CN109641859A - Hiv潜伏的激活剂 - Google Patents

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布拉德·斯利布斯
达米安·弗朗西斯·约翰·珀塞尔
乔纳森·雅各布森
莎伦·勒温
威廉·阮
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Inst Medical W & E Hall
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Abstract

本发明涉及激活在潜伏感染细胞中的HIV表达的新颖化合物。更具体地，本发明涉及包含该新颖化合物的药物组合物及其在激活在潜伏感染细胞中的HIV表达中的用途。此外，本发明还涉及包含与抗HIV疗法化合物组合的该新颖化合物的药物组合物及其在治疗在动物和人类两者中的HIV感染中的用途。本发明还提供了用于制备这些化合物的手段。

Description

HIV潜伏的激活剂
发明领域
本发明涉及激活在潜伏感染细胞中的HIV表达的新颖化合物。更具体地，本发明涉及包含该新颖化合物的药物组合物及其在激活在潜伏感染细胞中的HIV表达中的用途。此外，本发明还涉及包含与抗HIV疗法化合物组合的该新颖化合物的药物组合物及其在治疗在动物和人类两者中的HIV感染中的用途。本发明还提供了用于制备这些化合物的手段(means)。
发明背景
用组合抗逆转录病毒疗法(combination antiretroviral therapy)(cART)治疗HIV-1感染已经大大降低了死亡率，并且对于带有HIV生活的人，预期寿命现在已经正常。然而，治疗必须终身进行，并且不存在治愈。如果cART停止，则由于长寿命的、潜伏感染的CD4+T细胞和其他储库(reservoir)的长期存在，病毒将在2-3周内反弹到治疗前水平(pre-treatment level)(Deeks，2013；Lewin 2014)。当前的cART消除了活性病毒复制，但是对潜伏的HIV感染不具有任何活性。潜伏是许多病毒的共同特征，但是在HIV的情况下，当病毒能够进入宿主基因组并且将前病毒DNA整合到宿主基因组中但不产生子代病毒以完成病毒复制循环时，发生潜伏。然而，在某些刺激后，传染性病毒可以被释放。潜伏感染的细胞通常不表达病毒蛋白，并且因此对免疫识别不可见。
一种消除潜伏感染的细胞的策略是特异性地激活潜伏病毒，以揭示其在稀缺细胞(scarce cell)中的位置，因此它们可以用cART成功地治疗。已知激活潜伏HIV的化合物，一般称为潜伏逆转剂(latency reversing agent)(LRA)，包括T细胞丝裂原例如佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(phorbol myristate acetate)(PMA)和植物血凝素(PHA)、蛋白激酶C(PKC)激动剂、布罗莫结构域抑制剂(bromodomain inhibitor)例如JQ1(+)和/或表观遗传改性药物(epigenetic modifying drug)，包括组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂。然而，丝裂原、PKC激动剂和HDAC抑制剂缺乏对潜伏HIV的特异性，并且改变了大量宿主基因的基因表达(Archin 2012；Elliot 2014)。此外，这些药物具有多种潜在的副作用。
因此，存在对以下的未满足的需求：在潜伏感染的细胞中特异性地激活HIV表达以揭示其在稀缺细胞中的位置，但是以不破坏正常细胞基因表达的方式。
本说明书中对任何现有技术的引用不是承认或暗示该现有技术构成任何司法管辖区中的公知常识的一部分或该现有技术可以合理地被预期为由本领域技术人员理解为、视为与其他现有技术的部分相关和/或与其他现有技术的部分组合。
发明概述
在一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物：
或其盐、溶剂化物或前药
其中
A1、A2、A3、A4和A5独立地选自由CR'、NR”、O和S组成的组，其中A5可以存在或可以不存在；
R'选自由H、C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、CONR5R6、卤素、CF3、CF2H和CN组成的组；
R”选自H和C1-C4烷基，其中R”可以存在或可以不存在；
R1选自H和C1-C4烷基；
Y选自O和NH；
其中当Y是NH且A5是CH时，任选地Y和A5一起形成咪唑环，使得所述化合物具有以下结构：
W选自由C1-C4烷基、NH、N(C1-C4烷基)和O组成的组；
Z选自由C1-C4烷基、(CH2)mO、(CH2)mNH、(CH2)mN(CH3)组成的组，并且m是0或1，其中当W是O时，m是1；
可选择地，W和Z一起形成任选地被取代的哌嗪环或哌啶环，使得所述化合物具有以下结构：
J选自CH2和(CH2)2，其中J可以存在或可以不存在，p是1或2，并且q是0或1；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自由CH、N、NH、O和S组成的组，其中X5可以存在或可以不存在；
每个R2独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、CN、CF3、F、Cl、Br、羟基、硝基、OR6、COR6、CO2R6、CONR5R6、CONHSO2R5、SO2NHCOR5、CONR5OR6、C1-C4烷基NR5R6、C1-C4烷基OR6、NR5R6、NR5COR6、NR7CONR5R6和NR5CO2R6；
n是0-3；
R5和R6独立地选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C1-C4烷基)C6-C10芳基和(C1-C4烷基)C5-C10杂芳基；
可选择地，当R5和R6结合至相同的原子时，它们形成任选地被取代的C3-C10环烷基或C3-C10杂环基；
R7选自H和CH3。
式I的化合物中的某些是先前已知的，然而，它们在激活细胞中的潜伏HIV病毒的方法中的用途是令人惊讶的。式I的化合物中的许多先前不是已知的。
在一个方面中，提供了组合物，该组合物包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，提供了用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面中，提供了用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的方法，该方法包括向受试者施用有效量的组合物，该组合物包含式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面中，提供了用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的方法，该方法包括向受试者施用与治疗有效量的一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的有效量的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面中，提供了用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的方法，该方法包括向受试者施用与治疗有效量的一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的有效量的组合物，该组合物包含式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面中，提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的用途。
在另一个方面中，提供了包含式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的用途。
在另一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的用途。
在另一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的包含式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的用途。
在又一个方面中，提供了根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，用于在激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达中使用。
在又一方面中，提供了包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物，用于在激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达中使用。
在又一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，用于在治疗在需要其的受试者中的HIV感染中使用。
在又一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物，用于在治疗在需要其的受试者中的HIV感染中使用。
在又一个方面中，提供了根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，当被使用时，其用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达。
在又一个方面中，提供了包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物，当被使用时，其用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达。
在又一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，当被使用时，其用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染。
在又一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物，当被使用时，其用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染。
除非另有特别说明，否则本文中的任何实施方案应当被视为在加以必要的修改后适用于任何其他实施方案。
本公开内容不受限于本文描述的具体实施方案的范围内，实施方案仅意图用于示例性的目的。功能性等同产品、组合物和方法清楚地在如本文描述的本发明的范围内。
在整个说明书中，除非另有特别说明或上下文另有要求，否则对单个步骤、物质的组合物、步骤的组或物质的组合物的组的引用应当被视为涵盖一个和多于一个(即一个或更多个)这些步骤、物质的组合物、步骤的组或物质的组合物的组。
除非在上下文另有要求的情况下，否则如本文使用的术语“包含(comprise)”和该术语的变型，例如“包含(comprising)”、“包含(comprises)”和“包含(comprised)”，不意图排除另外的添加物、组分、整数或步骤。
本发明的另外的方面和前述段落中描述的方面的另外的实施方案将从通过实例方式给出的以下描述中并参考附图而变得明显。
附图简述
图1.作为化合物1的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(luminescence output)(其代表HIV表达的再激活)。
图2.作为化合物2的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图3.作为化合物3的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图4.作为化合物4的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图5.作为化合物5的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图6.作为化合物6的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图7.作为化合物7的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图8.作为化合物8的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图9.作为化合物9的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图10.作为化合物10的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图11.作为化合物11的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图12.作为化合物12的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图13.作为化合物13的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图14.作为化合物14的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图15.作为化合物15的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图16.作为化合物16的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图17.作为化合物17的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图18.作为化合物18的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图19.作为化合物19的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图20.作为化合物20的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图21.作为化合物21的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图22.作为化合物22的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图23.作为化合物23的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图24.作为化合物24的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图25.作为化合物25的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图26.作为化合物26的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图27.作为化合物27的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图28.作为化合物28的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图29.作为化合物29的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图30.作为化合物30的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图31.作为化合物31的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图32.作为化合物32的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图33.作为化合物33的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图34.作为化合物34的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图35.作为化合物35的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图36.作为化合物36的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图37.作为化合物37的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图38.作为化合物38的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图39.作为化合物39的浓度的函数的在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复驱动的荧光素酶报告基因表达的发光输出(其代表HIV表达的再激活)。
