BRPI0806341A2 - formulações de inibidores de desacetilase - Google Patents
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Abstract
FORMULAçõES DE INIBIDORES DE DESACETILASE. A presente invenção refere-se a uma formulação parenteral estável de inibidores de histona desaçetilase.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÕES DE INIBIDORES DE DESACETILASE".
A presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas de inibidores de desacetilase adequadas para administração parenteral.
Acetilação reversível de histonas é um principal regulador de expressão de gene que age alternando a acessibilidade de fatores de trans- cripção ao DNA. Em células normais, a histona desacetilase (HDA) e histona acetiItrasferase juntas controlam o nível de acetilação de histonas para man- ter um equilíbrio. A inibição de HDA resulta no acúmulo de histonas hipera- cetiladas, que resulta em uma variedade de respostas celulares.
Inibidores de HDA foram estudados por seus efeitos terapêuticos sobre células de câncer. Por exemplo, ácido butírico e seus derivados, inclu- indo fenilbutirato de sódio, foram reportados induzir a apoptose in vitro em linhagens celulares de retinoblastoma, leucemia, e carcicoma de cólon hu- mano. Entretanto, ácido butírico e seus derivados tendem a ser metaboliza- dos rapidamente e têm uma meia vida in vivo muito curta. Outros inibidores de HDA que foram amplamente estudados por suas atividades anticâncer são tricostatina A e trapoxina. A tricostatina A é um antifúngico e antibiótico e é um inibidor reversível de HDA de mamífero. Trapoxina é um tetrapeptídeo cíclico, que é um inibidor irreversível de HDA de mamífero. Embora tricosta- tina e trapoxina tenham sido estudados por suas atividades anticâncer, a instabilidade in vivo dos compostos torna-os menos adequados como fárma- cos anticâncer.
A presente invenção é direcionada a uma formulação parenteral estável de um composto inibidor de HDA que é adequado para tratamento de tumores, incluindo tumores cancerosos, e para tratamento de doenças proliferativas, que é altamente eficaz e estável.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece uma formulação parenteral estável de um inibidor de HDA.
As composições farmacêuticas estáveis da presente invenção são aquelas que são particularmente eficazes para tratamento de doenças proliferativas celulares. A composição farmacêutica compreende uma quan- tidade farmaceuticamente eficaz de um inibidor de HDA, e um álcool sele- cionado do grupo que consiste em propileno glicol, etanol e glicerina. Além disso, descobriu-se que o controle do pH na faixa de 3,5 a 4,5 pode fornecer a estabilidade aumentada da formulação.
Descrição Detalhada da Invenção
A composição farmacêutica de acordo com a invenção é ade- quada para administração parenteral a mamíferos, incluindo homem, para o tratamento de doenças proliferativas tais como tumores, sozinha ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
A formulação parenteral da presente invenção compreende:
(a) um composto inibidor de histona desacetilase ("HDAI");
(b) pelo menos um composto de álcool selecionado do grupo que consiste em propileno glicol, etanol e glicerina;
(c) um tampão; e
(d) excipientes farmaceuticamente aceitáveis opcionais incluindo tampões, antioxidantes, bacteriostáticos, conservantes, estabilizantes, agen- tes umectantes ou solubilizantes, e/ou excipientes para regulação da osmo- laridade.
Além disso, as composições podem também conter outras subs- tâncias terapeuticamente ativas.
Uma modalidade da presente invenção é uma formulação paren- teral compreendendo um composto de HDAI, pelo menos um composto de álcool selecionado do grupo que consiste em propileno glicol, etanol e glice- rina, e um tampão.
A formulação parenteral da presente invenção compreende pelo menos um composto de álcool que inibe e reduz a oxidação e hidrólise do composto de hidroxamato. Exemplos de compostos de álcool incluem propi- Ieno glicol, etanol e glicerina. O composto de álcool está presente em uma quantidade, por peso, de 1-100%, preferivelmente, de 5 a 60%, mais preferi- velmente 20%. As formulações parenterais da presente invenção também com- preende um tampão que controla o pH e fornece solubilidade e estabilidade. O pH da formulação da presente invenção é mantido na faixa de cerca de 3,5 a cerca de 4,5, ou preferivelmente pH 4. Qualquer tampão que pode con- trolar o pH é adequado para a presente invenção. Exemplos não-limitantes de um tampão adequado para a formulação parenteral da presente invenção são selecionados de um tampão de lactato, tampão de citrato, tampão de acetato, tampão de fosfato, tampão de tartarato, tampão de maleato, e um tampão de glicina. Em uma modalidade o tampão é um tampão de lactato O tampão está em uma quantidade, por peso, de cerca de 0,2% a cerca de 1,5%, preferivelmente de cerca de 0,96%.
As formulações da presente invenção podem ser esterilizadas e/ou contêm adjuvantes, tais como conservantes, antioxidantes, estabilizan- tes agentes umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, e/ou sais para a regulação da pressão osmótica. A formulação pode ser uma solução de injeção estéril aquosa ou não-aquosa.
O termo "quantidade farmaceuticamente eficaz", como usado aqui, indica uma quantidade necessária para administrar a um hospedeiro para obter um resultado terapêutico, especialmente um efeito antitumor, por exemplo, inibição de proliferação de células de câncer maligno, células de tumor benigno ou outras células proliferativas.
