TW200911231A - Use of HDAC inhibitors for the treatment of melanoma - Google Patents

Description

200911231 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關組蛋白㈤乙酿基酶（HDAC)抑制劑或其醫 藥上可接受之鹽類於製備可治療黑色素瘤之醫藥組合物上 之用途；以HDAC抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類於治療 黑色素瘤上之用途；—種治療罹患黑色素瘤之溫血動物 (包括哺乳動物，尤其是人類）之方法，其係對需要如此治 療之該等動物投與抵抗該疾病有效劑量之HDAc抑制劑或 其其醫藥上可接受之鹽類。 【先前技術】 黑色素瘤是最嚴重類型之皮膚癌。它起始於被稱作里色 素細胞之皮膚細胞。該黑色素細胞係產生黑色素，導致皮 膚產生顏色之細胞。里芦音请仅嘴+南 …巴京還保濩皮膚深層免受太陽有害 紫外線（UV)影響。當人與日光接觸時，該黑色素細胞製造 較多黑色素並使皮膚變成棕褐色。這也發生於當皮膚曝露 在，、他形式之紫外光情形下，比如在—間可使皮膚成掠褐 色之小室裏。如果皮膚接受過多紫外光，該黑色素細胞可 能開始反常地生長和變成癌性。這種情形稱為黑色素瘤。 因此’有必要發展新穎治療方法。 【發明内容】 如本文中定義之式⑴之化合物為HDAC抑制劑。組蛋白 之可逆性乙醯化作用為基因表現之主要調節劑，其作用在 於改變轉錄因子對DNA之效應。正常細胞中，組蛋白脫乙 醯基酶（HDA)和組蛋白乙醯基轉移酶一起控制組蛋白之乙 130312.doc 200911231 醯化程度’以維持平衡。HDA之抑制引起乙醯化組蛋白過 度積聚，導致多種不同細胞反應。 如今’令人驚奇地發現：HDAC抑制劑，尤指如本文定 義之式（I)之化合物’可治療黑色素 瘤。因此，本發明係有 關以HDAC抑制劑於製備可治療黑色素瘤之藥劑上之用 途。本發明亦有關以HDAC抑制劑或其醫藥上可接受之睡 類於治療黑色素瘤上之用途。本發明係有關—種治療罹串 黑色素瘤之溫血動物（包括哺乳動物，尤其是人類）之方 法，其係對需要如此治療之該等動物投與抵抗該疾病有效 劑量之HDAC抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類。 【實施方式】 H D A C抑制劑化合物 在本發明組合中’特別適用之HDAC抑制劑化合物為式 (I)之異羥肟酸化合物： · >

又j〜Y 其中 RAH;自素；或直鏈c]_c6院基，尤其為曱基、乙基或 正丙基’該甲基、乙基與正丙基取代基未被取二， 被一個或多個如下所述之烷基取代基取代； R2係選自H; Cl_Cl。烷基，較佳為〇心烷基，例如：甲 基、乙基或-ch2ch2_〇h ; c4_C9環院基；C4_C9雜環 130312.doc 200911231 烧基，C4-C9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如：環 丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烧基，例如：苯甲 基，雜芳基烷基，例如：吡啶基曱基；_(CH2)nC(〇)R^ _(CH2)n〇c(〇)R6;胺基醯基；h〇n_c(〇)_ch=c(r )_ 芳基-烷基-;與_(CH2)nR7 ; r3和r4可為相同或不同，且各自為H、Ci_C6燒基、酿基 或酿·胺基’或 R3和&與其鍵結的碳原子一起形成c = 〇、c = s或, 或 R·2和其鍵結的氮原子以及和其鍵結的碳原子，可形成 C^C：9雜環烷基，雜芳基，聚雜芳基，非芳香系聚雜 環’或混合芳基和非芳基聚雜環； R5係選自H; Cl-c6烷基；c4_c9環烷基；C4_c9雜環烷 基；醯基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如：苯曱 基，雜芳基烧基，例如：η比咬基曱基；芳香系夕 環；非芳香系多環；混合芳基和非芳基多環；聚雜芳 基；非芳香系聚雜環；及混合芳基和非芳基聚雜環^ η、ηι、η2和ns可為相同或不同，且其獨立地選自〇到6之 間，當η丨介於1到6之間時，各碳原子可視需要且獨 立地被R3及/或R4取代； X和Y可為相同或不同，其獨立地選自H; _素.c c 烷基，如：ch3和cf3 ; N〇2 ; c(〇)Rl ; 0R9 ; SR9 ;4 CN及 NRwRh ; Κ·6係選自H，C「C6烧基；C4-C9環烷基；c4_c9雜環产 130312.doc 200911231 基；環烷基烷基’例如： 】如.環丙基甲基；芳基；雜芳 基，方基院基’例如.楚田# •本甲基和2-苯基乙烯基；雜 芳基院基，例如：η比％| . 丞 T 暴 ’ OR12 ;和 NR丨3R14 ; R7係選自 OR15 ’ SR|5， M〇)R16，s〇2R”，nr13r14和 nr12so2r6 ；

Re 係選自 h ; or15 ; nr,. n

KnR〗4 ’ 院基；c4-c9環烷 基；C^-C9雜環烧基；关美.w 方基，雜芳基；芳基烷基，例 如：苯甲基；及雜芳基煊其

土沉卷· 例如：0比0定基甲基； R9係選自C|-C4院基，例如：m 』如LH3和CF3 ; c(0)-烷基，例 如：C(0)CH3 ;和 C(〇)CF3 ;

Ri。和Rn係相同或不同’且獨立地選自H, C]_C4烷基和_ c(0)-烷基； R12係選自Η ; Cl_C6烧基；c4-c9環炫基；C4_C9雜環烷 基；G-C：9雜環烷基烷基；芳基；混合之芳基和非芳 基多％，雜芳基；芳基烷基，例如：苯甲基；及雜 芳基烧基，例如：<*比咬基曱基； R】3和R"係相同或不同，且獨立地選自H ; Ci_C6烷基； CrC9環烷基；G-C：9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳 基烷基，例如：苯甲基；雜芳基烷基，例如：吡啶 基曱基，胺基醯基，或 R"和Ru與彼等鍵結的氮原子一起形成（：4_(：9雜環烷基， 雜芳基’聚雜芳基，非芳香系聚雜環或混合芳基和 非芳基聚雜環；