图40.在左侧作为化合物1、7和39的浓度的函数的、在FlipIn.FM HEK293细胞中HIV-1长末端重复(LTR)驱动的叩头虫红(click beetle red)(CBR)荧光素酶报告基因表达的相对发光输出(其代表HIV表达的再激活)和互补的脱靶巨细胞病毒(complimentaryoff-target cytomegalovirus)(CMV)立即早期启动子(immediate early promoter)驱动的叩头虫绿(CBG)荧光素酶报告基因的发光输出(其代表全基因激活(global geneactivation))，以及在T细胞HIV潜伏期的J-Lat10.6模型中HIV LTR驱动的绿色荧光蛋白(GFP)报告基因的激活，该模型使用并入了作为脱靶基因激活的量度的非特异性CMV驱动的红色荧光报告基因(dsRED)的细胞。
图41a.使用已知的HIV潜伏逆转剂(latency reversing agent)(LRA)和根据本发明的化合物在白细胞除去法样品(leukapheresis sample)中诱导HIV-1基因表达。通过白细胞除去法从抗逆转录病毒疗法上的HIV+供体分离的休眠记忆CD4+ T细胞(restingmemory CD4+ T cell)使用已知的LRA连同JQ1(+)再激活持续72小时并且与根据本发明的化合物DP#6(化合物41)、DP#14(化合物7)和DP#16(化合物64)相比较，所述LRA包括还被称为N-羟基-N'-苯基辛二酰胺(suberanilohydroxamic acid)的伏立诺他(vorinostat)(Vor)、另一种异羟肟酸帕比司他(panobinostat)(Pan)和缩肽罗咪酯肽(depsipeptideRomidepsin)(Rom)，它们都是HDACi，所述JQ1(+)是已知抑制布罗莫结构域蛋白的BET家族的噻吩并三唑并二氮杂所述布罗莫结构域蛋白包括BRD2、BRD3和BRD4。该图示出了通过qPCR检测的作为每125ng的全细胞RNA中HIV-1 RNA的绝对拷贝数的HIV-1 RNA，连同未刺激的细胞(Unstim)、媒介物二甲基亚砜(DMSO)阴性对照和佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)丝裂原阳性对照。误差棒代表n＝4或n＝5供体的标准偏差。
图41b.使用已知的LRA和根据本发明的化合物在白细胞除去法样品中诱导HIV-1基因表达。通过白细胞除去法从抗逆转录病毒疗法上的HIV+供体分离的休眠记忆CD4+ T细胞使用已知的(伏立诺他，Vor；帕比司他，Pan；罗咪酯肽，Rom；和JQ1(+))以及根据本发明的化合物(DP#6(化合物41)、DP#14(化合物7)和DP#16(化合物64))再激活持续72小时。该图示出了通过qPCR检测的作为相对于未刺激基线的倍数变化的HIV-1 RNA，连同未刺激细胞(Unstim)、媒介物二甲基亚砜(DMSO)阴性对照和佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)丝裂原阳性对照。误差棒代表n＝4或n＝5供体的标准偏差。
图41c.使用已知的LRA和根据本发明的化合物在白细胞除去法样品中诱导HIV-1基因表达。通过白细胞除去法从抗逆转录病毒疗法上的HIV+供体分离的休眠记忆CD4+ T细胞使用已知的(伏立诺他，Vor；帕比司他，Pan；罗咪酯肽，Rom；和JQ1(+))以及根据本发明的化合物(DP#6(化合物41)、DP#14(化合物7)和DP#16(化合物64))再激活持续72小时。该图示出了通过qPCR检测的HIV-1 RNA，其作为在未刺激基线和作为100％的佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)丝裂原激活的阳性对照之间归一化的值。误差棒代表n＝4或n＝5供体的标准偏差。
图42a.使用已知的LRA和DP#14(化合物7)在白细胞除去法样品中协同诱导HIV-1基因表达。通过白细胞除去法从抗逆转录病毒疗法上的HIV+供体分离的休眠记忆CD4+ T细胞使用单独的或组合的已知的(JQ1(+))和新颖的LRA(DP#14(化合物7))再激活持续72小时并且通过qPCR检测HIV-1 RNA。每125ng的全细胞RNA中HIV-1 RNA的绝对拷贝数被示出，连同未刺激细胞(Unstim)、媒介物二甲基亚砜(DMSO)阴性对照和佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)丝裂原阳性对照。误差棒代表n＝4或n＝5供体的标准偏差。
图42b.使用已知的LRA和DP#14(化合物7)在白细胞除去法样品中协同诱导HIV-1基因表达。通过白细胞除去法从抗逆转录病毒疗法上的HIV+供体分离的休眠记忆CD4+ T细胞使用单独的或组合的已知的(JQ1(+))和根据本发明的化合物(DP#14(化合物7))再激活持续72小时并且通过qPCR检测HIV-1 RNA。对于未刺激细胞(Unstim)、媒介物二甲基亚砜(DMSO)阴性对照和佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)丝裂原阳性对照示出了相对于未刺激基线的倍数变化。误差棒代表n＝4或n＝5供体的标准偏差。
图42c.使用已知的LRA和DP#14(化合物7)在白细胞除去法样品中诱导HIV-1基因表达。通过白细胞除去法从抗逆转录病毒疗法上的HIV+供体分离的休眠记忆CD4+ T细胞使用单独的或组合的已知的(JQ1(+))和根据本发明的化合物(DP#14(化合物7))再激活持续72小时并且通过qPCR检测HIV-1 RNA。该图示出了通过qPCR检测的HIV-1 RNA，其作为在未刺激基线和作为100％的佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)丝裂原激活的阳性对照之间归一化的值。误差棒代表n＝4或n＝5供体的标准偏差。
图43.使用根据本发明的化合物在J.Lat10.6细胞系模型中增强诱导HIV-1基因表达。J.Lat10.6潜伏感染的T细胞系用本发明的4种化合物DP#6(化合物41)、DP#14(化合物7)、DP#18(化合物65)和DP#19(化合物73)来处理，并且被再激活持续48小时。关于GFP表达，通过流式细胞术测量HIV-1再激活。误差棒代表n＝3实验的标准偏差。
图44.在FlipIn.FM模型中用JQ1(+)和DP#14(化合物7)的协同再激活。用单独的以10μm的以及组合的JQ1(+)和DP#14(化合物7)治疗HIV-1潜伏期的FlipIn.FM模型，并且在治疗后48小时测量HIV-1基因表达。误差棒代表n＝3实验的标准偏差。OPTI代表单独的介质，没有DP#14。
图45.在J.Lat10.6模型中用JQ1(+)和DP#14(化合物7)的协同再激活。用单独的以10μm的以及组合的JQ1(+)和DP#14(化合物7)治疗HIV-1潜伏期的J.Lat10.6模型，并且在治疗后48小时测量HIV-1基因表达。误差棒代表n＝3实验的标准偏差。OPTI代表单独的介质，没有DP#14。
图46.在FlipIn.FM模型中用PFI-1(+)和DP#14(化合物7)的协同再激活。用单独的以10μm的以及组合的PFI-1和DP#14治疗HIV-1潜伏期的FlipIn.FM模型，并且在治疗后48小时测量HIV-1基因表达。误差棒代表n＝3实验的标准偏差。OPTI代表单独的介质，没有DP#14。
图47.在J.Lat10.6模型中用PFI-1(+)和DP#14(化合物7)的协同再激活。用单独的以10μm的以及组合的PFI-1和DP#14治疗HIV-1潜伏期的J.Lat10.6模型，并且在治疗后48小时测量HIV-1基因表达。误差棒代表n＝3实验的标准偏差。OPTI代表单独的介质，没有DP#14。
具体实施方式
在一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物：
或其盐、溶剂化物或前药
其中
A1、A2、A3、A4和A5独立地选自由CR'、NR”、O和S组成的组，其中A5可以存在或可以不存在；
R'选自由H、C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、CONR5R6、卤素、CF3、CF2H和CN组成的组；
R”选自H和C1-C4烷基，其中R”可以存在或可以不存在；
R1选自H和C1-C4烷基；
Y选自O和NH；
其中当Y是NH且A5是CH时，任选地Y和A5一起形成咪唑环，使得所述化合物具有以下结构：
W选自由C1-C4烷基、NH、N(C1-C4烷基)和O组成的组；
Z选自由C1-C4烷基、(CH2)mO、(CH2)mNH、(CH2)mN(CH3)组成的组，并且m是0或1，其中当W是O时，m是1；
可选择地，W和Z一起形成任选地被取代的哌嗪环或哌啶环，使得所述化合物具有以下结构：
J选自CH2和(CH2)2，其中J可以存在或可以不存在，p是1或2，并且q是0或1；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自由CH、N、NH、O和S组成的组，其中X5可以存在或可以不存在；
每个R2独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、CN、CF3、F、Cl、Br、羟基、硝基、OR6、COR6、CO2R6、CONR5R6、CONHSO2R5、SO2NHCOR5、CONR5OR6、C1-C4烷基NR5R6、C1-C4烷基OR6、NR5R6、NR5COR6、NR7CONR5R6和NR5CO2R6；
n是0-3；
R5和R6独立地选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C1-C4烷基)C6-C10芳基和(C1-C4烷基)C5-C10杂芳基；
可选择地，当R5和R6结合至相同的原子时，它们形成任选地被取代的C3-C10环烷基或C3-C10杂环基；
R7选自H和CH3。
在一个实施方案中，A5是存在的，优选地A5是CH。在优选的实施方案中，A5不存在，使得该化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，该化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，该化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，该化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，A1选自CH和N，优选地A1是N。
在另一个实施方案中，A2选自CH、N、N(CH3)和O，优选地A2是CH。
在又一个实施方案中，A3选自CH、C(CH3)、C(CH2CH3)、C(Br)、C(Cl)、C(CN)、C(CF3)和N(CH3)，优选地A3选自C(CH3)、C(Br)、C(Cl)和C(CN)，更优选地A3是C(CH3)。
在另一个实施方案中，A4选自S、O、CH和NH，优选地A4是S。
在优选的实施方案中，A1、A2、A3、A4和A5形成不包含彼此相邻的2个杂原子的环。在一个实施方案中，该环不包含彼此相邻的2个氮杂原子。在另一个实施方案中，该环不包含彼此相邻的2个氧杂原子。在又一个实施方案中，该环不包含彼此相邻的氮杂原子和氧杂原子。
在优选的实施方案中，R1是H。
在另一个优选的实施方案中，Y是O。
在另一个实施方案中，W是C1-C4烷基，优选地W是(CH2)2。
在另一个实施方案中，Z选自C1-C4烷基和(CH2)mO，优选地Z选自CH2、(CH2)2和(CH2)O，更优选地Z是(CH2)O。
在另一个实施方案中，X1、X2、X3和X4各自是CH。
在一个实施方案中，X5是存在的，优选地X5是CH。
在一个实施方案中，每个R2独立地选自由Br、Cl、CH3、CF3和CN组成的组，优选地每个R2独立地选自Br和Cl。
在优选的实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，R2位于3位和4位，使得该化合物具有以下形式：
在优选的实施方案中，该化合物选自由以下组成的组：
在特别优选的实施方案中，该化合物选自由以下组成的组：
还更优选的是以下化合物：
在一个实施方案中，该化合物选自由以下组成的组：
在另一个实施方案中，该化合物选自由化合物40至化合物87组成的组。
在另一个实施方案中，该化合物选自由化合物42至化合物87组成的组。
在一个实施方案中，该化合物不选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，该化合物不选自由以下组成的组：
本文中通常使用标准命名法来描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，将理解的是，除非另有说明，否则所有的光学异构体及其混合物都被涵盖。具有两个或更多个不对称元素的化合物也可以作为非对映体的混合物存在。此外，具有碳-碳双键的化合物可以以Z形式和E形式存在，其中除非另有说明，否则化合物的所有异构形式都被包括在本发明中。在化合物以各种互变异构形式存在的情况下，所列举的化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是意图涵盖所有互变异构形式。所列举的化合物还意图涵盖其中一个或更多个原子被同位素替代的化合物，同位素即具有相同原子数但不同质量数的原子。作为一般实例，并且不是限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括11C、13C和14C。
具有一个或更多个立体中心的、根据本文提供的式的化合物具有至少50％的对映体过量。例如，这样的化合物可以具有至少60％、70％、80％、85％、90％、95％或98％的对映体过量。这些化合物的一些实施方案具有至少99％的对映体过量。将明显的是，单一对映体(光学活性形式)可以通过以下来获得：不对称合成，由光学纯的前体的合成，生物合成或外消旋体的拆分，例如酶促拆分或通过常规方法的拆分，例如在拆分剂存在下的结晶，或使用例如手性HPLC柱的色谱法。
如本文使用的，术语“烷基”指的是具有从1个至12个碳原子或在其之间的任何范围的碳原子的直链或支链的烃基团，即其包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。烷基基团任选地被取代基取代，多取代度是被允许的。如本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基及类似烷基。
如本文使用的，术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”和“C1-C6烷基”指的是如上文定义的烷基基团，该烷基基团包含至少1个且分别至多3个、4个或6个碳原子，或在其之间的任何范围的碳原子(例如包含2-5个碳原子的烷基基团也在C1-C6的范围内)。在使用术语“C0-C2烷基”的情况下，可以不存在烷基基团，或者包含1个或2个碳原子的烷基基团。
作为被取代的烷基的实例，术语–(C1-C4烷基)N(C1-C4烷基)2包括–CH2N(CH3)2、–(CH2)2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2N(iPr)(CH3)及类似基团。
如本文使用的，术语“卤素(halogen)”指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，并且术语“卤代(halo)”指的是卤素基团氟代(-F)、氯代(-Cl)、溴代(-Br)和碘代(-I)。优选地，“卤代”是溴代或氯代。
如本文使用的，术语“环烷基”指的是非芳香族环状烃环。以类似的方式，术语“C3-C7环烷基”指的是具有从3个至7个碳原子或在其之间的任何范围的非芳香族环状烃环。例如，C3-C7环烷基基团还将包括包含4个至6个碳原子的环烷基基团。烷基基团如上文定义，并且可以被取代。可用于本发明的示例性的“C3-C7环烷基”基团包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文使用的，术语“杂环(heterocyclic)”或“杂环基(heterocyclyl)”指的是饱和的或具有一个或更多个不饱和度的非芳香族杂环，其包含一个或更多个选自S、S(O)、S(O)2、O或N的杂原子取代。杂环基基团可以通过其结构的任何原子连接，包括杂原子。术语“C3-C7杂环基”指的是具有从3个至7个碳原子的非芳香族环状烃环，其包含如本文所述的一个或更多个杂原子取代。杂环部分可以被取代，多取代度是被允许的。术语“C3-C7杂环基”还包括包含C4-C5、C5-C7、C6-C7、C4-C7、C4-C6和C5-C6的碳原子的杂环基基团。优选地，杂环包含4个至6个碳原子和一个或两个杂原子。更优选地，杂环包含五个碳原子和一个杂原子，或四个碳原子和两个杂原子取代，或四个碳原子和一个杂原子，或四个碳原子和两个杂原子取代。这样的环可以任选地与一个或更多个其他“杂环”或环烷基环稠合。“杂环”部分的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、氧杂环丁烷、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪基、2,4-哌嗪二酮、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、吗啉、硫代吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩及类似杂环。