A formulação parenteral da presente invenção compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de HDAI tendo a se- guinte estrutura (I). Compostos inibidores de HDAC de interesse particular para uso na combinação inventiva são os compostos de hidroxamato descri- tos pela Fórmula (I):
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em que
R1 é H; halo; ou uma C1-C6alquila de cadeia linear, especialmen- te metila, etila ou n-propila, cujos substituintes de metila, etila e n-propila são não-substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes descritos a- baixo para substituintes de alquila;
R2 é selecionado de H; C1-C10 alquila, preferivelmente C1-C6 al- quila, por exemplo, metila, etila ou -CH2CH2-OH; C4-C9 cicloalquila; C4-C9 heterocicloalquila; C4-C9 heterocicloaIquiIaIquiIa; cicloalquilalquila, por exem- plo, ciclopropilmetila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; hete- roarilalquila, por exemplo, piridilmetila; -(CH2)nC(O)R6; -(CH2)nOC(O)R6; ami- no acila; HON-C(O)-CH=C(R1)-aril-alquil-; e -(CH2)nR7;
R3 e R4 são iguais ou diferentes e, independentemente, H; C1- C6alquila; acila; ou acilamino, ou
R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, representam C=O, C=S ou C=NRe, ou
R2, juntamente com o nitrogênio ao qual ele é ligado, e R3, jun- tamente com o carbono ao qual ele é ligado, podem formar uma C4-C9 hete- rocicloalquila; uma heteroarila; uma poli-heteroarila; um poli-heterociclo não- aromático; ou um anel poli-heterociclo de arila e não-arila misturadas;
R5 é selecionado de H; C1-C6 alquila; C4-C9 cicloalquila; C4- C9heterocicloalquila; acila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; policiclos aromáticos; policiclos aromáticos não-cíclicos; policiclos arila e não-arila misturadas; poli- heteroarila; poli-heterociclos não-aromáticos; e poli-heterociclos de arila e não-arila misturadas;
n, n1, n2 e n3 são iguais ou diferentes e independentemente se- lecionados de 0-6, quando ni é 1 a 6, cada átomo de carbono pode ser op- cionalmente e independentemente substituído com R3 e/ou R4;
XeY são iguais ou diferentes e independentemente seleciona- dos de H; halo; C1-C4alquila, tal como CH3 e CF3; NO2; C(O)R1; OR9; SR9; CN; e NR10Rn;
R6 é selecionado de H; C1-C6 alquila; C4-C9 cicloalquila; C4-C9 heterocicloalquila; cicloalquilalquila, por exemplo, ciclopropilmetila; arila; he- teroarila; arilalquila, por exemplo, benzila e 2-feniletenila; heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; OR12; e NR13R14; R7 é selecionado de ORi5; SR15; S(O)R16; S02R17; NR13R14; e NR12SO2R6;
R8 é selecionado de H; OR15; NR13R14; C1-C6 alquila; C4-C9Cido- alquila; C4-C9heterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; e heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila;
R9 é selecionado de C1-C4 alquila, por exemplo, CH3 e CF3; C(0)-alquila, por exemplo, C(O)CH3; e C(O)CF3;
R1O e R11 são iguais ou diferentes e independentemente selecio- nados de H; CrC4alquila; e -C(0)-alquila;
R12 é selecionado de H; C1-C6 alquila; C4-C9 cicloalquila; C4-C9 heterocicloalquila; C4-C9heterocicloalquilalquila; arila; policiclo de arila mista e não-arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; e heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila;
R13 e R14 são iguais ou diferentes e independentemente selecio- nados de H; C1-C6 alquila; C4-C9 cicloalquila; C4-C9 heterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; amino acila, ou
R13 e R14, juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados, são C4-C9 heterocicloalquila; heteroarila; poli-heteroarila; poli-heterociclo não-aromático ou poli-heterociclo de arila e não-arila misturadas;
R15 é selecionado de H; C1-C6 alquila; C4-C9 cicloalquila; C4-C9 heterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila; heteroarilalquila; e (CH2)mZR12;
R16 é selecionado de C1-C6 alquila; C4-C9 cicloalquila; C4-Cghete- rocicloalquila; arila; heteroarila; poli-heteroarila; arilalquila; heteroarilalquila; e (CH2)mZR12;
R17 é selecionado de C1-C6alquila; C4-C9 cicloalquila; C4-C9 hete- rocicloalquila; arila; policiclos aromáticos; heteroarila; arilalquila; heteroarilal- quila; poli-heteroarila e NR13R14;
m é um número inteiro selecionado de O a 6; e
Z é selecionado de O; NR13; S; e S(O),
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Como apropriado, "não-substituído" significa que não existe ne- nhum substituinte ou que os únicos substituintes são hidrogênio.
Substituintes de halo são selecionados de flúor, cloro, bromo e iodo, preferivelmente flúor ou cloro.
