
Figure G2008800019000D00101
其中
n4是0-3；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
并且
R’5是杂芳基、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、芳香性多环、非芳香性多环、芳基和非芳基混合的多环、聚杂芳基或芳基和非芳基混合的聚杂环。
另一适当属类的异羟肟酸类化合物是式(Ia)的那些或其药学上可接受的盐
Figure G2008800019000D00111
其中
n4是0-3；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
R’5是芳基、芳基烷基、芳香性多环、非芳香性多环以及芳基和非芳基混合的多环，尤其是芳基，例如对氟苯基、对氯苯基、p-O-C1-C4烷基苯基(例如对甲氧基苯基)和p-C1-C4烷基苯基；和芳基烷基，例如苄基、邻-、间-或对-氟苄基、邻-、间-或对-氯苄基、邻-、间-或对-单、二-或三-O-C1-C4烷基苄基(例如邻-、间-或对-甲氧基苄基、间，对-二乙氧基苄基、邻，间，对-三甲氧基苄基)和邻-、间-、或对-单、二-或三-C1-C4烷基苯基(例如对甲基苯基、间，间-二乙基苯基)。
另一令人感兴趣的属类是式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure G2008800019000D00121
其中
R’2选自H、C1-C6烷基、C4-C6环烷基、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、(CH2)2-4OR21，其中R21是氢、甲基、乙基、丙基和异丙基；并且
R”5是未取代的1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基或取代的1H-吲哚-3-基例如5-氟-1H-吲哚-3-基或5-甲氧基-1H-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基。
另一令人感兴趣属类的异羟肟酸类化合物是式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G2008800019000D00122
其中
含有Z1的环是芳香性的或非芳香性的，该非芳香性环是饱和的或不饱和的；
Z1是O、S或N-R20；
R18是H、卤素、C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7环烷基、芳基(例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基)或杂芳基(例如2-呋喃基、2-噻吩基或2-、3-或4-吡啶基)；
R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(例如乙酰基、丙酰基和苯甲酰基)或磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基)；
A1是1、2或3个取代基，其独立地为氢、C1-C6烷基、-OR19、卤素、烷基氨基、氨基烷基、卤素或杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
R19选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)和-(CH2CH＝CH(CH3)(CH2))1-3H；
R2选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、-(CH2)nC(O)R6、氨基酰基和-(CH2)nR7；
v是0、1或2；
p是0-3；并且
q是1-5并且r是0，或
q是0并且r是1-5。其它可变取代基如上面所定义。
尤其有用的式(Ic)化合物，是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH的那些，其中p是1-3，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H并且X和Y各为H，并且其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些，尤其是其中Z1是N-R20的那些。在这些化合物中R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和优选为1。
另一令人感兴趣属类的异羟肟酸类化合物是式(Id)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G2008800019000D00131
其中
Z1是O、S或N-R20；
R18是H、卤素、C1-C6烷基(甲基、乙基、叔丁基)、C3-C7环烷基、芳基(例如未取代的苯基或被4-OCH3或4-CF3取代的苯基)或杂芳基；
R20是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-C9环烷基(例如环丙基甲基)、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)、酰基(例如乙酰基、丙酰基和苯甲酰基)或磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基)；
A1是1、2或3个取代基，其独立地为H、C1-C6烷基、-OR19或卤素；
R19选自H、C1-C6烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)和杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)；
p是0-3；并且
q是1-5且r是0，或
q是0且r是1-5。其它可变取代基如上面所定义。
尤其有用的式(Id)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH的那些，其中p是1-3，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各为H，并且其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和优选为1。
本发明还涉及式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐：
可变取代基如上面所定义。
尤其有用的式(Ie)化合物是其中R18是H、氟、氯、溴、C1-C4烷基基团、取代的C1-C4烷基基团、C3-C7环烷基基团、未取代的苯基、在对位被取代的苯基或杂芳基(例如吡啶基)、环的那些。
另一组有用的式(Ie)化合物是其中R2是H或-(CH2)pCH2OH的那些，其中p是1-3，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H且X和Y各自为H，并且其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和优选为1。在这些化合物中，p优选为1并且R3和R4优选为H。
另一组有用的式(Ie)化合物是如下的那些，其中R18是H、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、环己基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基或者2-、3-或4-吡啶基，其中2-呋喃基、2-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基取代基是未取代的或如对芳杂基环所述那样被取代的；R2是H或-(CH2)pCH2OH，其中p是1-3；尤其是其中R1是H并且X和Y各为H，并且其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和优选为1。
其中R20是H或C1-C6烷基(尤其是H)的那些式(Ie)化合物是上面所描述的式(Ie)化合物的每个亚属的重要成员。
N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐是重要的式(Ie)化合物。
本发明还涉及式(If)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure G2008800019000D00151
可变取代基如上面所定义。
