KR20100016376A - 흑색종의 치료를 위한 ｈｄａｃ 억제제의 용도 - Google Patents

흑색종의 치료를 위한 ｈｄａｃ 억제제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 흑색종 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 흑색종의 치료에서의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 흑색종의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 흑색종에 대해 효과적인 용량의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 흑색종을 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
HDAC 억제제, 히드록사메이트 화합물, 흑색종

Description

흑색종의 치료를 위한 ＨＤＡＣ 억제제의 용도 {USE OF HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MELANOMA}
본 발명은 흑색종 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 흑색종의 치료에서의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도; 흑색종의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 흑색종에 대해 효과적인 용량의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 흑색종을 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
흑색종은 가장 심각한 유형의 피부 암이다. 흑색종은 멜라닌세포 (melanocyte)라 불리는 피부 세포에서 시작된다. 멜라닌세포는 멜라닌을 생성하는 세포이며, 이는 피부에 색깔을 부여한다. 또한, 멜라닌은 태양의 유해한 자외선 (UV)으로부터 피부의 심층부를 보호한다. 사람들이 일광하에 시간을 보내는 경우, 멜라닌세포는 더 많은 멜라닌을 생성하여, 피부를 타게 한다. 이러한 현상은 피부가 다른 형태의 자외선 (예컨대, 태닝 부스 (tanning booth))에 노출되는 경우에도 발생한다. 피부가 너무 많은 자외선을 받게되면, 멜라닌세포는 비정상적으로 성장하기 시작하여, 암성이 될 수 있다. 이러한 질병을 흑색종이라 일컫는다. 따라 서, 신규 치료 방법의 개발이 필요하다.
<발명의 요약>
본원에 정의된 화학식 I의 화합물은 HDAC 억제제이다. 히스톤의 가역적인 아세틸화는, 전사 인자가 DNA로 접근하는 것을 변경시킴으로써 작용하는 유전자 발현의 주요 조절인자이다. 정상 세포에서, 히스톤 데아세틸라제 (HDA) 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 함께, 히스톤의 아세틸화 수준이 균형을 유지하도록 제어한다. HDA를 억제하면, 과아세틸화된 히스톤이 축적되고, 그 결과 다양한 세포 반응이 유발된다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, HDAC 억제제, 특히 본원에 정의된 화학식 I의 화합물이 흑색종을 치료한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 흑색종 치료용 의약의 제조를 위한 HDAC 억제제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 흑색종의 치료에서의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 흑색종의 치료가 필요한 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물에게 흑색종에 대해 효과적인 용량의 HDAC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하여, 흑색종을 앓고 있는 포유동물 (특히, 인간)을 비롯한 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
HDAC 억제제 화합물
본 발명의 조합물로 사용하기 위해 특히 관심의 대상이 되는 HDAC 억제제 화합물은 하기 화학식 I로 기재된 히드록사메이트 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009068873319-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며, 상기 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 알킬 치환기에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 H, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH), C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는
R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내거나; 또는
R2는 자신이 결합한 질소와 함께, 그리고 R3은 자신이 결합한 탄소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 혼합 고리를 형성할 수 있고;
R5는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 임의로 치환될 수 있고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질 및 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR12 및 NR13R14로부터 선 택되고;
R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R9는 C1-C4알킬, 예를 들어 CH3 및 CF3, C(O)-알킬, 예를 들어 C(O)CH3, 및 C(O)CF3로부터 선택되고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H, C1-C4알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클을 형성하고;
R15는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.
적절하게, "치환되지 않은"은 치환기가 존재하지 않거나, 유일한 치환기가 수소인 것을 의미한다.
할로 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기로는 직쇄 및 분지쇄 C1-C6알킬이 포함된다. 적합한 직쇄 및 분지쇄 C1-C6알킬 치환기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기는 치환되지 않은 알킬기와, 불포화 (즉, 하나 이상의 이중 또는 삼중 C-C 결 합이 존재함)를 비롯하여 하나 이상의 적합한 치환기 (아실, 시클로알킬, 할로, 옥시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 및 OR15, 예컨대 알콕시)에 의해 치환된 알킬기 둘 모두를 포함한다. 알킬기에 대해 바람직한 치환기로는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 있다.