环烷基和杂环基基团可以被如下所述的任何合适的取代基取代。
作为被取代的杂环基团的实例，术语“(C0-C4烷基)C3-C7杂环基”包括不包含作为在化合物和杂环之间的连接基的烷基基团的杂环基团，或包含作为在化合物和杂环之间的连接基的含有1个、2个、3个或4个碳原子的烷基基团的杂环基团(例如杂环、-CH2-杂环或-CH2CH2-杂环)。烷基连接基可以与杂环基基团的任何原子结合，包括杂原子。这些杂环中的任何一个都可以被进一步取代。
被取代的环烷基基团和杂环基基团可以被如下所述的任何合适的取代基取代。
如本文使用的，术语“芳基”指的是任选地被取代的苯环或者指的是与一个或更多个任选地被取代的苯环稠合以形成例如蒽环体系、菲环体系或萘环体系的任选地被取代的苯环体系。“芳基”基团的实例包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基及其被取代的衍生物。优选的芳基基团包括芳氨基基团、芳烷基基团、芳烷氧基基团、杂芳基基团。
如本文使用的，术语“杂芳基”指的是单环的五元、六元或七元的芳香族环，或者指的是包含至少一个单环的五元、六元或七元的芳香族环的稠合的双环或三环的芳香族环体系。这些杂芳基环包含一个或更多个氮、硫和/或氧杂原子，其中N-氧化物和硫的氧化物及二氧化物是允许的杂原子取代，并且可以任选地被多至三个成员取代。本文使用的“杂芳基”基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、氧代吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基及其被取代的形式。
如本文使用的“取代基”指的是共价地结合至感兴趣的分子内的原子的分子部分。例如，“环取代基”可以是诸如卤素、烷基基团或本文所述的其他取代基的部分，其共价地键合至为环成员的原子，优选地碳原子或氮原子。如本文使用的术语“被取代的”意指在指定原子上的任何一个或更多个氢被从指示的取代基中的选择物所替代，条件是不超过指定原子的正常化合价，并且该取代导致稳定的化合物，即可以被分离、表征和测试生物活性的化合物。
如在整个说明书中使用的术语“任选地被取代的”或“可以被取代”及类似术语表示该基团可以被或可以不被一个或更多个非氢取代基基团进一步取代或稠合(以便形成多环体系)。对于本领域技术人员来说，用于特定官能团的合适的化学上可行的取代基是明显的。
取代基的实例包括但不限于：
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6羟基烷氧基、C3-C7杂环基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫烷基(C1-C6alkylsulfanyl)、C1-C6烷基亚磺酰基(C1-C6alkylsulfenyl)、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰氨基、烷基羧基、烷基羧酰胺、氧代、羟基、巯基、氨基、酰基、羧基、氨基甲酰基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、芳酰基、芳酰基氨基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰基氧基、杂芳酰基氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、脲基或C1-C6全氟烷基。在一个实施方案中，环状取代基或杂环取代基可以与该环状基团或杂环基团从其中被取代的部分中的碳形成螺环取代基。
在适当的情况下，这些基团中的任何一个可以被任何上述基团进一步取代。例如，烷基氨基或二烷基氨基、C1-C6烷氧基等。
在某些实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，其中提供了本文描述的两种或更多种优选实施方案的组合。
在本发明的另外的方面中，提供了新颖的式(I)的化合物。
在又一个方面中，提供了组合物，该组合物包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，提供了用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的方法，该方法包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面中，提供了用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的方法，该方法包括向受试者施用有效量的组合物，该组合物包含式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面中，提供了用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的方法，该方法包括向受试者施用与治疗有效量的一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的有效量的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面，提供了用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的方法，该方法包括向受试者施用与治疗有效量的一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的有效量的组合物，该组合物包含式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药。
在另一个方面中，提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的用途。
在另一个方面中，提供了包含式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的用途。
在另一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的用途。
在另一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的包含式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的用途。
在又一个方面中，提供了根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，用于在激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达中使用。
在又一个方面中，提供了包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物，用于在激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达中使用。
在又一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，用于在治疗在需要其的受试者中的HIV感染中使用。
在又一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物，用于在治疗在需要其的受试者中的HIV感染中使用。
在又一个方面中，提供了根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，当被使用时，其用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达。
在又一个方面中，提供了包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物，当被使用时，其用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达。
在又一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药，当被使用时，其用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染。
在又一个方面中，提供了与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的包含根据式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或前药的组合物，当被使用时，其用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染。
如本文使用的，术语“有效量”意指将引发例如由研究者或临床医生正在寻找的组织、系统、动物或人类的生物学或医学应答的药物或药学剂的量。此外，术语“治疗有效量”意指与未接受这样的量的相应受试者相比，导致疾病、紊乱或副作用的改进的治疗、愈合、预防或改善，或者疾病或紊乱的进展速率的降低的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
如本文所描述的，激活在潜伏感染细胞中的HIV表达包括对病毒的完全的激活和部分的激活。在一个实施方案中，激活HIV表达是完全的激活。在另一个实施方案中，激活HIV表达是部分的激活。
在某些情况下，本发明的化合物在与布罗莫结构域抑制剂组合施用时可以更有效地激活潜伏感染细胞中的HIV表达。
人类细胞内基因表达的过程需要完成许多步骤，包括打开与组蛋白压紧的DNA异染色质进入和通过乙酰化组蛋白结合的开放结构的常染色质，这极大地促进了RNA转录因子的进入。HDACi药物通过增加组蛋白乙酰化来促进RNA转录因子的进入。然而，需要许多另外的步骤来完成蛋白的成功表达，并且对于潜伏的HIV前病毒DNA，病毒Tat蛋白通过还激活基因表达中的许多后续步骤来充当自扩增潜伏逆转剂。这些包括：(1)促进DNA结合转录因子例如核因子κ1B(NF-κB)的核可用性，这大大增加了RNA转录络合物在T细胞中的组装；(2)负转录延伸因子(negative transcription elongation factor)(NTEF)的置换(displacement)，所述负转录延伸因子具有两种成分—包含Spt4和Spt5的DSIF络合物以及具有四个亚单元的负延伸因子(NELF)，所述DSIF络合物与抑制延伸的RNA聚合酶II(RNApol II)的未磷酸化形式的羧基末端结构域(CTD)结合；(3)募集正转录延伸因子b(p-TEFb)，其募集细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)并且磷酸化RNA聚合酶II(RNA pol II)的羧基尾端上的丝氨酸残基，以增强进行性RNA转录的动力学；(4)募集甲基转移酶，该甲基转移酶向新生RNA中加入m7G-帽结构(m7G-cap structure)，该结构随后用于组装核糖体翻译因子用于蛋白合成；(5)募集mRNA剪接因子，例如SRSF 1和SRSF 2蛋白，所述mRNA剪接因子促进产生病毒必需调节蛋白Tat和Rev所需的正确mRNA剪接；(6)募集其他表观遗传蛋白，包括乙酰基转移酶和甲基转移酶络合物，例如SET-1b和EZH2络合物，它们修饰与HIV DNA和RNA相关的蛋白并且还修饰一些病毒蛋白质，包括Tat本身，以进一步调节病毒基因表达。
HIV基因表达的下游步骤的关键调节因子之一是布罗莫结构域和末端外(bromodomain and extra-terminal)(BET)蛋白的家族，包括BRD2和BRD4，它们包含具有高序列保守性(sequence conservation)的两个氨基末端布罗莫结构域和末端外(ET)结构域。BRD4在细胞中执行各种功能，著名的是其与活性形式的P-TEFb的化学计量缔合，这与抑制性7SK snRNP络合物中P-TEFb的结合相互排斥。BRD4已经被认为是以下的因子：该因子通过使得RNA Pol II的CTD中丝氨酸2磷酸化来募集P-TEFb用于大多数RNA Pol II依赖性转录延伸。BRD4的两个布罗莫结构域都可以同时结合乙酰化组蛋白和P-TEFb，特别是在存在HDACi的情况下，其中组蛋白乙酰化增加了BRD4:P-TEFb对RNA Pol II的募集。噻吩并三唑二氮杂化合物JQ1作为小分子抑制剂被开发，其与BET蛋白中布罗莫结构域的乙酰基-赖氨酸识别基序结合并且抑制BRD4和P-TEFb之间的相互作用。
因为HIV的表达在许多步骤中被调节，所以可能需要化合物的组合来充分优化通过Tat或甚至通过T细胞激活实现的HIV基因表达的激活。因此，本发明人将新颖的LRA与布罗莫结构域抑制剂，特别是JQ1(+)和PFI1组合施用。这些组合示出为协同作用。
布罗莫结构域抑制剂可以包括任何合适的抑制剂，例如PFI-1和JQ1。
式(I)的化合物的盐优选地是药学上可接受的，但是将理解的是，非药学上可接受的盐也落在本公开内容的范围内，因为这些在制备药学上可接受的盐中可用作中间体。
术语“药学上可接受的”可以被用于描述任何药学上可接受的盐、水合物或前药或在施用于受试者之后能够(直接或间接)提供式(I)的化合物或其活性代谢物或残基的任何其他化合物。
合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸的盐或药学上可接受的有机酸的盐，所述无机酸为诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，所述有机酸为诸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹宁酸、抗坏血酸和戊酸。
碱式盐(base salt)包括但不限于与药学上可接受的阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵形成的盐、烷基铵例如由三乙胺形成的盐、烷氧基铵例如与乙醇胺形成的盐，以及由乙二胺、胆碱或氨基酸例如精氨酸、赖氨酸或组氨酸形成的盐。关于药学上可接受的盐的类型及其形成的一般信息是本领域技术人员已知的并且是如在一般教科书例如“Handbookof Pharmaceutical salts”P.H.Stahl,C.G.Wermuth,第1版,2002,Wiley-VCH中所描述的。
在是固体的化合物的情况下，本领域技术人员将理解，本发明的化合物、剂和盐可以以不同的结晶或多晶型形式存在，所有这些都意图是在本发明和指定式的范围内。
术语“多晶型物”包括式(I)的化合物的任何结晶形式，例如无水形式、含水形式、溶剂化物形式和混合溶剂化物形式。
式(I)意图涵盖适用时溶剂化以及未溶剂化形式的化合物。因此，式(I)包括具有所示结构的化合物，包括水合形式或溶剂化形式，以及非水合形式和非溶剂化形式。
如本文使用的，术语“溶剂化物”指的是由溶质(在本发明中，式(I)的化合物或其盐或前药)和溶剂形成的可变的化学计量的络合物。出于本发明的目的，这样的溶剂可以不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选地，使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的实例包括而不限于水、乙醇和乙酸。最优选地，使用的溶剂是水。
碱性含氮基团可以用诸如以下的剂来季铵化：低级烷基卤化物例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯；以及其他的剂。
“前药”是化合物，其可以不完全满足本文提供的化合物的结构要求，但在施用于受试者或患者后，在体内被改性以产生本文提供的式(I)的化合物。例如，前药可以是如本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、羧基、胺或巯基基团被结合至以下的任何基团的化合物：当被施用至哺乳类受试者时，所述任何基团裂解以分别形成游离的羟基、羧基、氨基或巯基基团。前药的实例包括但不限于本文提供的化合物内的醇官能团和胺官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物、磷酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物。本文提供的化合物的前药可以通过以下来制备：以使得修饰在体内被裂解以产生母体化合物的方式修饰化合物中存在的官能团。
前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链共价地连接至式(I)的化合物的游离的氨基和酰氨基基团的化合物。氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、norvlin、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链共价地结合至上述式(I)的取代基的化合物。
