TW200911231A - Use of HDAC inhibitors for the treatment of melanoma - Google Patents
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Description
200911231 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關組蛋白㈤乙酿基酶(HDAC)抑制劑或其醫 藥上可接受之鹽類於製備可治療黑色素瘤之醫藥組合物上 之用途;以HDAC抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類於治療 黑色素瘤上之用途;—種治療罹患黑色素瘤之溫血動物 (包括哺乳動物,尤其是人類)之方法,其係對需要如此治 療之該等動物投與抵抗該疾病有效劑量之HDAc抑制劑或 其其醫藥上可接受之鹽類。 【先前技術】 黑色素瘤是最嚴重類型之皮膚癌。它起始於被稱作里色 素細胞之皮膚細胞。該黑色素細胞係產生黑色素,導致皮 膚產生顏色之細胞。里芦音请仅嘴+南 …巴京還保濩皮膚深層免受太陽有害 紫外線(UV)影響。當人與日光接觸時,該黑色素細胞製造 較多黑色素並使皮膚變成棕褐色。這也發生於當皮膚曝露 在,、他形式之紫外光情形下,比如在—間可使皮膚成掠褐 色之小室裏。如果皮膚接受過多紫外光,該黑色素細胞可 能開始反常地生長和變成癌性。這種情形稱為黑色素瘤。 因此’有必要發展新穎治療方法。 【發明内容】 如本文中定義之式⑴之化合物為HDAC抑制劑。組蛋白 之可逆性乙醯化作用為基因表現之主要調節劑,其作用在 於改變轉錄因子對DNA之效應。正常細胞中,組蛋白脫乙 醯基酶(HDA)和組蛋白乙醯基轉移酶一起控制組蛋白之乙 130312.doc 200911231 醯化程度’以維持平衡。HDA之抑制引起乙醯化組蛋白過 度積聚,導致多種不同細胞反應。 如今’令人驚奇地發現:HDAC抑制劑,尤指如本文定 義之式(I)之化合物’可治療黑色素 瘤。因此,本發明係有 關以HDAC抑制劑於製備可治療黑色素瘤之藥劑上之用 途。本發明亦有關以HDAC抑制劑或其醫藥上可接受之睡 類於治療黑色素瘤上之用途。本發明係有關—種治療罹串 黑色素瘤之溫血動物(包括哺乳動物,尤其是人類)之方 法,其係對需要如此治療之該等動物投與抵抗該疾病有效 劑量之HDAC抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類。 【實施方式】 H D A C抑制劑化合物 在本發明組合中’特別適用之HDAC抑制劑化合物為式 (I)之異羥肟酸化合物: · >
又j〜Y 其中 RAH;自素;或直鏈c]_c6院基,尤其為曱基、乙基或 正丙基’該甲基、乙基與正丙基取代基未被取二, 被一個或多個如下所述之烷基取代基取代; R2係選自H; Cl_Cl。烷基,較佳為〇心烷基,例如:甲 基、乙基或-ch2ch2_〇h ; c4_C9環院基;C4_C9雜環 130312.doc 200911231 烧基,C4-C9雜環烷基烷基;環烷基烷基,例如:環 丙基甲基;芳基;雜芳基;芳基烧基,例如:苯甲 基,雜芳基烷基,例如:吡啶基曱基;_(CH2)nC(〇)R^ _(CH2)n〇c(〇)R6;胺基醯基;h〇n_c(〇)_ch=c(r )_ 芳基-烷基-;與_(CH2)nR7 ; r3和r4可為相同或不同,且各自為H、Ci_C6燒基、酿基 或酿·胺基’或 R3和&與其鍵結的碳原子一起形成c = 〇、c = s或, 或 R·2和其鍵結的氮原子以及和其鍵結的碳原子,可形成 C^C:9雜環烷基,雜芳基,聚雜芳基,非芳香系聚雜 環’或混合芳基和非芳基聚雜環; R5係選自H; Cl-c6烷基;c4_c9環烷基;C4_c9雜環烷 基;醯基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例如:苯曱 基,雜芳基烧基,例如:η比咬基曱基;芳香系夕 環;非芳香系多環;混合芳基和非芳基多環;聚雜芳 基;非芳香系聚雜環;及混合芳基和非芳基聚雜環^ η、ηι、η2和ns可為相同或不同,且其獨立地選自〇到6之 間,當η丨介於1到6之間時,各碳原子可視需要且獨 立地被R3及/或R4取代; X和Y可為相同或不同,其獨立地選自H; _素.c c 烷基,如:ch3和cf3 ; N〇2 ; c(〇)Rl ; 0R9 ; SR9 ;4 CN及 NRwRh ; Κ·6係選自H,C「C6烧基;C4-C9環烷基;c4_c9雜環产 130312.doc 200911231 基;環烷基烷基’例如: 】如.環丙基甲基;芳基;雜芳 基,方基院基’例如.楚田# •本甲基和2-苯基乙烯基;雜 芳基院基,例如:η比%| . 丞 T 暴 ’ OR12 ;和 NR丨3R14 ; R7係選自 OR15 ’ SR|5, M〇)R16,s〇2R”,nr13r14和 nr12so2r6 ;
Re 係選自 h ; or15 ; nr,. n
KnR〗4 ’ 院基;c4-c9環烷 基;C^-C9雜環烧基;关美.w 方基,雜芳基;芳基烷基,例 如:苯甲基;及雜芳基煊其
土沉卷· 例如:0比0定基甲基; R9係選自C|-C4院基,例如:m 』如LH3和CF3 ; c(0)-烷基,例 如:C(0)CH3 ;和 C(〇)CF3 ;