달리 특정하지 않는 한, 시클로알킬 치환기로는 C3-C9시클로알킬기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 시클로알킬 치환기는 치환되지 않은 시클로알킬기와, C1-C6알킬, 할로, 히드록시, 아미노알킬, 옥시알킬, 알킬아미노 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 시클로알킬기 둘 모두를 포함한다. 시클로알킬기에 대해 바람직한 치환기로는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 있다.
알킬 및 시클로알킬 치환기에 대한 상기 논의는 또한, 알콕시, 알킬 아민, 알킬 케톤, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬술포닐 및 알킬 에스테르 치환기 등을 비롯한 다른 치환기의 알킬 부분에도 적용된다.
헤테로시클로알킬 치환기로는 질소, 황, 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 9-원 지방족 고리, 예컨대 4- 내지 7-원 지방족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로시클로알킬 치환기의 예로는 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판 및 1,4-옥사티아판이 있다. 달 리 언급하지 않는 한, 상기 고리는 탄소 원자 상에서 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 할로, 아미노, 알킬 아미노 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 질소 헤테로원자는 H, C1-C4알킬, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실, 아미노아실, 알킬술포닐 및 아릴술포닐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
시클로알킬알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-시클로알킬 (여기서, n5는 1 내지 6의 수임)의 화합물이 포함된다. 적합한 알킬시클로알킬 치환기로는 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 등이 있다. 상기 치환기는 알킬 부분 또는 시클로알킬 부분에서, 알킬 및 시클로알킬에 대해 상기 나열된 것들을 비롯한 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
아릴 치환기로는 치환되지 않은 페닐, 및 C1-C6알킬, 시클로알킬알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), O(CO)알킬, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 페닐이 포함된다. 바람직한 치환기로는 C1-C6알킬, 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 알콕시, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알 킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노술포닐이 있다. 적합한 아릴기의 예로는 C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 히드록시에틸페닐, 디메틸아미노페닐, 아미노프로필페닐, 카르브에톡시페닐, 메탄술포닐페닐 및 톨릴술포닐페닐이 있다.
방향족 폴리사이클로는 나프틸, 및 C1-C6알킬, 알킬시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐 및 OR15 (예컨대, 알콕시)를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 나프틸이 포함된다.
헤테로아릴 치환기로는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로원자)를 함유하는 5- 내지 7-원 방향족 고리를 갖는 화합물이 포함된다. 전형적인 헤테로아릴 치환기로는 푸릴, 티에닐, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴, 피라진 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기 및 또다른 헤테로아릴 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
아릴알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-아릴, -(CH2)n5-1-(CH-아릴)-(CH2)n5-아릴 또는 -(CH2)n5-1-CH(아릴)(아릴) [여기서, 아릴 및 n5는 상기 정의된 바와 같음]의 기가 포함된다. 상기 아릴알킬 치환기로는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 톨릴-3-프로필, 2-페닐프로필, 디페닐메틸, 2-디페닐에틸, 5,5-디메틸-3-페닐펜틸 등이 있다. 아릴알킬 치환기는 알킬 부분 또는 아릴 부분, 또는 둘 모두에서, 알킬 및 아릴 치환기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로아릴알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n5-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴 및 n5는 상기 정의된 바와 같고, 가교기는 헤테로아릴 부분의 탄소 또는 질소에 연결됨)의 기가 포함되며, 그 예로는 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 이미다졸릴메틸, 퀴놀릴에틸 및 피롤릴부틸이 있다. 헤테로아릴 치환기는 헤테로아릴 및 알킬 치환기에 대해 상기 논의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
아미노 아실 치환기로는 화학식 -C(O)-(CH2)n-C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5 (여기서, n, R13, R14 및 R5는 상기 기재된 바와 같음)의 기가 포함된다. 적합한 아미노아실 치환기로는 천연 및 비-천연 아미노산, 예를 들어 글리시닐, D-트립토파닐, L-리시닐, D- 또는 L-호모세리닐, 4-아미노부티르산 아실 및 ±-3-아민-4-헥세노일이 있다.