式(I)的化合物及其前药可以是蛋白的活性位点的共价不可逆的或共价可逆的抑制剂。
药物组合物可以由根据式(I)的化合物配制成用于任何合适的施用途径，包括，例如局部(例如，透皮施用或眼部施用)、口服施用、含服施用、鼻腔施用、阴道施用、直肠施用或肠胃外施用。如本文使用的术语肠胃外包括皮下注入、皮内注入、血管内注入(例如静脉内注入)、肌肉内注入、脊椎注入、颅内注入、鞘内注入、眼内注入、眼周注入、眶内注入、滑膜内注入和腹膜内注入，以及任何类似的注入或输注技术。在某些实施方案中，呈适合于口服使用或肠胃外使用的形式的组合物是优选的。合适的口服形式包括例如片剂、糖锭、锭剂、含水悬浮液或油性悬浮液、可分散的粉末或粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊或糖浆剂或酏剂。对于静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用或腹膜内施用，一种或更多种化合物可以与无菌水溶液组合，该无菌水溶液优选地与接受者的血液是等渗的。这样的制剂可以通过以下来制备：将固体活性成分溶解在水中以产生水溶液，所述水包含生理相容性物质例如氯化钠或甘氨酸并且具有与生理条件相容的缓冲的pH；并且使所述溶液无菌。制剂可以存在于单位容器或多剂量容器中，例如密封的安瓿或小瓶。成分的实例描述在Martindale–The ExtraPharmacopoeia(Pharmaceutical Press,London 1993)和Martin(编辑),Remington'sPharmaceutical Sciences中。
在本说明书的上下文中，术语“施用(administering)”和包括“施用(administer)”和“施用(administration)”的该术语的变型，包括通过任何合适的手段将本发明的化合物或组合物接触、应用、递送或提供至有机体或表面。
对于在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中HIV表达的激活，根据本发明的生物活性化合物的剂量可以在宽的限度内变化，并且可以根据个人需要进行调节。根据本发明的活性化合物通常以有效量施用。优选的剂量范围在从约0.1mg至约140mg每千克体重每天(例如约0.5mg至约7g每名患者每天)。日剂量可以作为单一剂量或以多剂量来施用。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于被治疗的受试者和特定的施用模式而变化。剂量单位形式通常将包含在约1mg至约500mg之间的活性成分。
然而，将理解的是，用于任何特定受试者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、和排泄率、药物组合(即其他药物被用于治疗该受试者)、以及经历疗法的特定疾病的严重程度。如果化合物是局部施用而不是全身施用，并且是用于预防而不是治疗，则剂量通常将较低。这样的治疗可以按照需要的频率并且持续由治疗医师认为必要的时间段被施用。本领域技术人员将理解，待施用的式(I)的化合物的剂量方案或治疗有效量可能需要针对每个个体被优化。药物组合物可以包含在约0.1mg至2000mg的范围内、优选地在约0.5mg至500mg的范围内、并且最优选地在约1mg和200mg之间的活性成分。约0.01mg/kg体重至100mg/kg体重、优选地在约0.1mg/kg体重和约50mg/kg体重之间的日剂量可以是合适的。日剂量可以以一次至四次给药每天来施用。
还将理解的是，可能需要不同的剂量以激活HIV在潜伏感染细胞中的表达。有效量的剂是导致HIV在潜伏感染细胞中的表达在统计学上显著增加的量。
对于体外分析，可以通过使用如在本文定义的生物测试中描述的基于细胞的筛选测定来确定在潜伏感染细胞中HIV表达的激活。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和“疗法(therapy)”在本文中被用于指的是治愈性疗法、预防性疗法(prophylactic therapy)和预防性疗法(preventativetherapy)。因此，在本公开内容的上下文中，术语“治疗”涵盖治愈、改善或缓和HIV感染和/或相关疾病或其症状的严重程度。
“抗HIV病毒疗法化合物”在本文中被用于指的是任何抗HIV病毒疗法，包括但不限于拉米夫定、齐多夫定、洛匹那韦、利托那韦、阿巴卡韦、替诺福韦、依法韦仑、恩曲他滨、利匹韦林、度鲁特韦、阿扎那韦(atazanavir)、地瑞纳韦(darunavir)和雷特格韦(raltegravir)。
“受试者”包括任何人类或非人类的哺乳动物。因此，除了可用于人类治疗之外，本发明的化合物还可以用于哺乳动物的兽医治疗，包括伴侣动物和农场动物，例如但不限于狗、猫、马、牛、绵羊和猪。
本发明的化合物可以连同如上所述的药物载体、稀释剂或赋形剂一起施用。
本文描述的方法和化合物通过以下说明性且非限制性的实施例来描述。
实施例
合成实施例1
一般合成方案
化学的一般描述
本发明的化合物可以按照下文说明的用于制备化合物E的程序来制备。
步骤1.将苯酚(A)在碱性条件下用烷基卤衍生物(B)来烷基化。典型的碱包括氢化钠、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾。反应通常在诸如THF、DMF或乙腈的溶剂中进行，并且反应典型地在冷却下进行或者可以在加热下进行。还可以加入催化量的烷基碘化物(例如NaI)。
苯酚A的烷基化还可以在Mitsunobu条件下通过使苯酚与醇衍生物(B2)在诸如三苯基膦的膦和诸如偶氮二羧酸二乙酯(diethylazodicarboxylate)的偶氮二羧酸酯衍生物的存在下反应来实现。
酯C的水解可以在本领域技术人员熟知的酸性或碱性条件下实现。产生的酸D然后可以在酰胺偶联条件下偶联至杂环胺衍生物以得到E。典型的条件使用肽偶联试剂，例如碳二亚胺(例如EDCI)、磷鎓衍生物(例如PyBOP)、脲鎓物质(uronium species)(例如TBTU)或相关物质(例如HATU)；在环境温度冷却或在加热的情况下进行；并且在诸如DMF或二氯乙烷的溶剂中进行。
将理解的是，上述方法是说明性的，并且反应顺序可以按上述顺序的替代顺序进行。还可以使用本领域技术人员熟知的程序进行如上所述制备的化合物的另外的阐述，以制备本发明的化合物。
代表性的合成程序
中间体C
在0℃，将氢化钠(在矿物油中的60％)(769mg，19.4mmol)加入到在DMF(10mL)中的4-氯-3-甲基苯酚(2.5g，17.4mmol)的搅拌溶液中。在15min的搅拌之后，在0℃经1min逐滴加入在DMF(2mL)中的溴丁酸乙酯(3.75g，19.4mmol)的溶液。然后将溶液在20℃搅拌持续16h。加入2N HCl并且溶液用Et2O(2×)提取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且在真空中浓缩。粗材料通过用100％CyHex至35％EtOAc/CyHex洗脱的柱色谱法纯化，以产生作为油的标题化合物(2.9g，65％)。1H NMR(CDCl3):δ7.22(d,J 8.7Hz,1H),6.79-6.77(m,1H),6.69-6.65(m,1H),4.23-4.12(m,2H),4.04-3.96(m,2H),2.57(m,2H),2.35(s,3H),2.16-2.09(m,2H),1.33-1.25(m,3H)。
中间体D
将在THF(20mL)和水(20mL)的溶液中的中间体C(2.8g，10.9mmol)和LiOH.H2O(916mg，21.9mmol)在20℃搅拌持续4h。然后将溶液用2N HCl酸化并用Et2O(2×40mL)提取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩以给出作为白色固体的产物(2.4g，96％)。1H NMR(d6-DMSO):δ7.29-7.21(m,2H),6.78(s,1H),6.70-6.65(m,1H),4.02-3.97(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.17-2.08(m,2H)。
化合物1
将在DCE(5mL)中的中间体D(50mg，0.22mmol)、5-甲基-2-氨基噻唑(25mg，0.22mmol)、EDCI(42mg，0.22mmol)和DMAP(2.6mg，0.02mmol)在45℃搅拌持续16h。反应用10％柠檬酸溶液(10mL)猝灭并用DCM(2×10mL)提取。然后有机层用10％NaHCO3溶液(1×15mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。固体用Et2O磨碎，并且过滤出以给出白色固体(45mg，63％)。1H NMR(CDCl3):δ7.28-7.22(m,1H),7.20-7.19(m,1H),7.12(1H,s),6.75(m,1H),6.66(dd,J 10.9和2.2Hz),4.06-4.03(m,2H),2.76(t,J 7.20Hz,2H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),2.28-2.23(m,2H)。MS,m/z＝325[M+H]+,327。
下文例示的化合物按照与上文概述的方法类似的方法产生。
化合物2
1H NMR(CDCl3):δ7.22(dd,J 6.7和2.2Hz,2H),7.11(s,1H),(dd,J 6.8和2.2Hz,2H),4.06(t,J 5.8Hz,2H),2.76(t,J 7.32Hz,2H),2.42(s,3H),2.31-2.22(m,2H)。MS,m/z＝311[M+H]+,313。
化合物3
1H NMR(CDCl3):δ7.31-7.21(m,5H),6.78(s,1H),2.79-2.71(m,2H),2.55-2.47(m,2H),2.40(s,3H),2.17-2.10(s,2H)。MS,m/z＝261[M+H]+。
化合物4
1H NMR(CDCl3):δ7.32-7.17(m,5H),7.03(s,1H),2.68(t,J 7.4Hz,2H),2.54(t,J6.9Hz,2H),2.42(s,3H),1.85-1.70(m,4H)。MS,m/z＝275[M+H]+。
化合物5
1H NMR(CDCl3):δ8.01(s,1H),7.34-7.28(m,2H),7.01-6.90(m,3H),4.12(t,J5.5Hz,2H),2.81(t,J 7.1Hz,2H),2.34-2.25(m,2H)。MS,m/z＝288[M+H]+。
化合物6
1H NMR(CDCl3):δ7.31-7.25(m,2H),7.15(s,1H),6.98-6.88(3H,m),4.09(t,J5.8Hz,2H),2.84-2.76(m,4H),2.31-2.23(m,2H),1.32(t,J 7.5Hz,3H)。MS,m/z＝291[M+H]+。
化合物7
1H NMR(CDCl3):δ7.42(s,1H),7.42-7.27(m,2H),6.99-6.90(m,3H),4.09(t,J5.6Hz,2H),2.77(t,J 7.1Hz,2H),2.32-2.23(m,2H)。MS,m/z＝341[M+H]+,343。
化合物8
1H NMR(CDCl3):δ7.35-7.27(3H,m),6.99-6.89(3H,m),4.09(t,J 5.7Hz,2H),2.77(t,J 7.2Hz,2.32-2.23(m,2H)。MS,m/z＝297[M+H]+,299。
化合物9
1H NMR(CDCl3):δ7.48(s,1H),7.33-7.26(m,2H),6.99-6.89(m,3H),4.10-4.02(m,2H),2.74-2.68(m,2H),2.27-2.12(m,2H)。MS,m/z＝315[M+H]+。
化合物10
1H NMR(CDCl3):δ8.53(bs,1H),8.13-8.11(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.98-6.88(m,4H),4.10-4.05(m,2H),2.67-2.62(2H,m),2.39(s,3H),2.26-2.21(m,2H)。MS,m/z＝271[M+H]+。
化合物11
1H NMR(CDCl3):δ7.55(d,J 8.9Hz,2H),7.11(s,1H),6.95(d,J 8.6Hz,2H),4.14(t,J 5.9Hz,2H),2.77(t,J 7.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.34-2.27(m,2H)。MS,m/z＝345[M+H]+。
化合物12
1H NMR(CDCl3):δ7.33-7.29(m,2H),7.10(d,J 0.9Hz,1H),6.98(d,J 2.7Hz,1H),6.73(dd,J 8.7和3.0Hz,1H),4.06(t,J 7.1Hz,2H),2.77(t,J 7.2Hz,2H),2.43(3H,s),2.30-2.25(m,2H)。MS,m/z＝345[M+H]+,347。
化合物13.
1H NMR(CDCl3):δ7.37(d,J 9.1Hz,2H),7.11(s,1H),6.76(d,J 9.0Hz,2H),4.06(t,J 5.9Hz,2H),2.75(t,J 7.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.31-2.22(m,2H)。MS,m/z＝355[M+H]+,357。
化合物14
1H NMR(CDCl3):δ7.49-7.44(m,2H),7.09(s,1H),7.01-6.99(s,m),6.70-6.64(m,2H),4.06(t,J 5.8Hz,2H),2.76-2.71(m,2H),2.42(s,3H),2.31-2.25(m,2H)。MS,m/z＝389[M+H]+,391。
化合物15
1H NMR(d6-DMSO):δ7.62(d,J 8.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.19(d,J 2.9Hz,1H),6.86(dd,J 8.9和2.8Hz,1H),4.04(t,J 6.2Hz,2H),2.60(t,J 6.9Hz,2H),2.08-1.98(m,2H)。MS,m/z＝455[M+H]+,453,457。
化合物16
1H NMR(d6-DMSO):δ7.55-7.48(m,2H),7.18(d,J 2.6Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),4.04(t,J 6.3Hz,2H),2.60(t,J 7.1Hz,2H),2.08-2.01(m,2H)。MS,m/z＝411[M+H]+,409,413。
化合物17
1H NMR(d6-DMSO):δ7.53(s,1H),7.27(d,J 8.7Hz,1H),6.89(d,J 3.0Hz),6.76(dd,J 8.5和2.8Hz,1H),3.98(t,J 6.2Hz,2H),2.59(t,J 7.2Hz,2H),2.07-1.98(m,2H)。MS,m/z＝391[M+H]+,389。
化合物18
1H NMR(d6-DMSO):δ7.62(d,J 8.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.18(d,J 2.9Hz,1H),6.86(dd,J 8.9和2.88Hz,1H),4.04(t,J 6.2Hz,2H),2.60(t,J 7.3Hz,2H),2.08-2.01(m,2H)。MS,m/z＝411[M+H]+,409,413。
化合物19
1H NMR(d6-DMSO):δ7.50-7.47(m,2H),7.16(d,J 2.9Hz,1H),6.90(dd,J 8.9和2.9Hz,1H),4.01(t,J 6.2Hz,2H),2.58(t,J 7.2Hz,2H),2.03-1.98(m,2H)。MS,m/z＝365[M+H]+,367。
化合物20
1H NMR(d6-DMSO):δ7.47(s,1H),7.25(d,J 8.8Hz,1H),6.87(d,J 2.9Hz,1H),7.73(dd,J 8.9和3.1Hz),3.96(t,J 6.2Hz,2H),2.58(t,J 7.3Hz,2H),2.24(3H,s),2.05-1.96(2H,m)。MS,m/z＝345[M+H]+,347。
化合物21
1H NMR(d6-DMSO):δ8.34(s,1H),7.60(d,J 8.9Hz,1H),7.15(d,J 2.1Hz,1H),6.83(dd,J 9.1和2.7Hz,1H),4.03(t,J 5.9Hz,2H),2.65(t,J 6.2Hz,2H),2.08-1.99(m,2H)。MS,m/z＝400[M+H]+,402。
化合物22
1H NMR(d6-DMSO):δ7.59(d,J 8.9Hz,1H),7.16(d,J 2.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.83(dd,J 8.9和2.9Hz,1H),4.01(t,J 6.3Hz,2H),2.72(q,J 7.5Hz,2H),2.54(t,J 7.4Hz,2H),2.04-1.95(m,2H),1.19(t,J 7.5Hz,3H)。MS,m/z＝403[M+H]+,405。