有用的式(If)化合物包括其中R2是H或-(CH2)pCH2OH的那些，其中p是1-3，尤其是其中R1是H的那些；例如其中R1是H并且X和Y分别是H，并且其中q是1-3且r是0或其中q是0且r是1-3的那些。在这些化合物中，R2优选为H或-CH2-CH2-OH并且q和r之和优选为1。
N-羟基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐是重要的式(If)化合物。
上面所描述的化合物经常以药学上可接受的盐的形式使用。药学上可接受的盐包括，在合适情况下，药学上可接受的碱加成盐和酸加成盐，例如金属盐，如碱金属盐和碱土金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐和磺酸盐。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；和有机酸加成盐，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的实例是碱金属盐，如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，如镁盐和钙盐；铝盐；和锌盐。铵盐的实例包括铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的实例是与吗啉和哌啶形成的盐。氨基酸加成盐的实例是与甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸形成的盐。磺酸盐包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
在式(I)范围内的其它HDAI化合物和它们的合成公开在2002年3月21日公开的WO 02/22577中，以其全部内容引入文中作为参考。在WO02/22577范围内的两个优选化合物为：
Figure G2008800019000D00161
N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐；和
Figure G2008800019000D00162
N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
HDAI化合物在本发明制剂中以1-50％(重量)的量存在。
本发明的一个实例是包含丙二醇、乳酸盐缓冲剂、甘露醇和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的制剂。该制剂的pH优选为pH 4。
本发明的另一实例是包含20％丙二醇、0.96％乳酸盐缓冲剂、5％甘露醇和0.5％N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的制剂。该制剂的pH优选为pH4。
本发明的组合物依照常规方法制备并且可以存在于单剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以在冷冻干燥(低压冻干)条件下贮存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体例如注射用水。临时注射液可以从之前很好描述的无菌粉末、颗粒和片剂制得。
如前面所讨论，本发明的HDAI化合物可用于治疗增殖性疾病。增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移灶)。本发明的化合物特别用于治疗肿瘤，所述肿瘤是乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌或在广义上的肾、脑和胃癌；特别是
(i)乳腺肿瘤；表皮样肿瘤，如表皮样头和/或颈肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤，小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤，例如结直肠肿瘤；或泌尿生殖器肿瘤，如前列腺肿瘤(尤其是激素抵抗性前列腺肿瘤)；或
(ii)对其它化学疗法的治疗抵抗的增殖性疾病；或
(iii)由于多药耐药而导致的对其它化学疗法的治疗抵抗的肿瘤。
在更广义上来讲，增殖性疾病还可以为过增生性疾患，如白血病、增生、纤维化(尤其是肺部的，但也包括其它类型的纤维化，如肾纤维化)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化症和血管平滑肌增生(如血管成形术后的狭窄和再狭窄)。
在提到肿瘤、肿瘤疾病、癌症或癌时，也可选的或还意指在原器官或组织和/或其他位置处的转移，无论肿瘤和/或转移的位置如何。
与正常细胞相比，HDAI化合物对快速增殖的细胞有选择性的毒性或有更强的毒性，尤其在人类癌细胞例如癌性肿瘤中，所述化合物有显著的抗增殖效果和促进分化，例如细胞周期停滞和凋亡。此外，所述异羟肟酸类化合物诱导p21、细胞周期蛋白-CDK相互作用蛋白，这将在各种细胞系中导致凋亡或G1停滞。
下面的实施例旨在解释本发明而并不应解释为限制本发明。
实施例1包含作为活性成分的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的水性制剂
1mL溶液包含：
·N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)
-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺        5mg
·丙二醇                                    200mg
·甘露醇                                    50mg
·乳酸                                      9.6mg
·注射用水                                  适量至1mL
·HCl或NaOH调pH到4
此制剂在5℃下稳定高达13个月。
实施例2包含作为活性成分的N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的非水制剂
1mL溶液包含：
·N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)
-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺        5mg
·丙二醇                                    适量至1mL
此制剂在室温下稳定高达两年。

Claims (15)

1.适合胃肠道外使用的药物制剂，其包含：
(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；
(b)选自丙二醇、乙醇、山梨醇和甘油的醇；
(c)缓冲剂；
(d)水；和
(e)张力调节剂。
2.根据权利要求1的制剂，其中制剂的pH为约3.5至约4.5。
3.根据权利要求2的制剂，其中制剂的pH为约4。
4.根据权利要求1的制剂，其中缓冲剂是乳酸盐缓冲剂。
5.根据权利要求1的制剂，其中醇是丙二醇。
6.根据权利要求1的制剂，其中张力调节剂是甘露醇。
7.适合胃肠道外使用的药物制剂，其包含丙二醇、乳酸盐缓冲剂、甘露醇和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
8.适合胃肠道外使用的药物制剂，其包含20％丙二醇、0.96％乳酸盐缓冲剂、5％甘露醇和0.5％的选自N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐的化合物。
9.治疗哺乳动物增殖性疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1的药物组合物给药至所述哺乳动物。
10.适合胃肠道外使用的药物制剂，其包含：
(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；和
(b)选自丙二醇、乙醇、山梨醇和甘油的醇。
11.根据权利要求10的制剂，其中制剂的pH为约3.5至约4.5。
12.根据权利要求11的制剂，其中制剂的pH为约4。
13.根据权利要求10的制剂，其中醇为丙二醇。
14.适合胃肠道外使用的药物制剂，其包含丙二醇和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐。
15.治疗哺乳动物增殖性疾病的方法，该方法包括将根据权利要求10的药物组合物给药至所述哺乳动物。
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