Ri。和Rn係相同或不同’且獨立地選自H, C]_C4烷基和_ c(0)-烷基; R12係選自Η ; Cl_C6烧基;c4-c9環炫基;C4_C9雜環烷 基;G-C:9雜環烷基烷基;芳基;混合之芳基和非芳 基多%,雜芳基;芳基烷基,例如:苯甲基;及雜 芳基烧基,例如:<*比咬基曱基; R】3和R"係相同或不同,且獨立地選自H ; Ci_C6烷基; CrC9環烷基;G-C:9雜環烷基;芳基;雜芳基;芳 基烷基,例如:苯甲基;雜芳基烷基,例如:吡啶 基曱基,胺基醯基,或 R"和Ru與彼等鍵結的氮原子一起形成(:4_(:9雜環烷基, 雜芳基’聚雜芳基,非芳香系聚雜環或混合芳基和 非芳基聚雜環;
Ri5係選自Η,(^-(:6炫基,C4-C9環院基,CVC9雜環烧 130312.doc 200911231 (基ch=,.雜芳基’芳基燒基,雜芳基烧基和 R16係選自貌基;C4_C9環燒基;C4_C9雜環烧基; 方基’雜芳基;聚雜芳基;芳基烧基 和(CH丄ZRl2 ;
Ri7係選自CVC6烷基;c c環燒 4 9衣机丞,C4-C9雜環烷基; 芳基;芳香系多環;雜芳基;芳基院基;雜芳基烧 基;聚雜芳基和NR13R14 ;
m是選自0到6之間的整數;和 Z係選自 Ο ; NR]3 ; s ;和 s(0), 或其醫藥上可接受之鹽類。 未被取代"之適當含義指無取代基或僅有之取代基是 氫。 ii素取代基選自氣基、氯基H和縣,較佳為氟基 或氯基。 烷基取代基包括直鏈和側鏈Ci_C6烷基’除非另作說 明。適當直鏈和分支鏈Cl-C6烷基之實例包括甲基、乙 基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基等 等。除非另作說明,否則烷基取代基同時包括未被取代之 烧基基團及可被如下一個或多個合適取代基取代之烷基基 團’包括不飽和鍵’亦即一個或以上的C-C雙鍵和C-C參 鍵;醯基;環烷基;自素;氧烷基;烷基胺基;胺基烷 基’醯胺基;與OR〗5,例如:烧氧基。烧基基團之較佳取 代基包括齒素、羥基、烷氧基、氧烷基、烷基胺基和胺基 130312.doc 200911231 烷基。 環烧基取代基包括c3-c9環烷基基團,例如:環丙基、 環丁基、環戊基和環己基等等,除非另作說明。除非另作 說明’否則環烧基取代基同時包括未被取代之環烷基基團 及可被如下一個或多個合適取代基取代之環烷基基團,包 括<^-〇:6烷基、鹵素、羥基、胺基烷基、氧烷基、烷基胺 基和〇Rls ’例如:烷氧基。環烷基基團之較佳取代基包括 鹵素、羥基、烷氧基、氧烷基、烷基胺基和胺基烷基。 上述討論之烷基和環烷基取代基也適合其他取代基之烷 基部分,例如:(不限於)烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基 烷基、雜芳基烷基、烷基磺醯基和烷基酯取代基等等。 雜環烧基取代基包括3到9員脂系環,例如:包含_個 選自氮、硫和氧的雜原子之4到7員脂系環。適當雜環院基 取代基實例包括料烧基、四氫十南基、四氫硫咬喃基、 底疋基》底嗪基、四氯吼喃基、嗎琳基、Μ•二氮雜環庚 坑、1,4-二氮雜環庚炫、M•氧氮雜環庚院和氧硫雜環 庚院。除非另作說明,㈣環未被取代或於碳原子上被如 下一個或多個適當之取代基取代,包括CVCW基;c4-c9 私坑基,方基;雜芳基;芳基貌基,例如 基烷基,例如:吡啶基甲Α ώ冬 雜方 〇R…· 足基甲基’齒素;胺基;烷基胺基和 取:戈被二坑氧基。除非另作說明,否則氮雜原子未被 取代或被如下取代基取代, 基,例如:笨甲基;雜芳二 4烧基;芳基院 胺㈣: 例如:°比咬基曱基;醯 基,胺基醯m料基和芳基續酿基。 130312.doc 200911231 環烧基烧基取代基包括式_(CH2)n5-環烷基的化合物,其 中n5為介於1到6之間之數字。適當的烷基環烷基取代基包 括環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基等等。該類取代 基未被取代’或烷基部分或者環烷基部分被適當的取代基 取代’包括如上所列烷基和環烷基之取代基。 芳基取代基包括未被取代的苯基和被如下一個或多個適 當的取代基取代之苯基,包括Cl_C6烷基;環烷基烷基, 例如:環丙基甲基;羧烷基;氧烷基;函素;硝基;胺 基;烧基胺基;胺基烷基;烷基酮;腈;羧烷基;烷基磺 醯基;胺基磺醯基;芳基磺醯基和〇Rl 5,例如:烷氧基。 較佳取代基包括CrC6烧基;環烧基,例如:環丙基曱 基;烷氧基;氧烷基;函素;硝基;胺基;烷基胺基;胺 基烷基;烷基酮;腈;羧烷基;烷基磺醯基;芳基磺醯基 和胺基磺醯基。適當的芳基實例包括0]-(:4烷基苯基、C1_ C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、曱氧基苯基 '羥乙基苯 基、二甲基胺基苯基、胺基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺 醯基苯基和甲苯磺醯基苯基。 芳香系多環包括萘基和被如下一個或多個適當的取代基 取代的萘基’包括CrC6烷基;烷基環烷基,例如:環丙 基甲基,氧烷基;鹵素;硝基;胺基;烷基胺基;胺基烷 基;烷基酮;腈;羧烷基;烷基磺醯基;芳基磺醯基;胺 基石黃醯基和〇R15,如:烷氧基。 雜芳基取代基包括具有包含一個或多個(例如:〖到4個) 選自氮、氧和硫的雜原子之5到7員芳香環的化合物。典型 130312.doc •12· 200911231 的雜芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三 唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、異噚唑基'吡嗪等等。除 非另作說明,否則雜芳基取代基未被取代或於碳原子上被 一個或多個如下適當的取代基取代,包括烷基,如上描述 之烷基取代基,和另一個雜芳基取代基◊氮原子未被取代 或由例如:R,3取代;尤其有用的氮取代基包括H、d_C4 烷基、醯基、胺基醯和磺醯基。