化合物23
1H NMR(CDCl3):δ7.50(s,1H),7.29-7.23(m,2H),6.98-6.85(4H,m),4.09(t,J5.9Hz,2H),2.82-2.77(m,2H),2.31-2.25(m,2H)。MS,m/z＝263[M+H]+。
化合物24
1H NMR(d6-DMSO):δ7.30-7.24(m,1H),6.94-6.88(m,1H),4.00(t,J 6.3Hz,2H),2.66-2.60(m,5H),2.09-2.00(m,2H)。MS,m/z＝278[M+H]+。
化合物25
1H NMR(d6-DMSO):δ7.27-7.22(m,2H),6.91-6.85(m,3H),3.98(t,J 6.3Hz,2H),2.68(t,J 7.3Hz,2H),2.07-2.00(m,2H)。MS,m/z＝342[M+H]+,344。
化合物26
1H NMR(d6-DMSO):δ7.30-7.24(m,2H),6.94-6.87(m,3H),4.04(t,J 6.3Hz,2H),2.74(t,J 7.3Hz,2H),2.13-2.04(m,2H)。MS,m/z＝332[M+H]+。
化合物27
1H NMR(d6-DMSO):δ7.40(brs,1H),7.28-7.22(m,2H),6.92-6.87(m,3H),4.03-3.98(m,2H),3.07-3.02(m,2H),2.07-2.03(m,5H)。MS,m/z＝261[M+H]+。
化合物28
1H NMR(d6-DMSO):δ7.28-7.23(m,2H),6.92-6.88(m,3H),3.99(t,J 6.3Hz,2H),2.63(t,J 7.1Hz,2H),2.06-1.96(m,2H)。MS,m/z＝316[M+H]+。
化合物29
1H NMR(d6-DMSO):δ10.65(s,1H),8.39(d,J 2.5Hz,1H),8.07(d,J 8.9Hz,1H),7.97(dd,J 8.9和2.6Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),6.91-6.87(m,3H),3.97(t,J 6.4Hz,2H),2.56(t,J 7.4Hz,2H),2.04-1.95(m,2H)。MS,m/z＝335[M+H]+,337。
化合物30
1H NMR(d6-DMSO):δ8.69(s,1H),8.30(d,J 8.9Hz,1H),8.16(dd,J 8.9和2.7Hz),7.29-7.24(m,2H),6.94-6.89(m,3H),4.01(t,J 6.33Hz,2H),2.63(t,J 7.3Hz,2H),2.07-2.00(m,2H)。MS,m/z＝325[M+H]+。
化合物31
1H NMR(d6-DMSO):δ10.35(s,1H),7.51(d,J 2.2Hz,1H),7.30-7.24(m,2H),6.93-6.89(m,3H),6.43(s,1H),3.97(t,J 6.4Hz,2H),3.72(s,3H),2.45(t,J 7.4Hz,2H),2.03-1.94(m,2H)。MS,m/z＝260[M+H]+。
化合物32
1H NMR(d6-DMSO):δ9.90(s,1H),7.82(s,1H),7.34(s,1H),7.28-7.23(m,2H),6.92-6.87(m,2H),3.96(t,J 6.4Hz,2H),3.75(s,3H),2.39(t,J 7.26Hz,2H),2.02-1.93(m,2H)。
化合物33
1H NMR(d6-DMSO):δ7.62(s,1H),7.29-7.22(m,2H),6.93-6.87(m,3H),4.04-3.95(m,2H),2.85(t,J 7.3Hz,2H),2.21(s,3H),2.07-1.98(m,2H)。MS,m/z＝262[M+H]+。
化合物34
1H NMR(d6-DMSO):δ10.86(s,1H),7.28-7.22(m,2H),6.92-6.87(m,3H),6.61(s,1H),3.96(t,J 6.4Hz,2H),2.52-2.48(m,2H),2.34(s,3H),2.02-1.93(m,2H)。MS,m/z＝261[M+H]+。
化合物35
1H NMR(d6-DMSO):δ7.85(d,J 8.8Hz,1H),7.28(d,J 2.4Hz,1H),7.08-7.03(m,2H),4.13(t,J 6.2Hz,2H),2.55(t,J 7.4Hz,2H),2.31(s,3H),2.07-1.98(m,2H)。MS,m/z＝336[M+H]+。
化合物36
1H NMR(d6-DMSO):δ7.11(d,J 8.4Hz,1H),6.88(d,J 2.4Hz,1H),6.71(dd,J 8.37和2.5Hz),4.00(t,J 6.0Hz,2H),2.59(t,J 7.3Hz,2H),2.31(s,3H),2.17-2.06(m,2H)。MS,m/z＝325[M+H]+。
化合物37
1H NMR(d6-DMSO):δ7.10(s,1H),7.76(2H,s),3.97(t,J 6.2Hz,2H),2.58-2.55(m,2H),2.33-2.30(m,9H),2.06-1.96(m,2H)。MS,m/z＝383[M+H]+,385。
化合物38
1H NMR(d6-DMSO):δ7.61(d,J 8.3Hz,1H),7.27-7.22(m,3H),7.10(s,1H),4.10(t,J 6.15Hz,2H),2.57(t,J 7.3Hz,2H),2.33(s,3H),2.09-2.00(m,2H)。MS,m/z＝379[M+H]+。
化合物39
该化合物购自Enamine。
合成实施例2
一般程序A＝中间体C
一般程序B＝中间体D
一般程序C＝中间体E
一般化学程序.用硅胶60(粒径0.040μm-0.063μm)进行快速色谱法。在所指示的溶剂的情况下在Bruker Avance DRX 300上记录NMR光谱(以300MHz的1H NMR)。化学位移在δ标度上以ppm报告并参考适当的溶剂峰(氯仿范围为7.26ppm-7.27ppm)。使用ACD/NMRProcessor Academic Edition,版本12.01,Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto,ON,Canada,www.acdlabs.com,2010来处理NMR光谱。LCMS使用1260Infinity二极管阵列检测器记录在Agilent G6120B MSD上。用于评估化合物的纯度的该系统的LCMS条件如下：Poroshell 120 EC-C18,3.0×50mm 2.7微米；注入体积：5μl；梯度：经3min 5％-100％B(溶剂A，水0.1％甲酸；溶剂B：AcCN 0.1％甲酸)；流量：0.8ml/min；254nm。LCMS还使用2996二极管阵列检测器记录在Waters ZQ 3100上。用于评估化合物的纯度的该系统的LCMS条件如下：柱，XBridge TM C18 5μm 4.6mm×100mm；注入体积10μL；梯度，经10min10％-100％B(溶剂A，水0.1％甲酸；溶剂B，AcCN 0.1％甲酸)；流量1.5mL/min；检测，100nm-600nm。
化合物40
该化合物是商购的。
化合物41
该化合物是商购的。
以下实施例按照与对于合成实施例1中概述的一般方案所概述的方法类似的方法产生。
化合物42 MW＝306
按照一般程序C，使用WIN-330-170-01(30mg，0.14mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(16mg，0.14mmol)以获得作为白色固体的WIN-330-171-02(26mg，59％)。1H NMR(CDCl3):δ7.16(q,J 1.3Hz,1H),6.80-7.02(m,4H),4.14(t,J 5.94Hz,2H),3.84(s,3H),2.80(t,J7.2Hz,2H),2.4(d,J 1.3Hz,3H),2.25-2.35(m,2H)。MS,m/z＝307(100)[M+H]+。
化合物43 MW＝292
按照一般程序C，使用WIN-330-152-03(40mg，0.20mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(23mg，0.20mmol)。然后残余物经由使用95％水/ACN至100％ACN/水的梯度的制备型LCMS来纯化，以获得作为白色固体的WIN-330-153-03(2.5mg，4％)。1H NMR(d6-丙酮):δ7.02-7.11(m,2H),6.38-6.46(m,3H),4.04(t,J 6.2Hz,2H),2.74(t,J 7.4Hz,2H),2.37(d,J 1.1Hz,3H),2.11-2.23(m,2H)。MS,m/z＝293(100)[M+H]+。
化合物44 MW＝306
按照一般程序C，使用WIN-330-152-02(32mg，0.15mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(17mg，0.15mmol)以获得作为白色固体的WIN-330-153-02(40mg，86％)。1H NMR(CDCl3):δ7.12-7.21(m,2H),6.41-6.55(m,3H),4.08(t,J 5.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.78(t,J 7.3Hz,2H),2.40(d,J 1.1Hz,3H),2.19-2.33(m,2H)。MS,m/z＝307(100)[M+H]+。
化合物45 MW 321
按照一般程序C，使用WIN-330-189-02(459mg，2.04mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(232mg，2.04mmol)以获得作为白色固体的WIN-330-189-02(429mg，65％)。1H NMR(CDCl3):δ7.81-7.87(m,1H),7.73(t,J 2.2Hz,1H),7.37-7.49(m,1H),7.17-7.25(m,1H),7.10(d,J1.1Hz,1H),4.18(t,J 5.8Hz,2H),2.74(t,J 7.2Hz,2H),2.43(d,J 1.3Hz,3H),2.24-2.40(m,2H)。MS,m/z＝322(100)[M+H]+。
化合物46 MW 310
按照一般程序C，使用WIN-330-171-02(30mg，0.14mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(16mg，0.14mmol)以获得作为白色固体的WIN-330-171-03(10mg，23％)。1H NMR(CDCl3):δ7.14-7.24(m,1H),7.09-7.14(m,1H),6.94(ddd,J 8.0,1.8,1.0Hz,1H),6.89(t,J 2.2Hz,1H),6.77(ddd,J 8.4,2.4,0.9Hz,1H),4.08(t,J 5.8Hz,2H),2.75(t,J 7.3Hz,2H),2.42(d,J 1.1Hz,3H),2.22-2.34(m,2H)。MS,m/z＝311(100)[M+H]+,313(30)。
化合物47 MW 344
按照一般程序C，使用WIN-330-171-02(30mg，0.12mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(14mg，0.12mmol)以获得作为白色固体的WIN-330-158-02(25.2mg，68％)。1H NMR(CDCl3):δ7.34-7.44(m,1H),7.17-7.26(m,1H),7.09-7.16(m,2H),7.05(dd,J 8.1,2.4Hz,1H),4.14(t,J 5.7Hz,2H),2.79(t,J 7.3Hz,2H),2.41(d,J 1.3Hz,3H),2.21-2.38(m,2H)。MS,m/z＝345(100)[M+H]+。
化合物48 MW 306
按照一般程序C，使用WIN-330-164-02(32mg，0.15mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(17mg，0.15mmol)以获得作为白色固体的60％纯度的WIN-330-164-02(12mg，68％)。然后6mg的该粗产物经由使用95％水/ACN至100％ACN/水的梯度的制备型HPLC来纯化，以获得作为白色固体的WIN-330-164-02(1.2mg，5％)。1H NMR(CDCl3):δ7.25(d,J 7.92Hz,2H),7.08-7.14(m,1H),6.89-6.98(m,2H),6.76-6.87(m,1H),4.67(s,2H),4.09(t,J 5.8Hz,2H),2.71(t,J 7.2Hz,2H),2.42(d,J 1.3Hz,3H),2.12-2.35(m,2H)。MS,m/z＝307(100)[M+H]+。
化合物49 MW 304
在N2气氛下，将WIN-330-164-02(27mg，0.090mmol)溶解在含有分子筛的DCM(1ml)中。然后加入PCC(57mg，0.26mmol)，并且搅拌反应持续3h。然后反应用另外的DCM(10ml)稀释并通过硅藻土(Celite)过滤，并且在真空中除去溶剂。然后粗残余物经由使用95％水/ACN至100％ACN/水的梯度的制备型HPLC来纯化，以获得作为白色固体的WIN-330-166-01(1.2g，4.47％)。1H NMR(CDCl3):δ9.97(s,1H),7.42-7.52(m,2H),7.39(dd,J 2.0,1.1Hz,1H),7.08-7.21(m,2H),4.16(t,J 5.9Hz,2H),2.76(t,J 7.2Hz,2H),2.42(d,J1.3Hz,3H),2.31(quin,J 6.6Hz,2H)。MS,m/z＝305(100)[M+H]+。
化合物50 MW 301
按照一般程序C，使用WIN-330-157-01(30mg，0.15mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(17mg，0.15mmol)以获得作为白色固体的WIN-330-158-01(12mg，27％)。1H NMR(CDCl3):δ7.37(td,J 7.76,0.99Hz,1H),7.25(dt,J 7.7,1.2Hz,1H),7.07-7.16(m,3H),4.12(t,J5.9Hz,2H),2.75(t,J 7.0Hz,2H),2.43(d,J 1.3Hz,3H),2.24-2.36(m,2H)。MS,m/z＝302(100)[M+H]+。
化合物51 MW 330.3
按照一般程序C，使用4-苯氧基丁酸(26mg，0.14mmol)和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺(20mg，0.12mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-098-01(12mg，31％)。1H NMR(CDCl3):δ7.83(s,1H),7.24-7.33(m,2H),6.93-7.02(m,1H),6.85-6.93(m,2H),4.11(t,J 5.6Hz,2H),2.81(t,J 7.0Hz,2H),2.24-2.37(m,2H)。MS,m/z＝331(100)[M+H]+。
化合物52
WIN-321-081-01 MW 142
在-5℃，经2h向在二乙醚/二噁烷(25ml，0.10ml)中的3-甲基丁醛(2.5g，29mmol)的搅拌的混合物中加入溴(1.64mL，32mmol)。在保持溴颜色(1h)之后，将其用饱和NaHCO3(含水)(15ml)中和。然后将有机层分离并且用水(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以获得粗残余物。然后将该残余物直接加入到在THF(30ml)中的硫脲(2.21g，29mmol)的搅拌的溶液中并且回流持续16h。然后将反应冷却至20℃并用饱和NaHCO3(含水)(15ml)猝灭。将THF在真空中蒸发，并且然后将残余物溶解在35ml的乙酸乙酯中并用水(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，以获得粗残余物。然后将粗残余物通过柱色谱法(100％CyHex至60％EtOAc/CyHex)纯化，以获得作为油的WIN-321-081-01(1.47g，36％)。1H NMR(CDCl3):δ6.73(d,J 1.1Hz,1H),3.00(td,J6.8,1.10Hz,1H),1.27(d,J 6.8Hz,6H)。MS,m/z＝143(100)[M+H]+。
化合物52 MW 304.41