Ri5係選自Η，（^-(：6炫基，C4-C9環院基，CVC9雜環烧 130312.doc 200911231 (基ch=，.雜芳基’芳基燒基，雜芳基烧基和 R16係選自貌基；C4_C9環燒基；C4_C9雜環烧基； 方基’雜芳基；聚雜芳基；芳基烧基 和（CH丄ZRl2 ;

Ri7係選自CVC6烷基；c c環燒 4 9衣机丞，C4-C9雜環烷基； 芳基；芳香系多環；雜芳基；芳基院基；雜芳基烧 基；聚雜芳基和NR13R14 ;

m是選自0到6之間的整數；和 Z係選自 Ο ; NR]3 ; s ;和 s(0)， 或其醫藥上可接受之鹽類。 未被取代"之適當含義指無取代基或僅有之取代基是 氫。 ii素取代基選自氣基、氯基H和縣，較佳為氟基 或氯基。 烷基取代基包括直鏈和側鏈Ci_C6烷基’除非另作說 明。適當直鏈和分支鏈Cl-C6烷基之實例包括甲基、乙 基、正丙基、2-丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基等 等。除非另作說明，否則烷基取代基同時包括未被取代之 烧基基團及可被如下一個或多個合適取代基取代之烷基基 團’包括不飽和鍵’亦即一個或以上的C-C雙鍵和C-C參 鍵；醯基；環烷基；自素；氧烷基；烷基胺基；胺基烷 基’醯胺基；與OR〗5，例如：烧氧基。烧基基團之較佳取 代基包括齒素、羥基、烷氧基、氧烷基、烷基胺基和胺基 130312.doc 200911231 烷基。 環烧基取代基包括c3-c9環烷基基團，例如：環丙基、 環丁基、環戊基和環己基等等，除非另作說明。除非另作 說明’否則環烧基取代基同時包括未被取代之環烷基基團 及可被如下一個或多個合適取代基取代之環烷基基團，包 括<^-〇：6烷基、鹵素、羥基、胺基烷基、氧烷基、烷基胺 基和〇Rls ’例如：烷氧基。環烷基基團之較佳取代基包括 鹵素、羥基、烷氧基、氧烷基、烷基胺基和胺基烷基。 上述討論之烷基和環烷基取代基也適合其他取代基之烷 基部分，例如：（不限於）烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基 烷基、雜芳基烷基、烷基磺醯基和烷基酯取代基等等。 雜環烧基取代基包括3到9員脂系環，例如：包含_個 選自氮、硫和氧的雜原子之4到7員脂系環。適當雜環院基 取代基實例包括料烧基、四氫十南基、四氫硫咬喃基、 底疋基》底嗪基、四氯吼喃基、嗎琳基、Μ•二氮雜環庚 坑、1，4-二氮雜環庚炫、M•氧氮雜環庚院和氧硫雜環 庚院。除非另作說明，㈣環未被取代或於碳原子上被如 下一個或多個適當之取代基取代，包括CVCW基；c4-c9 私坑基，方基；雜芳基；芳基貌基，例如 基烷基，例如：吡啶基甲Α ώ冬 雜方 〇R…· 足基甲基’齒素；胺基；烷基胺基和 取：戈被二坑氧基。除非另作說明，否則氮雜原子未被 取代或被如下取代基取代， 基，例如：笨甲基；雜芳二 4烧基；芳基院 胺㈣： 例如：°比咬基曱基；醯 基，胺基醯m料基和芳基續酿基。 130312.doc 200911231 環烧基烧基取代基包括式_(CH2)n5-環烷基的化合物，其 中n5為介於1到6之間之數字。適當的烷基環烷基取代基包 括環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基等等。該類取代 基未被取代’或烷基部分或者環烷基部分被適當的取代基 取代’包括如上所列烷基和環烷基之取代基。 芳基取代基包括未被取代的苯基和被如下一個或多個適 當的取代基取代之苯基，包括Cl_C6烷基；環烷基烷基， 例如：環丙基甲基；羧烷基；氧烷基；函素；硝基；胺 基；烧基胺基；胺基烷基；烷基酮；腈；羧烷基；烷基磺 醯基；胺基磺醯基；芳基磺醯基和〇Rl 5，例如：烷氧基。 較佳取代基包括CrC6烧基；環烧基，例如：環丙基曱 基；烷氧基；氧烷基；函素；硝基；胺基；烷基胺基；胺 基烷基；烷基酮；腈；羧烷基；烷基磺醯基；芳基磺醯基 和胺基磺醯基。適當的芳基實例包括0]-(:4烷基苯基、C1_ C4烷氧基苯基、三氟甲基苯基、曱氧基苯基 '羥乙基苯 基、二甲基胺基苯基、胺基丙基苯基、乙酯基苯基、甲磺 醯基苯基和甲苯磺醯基苯基。 芳香系多環包括萘基和被如下一個或多個適當的取代基 取代的萘基’包括CrC6烷基；烷基環烷基，例如：環丙 基甲基，氧烷基；鹵素；硝基；胺基；烷基胺基；胺基烷 基；烷基酮；腈；羧烷基；烷基磺醯基；芳基磺醯基；胺 基石黃醯基和〇R15，如：烷氧基。 雜芳基取代基包括具有包含一個或多個（例如：〖到4個） 選自氮、氧和硫的雜原子之5到7員芳香環的化合物。典型 130312.doc •12· 200911231 的雜芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三 唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、異噚唑基'吡嗪等等。除 非另作說明，否則雜芳基取代基未被取代或於碳原子上被 一個或多個如下適當的取代基取代，包括烷基，如上描述 之烷基取代基，和另一個雜芳基取代基◊氮原子未被取代 或由例如：R,3取代；尤其有用的氮取代基包括H、d_C4 烷基、醯基、胺基醯和磺醯基。