方基烷基取代基包括如下式之基團:_(CH2)n5_芳基, (CHJnsHCH-芳基)-(CH2)n5-芳基或 _(CH2)n5 iCH(芳基芳 基)’其中芳基和n5定義如上。該類芳基烷基取代基包括 苯甲基、2-苯乙基、N苯乙基、甲苯基_3_丙基、2•苯丙 基、一苯曱基、2-二苯乙基、5,5_二甲基_3_苯戊基等等。 方基烷基取代基未被取代,或於烷基部分基團或芳基部分 基團或二者依上述烷基和芳基取代基之方式被取代。 雜芳基烷基取代基包括如下式之取代基:_(CH2)n5_雜芳 基,其中雜芳基和n5定義如上,橋聯基團與該雜芳基部分 的-個碳原子或-個氮原子連接,例如:2_、3_或4_。比咬 基甲基Ή基甲基、啥琳基乙基和π比洛基丁基。雜芳基 取代基未被取代或被如上討論之雜芳基和烧基取代基取 代。 下式之取代基:-C(0)-(CH2)n-其中η、R13、r14和尺5為如上所 胺基醯基取代基包括如 C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5 , 述。適當的胺基醯基取代其七紅工扯、。> w ay 八I包括天然胺基酸和非天然胺基 酸’如:甘胺醯基,D-多脸航仗 τ # 巴胺醯基,L-賴胺醯基,D-或L-高 130312.doc 200911231 絲胺酸醯基,4-胺基丁醯基和±-3-胺基-4-己烯醯基。 非方香糸夕ί衣取代基包括一 %•的和三環的稠環體系,其 中各環可以含4到9個組成原子和零個、一個或多個雙鍵及/ 或參鍵。非芳香系多環之適當實例包括萘滿、八氫茚、全 氫苯并環庚烯和全氫苯并-[f]_甘菊環。該等取代基未被取 代或依上述環烷基之方式被取代。 混合芳基和非芳基多環取代基包括二環的和三環的稠環 體系,其中各環含4到9個組成原子,並至少有一個芳環。 扣合芳基和非芳基多環的適當實例包括亞甲二氧苯基;雙 亞曱二氧苯基、1,2,3,4-四氫萘、二苯并環庚烷、二氫蒽 和9H-芴。該取代基未被取代或被硝基取代或依上述環烷 基之方式被取代。 t雜^基取代基包括二環的和三環的稠環體系,其中各 %含5到6個組成原子和一個或多個雜原子,如選自氧、氮 或硫中的1、2、3或4個雜原子,使得該稠環體系為芳香 系。聚雜芳基環體系的適當實例包括喹啉、異喹啉、d比啶 并吡嗪、。比咯并吡啶、呋喃并吡啶"引哚、苯并呋喃 '苯 并石 μ夫喃笨并吲哚、苯并噁。坐、。比洛并喹琳等等。除非 另作》兒明,否則聚雜芳基取代基未被取代或於碳原子上被 如下-個或多個適當的取代基取代,包括烧基,如上所述 之烷基取代基和式為_0_(CH2CH=CH(CH3)(CH2))i 3Η之取 代基。氮原子未被取代或被例如:取代,尤其有用的 氮取代基包括Η、Cl_C4烷基、醯基、胺基酿和磺醯基。 非芳香聚雜環取代基包括三環的和三環㈣環體系,其 130312.doc -14- 200911231 中=%含4到9個組成原子和一個或多個雜原子,例如:選 :虱、氮或硫中的1、2、3或4個雜原子,可以包含零個、 個或多個C_C雙鍵或參鍵。非芳香系聚雜環類的適當實 例包括己糖醇、順_全氫環庚并[b]Dp定基,十氯-苯并 _,4]氧氮雜環庚稀基,2,8.二氧雜二環[3,3,〇]辛燒,六 虱-嗔吩并似_吩,全氫㈣并[3,2帅㈣,全氯㈣ 并比咬’全氫]H-二環戊并[b,e]„比喃。除非另作說明否 則非芳香聚雜環取代基未被取代或於碳原子上被如下一個 或多個取代基取代,包括以’如上料之絲取代基。 =子未被取代或被例如:Rl3取代,尤其有用的氮取代 土匕括H、C丨-C4烷基、醯基、胺基酿基和磺醯基。 混合芳基和非芳基聚雜環類取代基包括二環的和三環的 稠環體系’各環含4到9個組成原子和一個或多個選自氧、 氣或硫中的雜原子’並至少有一個芳環。適當的混合芳基 和非方基聚雜環類實例包括2,3_二氫修…,心四氫噎 啉 5,11-一虱 _1〇H_ 二苯[b,e][1,4]二氮雜環庚烯、5H-二苯 开[b,e][l’4]二氮雜環庚烯、!,2_二氫n比略并[3,4_b⑴,5]苯 :二_庚婦、i,5_二氫+定并[2,3,μ]二氮雜環庚 雜%庚烯-5,。除非另作說明,否則混合芳基和非芳基聚 雜壞類取代基未被取代或於碳原子上被如下一個或多個適 當的取代基取代,包括_Ν_〇Η,=ν·〇η,烧基,如上所述 之烧基取代基4原子未被取代或被例如:〜取代;尤 其有用的氮取代基包括Η、Ci_c道基、醯基、胺基酿基和 130312.doc 200911231 磺醞基。 胺基取代基包括一級胺、二級胺和三級胺和呈鹽形式的 四級銨。胺基取代基的例子包括單-和二_烷基胺基、單-和 二-芳基胺基、單-和二-芳基烷基胺基、芳基-芳基烷基胺 基 '烷基-芳基胺基、烷基_芳基烷基胺基等等。 磺醯基取代基包括烷基磺醯基和芳基磺醯基,例如:甲 烷磺醯基、苯磺醯基和甲苯磺醯基等等。 醯基取代基包括如下式之取代基:_c(〇)_w,_〇c(〇)_w, -(:(0)-0-界或-(:(0州1113|114,其中'^是11】6、1^或環烷基烷 基。 醯胺基取代基包括如下式之取代基:-N(Ri2)C(〇)_W、 -N(R丨2)C(0)-0-W和-N(R丨2)C(〇)-NHOH,且 R12與 W定義如 上。 R2取代基HON-CCOhCHsCd)-芳基-烷基-是如下式之基 團:
較佳之各取代基包括如下: 鹵素或直鏈C!-C4烧基; Κ·2係選自Η、院基、C4-C9環烧基、C4-C9雜環院 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烧基、-(CH2)nC(〇)R6、胺基醯基和 _(cH2)nR7 ; 130312.doc 16 200911231 r3和R4係相同或不同,且獨立地選自η#«6烷基,或 h和I與其鍵結的碳原子一起形成c=〇、c=s或 c=nr8 ; R5係選自Η,Cl-c6烧基,c4_c9環烧基,C4_C9雜環炫 基’芳基’雜芳基,芳基烷基,雜芳基烷基,芳香 系多環’非芳香系多環’混合芳基和非芳基多環, 聚雜芳基,非芳香系聚雜環,及混合芳基和非芳基 聚雜環; n、w〜和〜為相同或不同,且獨立地選自〇到6之間, 當〜選自1到6之間時,各碳原子未被取代或被心及/ 或R4取代; X和Y為相同或不同,且獨立地選自Ή,鹵素,C】_C4烷 基,CF3,N02,¢:(0)1,〇r9,SR9,CN 和 NRjqRh ; R6係選自H,cvc6烷基,C4_C9環烷基,c4_c9雜環烷 基,烷基環烷基,芳基,雜芳基,芳基烷基,雜芳 基烧基 ’ 〇Rl2 和 NRi3Ri4 ; R7係選自 0Ri5 ’ SR15 ’ s(〇)R16 ’ s〇2r17,皿13尺14和 NR12S02R6 ; R8係選自 H ; OR15,NR13R14,Cl-c6烧基,c4-C9環院 基;C4-C9雜環烧基;芳基;雜芳基;芳基烷基與雜 芳基烧基; R9係選自CVC4烷基和C(O)-烷基;
Rio和Rn係相同或不同,且獨立地選自Η、CVC4烧基和 130312.doc 200911231 -c(o)-烷基; R12係選自Η,(VC6烷基,c4-c9環烷基,c4_c9雜環烷 基,芳基’雜芳基’芳基院基和雜芳基烧芙. R〗3和R〗4係相同或不同’且獨立地選自H,c〗-C6院A , CVC9環烷基’ CVC9雜環烷基,芳基,雜芳基,芳 基烷基,雜芳基烷基和胺基醯基; R〗5係選自η,CVC6烷基’ c4-c9環烷基,c4_c9雜環烧 基’芳基’雜芳基’芳基烷基,雜芳基烷基和 (CH2)mZR12 ; R16係選自(^-(:6烷基;C4-C9環烷基;c4-C9雜環烧基; 芳基;雜芳基;芳基烧基;雜芳基烷基和 (CH2)mZR12 ; R17係選自Ci-Cg院基’ C4-C9環烧基;C4-C9雜環烧基; 芳基;雜芳基;芳基烷基;雜芳基烷基和NRi3RM ; m是選自0到6之間的整數;和 Z係選自 〇、NR13、S和 S(O); 或其醫藥上可接受之鹽類。 有用之式(I)之化合物包括化合物中、X、γ、^和R4 各自為Η,包括化合物中〜和“之一是〇,另一個是丨,尤 其 R2是 Η或-CH2-CH2-〇H。 一種適當異羥肟酸化合物種類具備式(Ia) 0
130312.doc 18· 200911231 其中 n4介於0到3之間; R2係選自H、Cl-C6烷基、c4_C9環烷基、C4_C9雜環烷 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烷基、-(CH2)nC(0)R6、胺基醯基和_(CH2)nR7 ;及 Rs疋雜^•基,雜芳基烧基,例如:。比。定基曱基;芳香系 多環;非芳香系多環;混合芳基和非芳基多環;聚 雜芳基或混合芳基和非芳基聚雜環類; 或其醫藥上可接受之鹽類。 另一種適當異羥肟酸化合物種類具備式(Ia) 0
其中 〜介於〇到3之間; R2係選自Η、CVC6烷基、C4-C9環烷基、c4-C9雜環烷 基'環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烷基、-(CH2)nC(0)R6、胺基醯基和 _(CH2)nR7 ; 心疋芳基,芳基烷基;芳香系多環;非芳香系多環和混 合芳基和非芳基雜環,尤其芳基,例如:對氟苯、 對氣苯、對·氧_Cl_C4烷基苯基,例如:對_甲氧基苯 基和對-Ci-C4烧基苯基;芳基燒基,例如:苯甲 基’鄰、間或對氟苯甲基,鄰、間或對氯苯甲基, 130312.doc -19- 200911231 鄰、間或對單、二或三-氧_Ci_c4烷基苯甲基,例 如:鄰、間或對曱氧基苯曱基,間,對_二乙氧基苯 曱基,鄰,間,對-三曱氧基苯甲基和鄰、間或對單、 一或二-C〗-C4烧基苯基,例如:對-甲基,間,間_二 乙基笨基; 或其醫藥上可接受之鹽類。 另一種有用之化合物種類具有式(Ib): 〇
^ (lb) , 其中 R2係選自Η ; CVCe烷基;C4-C6環烷基;環烷基烷基, 例如:環丙基甲基;(CH2)2_4〇R21,其中r21是Η、甲 基、乙基、丙基和異丙基;和 RS是未被取代的1Η-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基’或被取代的^•吲哚_3_基,如:5_氟_出_吲 哚-3-基或5-曱氧基-1H-吲哚-3-基,苯并呋喃-3-基或 喹啉-3-基; 或其醫藥上可接受之鹽類。
0 R
另一種有用之異羥肟酸化合物種類具有式(Ic): 130312.doc -20- 200911231 其中 包含Z1的環是芳香系或非芳 、 不货糸’其中非方環可以是飽 和或不飽和,