Substituintes de alquila incluem CrC6 alquila linear e ramificada, a menos que de outro modo mencionado. Exemplos de substituintes de Cr C6alquila linear e ramificada adequados incluem metila, etila, n-propila, 2- propila, n-butila, sec-butila, t-butila e similares. A menos que de outro modo mencionado, os substituintes de alquila incluem tanto grupos alquila não- substituídos quanto grupos alquila que são substituídos por um ou mais substituintes adequados, incluindo insaturação, isto é, existem uma ou mais ligações de C-C duplas ou triplas; acila; cicloalquila; halo; oxialquila; alquila- mino; aminoalquila; acilamino; e ORi5, por exemplo, alcóxi. Substituintes preferidos para grupos alquila incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila, alqui- lamino e aminoalquila.
Substituintes de cicloalquila incluem grupos C3-C9 cicloalquila, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-exila e similares, a menos que de outro modo especificado. A menos que de outro modo mencionado, substituintes de cicloalquila incluem tanto grupos cicloalquila não- substituídos e grupos cicloalquila que são substituídos por um ou mais subs- tituintes adequados, incluindo Ci-Cô alquila, halo, hidróxi, aminoalquila, oxi- alquila, alquilamino e OR15, tal como alcóxi. Substituintes preferidos para grupos cicloalquila incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila, alquilamino e a - minoalquila.
A descrição acima de substituintes de alquila e cicloalquila tam- bém se aplica às porções alquila de outros substituintes tais como, sem limi- tação, substituintes de alcóxi, alquil aminas, alquil cetonas, arilalquila, hete- roarilalquila, alquilsulfonila e alquil éster e similares.
Substituintes de heterocicloalquila incluem anéis alifáticos de 3 a 9 membros, tais como anéis alifáticos de 4 a 7 membros, contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre, oxigênio. Exemplos de substituintes de heterocicloalquila adequados incluem pirrolidila, tetra- hidrofurila, tetra-hidrotiofuranila, piperidila, piperazila, tetra-hidropiranila, mor- filino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano e 1,4-oxatiapano. A me- nos que de outro modo mencionado, os anéis são não-substituídos ou subs- tituídos nos átomos de carbono por um ou mais substituintes adequados, incluindo C1-C6 alquila; C4-C9 cicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; halo; amino; alquila amino e OR15, por exemplo, alcóxi. A menos que de outro modo mencionado, heteroátomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituí- dos por H, C1-C4 alquila; arilalquila, por exemplo, benzila; heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; acila; aminoacila; alquilsulfonila; e arilsulfonila.
Substituintes de cicloalquilalquila incluem compostos da Fórmula -(CH2)n5-cicloalquila, em que n5 é um número de 1 a 6. Substituintes de al- quilcicloalquila adequados incluem ciclopentilmetila, ciclopentiletila, ciclo- exilmetila e similares. Tais substituintes são não-substituídos ou substituídos na porção alquila ou na porção cicloalquila por um substituinte adequado, incluindo aqueles listados acima para alquila e cicloalquila.
Substituintes de arila incluem fenila não-substituída e fenila substituída por um ou mais substituintes adequados incluindo C1-C6 alquila; cicloalquilalquila, por exemplo, ciclopropilmetila; O(CO)alquila; oxialquila; halo; nitro; amino; alquilamino; aminoalquila; alquil cetonas; nitrilo; carboxial- quila; alquilsulfonila; aminossulfonila; arilsulfonila e OR15, tal como alcóxi. Substituintes preferidos incluem incluindo CrCeaIquiIa; cicloalquila, por e- xemplo, ciclopropilmetila; alcóxi; oxialquila; halo; nitro; amino; alquilamino; aminoalquila; alquil cetonas; nitrilo; carboxialquila; alquilsulfonila; arilsulfonila e aminossulfonila. Exemplos de grupos arila adequados incluem CrC4alquil- fenila, C1-C4 alcoxifenila, trifluorometilfenila, metoxifenila, hidroxietilfenila, dimetilaminofenila, aminopropilfenila, carbetoxifenila, metanossulfonilfenila e tolilsulfonilfenila.
Policiclos aromáticos incluem naftila, e naftila substituída por um ou mais substituintes adequados incluindo C1-C6 alquila; alquilcicloalquila, por exemplo, ciclopropilmetila; oxialquila; halo; nitro; amino; alquilamino; a- minoalquila; alquil cetonas; nitrilo; carboxialquila; alquilsulfonila; arilsulfonila; aminossulfonila e OR1S, tal como alcóxi.
Substituintes de heteroarila incluem compostos com um anel aromático de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos, por exem- plo, de 1 a 4 heteroátomos, selecionado de N, O e S. Substituintes de hete- roarila típicos incluem furila, tienila, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piri- dina, pirimidina, isoxazolila, pirazina e similares. A menos que de outro modo mencionado, substituintes de heteroarila são não-substituídos ou substituí- dos em um átomo de carbono por um ou mais substituintes adequados, in- cluindo alquila, os substituintes de alquila identificados acima, e outros subs- tituintes de heteroarila. Os átomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por R13; especialmente substituintes de N úteis incluem H, C1-C4alquila, acila, aminoacila e sulfonila.