方基烷基取代基包括如下式之基團：_(CH2)n5_芳基， (CHJnsHCH-芳基）-(CH2)n5-芳基或 _(CH2)n5 iCH(芳基芳 基）’其中芳基和n5定義如上。該類芳基烷基取代基包括 苯甲基、2-苯乙基、N苯乙基、甲苯基_3_丙基、2•苯丙 基、一苯曱基、2-二苯乙基、5,5_二甲基_3_苯戊基等等。 方基烷基取代基未被取代，或於烷基部分基團或芳基部分 基團或二者依上述烷基和芳基取代基之方式被取代。 雜芳基烷基取代基包括如下式之取代基：_(CH2)n5_雜芳 基，其中雜芳基和n5定義如上，橋聯基團與該雜芳基部分 的-個碳原子或-個氮原子連接，例如：2_、3_或4_。比咬 基甲基Ή基甲基、啥琳基乙基和π比洛基丁基。雜芳基 取代基未被取代或被如上討論之雜芳基和烧基取代基取 代。 下式之取代基：-C(0)-(CH2)n-其中η、R13、r14和尺5為如上所 胺基醯基取代基包括如 C(H)(NR13R14)-(CH2)n-R5 , 述。適當的胺基醯基取代其七紅工扯、。> w ay 八I包括天然胺基酸和非天然胺基 酸’如：甘胺醯基，D-多脸航仗 τ # 巴胺醯基，L-賴胺醯基，D-或L-高 130312.doc 200911231 絲胺酸醯基，4-胺基丁醯基和±-3-胺基-4-己烯醯基。 非方香糸夕ί衣取代基包括一 ％•的和三環的稠環體系，其 中各環可以含4到9個組成原子和零個、一個或多個雙鍵及/ 或參鍵。非芳香系多環之適當實例包括萘滿、八氫茚、全 氫苯并環庚烯和全氫苯并-[f]_甘菊環。該等取代基未被取 代或依上述環烷基之方式被取代。 混合芳基和非芳基多環取代基包括二環的和三環的稠環 體系，其中各環含4到9個組成原子，並至少有一個芳環。 扣合芳基和非芳基多環的適當實例包括亞甲二氧苯基；雙 亞曱二氧苯基、1，2,3,4-四氫萘、二苯并環庚烷、二氫蒽 和9H-芴。該取代基未被取代或被硝基取代或依上述環烷 基之方式被取代。 t雜^基取代基包括二環的和三環的稠環體系，其中各 %含5到6個組成原子和一個或多個雜原子，如選自氧、氮 或硫中的1、2、3或4個雜原子，使得該稠環體系為芳香 系。聚雜芳基環體系的適當實例包括喹啉、異喹啉、d比啶 并吡嗪、。比咯并吡啶、呋喃并吡啶"引哚、苯并呋喃 '苯 并石 μ夫喃笨并吲哚、苯并噁。坐、。比洛并喹琳等等。除非 另作》兒明，否則聚雜芳基取代基未被取代或於碳原子上被 如下-個或多個適當的取代基取代，包括烧基，如上所述 之烷基取代基和式為_0_(CH2CH=CH(CH3)(CH2))i 3Η之取 代基。氮原子未被取代或被例如：取代，尤其有用的 氮取代基包括Η、Cl_C4烷基、醯基、胺基酿和磺醯基。 非芳香聚雜環取代基包括三環的和三環㈣環體系，其 130312.doc -14- 200911231 中=%含4到9個組成原子和一個或多個雜原子，例如：選 :虱、氮或硫中的1、2、3或4個雜原子，可以包含零個、 個或多個C_C雙鍵或參鍵。非芳香系聚雜環類的適當實 例包括己糖醇、順_全氫環庚并[b]Dp定基，十氯-苯并 _，4]氧氮雜環庚稀基，2,8.二氧雜二環[3,3,〇]辛燒，六 虱-嗔吩并似_吩，全氫㈣并[3,2帅㈣，全氯㈣ 并比咬’全氫]H-二環戊并[b，e]„比喃。除非另作說明否 則非芳香聚雜環取代基未被取代或於碳原子上被如下一個 或多個取代基取代，包括以’如上料之絲取代基。 =子未被取代或被例如：Rl3取代，尤其有用的氮取代 土匕括H、C丨-C4烷基、醯基、胺基酿基和磺醯基。 混合芳基和非芳基聚雜環類取代基包括二環的和三環的 稠環體系’各環含4到9個組成原子和一個或多個選自氧、 氣或硫中的雜原子’並至少有一個芳環。適當的混合芳基 和非方基聚雜環類實例包括2,3_二氫修…，心四氫噎 啉 5，11-一虱 _1〇H_ 二苯[b，e][1，4]二氮雜環庚烯、5H-二苯 开[b，e][l’4]二氮雜環庚烯、！，2_二氫n比略并[3,4_b⑴，5]苯 :二_庚婦、i，5_二氫+定并[2,3，μ]二氮雜環庚 雜％庚烯-5,。除非另作說明，否則混合芳基和非芳基聚 雜壞類取代基未被取代或於碳原子上被如下一個或多個適 當的取代基取代，包括_Ν_〇Η，=ν·〇η,烧基，如上所述 之烧基取代基4原子未被取代或被例如：〜取代；尤 其有用的氮取代基包括Η、Ci_c道基、醯基、胺基酿基和 130312.doc 200911231 磺醞基。 胺基取代基包括一級胺、二級胺和三級胺和呈鹽形式的 四級銨。胺基取代基的例子包括單-和二_烷基胺基、單-和 二-芳基胺基、單-和二-芳基烷基胺基、芳基-芳基烷基胺 基 '烷基-芳基胺基、烷基_芳基烷基胺基等等。 磺醯基取代基包括烷基磺醯基和芳基磺醯基，例如：甲 烷磺醯基、苯磺醯基和甲苯磺醯基等等。 醯基取代基包括如下式之取代基：_c(〇)_w，_〇c(〇)_w， -(：(0)-0-界或-(：(0州1113|114，其中'^是11】6、1^或環烷基烷 基。 醯胺基取代基包括如下式之取代基：-N(Ri2)C(〇)_W、 -N(R丨2)C(0)-0-W和-N(R丨2)C(〇)-NHOH，且 R12與 W定義如 上。 R2取代基HON-CCOhCHsCd)-芳基-烷基-是如下式之基 團：