비-방향족 폴리사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 0개 또는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리 시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리사이클의 적합한 예로는 데칼린, 옥타히드로인덴, 퍼히드로벤조시클로헵텐 및 퍼히드로벤조-[f]-아줄렌이 있다. 상기 치환기는 시클로알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 하나 이상의 고리가 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클의 적합한 예로는 메틸렌디옥시페닐, 비스-메틸렌디옥시페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 디벤조수베란, 디히드로안트라센, 9H-플루오렌이 있다. 상기 치환기는 니트로에 의해, 또는 시클로알킬기에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
폴리헤테로아릴 치환기로는, 각 고리가 독립적으로 5- 또는 6-원일 수 있으며, 융합 고리계가 방향족이도록 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 폴리헤테로아릴 고리계의 적합한 예로는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리도피라진, 피롤로피리딘, 푸로피리딘, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 벤즈인돌, 벤즈옥사졸, 피롤로퀴놀린 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 폴리헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기, 및 화학식 -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H의 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환 되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 함유할 수 있으며, 0개 또는 1개 이상의 C-C 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 헥시톨, 시스-퍼히드로-시클로헵타[b]피리디닐, 데카히드로-벤조[f][1,4]옥사제피닐, 2,8-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 헥사히드로-티에노[3,2-b]티오펜, 퍼히드로피롤로[3,2-b]피롤, 퍼히드로나프티리딘, 퍼히드로-1H-디시클로펜타[b,e]피란이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 고리가 반드시 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭의 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 2,3-디히드로인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 5,11-디히드로-10H-디벤즈[b,e][1,4]디아 제핀, 5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀, 1,2-디히드로피롤로[3,4-b][1,5]벤조디아제핀, 1,5-디히드로-피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4-온, 1,2,3,4,6,11-헥사히드로-벤조[b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 -N-OH, =N-OH, 알킬, 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는, 예를 들어 R13에 의해 치환되거나 치환되지 않으며, 특히 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
아미노 치환기로는 1급, 2급 및 3급 아민, 및 염 형태의 4급 아민이 포함된다. 아미노 치환기의 예로는 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-아릴 아미노, 모노- 및 디-아릴알킬 아미노, 아릴-아릴알킬아미노, 알킬-아릴아미노, 알킬-아릴알킬아미노 등이 있다.
술포닐 치환기로는 알킬술포닐 및 아릴술포닐이 포함되며, 그 예로는 메탄 술포닐, 벤젠 술포닐, 토실 등이 있다.
아실 치환기로는 화학식 -C(O)-W, -OC(O)-W, -C(O)-O-W 또는 -C(O)NR13R14 (여기서, W는 R16, H 또는 시클로알킬알킬임)의 기가 포함된다.
아실아미노 치환기로는 화학식 -N(R12)C(O)-W, -N(R12)C(O)-O-W 및 -N(R12)C(O)-NHOH (R12 및 W는 상기 정의된 바와 같음)의 치환기가 포함된다.
R2 치환기인 HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬-은 하기 화학식의 기이다.
Figure 112009068873319-PCT00002
각 치환기에 대해,
R1이 H, 할로 또는 직쇄 C1-C4알킬이고;
R2가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4가 동일하거나 상이하며, H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R3 및 R4가 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내고;
R5가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3이 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 치 환되거나 치환되지 않고;
X 및 Y가 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4알킬, CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
R6이 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
R7이 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8이 H, OR15, NR13R14, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R9가 C1-C4알킬 및 C(O)-알킬로부터 선택되고;
R10 및 R11이 동일하거나 상이하며, H, C1-C4알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R12가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R13 및 R14가 동일하거나 상이하며, H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되고;
R15가 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16이 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17이 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 NR13R14로부터 선택되고;
m이 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
Z가 O, NR13, S, S(O)으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
유용한 화학식 I의 화합물로는 n2 및 n3 중 하나가 0이고 다른 하나가 1인 화합물, 특히 R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것을 비롯하여, R1, X, Y, R3 및 R4가 각각 H인 화합물이 포함된다.