Substituintes de arilalquila incluem grupos da Fórmula -(CH2)n5- arila, -(CH2WI-(CH-aril)-(CH2)n5-arila ou -(CH2)n5-1CH(aril)(aril), em que ari- la e n5 são acima definidos. Tais substituintes de arilalquila incluem benzila, 2-feniletila, 1-feniletila, tolil-3-propila, 2-fenilpropila, difenilmetila, 2-difeniletila, 5,5-dimetil-3-fenilpentila e similares. Substituintes de arilalquila são não- substituídos ou substituídos na porção alquila ou na porção arila ou ambas como acima descrito para substituintes de alquila e arila.
Substituintes de heteroarilalquila incluem grupos da Fórmula - (CH2)n5-heteroarila, em que heteroarila e n5 são acima definidos e o grupo de ligação é ligado a um carbono ou nitrogênio da porção heteroarila, tal como 2-, 3- ou 4-piridilmetila, imidazolilmetila, quinoliletila e pirrolilbutila. Substituintes de heteroarila são não-substituídos ou substituídos como aci- ma descrito para substituintes de heteroarila e alquila.
Substituintes de aminoacila incluem grupos da Fórmula -C(O)- (CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5, em que n, R13, R14 e R5 são acima descri- tos. Substituintes de aminoacila incluem aminoácidos naturais ou não natu- rais, tais como glicinila, D-triptofanila, L-lisinila, D- ou L-homoserinila, acila 4- aminobutírica e ±-3-amin-4-hexenoíla.
Substituintes de policiclo não-aromático incluem sistemas de anel fundido bicíclico e tricíclico onde cada anel pode ser 4 a 9 membros e cada anel pode conter zero, uma ou mais ligações duplas e/ou triplas. E- xemplos adequados de policiclos aromáticos não-cíclicos incluem decalina, octaidroindeno, per-hidrobenzocicloepteno e per-hidrobenzo-[fl-azuleno. Tais substituintes são não-substituídos ou substituídos como acima descrito para grupos cicloalquila.
Substituintes de policiclo de arila e não-arila misturadas incluem sistemas de anel fundido bicíclico e tricíclico onde cada anel pode ser 4 a 9 membros e pelo menos um anel é aromático. Exemplos adequados de poli- ciclos de arila e não-arila misturadas incluem metilenodioxifenila, bis-metilenodioxifenila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, dibenzossuberano, di- hidroantraceno e 9H-fluoreno. Tais substituintes são não-substituídos ou substituídos por nitro ou como acima descrito para grupos cicloalquila.
Substituintes de poli-heteroarila incluem sistemas de anel fundi- do bicíclico e tricíclico onde cada anel pode independentemente ser 5 ou 6 membros e conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos, selecionados de O, N ou S tal que o sistema de anel fundido seja aromático. Exemplos adequados de sistemas de anel poli-heteroarila inclu- em quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridina, furopiridina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol, pirroloquinolina e simi- lares. A menos que de outro modo mencionado, substituintes de poli- heteroarila são não-substituídos ou substituídos em um átomo de carbono por um ou mais substituintes adequados, incluindo alquila, os substituintes de alquila identificados acima e um substituinte da Fórmula -O- (CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H. Os átomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por R13, especialmente substituintes de N úteis incluem H, CrC4alquila, acila, aminoacila e sulfonila.
Substituintes poli-heterociclos não-aromáticos incluem sistemas de anel fundido bicíclico e tricíclico onde cada anel pode ser 4 a 9 membros, conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados de O, N ou S e conter zero ou uma ou mais ligações duplas ou triplas de C-C. Exemplos adequados de poli-heterociclos não-aromáticos incluem hexitol, cis-per-hidro-cicloepta[b]piridinila, decaidro- benzo[/][1,4]oxazepinila, 2,8-dioxabiciclo[3,3,0]octanol hexa-hidro-tieno[3,2- b]tiofeno, per-hidropirrolo[3,2-ò]pirrol, per-hidronaftiridina, per-hidro-1H- diciclopenta[b,e]pirano. A menos que de outro modo mencionado, substituin- tes poli-heterocíclicos não-aromáticos são não-substituídos ou substituídos em um átomo de carbono por um ou mais substituintes, incluindo alquila e nos substituintes de alquila identificados acima. Os átomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por Ri3, especialmente subs- tituintes de N úteis incluem H1 CrC4alquila, acila, aminoacila e sulfonila.
Substituintes de poli-heterociclos de arila e não-arila misturadas incluem sistemas de anel fundido bicíclico e tricíclico onde cada anel pode ser 4 a 9 membros, conter um ou mais heteroátomos selecionados de O1 N ou S, e pelo menos um dos anéis deve ser aromático. Exemplos adequados de poli-heterociclos de arila e não-arila misturadas incluem 2,3-di-hidroindol, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 5,11 -di-hidro-10H-dibenz[ò,e][1,4]diazepina, 5H-dibenzo[ò,e][1,4]diazepina, 1,2-di-hidropirrolo[3,4-b][1,5]benzodiazepina, 1,5-di-hidro-pirido[2,3-ib][1,4]diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11 -hexa-hidro- benzo[jb]pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-ona. A menos que de outro modo men- cionado, substituintes poli-heterocíclicos de arila e não-arila misturadas são não-substituídos ou substituídos em um átomo de carbono por um ou mais substituintes adequados, incluindo -N-OH, =N-OH1 alquila e nos substituintes de alquila identificados acima. Os átomos de nitrogênio são não-substituídos ou substituídos, por exemplo, por Ri3; especialmente substituintes de N úteis incluem H, C1-C4 alquila, acila, aminoacila e sulfonila.