較佳之各取代基包括如下： 鹵素或直鏈C!-C4烧基； Κ·2係選自Η、院基、C4-C9環烧基、C4-C9雜環院 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烧基、-(CH2)nC(〇)R6、胺基醯基和 _(cH2)nR7 ; 130312.doc 16 200911231 r3和R4係相同或不同，且獨立地選自η#«6烷基，或 h和I與其鍵結的碳原子一起形成c=〇、c=s或 c=nr8 ； R5係選自Η，Cl-c6烧基，c4_c9環烧基，C4_C9雜環炫 基’芳基’雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，芳香 系多環’非芳香系多環’混合芳基和非芳基多環， 聚雜芳基，非芳香系聚雜環，及混合芳基和非芳基 聚雜環； n、w〜和〜為相同或不同，且獨立地選自〇到6之間， 當〜選自1到6之間時，各碳原子未被取代或被心及/ 或R4取代； X和Y為相同或不同，且獨立地選自Ή，鹵素，C】_C4烷 基，CF3，N02，¢:(0)1，〇r9，SR9，CN 和 NRjqRh ； R6係選自H，cvc6烷基，C4_C9環烷基，c4_c9雜環烷 基，烷基環烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳 基烧基 ’ 〇Rl2 和 NRi3Ri4 ; R7係選自 0Ri5 ’ SR15 ’ s(〇)R16 ’ s〇2r17，皿13尺14和 NR12S02R6 ； R8係選自 H ; OR15，NR13R14，Cl-c6烧基，c4-C9環院 基；C4-C9雜環烧基；芳基；雜芳基；芳基烷基與雜 芳基烧基； R9係選自CVC4烷基和C(O)-烷基；

Rio和Rn係相同或不同，且獨立地選自Η、CVC4烧基和 130312.doc 200911231 -c(o)-烷基； R12係選自Η，（VC6烷基，c4-c9環烷基，c4_c9雜環烷 基，芳基’雜芳基’芳基院基和雜芳基烧芙. R〗3和R〗4係相同或不同’且獨立地選自H，c〗-C6院A , CVC9環烷基’ CVC9雜環烷基，芳基，雜芳基，芳 基烷基，雜芳基烷基和胺基醯基； R〗5係選自η，CVC6烷基’ c4-c9環烷基，c4_c9雜環烧 基’芳基’雜芳基’芳基烷基，雜芳基烷基和 (CH2)mZR12 ； R16係選自（^-(：6烷基；C4-C9環烷基；c4-C9雜環烧基； 芳基；雜芳基；芳基烧基；雜芳基烷基和 (CH2)mZR12 ； R17係選自Ci-Cg院基’ C4-C9環烧基；C4-C9雜環烧基； 芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基和NRi3RM ; m是選自0到6之間的整數；和 Z係選自 〇、NR13、S和 S(O); 或其醫藥上可接受之鹽類。 有用之式（I)之化合物包括化合物中、X、γ、^和R4 各自為Η，包括化合物中〜和“之一是〇，另一個是丨，尤 其 R2是 Η或-CH2-CH2-〇H。 一種適當異羥肟酸化合物種類具備式（Ia) 0

130312.doc 18· 200911231 其中 n4介於0到3之間； R2係選自H、Cl-C6烷基、c4_C9環烷基、C4_C9雜環烷 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烷基、-(CH2)nC(0)R6、胺基醯基和_(CH2)nR7 ;及 Rs疋雜^•基，雜芳基烧基，例如：。比。定基曱基；芳香系 多環；非芳香系多環；混合芳基和非芳基多環；聚 雜芳基或混合芳基和非芳基聚雜環類； 或其醫藥上可接受之鹽類。 另一種適當異羥肟酸化合物種類具備式（Ia) 0

其中 〜介於〇到3之間； R2係選自Η、CVC6烷基、C4-C9環烷基、c4-C9雜環烷 基'環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烷基、-(CH2)nC(0)R6、胺基醯基和 _(CH2)nR7 ; 心疋芳基，芳基烷基；芳香系多環；非芳香系多環和混 合芳基和非芳基雜環，尤其芳基，例如：對氟苯、 對氣苯、對·氧_Cl_C4烷基苯基，例如：對_甲氧基苯 基和對-Ci-C4烧基苯基；芳基燒基，例如：苯甲 基’鄰、間或對氟苯甲基，鄰、間或對氯苯甲基， 130312.doc -19- 200911231 鄰、間或對單、二或三-氧_Ci_c4烷基苯甲基，例 如：鄰、間或對曱氧基苯曱基，間，對_二乙氧基苯 曱基，鄰，間，對-三曱氧基苯甲基和鄰、間或對單、 一或二-C〗-C4烧基苯基，例如：對-甲基，間，間_二 乙基笨基； 或其醫藥上可接受之鹽類。 另一種有用之化合物種類具有式（Ib): 〇

^ (lb) ， 其中 R2係選自Η ; CVCe烷基；C4-C6環烷基；環烷基烷基， 例如：環丙基甲基；（CH2)2_4〇R21，其中r21是Η、甲 基、乙基、丙基和異丙基；和 RS是未被取代的1Η-吲哚-3-基、苯并呋喃-3-基或喹啉-3-基’或被取代的^•吲哚_3_基，如：5_氟_出_吲 哚-3-基或5-曱氧基-1H-吲哚-3-基，苯并呋喃-3-基或 喹啉-3-基； 或其醫藥上可接受之鹽類。

0 R

另一種有用之異羥肟酸化合物種類具有式（Ic): 130312.doc -20- 200911231 其中 包含Z1的環是芳香系或非芳 、 不货糸’其中非方環可以是飽 和或不飽和，