Zl是氧、硫或N-R20 ; R】8是H;f素;基(甲基、乙基、第三丁基); 7衣烷基’芳基’例如:未被取代之苯基或被4_ H3或4-CF3取代之苯基;或雜芳基,如:2_呋喃 基,2-苯硫基或2·、3_或4_吼啶基; R2〇疋Η ’ CrCe烧基;Cl_C6院基_C3_C9環烧基,例如: 5衣丙基甲基·’芳基;雜芳基;芳基烷基,例如:苯 甲基,雜芳基烷基,例如:吡啶基甲基;醯基,例 如:乙醯基,兩醯基及苯甲醯基;或磺醯基,例 如.甲基%醯基,乙基績醯基,苯續醯基和甲苯磺 酿基; A,可為1、2或3個取代基,其各自為H ; 烷基;_〇Ri9 ,鹵素,烧基胺基;胺基烧基;齒素;或雜芳基烧 基,例如:吡啶基甲基; R】9係選自Η ; (VC6烷基;c4-c9環烷基;c4-C9雜環烷 基;芳基;雜芳基;芳基烧基’例如:苯甲基;雜芳 基烷基’例如:吡啶基甲基和 3H; R2係選自Η、C丨-C6烧基、C4-C9環烧基、C4-C9雜環炫 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烧基、-(CH2)nC(0)R6、胺基酿基和-(CH2)nR7 ; 130312.doc -21 - 200911231 v是0,1或2 ; Ρ介於0到3之間;和 q介於1到5之間且r是〇 ;或 q是0且r介於1到5之間; 或其醫藥上可接爻之鹽類。其他可變取代基定義如上。 尤其有用之式(IC)的化合物中’咖,或偶)。CH2〇H ,其中P介於1到3之間,尤其化合物;如化合物中 RH X和Y各自為H,其中q介於之間且犷是〇 ,或q 是山介於丨到3之間,尤其其中Ζ^Ν·^。在該類化合物 中’較佳R2為Η或偶偶顿;咖取值總和是】較佳。
另種有用之異羥肟酸化合物種類具有式(Id) R
(Id) Z1是氧、硫或N-R2〇 ; R18 是 Η ;鹵素;CVCi 桉 A γ w 1 6沉基(甲基、乙基和第三丁基);
c3 C7%烷基’芳基,例如:未被取代的苯基或被4_ 〇CH3或4-CF3取代之笨基;或” L R20是 Η ; CVC6烷基,Cl-c,沪:ϋ。 6坑基_C3-C9環烷基,例如: 環丙基曱基;芳基;雜芸发. ” $基;芳基烧基,例如:苯 甲基’雜方基燒基,例士〇 · 列如.。比啶基曱基;醯基,例 130312.doc -22- 200911231 如.乙醯基,丙醯基和笨曱醯基;或磺醯基,例 如:甲基續酿基,乙基續醯基,苯磺醯基和甲苯續 醯基; 八!是1、2或者3個取代基, 或鹵素; 各自為Η、CVC6烷基、-〇RI9
R19係選自Η ; C〗-C6烷基 C4-C9環烷基;c4-C9雜環烷 基芳基,雜芳基,芳基院基,例如:苯曱基及雜 务基烧基,例如:0比。定基甲基. p介於0到3之間;和 q介於1到5之間且!*是〇 ;或 q是0且r介於1到5之間; 或其商藥上可接文之鹽類。其他可變取代基定義如上。 、、有用之式(Id)的化合物為其中〜是η或_(讯)仰側, 其中P介於1到3之間,女、扣&人u 1 1尤私化合物中,Ri是H ;例如:化合 物中111是1^\和γ各自盔 合目為Η,其中q介於1到3之間且r是
〇’或q是0且r介於1至,丨3夕^ 之間。在s亥類化合物中,r2為Η或 _CH2_CH2-〇H較佳且q和r取值總和是i較佳。
本發明更進一步地有關式(Ie)之化合物 0 R
130312.doc •23· 200911231 尤其有用式(Ie)之化合物右p θ μ、名《 口卿八百1118疋1·!、氟基、氣基、溴 基、c】-Cw基基團、被取代之Ci_C4炫基、C3_c7環炫基基 團、未被取代之苯I、對位被取代之苯基,冑雜芳基,例 如:n比咬環。 另-組有用之式(Ie)之化合物為其中是Η或_(CH2)pCH2〇H ,其中P介於1到3之間,尤其其中Ri*H ;例如:化合物中 R丨疋Η,X和γ各自為H,其中q介於丨到3之間且^是〇,或其 中q是〇且和r介於1到3之間。在該類化合物中,1為^1或 •CH^CH^OH較佳,且和q*r取值總和為丨較佳。該類化合 物中,p是1且R3和R4是Η較佳。 另一組有用之式(ie)之化合物為其tRi8*H、曱基、乙 基、第三丁基、三氟曱基、環己基、苯基、4_曱氧基苯 基、4·三氟曱氧基苯基、2_呋喃基和2_苯硫基,或2_、3_ 和4-吡啶基,其中2-呋喃基、2-苯硫基和2_、3-和4-吡啶基 未被取代或如上述雜芳基環之方式被取代;L是Η或 •(CH2)pCH2〇H ’其中ρ介於1到3之間;尤其其中R丨是η,χ 和Υ各自為Η,其中q介於1到3之間且Γ*〇,或其中q是〇且1> 介於1到3之間。在該類化合物中,&為H或_CH2_CH2_〇h 較佳且q和r取值總和是1較佳。 式(Ie)中Rm是^1或(:1-(:6烷基’尤其是η之化合物為如上 述式(Ie)之化合物每一亞屬之重要成員。 N-經基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-胺基] 甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺,N-羥基-3-[4-[[[2-(1Η-吲哚-3-基)乙基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙稀醯胺和N-羥基-3-[4- 130312.doc -24- 200911231 [[[2-(2-曱基- *5 * W 基乙基卜胺基]曱基]苯基]_2Ε冬丙 烯醯胺或其醫藥上可虹, Τ接受之鹽類是式重要之式(Ie)化合物。 本發明更進一步右關. 7有關式(If)的化合物
Ο R