Substituintes de amino incluem aminas primárias, secundárias e terciárias e em forma de sal, aminas quartenárias. Exemplos de substituintes de amino incluem mono- e di-alquilamino, mono- e di-aril amino, mono- e di- arilalquil amino, aril-arilalquilamino, alquil-arilamino, alquil-arilalquilamino e similares.
Substituintes de sulfonila incluem alquilsulfonila e arilsulfonila, por exemplo, metano sulfonila, benzeno sulfonila, tosila e similares.
Substituintes de acila incluem grupos de Fórmula -C(O)-W, - OC(O)-W, -C(O)-O-W ou -C(O)NRi3Ri4, em que W é R16, H ou cicloalquilal- quila.
Substituintes de acilamino incluem substituintes da Fórmula - N(R12)C(O)-W,-N(R12)C(O)-O-W e -N(R12)C(O)-NHOH e R12 e W são acima definidos.
O substituinte de R2 HON-C(O)-CH=CiR1 )-aril-alquil- é um grupo da Fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
As preferências para cada um dentre os substituintes incluem as seguintes:
R1 é H, halo ou uma C1-C4alquila de cadeia linear;
R2 é selecionado de H, C1-C6alquila, C4-C9cicloalquila, C4-
C9heterocicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari-
lalquila, -(CH2)nC(O)R6, aminoacila e -(CH2)nR7;
R3 e R4 são iguais ou diferentes e independentemente selecio- nados de H e C1-C6alquilal ou
R3 e R4, juntamente com o carbono ao qual eles são ligados, representam C=O, C=S ou C=NR8;
R5 é selecionado de H, C1-C6alquila, C4-C9cicloalquila, C4- C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, um polici- clo aromático, um policiclo não-aromático, um policiclo de arila ou não-arila misturadas, poli-heteroarila, um poli-heterociclo não-aromático, e um poli- heterociclo de arila ou não-arila misturadas;
n, n1, n2 e n3 são iguais ou diferentes e independentemente se- lecionados de 0-6, quando n1 é 1 a 6, cada átomo de carbono é não- substituído ou independentemente substituído com R3 e/ou R4;
X e Y são iguais ou diferentes e independentemente seleciona- dos de H, halo, CrC4alquila, CF3, NO2, C(O)Ri, OR9, SR9, CN e NR10R11;
R6 é selecionado de H, C1-C6alquila, C4-C9cicloalquila, C4- C9heterocicloalquila, alquilcicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari- lalquila, OR12 e NR13R14; R7 é selecionado de OR15, SR15, S(O)R161 SO2R17, NR13R14 e NR12SO2R6;
R8 é selecionado de H, OR15, NR13R14, C1-C6alquila, C4- C9cicloalquila, C4-C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila e heteroa- rilalquila;
R9 é selecionado de C1-C4alquila e C(O)-alquila;
R10 e R11 são iguais ou diferentes e independentemente selecio- nados de H, C1-C4alquila e -C(O)-alquila;
R12 é selecionado de H1 C1-Cealquilal C4-C9cicloalquila, C4- C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila e heteroarilalquila;
R13 e R14 são iguais ou diferentes e independentemente selecio- nados de H, C1-C6alquila, C4-C9cicloalquila1 C4-C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e amino acila;
R15 é selecionado de H, C1-C6alquila, C4-C9cicloalquila, C4- C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e (CH2)mZR12;
R16 é selecionado de C1-C6alquila, C4-C9cicloalquila, C4- C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e (CH2)mZR12;
R17 é selecionado de C1-C6alquila, C4-C9cicloalquila, C4- C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e NR13R14;
m é um número inteiro selecionado de 0 a 6; e
Z é selecionado de O, NR13, S e S(O); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos úteis da Fórmula (I), incluem aqueles em que ca- da um dentre R1, X1 Y1 R3 e R4 é H, incluindo aqueles em que um dentre n2 e n3 é 0 e o outro é 1, especialmente aqueles em que R2 é H ou -CH2-CH2-OH.