Zl是氧、硫或N-R20 ; R】8是H;f素；基（甲基、乙基、第三丁基）； 7衣烷基’芳基’例如：未被取代之苯基或被4_ H3或4-CF3取代之苯基；或雜芳基，如：2_呋喃 基，2-苯硫基或2·、3_或4_吼啶基； R2〇疋Η ’ CrCe烧基；Cl_C6院基_C3_C9環烧基，例如： 5衣丙基甲基·’芳基；雜芳基；芳基烷基，例如：苯 甲基，雜芳基烷基，例如：吡啶基甲基；醯基，例 如：乙醯基，兩醯基及苯甲醯基；或磺醯基，例 如.甲基％醯基，乙基績醯基，苯續醯基和甲苯磺 酿基； A,可為1、2或3個取代基，其各自為H ; 烷基；_〇Ri9 ，鹵素，烧基胺基；胺基烧基；齒素；或雜芳基烧 基，例如：吡啶基甲基； R】9係選自Η ; (VC6烷基；c4-c9環烷基；c4-C9雜環烷 基；芳基；雜芳基；芳基烧基’例如：苯甲基；雜芳 基烷基’例如：吡啶基甲基和 3H； R2係選自Η、C丨-C6烧基、C4-C9環烧基、C4-C9雜環炫 基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳 基烧基、-(CH2)nC(0)R6、胺基酿基和-(CH2)nR7 ; 130312.doc -21 - 200911231 v是0，1或2 ; Ρ介於0到3之間；和 q介於1到5之間且r是〇 ;或 q是0且r介於1到5之間； 或其醫藥上可接爻之鹽類。其他可變取代基定義如上。 尤其有用之式(IC)的化合物中’咖，或偶)。CH2〇H ，其中P介於1到3之間，尤其化合物;如化合物中 RH X和Y各自為H，其中q介於之間且犷是〇 ,或q 是山介於丨到3之間，尤其其中Ζ^Ν·^。在該類化合物 中’較佳R2為Η或偶偶顿；咖取值總和是】較佳。

另種有用之異羥肟酸化合物種類具有式（Id) R

(Id) Z1是氧、硫或N-R2〇 ; R18 是 Η ;鹵素；CVCi 桉 A γ w 1 6沉基（甲基、乙基和第三丁基）；

c3 C7%烷基’芳基，例如：未被取代的苯基或被4_ 〇CH3或4-CF3取代之笨基；或” L R20是 Η ; CVC6烷基，Cl-c,沪：ϋ。 6坑基_C3-C9環烷基，例如： 環丙基曱基；芳基；雜芸发. ” $基；芳基烧基，例如：苯 甲基’雜方基燒基，例士〇 · 列如.。比啶基曱基；醯基，例 130312.doc -22- 200911231 如.乙醯基，丙醯基和笨曱醯基；或磺醯基，例 如：甲基續酿基，乙基續醯基，苯磺醯基和甲苯續 醯基； 八！是1、2或者3個取代基， 或鹵素； 各自為Η、CVC6烷基、-〇RI9

R19係選自Η ; C〗-C6烷基 C4-C9環烷基；c4-C9雜環烷 基芳基，雜芳基，芳基院基，例如：苯曱基及雜 务基烧基，例如：0比。定基甲基. p介於0到3之間；和 q介於1到5之間且!*是〇 ;或 q是0且r介於1到5之間； 或其商藥上可接文之鹽類。其他可變取代基定義如上。 、、有用之式（Id)的化合物為其中〜是η或_(讯)仰側， 其中P介於1到3之間，女、扣&人u 1 1尤私化合物中，Ri是H ;例如：化合 物中111是1^\和γ各自盔 合目為Η，其中q介於1到3之間且r是

〇’或q是0且r介於1至,丨3夕^ 之間。在s亥類化合物中，r2為Η或 _CH2_CH2-〇H較佳且q和r取值總和是i較佳。

本發明更進一步地有關式（Ie)之化合物 0 R

130312.doc •23· 200911231 尤其有用式（Ie)之化合物右p θ μ、名《 口卿八百1118疋1·!、氟基、氣基、溴 基、c】-Cw基基團、被取代之Ci_C4炫基、C3_c7環炫基基 團、未被取代之苯I、對位被取代之苯基，冑雜芳基，例 如：n比咬環。 另-組有用之式（Ie)之化合物為其中是Η或_(CH2)pCH2〇H ，其中P介於1到3之間，尤其其中Ri*H ;例如：化合物中 R丨疋Η，X和γ各自為H，其中q介於丨到3之間且^是〇，或其 中q是〇且和r介於1到3之間。在該類化合物中，1為^1或 •CH^CH^OH較佳，且和q*r取值總和為丨較佳。該類化合 物中，p是1且R3和R4是Η較佳。 另一組有用之式（ie)之化合物為其tRi8*H、曱基、乙 基、第三丁基、三氟曱基、環己基、苯基、4_曱氧基苯 基、4·三氟曱氧基苯基、2_呋喃基和2_苯硫基，或2_、3_ 和4-吡啶基，其中2-呋喃基、2-苯硫基和2_、3-和4-吡啶基 未被取代或如上述雜芳基環之方式被取代；L是Η或 •(CH2)pCH2〇H ’其中ρ介於1到3之間；尤其其中R丨是η，χ 和Υ各自為Η，其中q介於1到3之間且Γ*〇，或其中q是〇且1> 介於1到3之間。在該類化合物中，&為H或_CH2_CH2_〇h 較佳且q和r取值總和是1較佳。 式（Ie)中Rm是^1或（：1-(：6烷基’尤其是η之化合物為如上 述式（Ie)之化合物每一亞屬之重要成員。 N-經基-3-[4-[[(2-羥乙基）[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺基] 甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺，N-羥基-3-[4-[[[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙稀醯胺和N-羥基-3-[4- 130312.doc -24- 200911231 [[[2-(2-曱基- *5 * W 基乙基卜胺基]曱基]苯基]_2Ε冬丙 烯醯胺或其醫藥上可虹， Τ接受之鹽類是式重要之式（Ie)化合物。 本發明更進一步右關. 7有關式（If)的化合物