按照一般程序C，使用4-苯氧基丁酸(40mg，0.22mmol)和WIN-321-081-01(38mg，0.27mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-083-01(43mg，64％)。1H NMR(CDCl3):δ7.28-7.32(m,1H),7.24-7.28(m,1H),7.14(d,J 0.9Hz,1H),6.85-7.01(m,3H),4.06-4.13(m,2H),3.15(td,J 6.8,0.9Hz,1H),2.81(t,J 7.3Hz,2H),2.22-2.34(m,3H),1.35(d,J7.0Hz,6H)。MS,m/z＝305(100)[M+H]+。
化合物53 MW 372
WIN-321-118
将BES-AA0-986-B1(100mg，0.44mmol)溶解在SOCl2(3.67ml，50mmol)中，并且回流持续4h。然后在真空中除去SOCl2以获得作为棕色固体的WIN-321-118(105mg，97％)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。
化合物53 MW 372
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(65mg，0.40mmol)溶解在吡啶(2ml)中，随后加入WIN-321-118(33mg，0.13mmol)，并在N2下在回流下加热持续3天。然后在真空中除去溶剂，并且将残余物溶解在DCM中并用NaHCO3(10ml)、水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后将粗残余物通过柱色谱法(100％CyHex至40％EtOAc/CyHex)纯化，以获得作为无色晶体的WIN-321-175-01(44mg，88％)。1H NMR(CDCl3):δ8.55(s,1H),8.28-8.42(m,2H),7.96(dd,J 8.8,2.4Hz,1H),7.23(d,J 8.6Hz,1H),6.79(d,J 2.9Hz,1H),6.69(dd,J 8.5,2.8Hz,1H),4.05(t,J 5.8Hz,2H),2.68(t,J 7.0Hz,2H),2.34(s,3H),2.15-2.31(m,2H)。MS,m/z＝373(100)[M+H]+,375(30)。
化合物54 MW 339
按照一般程序C，使用BES-AA0-986-B1(40mg，0.17mmol)和5-氯吡啶-2-胺(23mg，0.18mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-112-01(13mg，22％)。1H NMR(CDCl3):δ8.19-8.25(m,2H),8.10(br s,1H),7.65-7.72(m,1H),7.23(d,J 8.6Hz,1H),6.79(d,J 2.9Hz,1H),6.65-6.72(m,1H),4.04(t,J 5.9Hz,2H),2.63(t,J 7.2Hz,2H),2.34(s,3H),2.16-2.30(m,2H),MS,m/z＝339(100)[M+H]+,341(30)。
化合物55 MW 334
按照一般程序C，使用WIN-321-128-01(20mg，0.090mmol)和2-氨基-5-甲氧基吡啶(11mg，0.090mmol)以获得作为白色固体的WIN-330-197-01(10mg，34％)。1H NMR(CDCl3):δ8.17(d,J 9.0Hz,1H),8.08(br s,1H),7.97(dd,J 3.1,0.44Hz,1H),7.30(d,J 2.9Hz,1H),7.22(d,J 8.8Hz,1H),6.79(d,J 3.1Hz,1H),6.68(dd,J 8.8,3.1Hz,1H),4.04(t,J 5.9Hz,2H),3.86(s,3H),2.60(t,J 7.2Hz,2H),2.34(s,3H),2.06-2.27(m,2H)。MS,m/z＝335(100)[M+H]+。
化合物56 MW 289
WIN-330-142-01 MW 221
按照一般程序A，使用N-甲基苯胺(166μl，1.54mmol)和溴丁酸乙酯(148μl，1.03mmol)以获得作为澄清的油的WIN-330-142-01(169mg，75％)。1H NMR(CDCl3):δ7.19-7.35(m,2H),6.68-6.83(m,3H),4.18(q,J 7.1Hz,2H),3.34-3.46(m,2H),2.97(s,3H),2.32-2.47(m,2H),1.87-2.04(m,2H),1.30(t,J 7.0Hz,3H)。MS,m/z＝225(100)[M+H]+。
WIN-330-145-01 MW 193
按照一般程序B，使用WIN-330-142-01(169mg，0.76mmol)以获得作为澄清的油的WIN-330-145-01(144mg，98％)。1H NMR(CDCl3):δ7.21-7.33(m,2H),6.70-6.82(m,3H),3.33-3.48(m,2H),2.96(s,3H),2.45(t,J 7.2Hz,2H),1.96(quin,J 7.3Hz,2H)。MS,m/z＝194(100)[M+H]+。
化合物56 MW 289
按照一般程序C，使用WIN-330-145-01(36mg，0.19mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(21mg，0.19mmol)以获得作为白色固体的WIN-330-146-01(36mg，67％)。1H NMR(CDCl3):δ7.15-7.30(m,2H),6.96(d,J 1.3Hz,1H),6.65-6.79(m,3H),3.45(t,J 6.9Hz,2H),2.94(s,3H),2.59(t,J 7.3Hz,2H),2.38(d,J 1.1Hz,3H),2.09(quin,J 7.1Hz,2H)。MS,m/z＝290(100)[M+H]+。
化合物57 MW 323.84
WIN-321-031-01 MW 241.7
将4-氯-3-甲基苯胺(1.00g，7.06mmol)溶解在15ml的DCM中，并在N2下冷却至0℃。然后将Boc酸酐(1.70g，7.77mmol)逐份加入到反应中，允许反应加温至20℃并搅拌持续20h。然后有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗残余物通过柱色谱法(100％CyHex至10％EtOAc/CyHex)纯化，以获得作为白色晶体的WIN-330-031-01(608mg，36％)。1H NMR(CDCl3):δ7.30(d,J 2.4Hz,1H),7.21(d,J 8.8Hz,1H),7.05-7.11(m,1H),6.48(br s,1H),2.33(s,3H),1.51(s,9H)
WIN-321-042-01 MW 355.86
将WIN-321-031-01(270mg，1.12mmol)溶解在无水DMF(4ml)中，并在N2下冷却至0℃。然后加入氢化钠(矿物油中的60％)(58mg，1.45mmol)，并且允许反应经30min加温至20℃。然后经10min以5份加入溴丁酸乙酯(178μl，1.23mmol)，随后加入碘化钾(185mg，1.12mmol)。将反应在20℃搅拌持续4h，并且然后在60℃搅拌持续14h。然后将反应通过饱和NH4Cl猝灭。然后蒸发溶剂，并且将粗残余物溶解在EtOAc(20ml)中，将其用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗残余物通过柱色谱法(100％CyHex至10％EtOAc/CyHex)纯化，以获得作为澄清的油的WIN-321-042-01(62mg，16％)。1HNMR(CDCl3):δ7.11-7.19(m,1H),7.08(d,J 2.2Hz,1H),6.98(dd,J 8.5,2.5Hz,1H),6.57(br s,1H),3.58-3.72(m,2H),2.29-2.37(m,5H),1.87(quin,J 7.4Hz,2H),1.45(s,9H),1.25(t,J 7.2Hz,3H)。MS,m/z＝255(100)[M-100]+
WIN-321-048-01 MW 327.8
按照一般程序B，使用WIN-321-042-01(62mg，0.17mmol)以获得作为澄清的油的WIN-321-048-01(46mg，81％)。1H NMR(CDCl3):δ7.30(d,J 8.6Hz,1H),7.08(d,J 2.0Hz,1H),6.97(dd,J 8.5,2.3Hz,1H),3.62-3.74(m,2H),2.36-2.42(m,5H),1.80-1.93(m,2H),1.44(s,9H),MS,m/z＝326(100)[M-H]-,328(30)
WIN-321-050-01 MW 423.96
按照一般程序C，使用WIN-321-048-01(42mg，0.13mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(18mg，0.15mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-050-01(33mg，60％)。1H NMR(d6-丙酮):δ7.35(d,J 8.6Hz,1H),7.30(d,J 2.6Hz,1H),7.13-7.19(m,1H),7.04(d,J 1.3Hz,1H),3.72-3.78(m,2H),2.57(t,J 7.4Hz,2H),2.34-2.38(m,6H),1.89-1.98(m,2H)。MS,m/z＝424(100)[M+H]+
化合物57 MW 323.84
将WIN-321-050-01(33mg，0.079mmol)溶解在TFA/DCM(4ml)的1:3混合物中，并在20℃经30min搅拌。然后在真空中蒸发溶剂，并且将粗残余物溶解在EtOAc(10ml)中，然后将其用NaHCO3(10ml)、水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得作为白色固体的WIN-321-050-02(22mg，86％)。1H NMR(d6-丙酮):δ7.02-7.07(m,2H),6.58(d,J 3.1Hz,1H),6.48(dd,J 8.7,3.0Hz,1H),3.16-3.24(m,2H),2.66(t,J 7.3Hz,2H),2.38(d,J 1.3Hz,3H),2.24(s,3H),1.96-2.04(m,2H)。MS,m/z＝324(100)[M+H]+,326(30)
化合物58 MW 377.8
WIN-321-015-01
按照用于WIN-321-031-01的程序，使用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(1.00g，5.11mmol)以获得作为白色晶体的WIN-321-015(935mg，62％)。1H NMR(CDCl3):δ7.75(d,J2.6Hz,1H),7.52(dd,J 8.9,2.5Hz,1H),7.42(d,J 8.6Hz,1H),6.60(br s,1H),1.54(s,9H)
WIN-321-026-01 MW 409.8
按照用于WIN-321-042-01的程序，使用WIN-321-026-01(300mg，1.01mmol)以给出作为澄清的油的WIN-321-026-01(132mg，32％)。1H NMR(CDCl3):δ7.57(d,J 2.6Hz,1H),7.48(d,J 8.6Hz,1H),7.36(dd,J 8.6,2.4Hz,1H),4.13(q,J 7.3Hz,2H),3.66-3.76(m,2H),2.34(t,J 7.4Hz,2H),1.77-1.97(m,2H),1.41-1.55(m,9H),1.25(t,J 7.2Hz,3H)。MS,m/z＝310(100)[M-100]
WIN-321-032-01 MW 381.77
按照一般程序B，使用WIN-321-026-01(62mg，0.17mmol)以获得作为白色粉末的WIN-321-032-01(116mg，96％)。1H NMR(CDCl3):δ7.57(d,J 2.4Hz,1H),7.48(d,J 8.6Hz,1H),7.35(dd,J 8.6,2.2Hz,1H),3.74(dd,J 7.8,6.7Hz,2H),2.42(t,J 7.2Hz,2H),1.90(quin,J 7.3Hz,2H),1.46(s,9H)。MS,m/z＝382(100)[M+H]+,384(30)
WIN-330-035-01 MW 477.9
按照一般程序C，使用WIN-321-026-01(116mg，0.304mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(42mg，0.365mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-035-01(114mg，79％)。1H NMR(CDCl3):δ7.56(d,J 2.4Hz,1H),7.45(d,J 8.6Hz,1H),7.35(d,J 8.4Hz,1H),7.09(s,1H),3.79(t,J7.0Hz,2H),2.60(t,J 7.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.96-2.10(m,2H),1.43(s,9H)。MS,m/z＝478(100)[M+H]+
WIN-321-066-02 MW 377.81
按照用于WIN-321-050-02的程序，使用WIN-321-035-01(110mg，0.23mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-066-02(72mg，83％)。1H NMR(d6-丙酮):δ7.02-7.08(m,2H),6.58(d,J 3.1Hz,1H),6.48(dd,J 8.7,3.0Hz,1H),3.15-3.26(m,2H),2.66(t,J 7.3Hz,2H),2.34-2.41(m,3H),2.24(s,3H),1.93-2.04(m,2H)。MS,m/z＝378(100)[M+H]+,380(30)
化合物59
WIN-321-116-01 MW 255.74
将4-氯-3-甲基苯胺(400mg，2.82mmol)、溴丁酸乙酯(408μl，2.82mmol)、K2CO3(781mg，5.86mmol)和碘化钾(469mg，42.8mmol)溶解在30ml的DMF中，并且在N2下在回流下搅拌持续16h。然后在真空中蒸发溶剂，并且将粗残余物溶解在EtOAc(40ml)中，将其用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗残余物通过柱色谱法(100％CyHex至20％EtOAc/CyHex)纯化，以获得作为澄清的油的WIN-321-116-01(220mg，30％)。1H NMR(CDCl3):δ7.11(d,J 8.6Hz,1H),6.48(d,J 2.9Hz,1H),6.39(dd,J 8.6,2.9Hz,1H),4.16(q,J 7.0Hz,2H),3.15(t,J 6.9Hz,2H),2.43(t,J 7.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.95(t,J 7.0Hz,2H),1.28(t,J 7.2Hz,3H)。MS,m/z＝256.2(100)[M+H]+,258.0(30)
WIN-321-121-01 MW 269.77
向在ACN(5ml)中的WIN-321-116-01(220mg，0.86mmol)和碳酸钾(238mg，1.72mmol)的溶液中加入碘甲烷(107μl，1.72mmol)，然后将其在回流下搅拌持续16h。然后在真空中蒸发溶剂，并且将粗残余物溶解在EtOAc(20ml)中，将其用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后将粗残余物通过柱色谱法(100％CyHex至10％EtOAc/CyHex)纯化，以获得作为澄清的油的WIN-321-121-01(140mg，60％)。1H NMR(CDCl3):δ7.16(d,J 8.6Hz,1H),6.57(br s,1H),6.51(d,J 8.1Hz,1H),4.15(q,J 7.1Hz,2H),3.28-3.39(m,2H),2.92(s,3H),2.30-2.38(m,5H),1.93-1.88(m,2H),1.27(t,J7.2Hz,3H)。MS,m/z＝270(100)[M+H]+,272(30)
WIN-321-123-01 MW 241.71
按照一般程序B，使用WIN-321-121-01(140mg，0.52mmol)以获得作为黄色的油的WIN-321-123-01(110mg，88％)。1H NMR(CDCl3):δ7.17(d,J 8.8Hz,1H),6.60(d,J 3.1Hz,1H),6.52(dd,J 8.8,3.1Hz,1H),3.32-3.39(m,2H),2.92(s,3H),2.43(t,J 7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.86-1.99(m,2H)。MS,m/z＝240(100)[M-H]-,242(30)
WIN-321-124-01 MW 337.87