有用之式(If)化合物包括其中&是㈣《cH2)pCH2〇H, 其中p介於1到3之間,《其化合物中Rm ;例如:化合物 中Ri是Η,X和γ各自為H ’其中q介於)到3之間且犷是〇,或 ”中q是0且r ’丨於1到3之間。在該類化合物中,&為H或 -CH^CHrOH較佳且q* r取值總和是丨較佳。 >^&基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃_3_基)_乙基]胺基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽類是重要之式 (If)化合物。 如上所述化合物經常以醫藥可接受鹽類之形式使用。適 田時,醫藥上可接受鹽類之形式包括醫藥上可接受之鹼加 成鹽和酸加成鹽,例如:金屬鹽,如:鹼金屬鹽和鹼土金 屬鹽,銨鹽,有機胺加成鹽,胺基酸加成鹽和磺酸鹽。酸 加成鹽包括無機酸加成鹽,如:鹽酸鹽,硫酸鹽和磷酸 鹽;及有機酸加成鹽’如:烷基磺酸鹽’芳基續酸鹽,醋 酉欠ja·順丁稀一酸鹽’ S馬酸鹽,酒石酸鹽,轉檬酸鹽和 130312.doc •25- 200911231 ,例如:鋰鹽、鈉鹽和 乳酸鹽。金屬鹽的例子為鹼金屬鹽 鉀鹽,鹼土金屬鹽,例如:鎂鹽和鈣鹽,鋁鹽和鋅鹽。銨 鹽的例子為銨鹽和四曱銨鹽。有機胺加成鹽的例子為與嗎 啉和哌啶形成的鹽。胺基酸加成鹽的例子為與甘胺酸、苯 基丙胺酸、谷胺酸和賴胺酸形成的鹽。磺酸鹽包括甲磺酸 鹽、曱苯磺酸鹽酯和苯磺酸鹽。 式⑴範圍内之其他HDAI化合物及其合成法揭露於w〇 02/22577。WO 02/22577範圍内兩種較佳化合物是
• N-羥基_3_[4-[(2-羥乙基){;2-(lH-吲哚-3-基)乙基}-胺基] 甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽類;和
• N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]曱 基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺,或其醫藥上可接受之鹽類。 用於本發明之HDAC抑制劑在如上所述分析法中顯示之 IC5〇值介於50 nM和2500 nM之間較佳,介於250 nM和2000 nM之間更佳,介於500 nM和1250 nM之間最佳。 130312.doc -26- 200911231 :文所使用術語,,治療"包括對患有黑色素瘤或者處於該 癌症前期病人之治療,該治療將延緩病人疾病進展。 本發明係有關-種治療羅患黑色素瘤溫灰動物之方法, =對於需要如此治療之該類動物投與對黑色素瘤治療有 =之㈣基邻卿例基·則基)·乙基]_胺 土甲基]本基]-2E-2-丙婦醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明係有關一種給罹患黑色素瘤之患者投與二基- 3_[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲峄 1 7 本-3-基)-乙基]•胺基]甲基]苯基]_ 2E-2-丙烯醯胺之酸加成鹽(乳酸加成鹽較佳)之方法。 習此相關技藝之人士完全能夠選擇相關測試模式來證明 本文所提及對黑色素瘤之有益效果。藉由以下描述之實 例、活體外測試和活體内測試或適當臨床研究,可以閣明 該種化合物之藥理學活性。適當臨床研究為例如:對羅患 黑色素瘤病人進行開放標示之_機設計劑量遞增研究 法。在該類研究中確定治療功效法為每4週評估一次腫瘤 大小’以投與安慰劑者為對照組。 + HDAC抑制劑之有效劑量可明所使狀特定合物或醫 藥組合物、用藥方式、治療黑色素瘤之類型或其嚴重性而 變化。給藥方式係根據許多其他因素選擇,包括病人腎功 能和肝功能。一般技術之内科醫生、臨床醫生或獸醫容易 即可做出決定’並開立預防、對抗或阻止病情進展所需有 效用量之化合物。 實例1對黑色素細胞株之單層細胞生長抑制分析法 MTT為一種用於測定細胞增生速度之比色測定法。黃色 130312.doc -27- 200911231 ^坐鑌mTT(3似二甲基售唾斗仏二苯基四氮嗤漠鹽) 曰被新陳代謝活性細胞還原,—部分藉由脫氫酶還原,產 生如NADH和NADPH的還原同莫私 疋7 u寺物。溶解所產生細胞内紫 色甲臢,並藉由分光光度分析法 T *疋篁。其產生的訊號與細 胞數量成正比。而之詳細說明如下,使用位於多孔組織 培養器皿中之6孔或9孔藥物滴定法進行試驗,其中,靠外 -排留空。細胞以介於1〇W個細胞-之間的密度分別 懸洋於完全培養基十,再加入到每孔中。添加之適宜培養 基為每孔為綱心24小時後,添加H^MTS溶液至-個 平板中,以敎添加化合物時的活性(τ。)。該平板於抓 下培養4小時,使用Softmax程式,於M〇i_]ar㈣丨㈤
Therm〇max(波長490 nm)上測量光密度。&作為試驗開始 時最初活性之參考值。 在接種24小時後(亦即測定Τ◦之相同時間點)開始添加化 合物。在一個96孔平板中,以平板邊緣為最高濃度下,依 每個化合物之前所計算^⑼值,連續稀釋4倍、2倍、i倍、 0.5倍、0.25倍和0.125倍。6種稀釋液分別進行三重覆,不 含細胞之靠外排留空的分析孔則添加全培養基。該化合物 係單獨或與N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基]H_吲哚_3_基)_乙 基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺(LBH589)—起添加至 平板中。平板自接種後開始於371下培養72小時。添加 MTS溶液(如同τ〇平板之方式)’ 4小時後讀數。