히드록사메이트 화합물의 한 적합한 부류는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009068873319-PCT00003
상기 식에서,
n4는 0 내지 3이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R5'은 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클이다.
히드록사메이트 화합물의 또다른 적합한 부류는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 Ia>
Figure 112009068873319-PCT00004
상기 식에서,
n4는 0 내지 3이고;
R2는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R5'은 아릴, 아릴알킬, 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 특히 아릴, 예를 들어 p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-O-C1-C4알킬페닐, 예를 들어 p-메톡시페닐, 및 p-C1-C4알킬페닐, 및 아릴알킬, 예를 들어 벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-플루오로벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-클로로벤질, 오르토-, 메타- 또는 파라-모노-, 디- 또는 트리-O-C1-C4알킬벤질, 예컨대 오르토-, 메타- 또는 파라-메톡시벤질, m,p-디에톡시벤질, o,m,p-트리메톡시벤질, 및 오르토-, 메타- 또는 파라-모노-, 디- 또는 트리-C1-C4알킬페닐, 예컨대 p-메틸, m,m-디에틸페닐이다.
관심의 대상이 되는 또다른 부류는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009068873319-PCT00005
상기 식에서,
R2'은 H, C1-C6알킬, C4-C6시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), (CH2)2-4OR21 (여기서, R21은 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필임)로부터 선택되고;
R5"은 치환되지 않은 1H-인돌-3-일, 벤조푸란-3-일 또는 퀴놀린-3-일, 또는 치환된 1H-인돌-3-일, 예를 들어 5-플루오로-1H-인돌-3-일 또는 5-메톡시-1H-인돌-3-일, 벤조푸란-3-일 또는 퀴놀린-3-일이다.
관심의 대상이 되는 또다른 히드록사메이트 화합물의 부류는 하기 화학식 Ic의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009068873319-PCT00006
상기 식에서,
Z1을 함유하는 고리는 방향족 또는 비-방향족이며, 상기 비-방향족 고리는 포화되거나 불포화되어 있고;
Z1은 O, S 또는 N-R20이고;
R18은 H, 할로, C1-C6알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C3-C7시클로알킬, 아릴 (예컨대, 치환되지 않은 페닐, 또는 4-OCH3 또는 4-CF3에 의해 치환된 페닐), 또는 헤테로아릴 (예컨대, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜)이고;
R20은 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬-C3-C9시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메 틸), 아실 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 및 벤조일) 또는 술포닐 (예컨대, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐 및 톨루엔술포닐)이고;
A1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -OR19, 할로, 알킬아미노, 아미노알킬, 할로 또는 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸)인 1, 2 또는 3개의 치환기이고;
R19는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸) 및 -(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -(CH2)nC(O)R6, 아미노 아실 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
v는 0, 1 또는 2이고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 내지 5이고, r은 0이거나; 또는
q는 0이고, r은 1 내지 5이다.
여타 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Ic의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물, 특 히 Z1이 N-R20인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
관심의 대상이 되는 또다른 히드록사메이트 화합물의 부류는 하기 화학식 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009068873319-PCT00007
상기 식에서,
Z1은 O, S 또는 N-R20이고;
R18은 H, 할로, C1-C6알킬 (메틸, 에틸, t-부틸), C3-C7시클로알킬, 아릴 (예컨대, 치환되지 않은 페닐, 또는 4-OCH3 또는 4-CF3에 의해 치환된 페닐) 또는 헤테로아릴이고;
R20은 H, C1-C6알킬, C1-C6알킬-C3-C9시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸), 아실 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 및 벤조일) 또는 술포닐 (예컨대, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐)이고;
A1은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -OR19 또는 할로인 1, 2 또는 3개의 치환기이 고;
R19는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예컨대, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예컨대, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
p는 0 내지 3이고;
q는 1 내지 5이고, r은 0이거나; 또는
q는 0이고, r은 1 내지 5이다.