Um gênero adequado de compostos de hidroxamato é aqueles de Fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 13</formula> em que
n4 é 0-3;
R2 é selecionado de H, C1-C6 alquila, C4-C9 cicloalquila, C4- C9heterocicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari- lalquila, -(CH2)nC(O)R6, aminoacila e -(CH2)nR7; e
R'5 é heteroarila; heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila; po- Iiciclos aromáticos; policiclos aromáticos não-cíclicos; policiclos de arila e não-arila misturadas; poli-heteroarila ou arila mista; e poli-heterociclos de não-arila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Outro gênero adequado de compostos de hidroxamato é aquele de Fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
n4 é 0-3;
R2 é selecionado de H, C1-C6 alquila, C4-C9cicloalquila, C4- C9heterocicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari- lalquila, -(CH2)nC(O)R6, aminoacila e -(CH2)nR7;
R'5 é arila; arilalquila; policiclos aromáticos; policiclos aromáticos não-cíclicos e arila mista; e policiclos de não-arila, especialmente arila, tal como p-fluorofenila, p-clorofenila, p-0-C1-C4alquilfenila, tal como p- metoxifenila, e p-C1-C4alquilfenila; e arilalquila, tal como benzila, orto-, meta- ou para-fluorobenzila, orto-, meta- ou para-clorobenzila, orto-, meta- ou para- mono, di- ou tri-0-C1-C4alquilbenzila, tal como orto-, meta- ou para- metoxibenzila, m,p-dietoxibenzila, o,m,p-tri-imetoxibenzila e orto-, meta- ou para-mono, di- ou tri-C1-C4alquilfenila, tal como p-metila, m,m-dietilfenila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Outro gênero interessante é os compostos de Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 15</formula>
em que
R'2 é selecionado de H; C1-C6 alquila; C4-C6 cicloalquila; cicloal- quilalquila, por exemplo, ciclopropilmetila; (CH2)2 4OR2I, em que R21 é H, me- tila, etila, propila e i-propila; e
R"5 é 1H-indol-3-ila não-substituída, benzofuran-3-ila ou quinolin- 3-ila, ou 1H-indol-3-ila substituída, tal como 5-fluoro-1H-indol-3-ila ou 5- metóxi-1H-indol-3-ila, benzofuran-3-ila ou quinolin-3-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Outro gênero interessante de compostos de hidroxamato é os compostos de Fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que
o anel contendo Z1 é aromático ou não-aromático, cujos anéis não-aromáticos são saturados ou insaturados;
Z1 é O, S ou N-R20;
R18 é H; halo; C1-C6 alquila (metila, etila, t-butila); C3-C7 cicloal- quila; arila, por exemplo, fenila não-substituída ou fenila substituída por 4- OCH3 ou 4-CF3; ou heteroarila, tal como 2-furanila, 2-tiofenila ou 2-, 3- ou 4- piridila;
R2O é H; C1-C6 alquila; C1-C6alquil-C1-C6alquila, por exem- pio, ciclopropilmetila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; hete- roarilalquila, por exemplo, piridilmetila; acila, por exemplo, acetila, propionila e benzoíla; ou sulfonila, por exemplo, metanossulfonila, etanossulfonila, benzenossulfonila e toluenossulfonila;
A1 é 1, 2 ou 3 substituintes que são independentemente H; C1- C6alquila; -OR19; halo; alquilamino; aminoalquila; halo; ou heteroarilalquila, por exemplo, piridilmetila;
R19 é selecionado de H; CrC6alquila; C4-C9cicloalquila; C4- C9heterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; hete- roarilalquila, por exemplo, piridilmetila e -(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H;
R2 é selecionado de H, C1-C6 alquila, C4-C9cicloalquila, C4- C9heterocicloalquila, cicloalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroari- lalquila, -(CH2)nC(O)R6, aminoacila e -(CH2)nR7;
v é O, 1 ou 2;
p é O a 3; e
q é 1 a 5 e r é 0, ou
q é 0 e r é 1 a 5;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Outros substituintes variáveis são como acima definidos.
Compostos especialmente úteis de Fórmula (Ic), são aqueles em que R2 é H, ou -(CH2)pCH2OH, em que ρ é 1 a 3, especialmente aqueles em que R1 é H; tal como aqueles em que R1 é H e X e Y são cada qual H, e em que qé1 a3eré0ouem que q é 0 e r é 1 a 3, especialmente aqueles em que Z1 é N-R20. Entre estes compostos R2 é preferivelmente H ou -CH2-CH2- OH e a soma de q e r é preferivelmente 1.
Outro gênero interessante de compostos de hidroxamato é os compostos de Fórmula (Id):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que
Z1 é O, S ou N-R20;
R18 é H; halo; C1-C6 alquila (metila, etila, t-butila); C3-C7 cicloal- quila; arila, por exemplo, fenila não-substituída ou fenila substituída por 4- OCH3 ou 4-CF3; ou heteroarila;
R20 é H; C1-C6 alquila, C1-C6 alquil-C3-C9cicloalquila, por exem- plo, ciclopropilmetila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; hete- roarilalquila, por exemplo, piridilmetila; acila, por exemplo, acetila, propionila e benzoíla; ou sulfonila, por exemplo, metanossulfonila, etanossulfonila, benzenossulfonila, toluenossulfonila);
A1 é 1, 2 ou 3 substituintes que são independentemente H1 C1- C6alquila, -OR19 ou halo;
R19 é selecionado de H; C1-C6 alquila; C4-C9 cicloalquila; C4-C9 heterocicloalquila; arila; heteroarila; arilalquila, por exemplo, benzila; e hete- roarilalquila, por exemplo, piridilmetila;
ρ é 0-3; e
qé1a5eré0, ou
qéOerél a 5;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Outros substituintes variáveis são como acima definidos.