為便於分析 資料,從各個試驗孔所得值中扣除僅含培養基(背景值)時 的平均值;取每一化合物三重覆稀釋液之平均值。下列公 130312.doc -28- 200911231 式用於計算生長百分比。 若 Χ>Τ〇,生長 %=100x((X-T〇)/(GC-T0)) 若 Χ<τ。,生長 %=100χ(Χ-Τ〇)/Τ〇 τ〇=τ〇平均值-背景值 GC=未處理組細胞平均值(三重覆)-背景值 X =化合物處理組細胞平均值(三重覆)-背景值 測定抑制細胞生長程度達到50%時所需之LBH589濃度, 作為IC5G,並測定降低細胞數量(殺滅細胞)至原始接種量 50%時所需之LBH589濃度,作為LD50。利用Microsoft Excel中由使用者自行定義之樣條函數,以”生長百分比”相 對於化合物濃度作圖,計算IC5G和LD5G。附表顯示:在黑 色素瘤細胞系中,LBH5 89具有抗增生和細胞毒性效應。 黑色素瘤細胞系 測定細胞生長抑制作用之 IC5〇 fnMl 測定細胞殺滅測量之 LDjo (nM) A3 75 32.66 77.83 A2058 17.81 58.96 SK-MEL-28 43.1 129.33 WM-266-4 26.36 73.05 RPMI-7951 27.6 71.63 SK-MEL-5 6.15 54.95 MeWo 34.5 157.64 G-361 8.09 51.44 用DMSO媒劑對照組或不同濃度的LBH589處理黑色素瘤 細胞系,持續3天。於塗覆細胞當天和處理後第三曰測定 細胞增生。藉由上述方法計算IC5〇和LD5〇值。由IC5〇值之 低毫微莫耳濃度顯示,LBH589對所有8個黑色素瘤細胞系 均具有有效的抗增生效果。LBH5 89亦對所測試細胞系顯 示強力細胞毒性效應,其LD5〇<l 60 nM。 130312.doc -29·
Claims (1)
- 200911231 十、申請專利範圍:種HDAC抑制劑於製備 途。 供治療黑色素瘤 之藥劑上之用 2.如請求項1之用途 合物: 其中該HDAC抑制劑為具有式⑴之化其中 ΜΗ;自素;或直鍵Ci_C6烧基,尤其為甲基、乙基 或正丙基,該甲基、乙基與正丙基取代基未被取 代或被一個或多個如下所述之烷基取代基取代; R2係選自H; Cl-ClG烷基,較佳為〇1{6烷基,例如: 曱基、乙基或-CH2CH2-OH ; c4-c9環烷基;c4_Cg 雜環烷基;CfC9雜環烷基烷基;環烷基烷基,例 如:環丙基曱基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例 如’本曱基’雜方基烧基’例如:〇比咬基曱基. _(CH2)nC(0)R6 ; -(CH2)n0C(0)R6 ;胺基醯基; HON-CXCO-CHsC^R!)-芳基-院基-及 _(CH2)nR7 ; R·3和&可為相同或不同’且各自為Η、烷基、醯 基或酿胺基,或 R3和R4與其鍵結的碳原子一起形成c = 〇、c=S或 C=NR8,或 R_2和其鍵結的氮原子以及Rs和其鍵結的碳原子,可形 130312.doc 200911231 成C4-C9雜環烷基,雜芳基,聚雜芳基,非芳香系 聚雜環’或混合芳基和非芳基聚雜環; R5係選自Η ; CVC6烷基;C4-c9環烷基;C4_C9雜環烷 基;酿基;#基;雜芳基;芳基烧基,例如:苯 甲基;雜芳基烷基,例如:吡啶基甲基;芳香系 多壤,非芳香系多if ;混合芳基和非芳基多環·, 聚雜芳基;非芳香聚雜環;及混合芳基和非芳基 聚雜環; & η、以、〜和h可為相同或不同,且其獨立地選自〇到6 之間,當111介於1到6之間日寺,各碳原子可視需要 且獨立地被r3及/或r4取代; X和Y可為相同或不同’且其獨立地選自H ;自素; C4烧基,例如:CH3 和 CF3; N〇2; c(〇)R〗;〇R9; SR9 ; CN及 NR10Rn ; R6係選自Cl-C6烧基;cvC9環烧基;c4_C9雜環烧 基;環烧基院基’例如:環丙基甲基;芳基;雜 芳基;芳基烷基’例如:#甲基和2•苯基乙烯 基;雜芳基烧基’例如:吼咬基甲基;〇Ri2;和 nRi3r14 ; h係選自 〇Rl5,SRl5,s(0)Rl6,s〇2Ri7,NR】3Ri4和 nRi2so2r6 ; h係選自 H;0Rl5;NRl3R丨4;Ci_C6院基;C4_C9環烧 基;C4-C9雜環烷基;芳基;雜芳基;芳基烷基, 例如:笨甲基;及雜芳基貌基,例如:吼咬基甲 130312.doc 200911231 基; R9係選自Cl-c4烷基,例如:ch3和CF3 ; c(〇)-烷基, 例如:C(0)CH3 ;和 C(〇)CF3 ; 和Ru係相同或不同,且獨立地選自H,C广C4烷基 和-C(O)-烷基; 12係選自Η ; (VC6烷基;c4-c9環烷基;c4_c9雜環烷 基;CU-C9雜環烷基烷基;芳基;混合之芳基和非芳基多環;雜芳基;芳基炫基,例如:苯?基; 及雜芳基烷基,例如:吡啶基曱基; RI3和Rh係相同或不同 口且獨立地選自H ; (^匕烷 土,C4-C9環烧基;ρ ρ # 且,“ w e4_C9雜裱烷基;芳基;雜芳 基,方基院基,例I . W 如…… 苯甲基;雜芳基燒基,例 如比咬基甲基;鞍基醯基,或 Ri3和R]4與彼等鍵結的 氮—起形成C4-C9雜環烷基,雜 方基,聚雜方基,— ^s 邦方香系聚雜環或混合芳基和 非方基聚雜環; c4-c9環烷基,c4_c9雜環烷 芳基烷基,雜芳基烷基和 Ri5係選自Η,(^-(^6烷基 基,芳基,雜芳基, (CH2)mZRI2 ; R16係選自CVC6烷基;〇 ^ ^ 4<9環烷基;C4-C9雜環烧基; 方基,雜方基;聚雜 雜方基;芳基烷基;雜若兵烷 基和(CH2)mZRu ; 雜方暴烷 R!7係選自CVC6烷基;Γ ^ ^ Α ^ 4_ 9環烷基;C4-C9雜環烷基; 方丞’方香糸多環. ,雜芳基;芳基烷基;雜芳基 130312.doc 200911231 3. 