Ο R

有用之式（If)化合物包括其中&是㈣《cH2)pCH2〇H， 其中p介於1到3之間，《其化合物中Rm ;例如：化合物 中Ri是Η，X和γ各自為H ’其中q介於)到3之間且犷是〇，或 ”中q是0且r ’丨於1到3之間。在該類化合物中，&為H或 -CH^CHrOH較佳且q* r取值總和是丨較佳。 >^&基-3-[4-[[[2-(苯并呋喃_3_基）_乙基]胺基]甲基]苯 基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽類是重要之式 (If)化合物。 如上所述化合物經常以醫藥可接受鹽類之形式使用。適 田時，醫藥上可接受鹽類之形式包括醫藥上可接受之鹼加 成鹽和酸加成鹽，例如：金屬鹽，如：鹼金屬鹽和鹼土金 屬鹽，銨鹽，有機胺加成鹽，胺基酸加成鹽和磺酸鹽。酸 加成鹽包括無機酸加成鹽，如：鹽酸鹽，硫酸鹽和磷酸 鹽；及有機酸加成鹽’如：烷基磺酸鹽’芳基續酸鹽，醋 酉欠ja·順丁稀一酸鹽’ S馬酸鹽，酒石酸鹽，轉檬酸鹽和 130312.doc •25- 200911231 ，例如：鋰鹽、鈉鹽和 乳酸鹽。金屬鹽的例子為鹼金屬鹽 鉀鹽，鹼土金屬鹽，例如：鎂鹽和鈣鹽，鋁鹽和鋅鹽。銨 鹽的例子為銨鹽和四曱銨鹽。有機胺加成鹽的例子為與嗎 啉和哌啶形成的鹽。胺基酸加成鹽的例子為與甘胺酸、苯 基丙胺酸、谷胺酸和賴胺酸形成的鹽。磺酸鹽包括甲磺酸 鹽、曱苯磺酸鹽酯和苯磺酸鹽。 式⑴範圍内之其他HDAI化合物及其合成法揭露於w〇 02/22577。WO 02/22577範圍内兩種較佳化合物是

• N-羥基_3_[4-[(2-羥乙基）{；2-(lH-吲哚-3-基）乙基}-胺基] 甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽類；和

• N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基]曱 基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺，或其醫藥上可接受之鹽類。 用於本發明之HDAC抑制劑在如上所述分析法中顯示之 IC5〇值介於50 nM和2500 nM之間較佳，介於250 nM和2000 nM之間更佳，介於500 nM和1250 nM之間最佳。 130312.doc -26- 200911231 :文所使用術語，，治療"包括對患有黑色素瘤或者處於該 癌症前期病人之治療，該治療將延緩病人疾病進展。 本發明係有關-種治療羅患黑色素瘤溫灰動物之方法， =對於需要如此治療之該類動物投與對黑色素瘤治療有 =之㈣基邻卿例基·則基）·乙基]_胺 土甲基]本基]-2E-2-丙婦醯胺或其醫藥上可接受之鹽類。 本發明係有關一種給罹患黑色素瘤之患者投與二基- 3_[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲峄 1 7 本-3-基）-乙基]•胺基]甲基]苯基]_ 2E-2-丙烯醯胺之酸加成鹽（乳酸加成鹽較佳）之方法。 習此相關技藝之人士完全能夠選擇相關測試模式來證明 本文所提及對黑色素瘤之有益效果。藉由以下描述之實 例、活體外測試和活體内測試或適當臨床研究，可以閣明 該種化合物之藥理學活性。適當臨床研究為例如：對羅患 黑色素瘤病人進行開放標示之_機設計劑量遞增研究 法。在該類研究中確定治療功效法為每4週評估一次腫瘤 大小’以投與安慰劑者為對照組。 + HDAC抑制劑之有效劑量可明所使狀特定合物或醫 藥組合物、用藥方式、治療黑色素瘤之類型或其嚴重性而 變化。給藥方式係根據許多其他因素選擇，包括病人腎功 能和肝功能。一般技術之内科醫生、臨床醫生或獸醫容易 即可做出決定’並開立預防、對抗或阻止病情進展所需有 效用量之化合物。 實例1對黑色素細胞株之單層細胞生長抑制分析法 MTT為一種用於測定細胞增生速度之比色測定法。黃色 130312.doc -27- 200911231 ^坐鑌mTT(3似二甲基售唾斗仏二苯基四氮嗤漠鹽） 曰被新陳代謝活性細胞還原，—部分藉由脫氫酶還原，產 生如NADH和NADPH的還原同莫私 疋7 u寺物。溶解所產生細胞内紫 色甲臢，並藉由分光光度分析法 T *疋篁。其產生的訊號與細 胞數量成正比。而之詳細說明如下，使用位於多孔組織 培養器皿中之6孔或9孔藥物滴定法進行試驗，其中，靠外 -排留空。細胞以介於1〇W個細胞-之間的密度分別 懸洋於完全培養基十，再加入到每孔中。添加之適宜培養 基為每孔為綱心24小時後，添加H^MTS溶液至-個 平板中，以敎添加化合物時的活性（τ。）。該平板於抓 下培養4小時，使用Softmax程式，於M〇i_]ar㈣丨㈤