여타 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Id의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009068873319-PCT00008
상기 식에서, 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
특히 유용한 화학식 Ie의 화합물은 R18이 H, 플루오로, 클로로, 브로모, C1-C4알킬기, 치환된 C1-C4알킬기, C3-C7시클로알킬기, 치환되지 않은 페닐, 파라-위치에서 치환된 페닐, 또는 헤테로아릴 (예컨대, 피리딜) 고리인 화합물이다.
유용한 화학식 Ie의 화합물의 또다른 군은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다. 이들 화합물 중, p가 1인 것이 바람직하고, R3과 R4가 H인 것이 바람직하다.
유용한 화학식 Ie의 화합물의 또다른 군은 R18이 H, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 시클로헥실, 페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 (여기서, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 및 2-, 3- 또는 4-피리딜 치환기는 헤테로아릴 고리에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않음)이고, R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2- CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
R20이 H 또는 C1-C6알킬 (특히, H)인 화학식 Ie의 화합물은 상기 기재된 화학식 Ie의 화합물의 하위 부류 각각의 중요한 구성원이다.
N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 중요한 화학식 Ie의 화합물이다.
추가로, 본 발명은 화학식 If의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009068873319-PCT00009
상기 식에서, 가변 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
유용한 화학식 If의 화합물은 R2가 H 또는 -(CH2)pCH2OH (여기서, p는 1 내지 3임)인 화합물, 특히 R1이 H인 화합물, 예를 들어 R1이 H이고, X 및 Y가 각각 H이고, q가 1 내지 3이고 r이 0이거나, 또는 q가 0이고 r이 1 내지 3인 화합물이다. 이들 화합물 중, R2가 H 또는 -CH2-CH2-OH인 것이 바람직하고, q와 r의 합이 1인 것이 바람직하다.
N-히드록시-3-[4-[[[2-(벤조푸르-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 중요한 화학식 If의 화합물이다.
상기 기재된 화합물은 대체로 제약상 허용되는 염의 형태로 사용된다. 제약상 허용되는 염으로는, 적절한 경우에 제약상 허용되는 염기 부가염 및 산 부가염, 예를 들어 금속염, 예컨대 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 암모늄 염, 유기 아민 부가염, 및 아미노산 부가염 및 술포네이트 염이 포함된다. 산 부가염으로는 무기산 부가염 (예컨대, 히드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트) 및 유기산 부가염 (예컨대, 알킬 술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트)이 포함된다. 금속염의 예로는 알칼리 금속염 (예컨대, 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대, 마그네슘염 및 칼슘염), 알루미늄염 및 아연염이 있다. 암모늄염의 예로는 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염이 있다. 유기 아민 부가염의 예로는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이 있다. 아미노 산 부가염의 예로는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신과의 염이 있다. 술포네이트 염으로는 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 술폰산 염이 있다.
화학식 I의 범위 내의 추가의 HDAI 화합물 및 그의 합성 방법은 WO 02/22577에 개시되어 있다. WO 02/22577의 범위 내의 두 바람직한 화합물은
● 하기 화학식 II의 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
● 하기 화학식 III의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
이다.
Figure 112009068873319-PCT00010
Figure 112009068873319-PCT00011
본 발명에 사용된 HDAC 억제제는 상기 기재된 분석에서, 바람직하게는 50 내지 2500 nM, 보다 바람직하게는 250 내지 2000 nM, 가장 바람직하게는 500 내지 1250 nM의 IC50 값을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 흑색종을 앓고 있거나, 또는 흑색종의 예비-단계에 있는 환자에서 질환의 진행을 지연시키는, 상기 환자의 치료를 포함한다.