Compostos especialmente úteis de Fórmula (Id) são aqueles em que R2 é H ou -(Chk)pChbOH, em que ρ é 1 a 3, especialmente aqueles em que Ri é H; tal como aqueles em que R1 é H e X e Y são cada qual H, e em que qé1 a3eré0ouem que qéOerél a 3. Entre estes compostos R2 é preferivelmente H ou -CH2-Chfe-OH e a soma de q e r é preferivelmente 1.
A presente invenção também se refere a compostos da Fórmula
(le):
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os substituintes variá- veis são como acima definidos.
Compostos especialmente úteis de Fórmula (le), são aqueles em que R18 é H, flúor, cloro, bromo, um grupo C1-C4alquila, um grupo C1-C4 al- quila substituído, um grupo C3-C7 cicloalquila, uma fenila não-substituída, fenila substituída na posição para, ou um anel heteroarila, por exemplo, piri- dila.
Outro grupo de compostos úteis de Fórmula (le), são aqueles em que R2 é H ou -(CH2)pCH2OH, em que ρ é 1 a 3, especialmente aqueles em que Ri é H; tal como aqueles em que Ri é H e X e Y são cada qual H1 e em que qé1 a 3 e r é O ou em que qéOerél a 3. Entre estes compostos R2 é preferivelmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r é preferivelmente 1. Entre estes compostos ρ é preferivelmente 1 e R3 e R4 são preferivelmente H.
Outro grupo de compostos úteis de Fórmula (Ie), são aqueles em que Ris é H1 metila, etila, t-butila, trifluorometila, ciclo-exil, fenila, 4- metoxifenila, 4-trifluorometilfenila, 2-furanila, 2-tiofenila, ou 2-, 3- ou 4-piridila em que os substituintes de 2-furanila, 2-tiofenila e 2-, 3- ou 4-piridila são não-substituídos ou substituídos como acima descrito para anéis heteroarila; R2 é H ou -(CH2)pCH2OH1 em que ρ é 1 a 3; especialmente aqueles em que R1 é H e X e Y são cada qual H, e em que qé1 a 3 e r é O ou em que q é O e r é 1 a 3. Entre estes compostos R2 é preferivelmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r é preferivelmente 1.
Aqueles compostos de Fórmula (Ie), em que R2O é H ou C1- Cealquila1 especialmente H1 são membros importantes de cada um dentre os subgêneros de compostos de Fórmula (Ie) acima descritos.
N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H:indol-3-il)etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3- il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são compostos importantes de Fórmula (le).
A presente invenção também se refere aos compostos da Fórmula (If):
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os substituintes variá- veis são como acima definidos.
Compostos úteis de Fórmula (If), são incluem aqueles em que R2 é H ou -(Chk)pCH2OH1 em que ρ é 1 a 3, especialmente aqueles em que R1 é H; tal como aqueles em que Ri é H e X e Y são cada qual H, e em que q é 1 a 3 e r é O ou em que qéOerél a 3. Entre estes compostos R2 é preferivelmente H ou -CH2-CH2-OH e a soma de q e r é preferivelmente 1.
N-hidróxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é um composto importante de Fórmula (If).
Os compostos acima descritos são freqüentemente usados na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente acei- táveis incluem, quando apropriado, sais de adição de ácido e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de metal, tal como sais de metal de álcali e alcalino-terroso, sais de amônio, sais de adição de amina orgânica e sais de adição de aminoácido e sais de sulfonato. Sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido inorgânico, tal como clori- drato, sulfato e fosfato; e sais de adição de ácido orgânico, tal como lactato, citrato, tartarato, furmarato, maleato, acetato, arilsulfonato e sulfonato de alquila. Exemplos de sais de metal são sais de metal de álcali, tal como sal de lítio, sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino terroso, tais como sal de magnésio, e sal de cálcio, sal de alumínio e sal de zinco. Exem- pios de sais de amônio são sal de amônio e sal de tetrametilamônio. Exem- plos de sais de adição de amina orgânica são sais com morfolina e piperidi- na. Exemplos de sais de adição de aminoácido são sais com glicina, fenila- lanina, ácido glutâmico e lisina. Sais de sulfonato incluem sais de mesilato, tosilato e ácido benzenossulfônico.
Compostos de HDAI adicionais no escopo de Fórmula (I), e suas sínteses, são descritas em WO 02/22577 publicado em 21 de março de 2002, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Dois com- postos preferidos no escopo do WO 02/22577 são:
<formula>formula see original document page 19</formula> N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e
N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O composto de HDAI está presente na formulação da presente invenção em uma quantidade de 1 a 50% por peso.
Um exemplo da presente invenção é uma formulação compre- endendo propileno glicol, tampão de lactato, manitol e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos. Preferivelmente o pH desta formu- lação é pH 4.
Outro exemplo da presente invenção é uma formulação compre- endendo 20% de propileno glicol, 0,96% tampão de lactato, 5% manitol e 0,5% de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Preferi- velmente o pH desta formulação é pH 4.
As composições da presente invenção são preparadas de acor- do com métodos convencionais e podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas seladas e frasconetes, e podem ser armazenadas em uma condição secada por con- gelamento (IiofiIizada) que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções de injeção improvisadas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos dos gêneros anteriormente descritos.