Therm〇max(波長490 nm)上測量光密度。&作為試驗開始 時最初活性之參考值。 在接種24小時後（亦即測定Τ◦之相同時間點）開始添加化 合物。在一個96孔平板中，以平板邊緣為最高濃度下，依 每個化合物之前所計算^⑼值，連續稀釋4倍、2倍、i倍、 0.5倍、0.25倍和0.125倍。6種稀釋液分別進行三重覆，不 含細胞之靠外排留空的分析孔則添加全培養基。該化合物 係單獨或與N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基]H_吲哚_3_基）_乙 基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺（LBH589)—起添加至 平板中。平板自接種後開始於371下培養72小時。添加 MTS溶液（如同τ〇平板之方式）’ 4小時後讀數。為便於分析 資料，從各個試驗孔所得值中扣除僅含培養基（背景值）時 的平均值；取每一化合物三重覆稀釋液之平均值。下列公 130312.doc -28- 200911231 式用於計算生長百分比。 若 Χ>Τ〇，生長 ％=100x((X-T〇)/(GC-T0)) 若 Χ<τ。，生長 ％=100χ(Χ-Τ〇)/Τ〇 τ〇=τ〇平均值-背景值 GC=未處理組細胞平均值（三重覆）-背景值 X =化合物處理組細胞平均值（三重覆）-背景值 測定抑制細胞生長程度達到50%時所需之LBH589濃度， 作為IC5G，並測定降低細胞數量（殺滅細胞）至原始接種量 50%時所需之LBH589濃度，作為LD50。利用Microsoft Excel中由使用者自行定義之樣條函數，以”生長百分比”相 對於化合物濃度作圖，計算IC5G和LD5G。附表顯示：在黑 色素瘤細胞系中，LBH5 89具有抗增生和細胞毒性效應。 黑色素瘤細胞系 測定細胞生長抑制作用之 IC5〇 fnMl 測定細胞殺滅測量之 LDjo (nM) A3 75 32.66 77.83 A2058 17.81 58.96 SK-MEL-28 43.1 129.33 WM-266-4 26.36 73.05 RPMI-7951 27.6 71.63 SK-MEL-5 6.15 54.95 MeWo 34.5 157.64 G-361 8.09 51.44 用DMSO媒劑對照組或不同濃度的LBH589處理黑色素瘤 細胞系，持續3天。於塗覆細胞當天和處理後第三曰測定 細胞增生。藉由上述方法計算IC5〇和LD5〇值。由IC5〇值之 低毫微莫耳濃度顯示，LBH589對所有8個黑色素瘤細胞系 均具有有效的抗增生效果。LBH5 89亦對所測試細胞系顯 示強力細胞毒性效應，其LD5〇<l 60 nM。 130312.doc -29·

Claims (1)

1. 200911231 十、申請專利範圍：

   種HDAC抑制劑於製備 途。 供治療黑色素瘤 之藥劑上之用 2.如請求項1之用途 合物： 其中該HDAC抑制劑為具有式⑴之化

   其中 ΜΗ;自素；或直鍵Ci_C6烧基，尤其為甲基、乙基 或正丙基，該甲基、乙基與正丙基取代基未被取 代或被一個或多個如下所述之烷基取代基取代； R2係選自H; Cl-ClG烷基，較佳為〇1{6烷基，例如： 曱基、乙基或-CH2CH2-OH ; c4-c9環烷基；c4_Cg 雜環烷基；CfC9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例 如：環丙基曱基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例 如’本曱基’雜方基烧基’例如：〇比咬基曱基. _(CH2)nC(0)R6 ; -(CH2)n0C(0)R6 ;胺基醯基； HON-CXCO-CHsC^R!)-芳基-院基-及 _(CH2)nR7 ; R·3和&可為相同或不同’且各自為Η、烷基、醯 基或酿胺基，或 R3和R4與其鍵結的碳原子一起形成c = 〇、c=S或 C=NR8，或 R_2和其鍵結的氮原子以及Rs和其鍵結的碳原子，可形 130312.doc 200911231 成C4-C9雜環烷基，雜芳基，聚雜芳基，非芳香系 聚雜環’或混合芳基和非芳基聚雜環； R5係選自Η ; CVC6烷基；C4-c9環烷基；C4_C9雜環烷 基；酿基；#基；雜芳基；芳基烧基，例如：苯 甲基；雜芳基烷基，例如：吡啶基甲基；芳香系 多壤，非芳香系多if ;混合芳基和非芳基多環·， 聚雜芳基；非芳香聚雜環；及混合芳基和非芳基 聚雜環； & η、以、〜和h可為相同或不同，且其獨立地選自〇到6 之間，當111介於1到6之間日寺，各碳原子可視需要 且獨立地被r3及/或r4取代； X和Y可為相同或不同’且其獨立地選自H ;自素； C4烧基，例如：CH3 和 CF3; N〇2; c(〇)R〗；〇R9; SR9 ; CN及 NR10Rn ; R6係選自Cl-C6烧基；cvC9環烧基；c4_C9雜環烧 基；環烧基院基’例如：環丙基甲基；芳基；雜 芳基；芳基烷基’例如：#甲基和2•苯基乙烯 基；雜芳基烧基’例如：吼咬基甲基；〇Ri2;和 nRi3r14 ; h係選自 〇Rl5，SRl5，s(0)Rl6，s〇2Ri7，NR】3Ri4和 nRi2so2r6 ； h係選自 H;0Rl5;NRl3R丨4;Ci_C6院基；C4_C9環烧 基；C4-C9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基， 例如：笨甲基；及雜芳基貌基，例如：吼咬基甲 130312.doc 200911231 基； R9係選自Cl-c4烷基，例如：ch3和CF3 ; c(〇)-烷基， 例如：C(0)CH3 ;和 C(〇)CF3 ; 和Ru係相同或不同，且獨立地選自H，C广C4烷基 和-C(O)-烷基； 12係選自Η ; (VC6烷基；c4-c9環烷基；c4_c9雜環烷 基；CU-C9雜環烷基烷基；芳基；混合之芳基和非

   芳基多環；雜芳基；芳基炫基，例如：苯？基； 及雜芳基烷基，例如：吡啶基曱基； RI3和Rh係相同或不同 口且獨立地選自H ; (^匕烷 土，C4-C9環烧基；ρ ρ # 且，“ w e4_C9雜裱烷基；芳基；雜芳 基，方基院基，例I . W 如…… 苯甲基；雜芳基燒基，例 如比咬基甲基；鞍基醯基，或 Ri3和R]4與彼等鍵結的 氮—起形成C4-C9雜環烷基，雜 方基，聚雜方基，— ^s 邦方香系聚雜環或混合芳基和 非方基聚雜環； c4-c9環烷基，c4_c9雜環烷 芳基烷基，雜芳基烷基和 Ri5係選自Η，（^-(^6烷基 基，芳基，雜芳基， (CH2)mZRI2 ； R16係選自CVC6烷基；〇 ^ ^ 4<9環烷基；C4-C9雜環烧基； 方基，雜方基；聚雜 雜方基；芳基烷基；雜若兵烷 基和（CH2)mZRu ; 雜方暴烷 R!7係選自CVC6烷基；Γ ^ ^ Α ^ 4_ 9環烷基；C4-C9雜環烷基； 方丞’方香糸多環. ，雜芳基；芳基烷基；雜芳基 130312.doc 200911231 3. 烷基；聚雜芳基和NR13Rl4 ; ηι是選自〇到6之間的整數；和 Z係選自〇 ;胤13 ; S和S(O)， 或其醫藥上可接受之鹽類。 如請求項2之用途，jl中該式 〃中該式（1)之化合物為具有式（III)之 N-經基-3-[4-[[[2-(2-曱基-iH-呷啐 1 # w , 5丨水-3-基）-乙基]-胺基]曱 土]本基]-2E-2-丙稀醯胺： ( \