烷基;聚雜芳基和NR13Rl4 ; ηι是選自〇到6之間的整數;和 Z係選自〇 ;胤13 ; S和S(O), 或其醫藥上可接受之鹽類。 如請求項2之用途,jl中該式 〃中該式(1)之化合物為具有式(III)之 N-經基-3-[4-[[[2-(2-曱基-iH-呷啐 1 # w , 5丨水-3-基)-乙基]-胺基]曱 土]本基]-2E-2-丙稀醯胺: ( \(III) 或其醫藥上可接受之鹽類。 4.如請求項丨至3中任—項之用途 類。 其中该溫血動物為人 種治療黑色素瘤之方法物投與治療有效劑量之HDAC;;制劑對有此需要之溫血動 之方法,“括對有此需要之溫血斑 ,口療有效劑量之式(1)之化合物:Rl係Η ;鹵素;或直鏈Ci_c6烷基 尤其為曱基、乙基 130312.doc 200911231 或正丙基,該甲基、乙基與正丙基取代基未被取 代或被一個或多個如下所述之烷基取代基取代; R2係選自Η ; CVCw烷基’較佳為Ci-C6烷基,例如: 曱基、乙基或-CH2CH2-OH ; C4-C9環烧基;C4-C9雜環 烷基;C4-C9雜環烷基烷基;環烷基烷基,例如:環 丙基甲基;芳基;雜芳基;芳基烷基,例如:苯甲 基;雜芳基烷基,例如:吡啶基甲基;_(CH2)nc(0)f^,-(CH2)n〇C(0)R6 ;胺基醯基;HON-C(O)- CH=C(R〗)-芳基-烧基_ ;及 _(CH2)nR7 ; R3和R4係相同或不同,且各自為H、C]_C6烷基、醯基 或醯胺基,或 R3和I與其鍵結的碳原子一起形成或 c=nr8 ’ 或 汉2和其鍵結的氮原子以及R3和其鍵結的碳原子,可形仏雜環烷基’雜芳基,聚雜芳基,非芳香系 聚雜椒,或混合芳基和非芳基聚雜環; R5係選自其·〇 η 其.舶1 6烷基,C4_C9環烷基;cvu環烷 土,酿基;芳基;雜矣萁.^分 „ «. ” 土,方基烷基,例如:苯 〒基’雜芳基烧基,例如: 客提. %疋基甲基;芳香系 ,非芳香系多環;混人^: Α 聚雜婪甘 匕0方基和非芳基多環; ” 基;非芳香系聚雜環· $a 基聚雜環; 雅衣’及處合芳基和非芳 130312.doc 200911231 獨立地被R3及/或114取代; X和Y為相同或不同,且獨立地選自H;鹵素;Cl-C4炫 基’如:CH3和 CF3 ; n〇2 ;(:(0)&; 〇R9 ; sr9 ; CN及 NR10Rn ; R6係選自H ; CVC6烷基;c4-C9環烷基;c4-C9雜環烷 基;環烷基烷基,例如:環丙基甲基;芳基;雜 芳基;芳基烷基,例如:苯曱基和2_苯基乙烯基;雜芳基烷基,例如:吡啶基甲基;;和 NR丨3R丨4 ; 係選自 OR15,SR15,s⑼Rl6,s〇2Ri7,NR】3Ri4和 NR12S02R6 ; 係選自 Η ; OR丨5 ; NR13Rl4 ; Cl_C6院基;C4-C9環烷 基;CcC9雜環烷基;芳基;雜芳基;芳基烷基, 例如.笨曱基,及雜芳基烧基,例如··吼咬基甲 基; R9係選自Cl-c4烷基,例如:Ch3和Cf3 ; c(〇)_烷基, 例如:c(o)ch3 ;和c(〇)cf;5 ; Ιο和Rn係相同或不同,且獨立地選自H,C1_C4烷基 和-c(0)-烷基; Rl2係選 基; 自Η CVC6燒基;C4_C9環烧基;雜環烧 C4-C9雜環烷基烷基;芳基;混合芳基和非芳 基多環;雜芳基;芳基烧基,例如:苯甲基;及 雜芳基烧基’例如:啦σ定基甲基; 心和r14係相同或不同,且獨立地選自Η ·,烧 130312.doc 200911231 C9雜環烧基;芳基;雜芳 基;C4-C9環烧基;c _ 基;芳基烷基,例如 “,邪 ,.^ ^ 本甲基,雜方基烷基,例 如·吡啶基甲基;胺基醯基,或 R〗3和Ru與彼等鍵結的氮— ^ . 起形成C4-C9雜環烷基,雜 方土,t雜方基,非若悉备 F方杳系聚雜%或混合芳基和 非芳基聚雜環; R15係選自Η ’ CVC6烷基, 基’芳基,雜芳基, (CH2)mZR12 ; C4-C9環燒基,c4_c9雜環烷 芳基院基’雜芳基烷基和 Ri6係選自烷基,(:4-(:9環烷基;c4-c9雜環烷基; 芳基,雜芳基;聚雜芳基;芳基烷基;雜芳基烷 基和(cH2)mZR12 ; 係選自CpCe烷基;C4-C9環烷基;c4-C9雜環烷基; 芳基;芳香系多環;雜芳基;芳基烷基;雜芳基 燒基;聚雜芳基和NR13R14 ; m是選自0到6之間的整數;和 z係選自 〇 ; NRl3 ; s ;和 s(0), 或其醫藥上可接受之鹽類。 士 °月求項5之方法,其中該式⑴之化合物為具有式(III)之 N-羥基'3-[4-[[[2_(2-甲基-1H-吲哚-3-基)_乙基]-胺基]甲 基]苯基]-2E-2-丙婦醯胺: 130312.doc (III) 200911231 〇.OH N H 或其醫藥上可接受之鹽類。 8.如請求項5之方法,其中該溫血動物為人類。 130312.doc 200911231 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:130312.doc
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