按照一般程序C，使用WIN-321-123-01(36mg，0.15mmol)和5-甲基-2-氨基噻唑(20mg，0.18mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-035-01(33mg，65％)。1H NMR(CDCl3):δ7.18(d,J 8.6Hz,1H),7.02(d,J 1.3Hz,1H),6.65(d,J 2.9Hz,1H),6.57(dd,J 8.7,2.97Hz,1H),3.49(t,J 6.9Hz,2H),2.97(s,3H),2.63(t,J 7.2Hz,2H),2.46(d,J 1.1Hz,3H),2.35(s,3H),2.14(t,J 6.9Hz,2H)。MS,m/z＝338(100)[M+H]+,340(30)
化合物60 MW 345
WIN-321-126-01 MW 256
按照一般程序A，使用3-氯-4-甲基苯酚(1.0g，7.01mmol)和溴丁酸乙酯(1.21ml，8.42mmol)以获得作为澄清的油的WIN-321-126-01(1.72mg，96％)。1H NMR(CDCl3):δ7.07-7.16(m,1H),6.91(d,J 2.4Hz,1H),6.72(dd,J 8.5,2.5Hz,1H),4.17(q,J 7.3Hz,2H),3.99(t,J 7.3Hz,2H),2.50(m,2H),2.31(s,3H),2.03-2.19(m,2H),1.28(t,J 7.2Hz,3H)。MS,m/z＝257(100)[M+H]+,259(30)。
WIN-321-128-01
按照一般程序B，使用WIN-321-126-01(1.70g，6.62mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-128-01(1.42g，94％)。1H NMR(CDCl3):δ7.12(dd,J 8.4,0.44Hz,1H),6.92(d,J2.6Hz,1H),6.72(dd,J 8.5,2.75Hz,1H),4.00(t,J 6.1Hz,2H),2.60(t,J 7.3Hz,2H),2.31(s,3H),2.06-2.20(m,2H)。MS,m/z＝226(100)[M-H]-。
WIN-321-149-01 MW 345
按照一般程序C，使用WIN-321-126-01(50mg，0.22mmol)和5-氯噻唑-2-胺HCl(45mg，0.26mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-149-01(14mg，19％)。1H NMR(CDCl3):δ7.33(s,1H),7.01-7.16(m,1H),6.91(d,J 2.6Hz,1H),6.71(dd,J 8.3,2.5Hz,1H),4.05(t,J 5.7Hz,2H),2.73(t,J 7.3Hz,2H),2.21-2.32(m,5H)。MS,m/z＝345(100)[M+H]+,347(70)。
化合物61 MW 352.88
按照一般程序C，使用BES-AA0-986-B1(50mg，0.22mmol)和WIN-321-081-01(37mg，0.26mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-083-02(34mg，44％)。1H NMR(CDCl3):δ7.23-7.33(m,1H),7.14(d,J 0.9Hz,1H),6.85-7.00(m,2H),4.05-4.13(m,2H),3.15(dd,J 7.3,6.4Hz,1H),2.81(t,J 7.3Hz,2H),2.21-2.36(m,2H),1.32-1.37(t,J 7.3Hz,6H)。MS,m/z＝353(100)[M+H]+,355(30)。
化合物62 MW 378.8
按照一般程序C，使用BES-AA0-986-B1(33mg，0.14mmol)和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺(20mg，0.12mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-098-01(16mg，36％)。1H NMR(CDCl3):δ7.82(s,1H),7.22(d,J 8.8Hz,1H),6.75(d,J 3.1Hz,1H),6.65(dd,J 8.8,3.1Hz,1H),4.06(t,J 5.7Hz,2H),2.79(t,J 7.0Hz,2H),2.23-2.37(m,5H)。MS,m/z＝379(100)[M+H]+,381(30)。
哌嗪
化合物63 MW 350
WIN-321-110-01 MW 310
将2-氯-4-碘甲苯(250μl，1.78mmol)、1-Boc-哌嗪(398mg，2.14mmol)、Pd2(dba)3(40.8mg，0.045mmol)、Xantphos(103mg，0.178mmol)和叔丁醇钾(280mg，2.50mmol)溶解在无水甲苯(5ml)中，并在N2下在回流下加热持续16h。然后将反应浓缩并溶解在EtOAc(20ml)中，通过硅藻土过滤并用另外的EtOAc(50ml)洗涤。然后将有机层用水(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。然后将粗残余物通过柱色谱法(100％CyHex至10％EtOAc/CyHex)纯化，以获得作为油的WIN-321-110-01(436mg，79％)。1H NMR(CDCl3):δ7.11(d,J 8.4Hz,1H),6.92(d,J 2.4Hz,1H),6.75(dd,J 8.6,2.6Hz,1H),3.69–3.51(m,4H),3.18–3.04(m,4H),2.29(s,3H),1.53–1.45(s,9H)。MS,m/z＝311(100)[M+H]+,313(30)。
WIN-321-194-01 MW 234
将5-甲基-2-氨基噻唑(1.5g，13.1mmol)溶解在吡啶(8ml)中，并在N2下冷却至0℃。然后逐滴加入氯甲酸苯酯(3.62ml，28.9mmol)，并且反应在此温度搅拌持续5h。然后反应用水(10ml)猝灭并且过滤产生的沉淀物。然后通过柱色谱法(100％DCM)纯化粗沉淀物，以获得作为白色固体的WIN-321-194-01(590mg，19％)。1H NMR(CDCl3):δ7.48–7.36(m,2H),7.31-7.25(m,2H),7.24-7.22(m,1H),7.10(d,J 1.3Hz,1H),2.37(d,J 1.1Hz,3H)。MS,m/z＝235[M+H]+。
WIN-321-110-02 MW 310
将WIN-321-010-01(436mg，1.40mmol)溶解在TFA/DCM(10ml)的1:3混合物中，并在20℃搅拌持续1h。然后在真空中蒸发溶剂，并且将粗残余物溶解在EtOAc(30ml)中，然后将其用NaHCO3(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得作为固体的WIN-321-010-02(288mg，97％)。1H NMR(CDCl3):δ7.10(dd,J 8.5,0.6Hz,1H),6.91(d,J 2.6Hz,1H),6.74(dd,J 8.5,2.6Hz,1H),3.23–2.99(m,8H),2.29(s,3H)。MS,m/z＝211(100)[M+H]+,213(30)。
化合物63 MW 350
将WIN-321-110-02(26mg，0.12mmol)、WIN-321-194-01(31.8mg，0.14mmol)和碳酸铯(80mg，0.25mmol)在二噁烷(1ml)中合并，并且在回流下搅拌持续5h。然后将反应冷却至室温，并且用EtOAc(20ml)稀释反应混合物，然后将其用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗残余物通过柱色谱法(100％CyHex至50％EtOAc/CyHex)纯化，以获得作为白色固体的WEHI-1250190(13mg，30％)。1H NMR(CDCl3):δ7.12(dd,J 8.4,0.7Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.77-6.70(m,1H),3.77-3.63(m,4H),3.27-3.11(m,4H),2.37(d,J 1.1Hz,3H),2.29(s,3H)。MS,m/z＝351(100)[M+H]+,353(30)
氨基甲酸酯中间体
WIN-321-194-02 MW 254
按照用于WIN-321-194-01的程序，使用2-氨基-5-氯噻唑盐酸盐(700mg，4.09mmol)和氯甲酸苯酯(1.13ml，9.00mmol)，以给出作为白色固体的WIN-321-194-02(518mg，50％)。1H NMR(CDCl3):δ7.49-7.41(m,2H),7.35-7.28(m,2H),7.26-7.22(m,2H)。MS,m/z＝255(100)[M+H]+,257(60)
WIN-321-087-01 MW 245
按照用于WIN-321-194-01的程序，使用2-氨基噻唑-5-甲腈(240mg，1.92mmol)和氯甲酸苯酯(0.48ml，3.84mmol)，以给出作为固体的WIN-321-087-01(230mg，49％)。1H NMR(CDCl3):δ7.98(s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.37-7.29(m,2H),7.26-7.22(m,1H)。MS,m/z＝246(100)[M+H]+。
下文的实施例按照与上文概述的方法类似的方法产生。
化合物64 MW 371
1H NMR(CDCl3):δ7.17-7.08(m,2H),6.98-6.89(m,1H),6.75(dd,J 8.4,2.6Hz,1H),3.79-3.59(m,4H),3.31-3.06(m,4H),2.30(s,3H)。MS,m/z＝371(100)[M+H]+,373(60)。
化合物65 MW 361
1H NMR(d6-丙酮):δ8.06(s,1H),7.19(d,J 8.8Hz,1H),7.02(d,J 2.6Hz,1H),6.91(dd,J 8.5,2.8Hz,1H),3.88-3.78(m,4H),3.33-3.22(m,4H),2.26(s,3H)。MS,m/z＝362(100)[M+H]+,364(30)。
化合物66 MW 371
1H NMR(CDCl3):δ7.33(d,J 8.8Hz,1H),6.99(d,J 2.6Hz,2H),6.77(dd,J 9.0,2.9Hz,1H),3.80-3.72(m,4H),3.28-3.20(m,4H),2.39(s,3H)。MS,m/z＝371(100)[M+H]+,373(60)。
化合物67 MW 391
1H NMR(CDCl3):δ7.33(d,J 9.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.99(d,J 2.9Hz,1H),6.77(dd,J 8.9,3.0Hz,1H),3.76-3.68(m,4H),3.30-3.20(m,4H)。MS,m/z＝391(100)[M+H]+,393(90)。
化合物68 MW 382
1H NMR(CDCl3):δ7.94(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.00(d,J 2.86Hz,1H),6.78(dd,J 8.9,2.8Hz,1H),3.79-3.70(m,4H),3.32-3.23(m,4H)。MS,m/z＝382(100)[M+H]+,384(60)。
化合物69 MW 350.87
1H NMR(CDCl3):δ7.23(d,J 8.6Hz,1H),6.94(d,J 1.3Hz,1H),6.80(d,J 2.9Hz,1H),6.71(dd,J 8.7,3.0Hz,1H),3.78-3.64(m,4H),3.24-3.11(m,4H),2.41-2.33(m,6H),MS,m/z＝351(100)[M+H]+,353(30)。
化合物70 MW 371
1H NMR(CDCl3):δppm 7.23(d,J 8.80Hz,1H),7.15(s,1H),6.80(d,J 2.86Hz,1H),6.70(dd,J 8.69,2.97Hz,1H),3.75-3.63(m,4H),3.23-3.12(m,4H),2.35(s,3H)。MS,m/z＝371(100)[M+H]+,373(60)。
化合物71 MW 371
1H NMR(CDCl3):δ7.93(br.s.,1H),7.52-7.41(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.82(d,J8.6Hz,1H),3.88-3.72(m,4H),3.35-3.20(m,4H),2.38(s,3H)。MS,m/z＝362(100)[M+H]+,364(30)。
化合物72 MW 362
1H NMR(CDCl3):δ8.36(s,1H),6.95(s,1H),6.47(s,1H),3.85-3.76(m,4H),3.76–3.62(m,4H),2.45(s,3H)。MS,m/z＝363(100)[M+H]+,365(30)。
化合物73 MW 372
1H NMR(CDCl3):δ7.98(d,J 2.9Hz,1H),7.30(d,J 2.9Hz,1H),6.93(d,J 1.3Hz,1H),3.81-3.72(m,4H),3.33-3.23(m,4H),2.38(d,J 1.1Hz,3H)。MS,m/z＝372(100)[M+H]+,374(60)。
高哌嗪类
化合物74 MW 385
WIN-321-193-01
将高哌嗪(5.00g，49.92mmol)溶解在甲醇(200ml)中并冷却至0℃。经1h逐滴加入在甲醇(100ml)中的Boc酸酐(12g，55.0mmol)，并且允许反应加温至室温，此后将反应加热至回流持续4h。将反应在真空中浓缩并溶解在1M柠檬酸(150ml)中。然后将水层用EtOAc(3×70ml)洗涤。然后将水层冷却至0℃，用固体Na2CO3制成碱性。然后产物用EtOAc(3×100ml)提取，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以给出作为澄清的油的WIN-321-193-01(1.08g，11％收率)。1H NMR(CDCl3):δ3.54–3.37(m,4H),2.96–2.81(m,4H),1.87(br.s.,1H),1.84-1.72(m,2H),1.47(s,9H)。
WIN-343-196-01 MW 324
按照用于WIN-321-110-01的程序，使用2-氯-4-碘甲苯(139μl，0.99mmol)、WIN-321-193-01(198mg，0.99mmol)以给出作为澄清的油的WIN-343-196-01(130mg，40％)。1HNMR(CDCl3):δ7.04(d,J 8.6Hz,1H),6.70(s,1H),6.53(d,J 8.14Hz,1H),3.64-3.41(m,6H),3.38–3.17(m,2H),2.25(s,3H),1.98(quin,J 5.9Hz,2H),1.48–1.33(ad,J 20Hz,9H)。MS,m/z＝325(100)[M+H]+,327(30)。
WIN-343-198-01 MW 224
按照用于WIN-321-110-02的程序，使用WIN-343-196-01(130mg，0.40mmol)以给出作为固体的WIN-343-198-01(71mg，79％)。1H NMR(CDCl3):δ7.04(dd,J 8.47,0.55Hz,1H),6.69(d,J 2.6Hz,1H),6.51(dd,J 8.6,2.6Hz,1H),3.54(t,J 6.1Hz,4H),3.10-3.00(m,2H),2.93-2.84(m,2H),2.26(s,3H),2.04-1.90(m,2H)。MS,m/z＝225(100)[M+H]+,227(30)。
化合物74 MW 385
按照用于WIN-321-208-03的程序，使用WIN-343-198-01(24mg，0.11mmol)和WIN-321-194-02(27mg，0.11mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-208-03(16mg，39％)。1H NMR(CDCl3):δ7.98(d,J 2.9Hz,1H),7.30(d,J 2.9Hz,1H),6.93(d,J 1.3Hz,1H),3.82–3.72(m,4H),3.33–3.22(m,4H),2.38(d,J 1.1Hz,3H)。MS,m/z＝385(100)[M+H]+,387(60)。
下文的实施例按照与上文概述的方法类似的方法产生。
化合物75 MW 405
1H NMR(CDCl3):δ7.24(d,J 9.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.75(d,J 3.1Hz,1H),6.54(dd,J 9.0,3.1Hz,1H),3.77-3.67(m,2H),3.53-3.66(m,4H),3.43(t,J 6.2Hz,2H),2.13–2.01(m,2H)。MS,m/z＝405(100)[M+H]+,407(90)