   (III) 或其醫藥上可接受之鹽類。 4.如請求項丨至3中任—項之用途 類。 其中该溫血動物為人 種治療黑色素瘤之方法

   物投與治療有效劑量之HDAC；；制劑對有此需要之溫血動 之方法，“括對有此需要之溫血斑 ，口療有效劑量之式（1)之化合物：

   Rl係Η ;鹵素；或直鏈Ci_c6烷基 尤其為曱基、乙基 130312.doc 200911231 或正丙基，該甲基、乙基與正丙基取代基未被取 代或被一個或多個如下所述之烷基取代基取代； R2係選自Η ; CVCw烷基’較佳為Ci-C6烷基，例如： 曱基、乙基或-CH2CH2-OH ; C4-C9環烧基；C4-C9雜環 烷基；C4-C9雜環烷基烷基；環烷基烷基，例如：環 丙基甲基；芳基；雜芳基；芳基烷基，例如：苯甲 基；雜芳基烷基，例如：吡啶基甲基；_(CH2)nc(0)f^

   ，-(CH2)n〇C(0)R6 ;胺基醯基；HON-C(O)- CH=C(R〗）-芳基-烧基_ ;及 _(CH2)nR7 ; R3和R4係相同或不同，且各自為H、C]_C6烷基、醯基 或醯胺基，或 R3和I與其鍵結的碳原子一起形成或 c=nr8 ’ 或 汉2和其鍵結的氮原子以及R3和其鍵結的碳原子，可形

   仏雜環烷基’雜芳基，聚雜芳基，非芳香系 聚雜椒，或混合芳基和非芳基聚雜環； R5係選自其·〇 η 其.舶1 6烷基，C4_C9環烷基；cvu環烷 土，酿基；芳基；雜矣萁.^分 „ «. ” 土，方基烷基，例如：苯 〒基’雜芳基烧基，例如： 客提. ％疋基甲基；芳香系 ，非芳香系多環；混人^: Α 聚雜婪甘 匕0方基和非芳基多環； ” 基；非芳香系聚雜環· $a 基聚雜環； 雅衣’及處合芳基和非芳 130312.doc 200911231 獨立地被R3及/或114取代； X和Y為相同或不同，且獨立地選自H;鹵素；Cl-C4炫 基’如：CH3和 CF3 ; n〇2 ;(：(0)&; 〇R9 ; sr9 ; CN及 NR10Rn ; R6係選自H ; CVC6烷基；c4-C9環烷基；c4-C9雜環烷 基；環烷基烷基，例如：環丙基甲基；芳基；雜 芳基；芳基烷基，例如：苯曱基和2_苯基乙烯

   基；雜芳基烷基，例如：吡啶基甲基；;和 NR丨3R丨4 ; 係選自 OR15，SR15，s⑼Rl6，s〇2Ri7，NR】3Ri4和 NR12S02R6 ； 係選自 Η ; OR丨5 ; NR13Rl4 ; Cl_C6院基；C4-C9環烷 基；CcC9雜環烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基， 例如.笨曱基，及雜芳基烧基，例如··吼咬基甲 基； R9係選自Cl-c4烷基，例如：Ch3和Cf3 ; c(〇)_烷基， 例如：c(o)ch3 ;和c(〇)cf；5 ; Ιο和Rn係相同或不同，且獨立地選自H，C1_C4烷基 和-c(0)-烷基； Rl2係選 基； 自Η CVC6燒基；C4_C9環烧基；雜環烧 C4-C9雜環烷基烷基；芳基；混合芳基和非芳 基多環；雜芳基；芳基烧基，例如：苯甲基；及 雜芳基烧基’例如：啦σ定基甲基； 心和r14係相同或不同，且獨立地選自Η ·，烧 130312.doc 200911231 C9雜環烧基；芳基；雜芳 基；C4-C9環烧基；c _ 基；芳基烷基，例如 “，邪 ,.^ ^ 本甲基，雜方基烷基，例 如·吡啶基甲基；胺基醯基，或 R〗3和Ru與彼等鍵結的氮— ^ . 起形成C4-C9雜環烷基，雜 方土，t雜方基，非若悉备 F方杳系聚雜％或混合芳基和 非芳基聚雜環； R15係選自Η ’ CVC6烷基， 基’芳基，雜芳基， (CH2)mZR12 ; C4-C9環燒基，c4_c9雜環烷 芳基院基’雜芳基烷基和 Ri6係選自烷基，（：4-(：9環烷基；c4-c9雜環烷基； 芳基，雜芳基；聚雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷 基和（cH2)mZR12 ; 係選自CpCe烷基；C4-C9環烷基；c4-C9雜環烷基； 芳基；芳香系多環；雜芳基；芳基烷基；雜芳基 燒基；聚雜芳基和NR13R14 ; m是選自0到6之間的整數；和 z係選自 〇 ; NRl3 ; s ;和 s(0)， 或其醫藥上可接受之鹽類。 士 °月求項5之方法，其中該式⑴之化合物為具有式（III)之 N-羥基'3-[4-[[[2_(2-甲基-1H-吲哚-3-基）_乙基]-胺基]甲 基]苯基]-2E-2-丙婦醯胺: 130312.doc (III) 200911231 〇

   .OH N H 或其醫藥上可接受之鹽類。 8.如請求項5之方法，其中該溫血動物為人類。 130312.doc 200911231 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   130312.doc