본 발명은 흑색종의 치료가 필요한 온혈 동물에게 흑색종에 대한 치료적 유 효량의 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 흑색종을 앓고 있는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 흑색종을 앓고 있는 인간 대상체에게 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드의 산 부가염, 바람직하게는 락트산 부가염을 투여하는 방법에 관한 것이다.
당업자라면, 흑색종에 대해 본원에 언급한 유익한 효과를 입증하기 위한 적절한 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다. 이러한 화합물의 약리학적 활성은, 예를 들어 시험관내 시험 및 생체내 시험에 의한 하기 기재된 실시예에 의해, 또는 적합한 임상 연구에 의해 입증될 수 있다. 예를 들어, 적합한 임상 연구는 흑색종 환자에서의 비-맹검 (open label) 비-무작위 용량 상승 연구이다. 치료의 효능은 이러한 연구에서, 예를 들어 플라시보를 투여한 대조군과 비교하여 4주마다 종양 크기를 평가함으로써 측정된다.
HDAC 억제제의 효과적인 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 흑색종의 유형 또는 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 추가의 다양한 요인에 따라 선택된다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 질병을 예방하거나, 이에 대항하거나 또는 이의 진행을 중단시키는데 필요한 화합물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다.
실시예 1 흑색종 세포주에서의 단일층 성장 억제 분석
MTT는 세포 증식 속도를 측정하는 발색 분석이다. 황색 테트라졸륨 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸릴-2)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드)를 대사적 활성 세포에 의해, 부분적으로 데히드로게나제 효소의 작용에 의해 환원시켜, NADH 및 NADPH와 같은 환원 등가물을 생성하였다. 생성된 세포내 보라색 포마잔을 가용화시키고, 분광광도 수단에 의해 정량할 수 있었다. 생성된 신호는 세포수에 정비례하였다. MTT 분석을 상세히 기재하면, 다중-웰 조직 배양 접시에서 6-점 또는 9-점 약물 역가측정을 이용하여 실험을 수행하였으며, 외부 열은 빈 상태로 남겨두었다. 세포를 각각 103 내지 104 세포/mL의 밀도로 완전 배지에서 현탁시키고, 웰마다 첨가하였다. 이어서, 적절한 배지 (200 ㎕)를 첨가하였다. 24시간 후, 화합물 첨가 시간 (T0)에 활성을 측정하기 위해 MTS 용액 10 ㎕를 1개의 플레이트에 첨가하였다. 이 플레이트를 37 ℃에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 소프트맥스 (Softmax) 프로그램을 이용하여 490 nm에서 몰레큘라 디바이스 써모맥스 (Molecular Devices Thermomax)에서 광학 밀도를 측정하였다. T0 플레이트는 실험 시작에 초기 활성에 대한 기준으로서 작용하였다.
시딩 24시간 후에 화합물 첨가를 시작하였으며, 동시에 T0를 측정하였다. 사전에 측정된 각 화합물의 IC50 값의 4배, 2배, 1배, 0.5배, 0.25배 및 0.125배인 일련의 희석물을 96-딥 웰 플레이트 (96-deep well plate)에서, 상기 플레이트의 모서리를 가장 높은 농도로 하여 제조하였다. 6개의 희석물을 각각 삼중으로 첨가하고, 완전 배지를 세포 없이 빈 외부 열에 첨가하였다. 화합물을 단독으로 또는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 (LBH589)과의 조합으로 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 시딩 이후 72시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. MTS 용액을 첨가하고 (T0 플레이트에서와 같이), 4시간 후에 판독하였다. 데이터를 분석하기 위해, 각 실험 웰에서 배지 단독 (배경)의 평균 값을 빼고, 각 화합물 희석물에 대해 삼중 값을 평균내었다. 성장률 (％)을 계산하기 위해 하기 식을 사용하였다.