Como acima descrito, os compostos de HDAI da presente inven- ção são úteis para o tratamento de doenças proliferativas. Uma doença proli- ferativa é principalmente uma doença de tumor (ou câncer) (e/ou qualquer metástases). Os compostos inventivos são particularmente úteis para o tra- tamento de um tumor que é um câncer de mama, câncer geniturinário, cân- cer de pulmão, câncer gastrointestinal, câncer epidermoide, melanoma, cân- cer ovariano, câncer de pâncreas, neuroblastoma, câncer de cabeça e/ou pescoço, ou câncer de bexiga, ou em um sentido mais amplo câncer renal, cerebral ou gástrico; em particular:
(i) um tumor de mama; um tumor epidermoide, tal como um tu- mor de cabeça e/ou pescoço epidermoide ou um tumor de boca; um tumor de pulmão, por exemplo, um tumor de pulmão de célula pequena ou de célu- la não-pequena; um tumor gastrointestinal, por exemplo, um tumor colorretal; ou um tumor geniturinário, por exemplo, um tumor de próstata (especialmen- te um tumor de próstata refratário a hormônio); ou
(ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outros quimioterapêuticos; ou
(iii) um tumor que é refratário ao tratamento com outros quimio- terapêuticos devido à resistência a múltiplos fármacos.
Em um amplo sentido, uma doença proliferativa pode, além dis- so, ser uma condição hiperproliferativa, tal como leucemias, hiperplasias, fibrose (especialmente pulmonar, porém também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, ateroesclerose e proliferação de músculo liso nos vasos sangüíneos, tal como estenose ou restenose seguin- do angioplastia.
Em que um tumor, uma doença de tumor, um carcinoma ou um câncer são mencionados, também metástase no órgão original ou tecido e/ou em qualquer outra localização são alternativamente implicados ou, além disso, qualquer que seja a localização do tumor e/ou metástase.
O composto de HDAI é seletivamente tóxico ou mais tóxico para células em rápida proliferação do que para células normais, particularmente em células de câncer humano, por exemplo, tumores cancerosos, o compos- to tem efeitos antiproliferativos significantes e promove diferenciação, por exemplo, interrupção de ciclo celular e apoptose. Além disso, o composto de hidroxamato induz p21, proteína de interação de ciclina-CDK, que induz à interrupção de apoptose ou G1 em uma variedade de linhagens celulares.
Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser construídos como sendo limitações à ela. Exemplo 1: Formulação aquosa compreendendo N-hidróxi-3-f4-ffr2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etin-amino1metil1feniN-2E-2-propenamida como o ingrediente ativo.
Uma solução de 1 mL contém: • N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida 5 mg
• Propileno glicol 200 mg
• Manitol 50 mg
• Ácido Lático 9,6 mg
• Água para Injeção qs. 1 mL
• HCI ou NaOH para ajustar o pH para 4
Esta formulação é estável a 5°C até 13 meses. Exemplo 2: Formulação não-aquosa compreendendo N-hidróxi-3-í4-fír2-(2- metil-1H-indol-3-il)-etin-amino1metinfenin-2E-2-propenamida como o ingredi- ente ativo.
Uma solução de 1 mL contém: • N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]- amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida 5 mg
• Propileno glicol qs. 1 mL Esta formulação é estável em temperatura ambiente até 2 anos.
Claims (15)
1. Formulação farmacêutica adequada para uso parenteral com- preendendo: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino] me- til]fenil]-2E-2-propenamida; (b) um álcool selecionado do grupo que consiste em propileno glicol, etanol, sorbitol e glicerina; (c) um tampão; (d) água; e (e) um modificador de tonicidade.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o pH da formulação é de cerca de 3,5 a cerca de 4,5.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 2, em que o pH da formulação é de cerca de 4.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o tam- pão é tampão de lactato.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o álcool é propileno glicol.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o modi- ficador de tonicidade é manitol.
7. Formulação farmacêutica adequada para uso parenteral com- preendendo propileno glicol, tampão de lactato, manitol e N-hidróxi-3-[4-[[[2- (2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Formulação farmacêutica adequada para uso parenteral com- preendendo 20% de propileno glicol, 0,96% de tampão de lactato, 5% de manitol e 0,5% de um composto selecionado de A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável dos mesmos.
9. Método de tratamento de um distúrbio proliferativo em um mamífero que compreende administrar, ao referido mamífero, uma composi- ção farmacêutica como definida na reivindicação 1.
10. Formulação farmacêutica adequada para uso parenteral compreendendo: (a) A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]- fenil]-2£-2-propenamida; e (b) um álcool selecionado do grupo que consiste em propileno glicol, etanol, sorbitol e glicerina.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que o pH da formulação é de cerca de 3,5 a cerca de 4,5.
12. Formulação de acordo com a reivindicação 11, em que o pH da formulação é de cerca de 4.
13. Formulação de acordo com a reivindicação 10, em que o ál- cool é propileno glicol.
14. Formulação farmacêutica adequada para uso parenteral compreendendo propileno glicol e A/-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)- etil]-amino] metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente a- ceitável dos mesmos.
15. Método de tratamento de um distúrbio proliferativo em um mamífero que compreende administrar, ao referido mamífero, uma composi- ção farmacêutica como definido na reivindicação 10.
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