Figure 112009068873319-PCT00012
T0 = T0 - 배경의 평균 값
GC = 비처리된 세포 (삼중으로) - 배경의 평균 값
X = 화합물 처리된 세포 (삼중으로) - 배경의 평균 값
세포 성장을 50 ％만큼 억제하는데 필요한 LBH589의 농도인 IC50 및 세포 수 (사멸 세포)를 최초 접종물의 50 ％로 감소시키는데 필요한 농도인 LD50을 측정하였다. "성장률 ％"를 화합물 농도에 대해 플롯팅하고, 이를 이용하여, 마이크로소프트 엑셀 (Microsoft Excel)에서 사용자-정의 스플라인 함수를 사용하여 IC50 및 LD50을 계산하였다. 흑색종 세포주의 패널에서의 LBH589의 항-증식 및 세포독성 효과를 하기 표에 나타냈다.
Figure 112009068873319-PCT00013
흑색종 세포주 패널을 DMSO 비히클 대조군, 또는 다양한 농도의 LBH589로 3일 동안 처리하였다. 세포 증식을 세포 플레이팅 당일 및 처리 후 3일 째에 측정하였다. IC50 및 LD50 값을 상기 기재한 바와 같이 계산하였다. 낮은 나노몰농도의 IC50 값에 의해 입증된 바와 같이, LBH589는 실험한 8개의 모든 흑색종 세포주에서 강력한 항-증식성 효과를 나타냈다. 또한, LBH589는 시험한 세포주에서 강력한 세포독성 효과를 나타냈다 (LD50 < 160 nM).

Claims (8)

  1. 흑색종 치료용 의약의 제조를 위한 HDAC 억제제의 용도.
  2. 제1항에 있어서, HDAC 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112009068873319-PCT00014
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며, 상기 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 알킬 치환기에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 H, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH), C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선 택되고;
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내거나; 또는
    R2는 자신이 결합한 질소와 함께, 그리고 R3은 자신이 결합한 탄소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 혼합 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
    n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 임의로 치환될 수 있고;
    X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질 및 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
    R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
    R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
    R9는 C1-C4알킬, 예를 들어 CH3 및 CF3, C(O)-알킬, 예를 들어 C(O)CH3, 및 C(O)CF3로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H, C1-C4알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R12는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테 로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클을 형성하고;
    R15는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
    R16은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
    R17은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고;
    m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
    Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 III을 갖는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
    <화학식 III>
    Figure 112009068873319-PCT00015
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 용도.
  5. 흑색종의 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료적 유효량의 HDAC 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 흑색종의 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 흑색종의 치료가 필요한 온혈동물에게 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009068873319-PCT00016
    상기 식에서,
    R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필이며, 상기 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 알킬 치환기에 대해 하기 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 H, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH), C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는
    R3 및 R4는 이들이 결합한 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내거나; 또는
    R2는 자신이 결합한 질소와 함께, 그리고 R3은 자신이 결합한 탄소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 혼합 고리를 형성할 수 있고;
    R5는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 폴 리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 및 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
    n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하며, 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택되고, n1이 1 내지 6인 경우에 각각의 탄소 원자는 독립적으로 R3 및/또는 R4로 임의로 치환될 수 있고;
    X 및 Y는 동일하거나 상이하며, H, 할로, C1-C4알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질 및 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
    R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
    R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
    R9는 C1-C4알킬, 예를 들어 CH3 및 CF3, C(O)-알킬, 예를 들어 C(O)CH3, 및 C(O)CF3로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, H, C1-C4알킬 및 -C(O)-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R12는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R13 및 R14는 이들이 결합한 질소와 함께 C4-C9헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클을 형성하고;
    R15는 H, C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
    R16은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
    R17은 C1-C6알킬, C4-C9시클로알킬, C4-C9헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴 및 NR13R14로부터 선택되고;
    m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
    Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 III을 갖는 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112009068873319-PCT00017
  8. 제5항에 있어서, 온혈 동물이 인간인 방법.
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