酰胺噻唑(amidothiazole)电子等排体
化合物76 MW 315
WIN-321-195-01 MW 123
将Pd/C(50mg，0.47mmol)加入到在MeOH(7ml)中的2-氨基-5-甲基-3-硝基吡啶(500mg，3.27mmol)的搅拌的溶液中。然后将反应抽空空气3次，并用H2气体填充。然后反应在该气氛下在20℃搅拌持续5h，此后反应通过硅藻土过滤并用另外的MeOH(30ml)洗涤。在真空中浓缩溶液，以给出WIN-321-195-01(395mg，98％)。1H NMR(MeOD):δ7.22(dd,J 2.0,0.9Hz,1H),6.81(dd,J 2.0,0.7Hz,1H),2.13(t,J 0.7Hz,3H)。MS,m/z＝124(100)。
化合物76 WIN-321-197-01 MW 315
将WIN-321-195-01(120mg，0.97mmol)和WIN-321-128-01(245mg，1.07mmol)溶解在POCl3(5ml)中，并且在回流下搅拌持续16h。然后将反应冷却至0℃，并且混合物用饱和NaHCO3碱化至pH 8。粗产物用EtOAc(3×15ml)提取。将有机层合并，并且用水(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。然后将有机层浓缩至5ml，此后形成沉淀物。然后将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空中干燥，以给出作为白色固体的WIN-321-197-01(103mg，33％)。1H NMR(d6-DMSO):δ8.16(d,J 2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.23(d,J 8.4Hz,1H),6.95(d,J 2.4Hz,1H),6.80(dd,J 8.4,2.4Hz,1H),4.06(t,J 6.2Hz,2H),3.06-2.95(m,2H),2.41(s,3H),2.30–2.16(m,5H)。MS,m/z＝316(100)[M+H]+,318(90)。
化合物77 MW 380
按照用于WIN-321-197-01的程序，使用2,3-二氨基-5-溴吡啶(120mg，0.64mmol)和WIN-321-128-01(160mg，0.70mmol)，以给出作为白色固体的WIN-321-128-01(50mg，21％)。1H NMR(d6-DMSO):δ8.52(d,J 2.2Hz,1H),8.37(d,J 2.0Hz,1H),7.21(d,J 9.0Hz,1H),6.88(d,J 2.6Hz,1H),6.74(dd,J 8.47,2.5Hz,1H),4.07(t,J 6.2Hz,2H),3.13(t,J7.3Hz,2H),2.34-2.14(m,5H)。MS,m/z＝380(100)[M+H]+,382(100)。
哌啶类
化合物78 MW 370
WIN-321-137-01 MW 281
按照用于WIN-321-110-01的程序，使用异哌啶酸乙酯(ethyl isonipecotate)(470μl，3.05mmol)和2-氯-4-碘甲苯(389μl，2.77mmol)，以给出作为油的WIN-321-137-01(130mg，17％)。1H NMR(CDCl3):δ7.09(d,J 8.36Hz,1H),6.92(br.s.,1H),6.82-6.66(m,1H),4.17(q,J 7.0Hz,2H),3.58(dt,J 12.5,3.4Hz,2H),2.77(t,J 12.1Hz,2H),2.53-2.36(m,1H),2.28(s,3H),2.09–1.88(m,3H),1.88-1.77(m,1H),1.28(t,J 7.15Hz,3H)。MS,m/z＝382(100)[M+H]+,384(30)。
WIN-321-137-02 MW 254
按照一般程序B，使用WIN-321-137-01(130mg，0.46mmol)以获得作为固体的WIN-321-137-02(100mg，85％)。1H NMR(CDCl3):δ7.10(d,J 8.14Hz,1H),6.99-6.87(m,1H),6.84-6.68(m,1H),3.60(dt,J 12.7,3.36Hz,2H),2.90-2.72(m,2H),2.63-2.42(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.01(m,2H),2.01–1.77(m,2H)。MS,m/z＝252(100)[M-H]-,254(30)。
化合物78 MW 370
按照一般程序C，使用WIN-321-137-02(33mg，0.13mmol)和5-氯噻唑-2-胺HCl(27mg，0.16mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-139-02(29mg，60％)。1H NMR(CDCl3):δ10.45(s,1H),7.12(d,J 8.80Hz,1H),6.96(s,1H),6.85-6.76(m,1H),3.78-3.64(m,2H),2.88-2.72(m,2H),2.63-2.55(m,1H),2.30(s,3H),2.12–1.98(m,4H)。MS,m/z＝370(100)[M+H]+,372(60)。
化合物79 MW 360
按照一般程序C，使用WIN-321-137-02(33mg，0.13mmol)和2-氨基噻唑-5-甲腈(20mg，0.16mmol)以获得作为白色固体的WIN-321-139-03(11mg，23％)。1H NMR(CDCl3):δ9.61(s,1H),7.97(s,1H),7.13(dt,J 7.92,2.53Hz,1H),7.02-6.93(m,1H),6.89-6.74(m,1H),3.78-3.64(m,2H),2.95-2.72(m,2H),2.68-2.51(m,1H),2.30(s,3H),2.22–1.90(m,4H)。MS,m/z＝361(100)[M+H]+,363(30)。
吡咯烷类
化合物80 MW 350
WIN-321-142-01 MW 310
氮气通过在1,4-二噁烷(15ml)中的5-溴-2-氯甲苯(452μl，3.41mmol)的搅拌的溶液吹扫持续30min。然后加入2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(212mg，0.34mmol)、Pd(OAc)2(153mg，0.68mmol)和Cs2CO3(2.22g，6.81mmol)。然后将搅拌的溶液用氮气吹扫持续另外的30min，此后加入1-Boc-3-氨基吡咯烷(745μl，4.09mmol)，并且溶液在N2下在回流下搅拌持续48h。然后在真空中蒸发溶剂，并且将粗残余物溶解在EtOAc(40ml)中，然后将其用水(2×30ml)、盐水(2×30ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将粗残余物通过柱色谱法(100％CyHex至10％EtOAc/CyHex)纯化，以获得作为固体的WIN-321-142-01(111mg，10.4％)。1H NMR(CDCl3):δ7.13(d,J 8.4Hz,1H),6.48(d,J 2.6Hz,1H),6.39(dd,J 8.58,2.86Hz,1H),3.99(br.s.,1H),3.79–3.57(m,2H),3.56–3.38(m,2H),3.31–3.14(m,1H),2.30(s,3H),2.10-2.26(m,1H),1.96–1.79(m,1H),1.47(s,9H)。MS,m/z＝255(100)[M-56],257(30)。
WIN-321-142-02 MW 210
按照用于WIN-321-110-02的程序，使用WIN-321-142-01(50mg，0.161mmol)以给出作为油的WIN-321-142-02(32mg，94％)。1H NMR(CDCl3):δ7.11(d,J 8.6Hz,1H),6.47(d,J2.6Hz,1H),6.38(dd,J 8.6,2.9Hz,1H),3.92(br.s.,1H),3.61-2.54(m,4H),2.30(s,3H),2.27-2.04(m,3H),1.75-1.57(m,1H)。MS,m/z＝211(100)[M+H]+,213(30)。
化合物80 MW 350
按照用于WIN-321-114-01的程序，使用WIN-321-142-02(16mg，0.076mmol)以给出作为白色固体的WIN-321-147-02(13mg，49％)。1H NMR(CDCl3):δ7.14(d,J 8.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.47(d,J 2.6Hz,1H),6.38(dd,J 8.6,2.9Hz,1H),4.12-4.05(m,1H),3.82–3.74(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.44-3.34(m,1H),2.39-2.18(m,7H),2.05–1.95(m,1H)。MS,m/z＝351(100)[M+H]+,353(30)。
化合物81 MW 371
按照用于WIN-321-114-01的程序，使用WIN-321-142-02(16mg，0.076mmol)和WIN-321-194-02(20mg，0.76mmol)以给出作为油的WIN-321-149-02(12mg，43％)。1H NMR(CDCl3):δ7.14(d,J 8.6Hz,2H),6.46(d,J 2.6Hz,1H),6.37(dd,J 8.5,3.0Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),3.83-3.69(m,1H),3.65-3.50(m,2H),3.44–3.34(m,1H),2.39-2.21(m,4H),2.09–1.93(m,1H)。MS,m/z＝371(100)[M+H]+,373(30)。
另外的化合物
化合物82 MW 325
1H NMR(d6-丙酮):δ7.54(br.s.,1H),7.18-7.24(m,1H),7.15(s,1H),6.97-7.03(m,1H),6.87(dd,J 8.4,2.6Hz,1H),4.14(t,J 5.5Hz,2H),3.67(q,J 5.5Hz,2H),2.38(d,J1.3Hz,3H),2.27(s,3H)。MS,m/z＝326(100)[M+H]+,328(30)。
化合物83 MW 331
1H NMR(CDCl3):δ7.28(s,1H),7.24(d,J 8.80Hz,1H),6.81(d,J 2.64Hz,1H),6.70(dd,J 8.7,3.0Hz,1H),4.34(t,J 5.8Hz,2H),2.94(t,J 5.8Hz,2H),2.34(s,3H)。MS,m/z＝331(100)[M+H]+,333(30)。
生物测定-FlipIn-FM和FlipIn-RV双报告基因细胞系(dual cell reporterline)
在长寿命的潜伏感染细胞中，HIV主要被整合到转录活性宿主基因的非编码内含子中。来自强的上游细胞启动子的前-mRNA(pre-mRNA)的转录通读(read through)这些内含子内的HIV原病毒。这些通读的细胞-HIV前mRNA的可选择的RNA剪接可以导致RNA剪接到HIV剪接位点，导致嵌合细胞-tat mRNA的形成，该嵌合细胞-tat mRNA使用内部核糖体进入位点(IRES)介导的翻译来翻译低水平的Tat蛋白。Tat是用于HIV基因表达的主要调节因子，并且是驱动产生病毒感染的关键。潜伏感染细胞通过IRES介导的表达、以低于活性的且有效的HIV生产所需的水平的水平来表达次优的Tat。
响应于～175pm的转染的Tat蛋白的双荧光素酶报告基因细胞系(HEK293.IRES-Tat/CMV-CBG/LTR-CBR)被用于识别特异性诱导具有潜伏HIV的细胞中HIV基因表达的本发明的化合物。明显地，HEK293衍生的FlipIn-FM和FlipIn-RV双报告基因细胞各自包含单个稳定的HIV-1长末端重复(LTR)驱动的荧光素酶报告基因，以及第二个互补的非HIV(脱靶)荧光素酶报告基因。通过从嵌合细胞tat基因盒中、经由在Tat内发现的天然内部核糖体进入位点(IRES)来表达低水平的HIV-1 Tat蛋白，这些细胞系模拟整合后的潜伏期和通读转录。FlipIn-FM和FlipIn-RV克隆被选择用于低基础水平的LTR活性和对Tat的高反应性以及许多潜伏逆转剂(LRA)。
双报告基因细胞系包含三种稳定整合的构建体，所述构建体一起允许检测新颖的LRA，能够有效且特异地HIV再激活。FlipIn.FM系包含前病毒LTR驱动的nef/CBR报告融合基因，这允许检测病毒基因表达。第二CMV驱动的CBG荧光素酶报告基因允许检测脱靶药物效应，包括非特异性激活和药物毒性。第三构建体包含作为嵌合基因的人类生长激素(hGH)内的HIV-1 tat的第一编码外显子，其表达来自该tat外显子下的IRES机制的HIV-1 Tat蛋白。这种构建体模拟了在整合后潜伏期间发生的通读转录和低水平的Tat蛋白表达。计数器筛选反向细胞系(counter screening reverse cell line)FlipIn.RV包含相同的三种成分，其中叩头虫荧光素酶基因在相对的方向(LTR-CBG和CMV-CBR)，用于计数器筛选。
化合物使用正常CMV-CBG/LTR-CBR报告基因细胞系和11点反向CMV-CBR/LTR-CBG报告基因细胞系在11点滴定法中评估。
化合物还在用HIV潜伏感染细胞系(J.Lat 6.3和10.6)的剂量范围滴定法(doseranging titration)中评估。在这些细胞系模型中的选定化合物的特异性通过以下来测量：将CMV-DS.红色报告基因插入到这些细胞中，以协同测量在FACS分析期间HIV特异性LTR-绿色荧光蛋白和非特异性DS.红色表达。
因此，FlipIn细胞系设计有双重目的，以检测再激活HIV-1的新颖的化合物并且还筛选出以主要非特异性的方式表现的化合物。为了实现后者，细胞系包含由不相关的CMV-IE启动子驱动的“脱靶”报告基因构建体，该构建体允许检测药物介导的脱靶效应，包括全基因激活以及可能的毒性。
图44示出了在HIV-1潜伏期的FlipIn.FM模型中E系列的JQ1(+)和DP#14之间的协同关系。在10μM时，JQ1(+)相对未刺激的基线实现12.8倍变化，并且DP#14实现4.2倍增加。结合起来，该对相对基线实现29.7倍增加。进行协同作用的Bliss独立计算(BlissIndependence calculation)给出BI＝0.27，表明该对是协同作用的。
图46示出了在HIV-1潜伏期的FlipIn.FM模型中E系列的PFI-1和DP#14之间的协同关系。在10μM时，PFI-1相对未刺激的基线实现3.6倍变化，并且DP#14实现4.2倍增加。结合起来，该对相对基线实现19.8倍增加。进行协同作用的Bliss独立计算给出BI＝0.24，表明该对是协同作用的。
在下表中示出了用于本发明的某些化合物的测定结果：
HIV-LTR驱动的潜伏报告基因识别HIV特异性激活，并且术语“全报告基因”与“脱靶报告基因”是可互换的并且指的是不相关的CMV-IE启动子驱动的报告基因，其被用作全基因激活的替代物。我们进行了11点、2倍稀释系列实验，并且得出了EC50值并在上文制成表格。这里测试的最高浓度是40μM。如果药物在这些实验中甚至在40μm的最高剂量也没有诱导CMV“脱靶报告基因”的激活，并且因此没有显示出任何显著的脱靶效应。这些化合物对HIV成分是特异性的，并且在上表中被指定为>40的值。然而，如果化合物示出任何可测量的脱靶效应，则它们被描述为“等于”，表明除了HIV成分的启动子之外，脱靶启动子也被诱导。
生物测定-J.Lat模型
HIV-1潜伏期的J.Lat模型是广泛使用的已确立的模型，并且在以下文章中详细描述：
HIV reproducibly establishes a latent infection after acute infectionof T cells in vitro，Eric Verdin等人，EMBO Journal第22卷第8期，第1868-1877页，2003
图43示出了本发明化合物的进展，它们在J.Lat10.6T细胞系内再激活HIV-1基因表达的能力具有显著提高。原始库命中DP#6(WECC-0078085)示出约16.5μm的IC50值。第一轮的类似物产生DP#14(WEHI-1248349)，这将效力提高到约4.5μm的IC50值。随后的药物化学将效力进一步提高至第三代化合物DP#18(WEHI-1250191)的IC50＝0.65μm，并且再次地将效力提高至第四代中的DP#19(WEHI-1250656)的IC50<0.1μm。总的来说，在E系列中，药物化学已经看到了IC50值的接近2个对数的下降(2-log reduction)。
图45示出了在HIV-1潜伏期的J.Lat10.6模型中本发明的JQ1(+)和DP#14之间的协同关系。在10μm时，JQ1(+)再激活了22.8％的被处理的细胞中的HIV-1基因表达，并且DP#14再激活了2.4％。结合起来，该对再激活了36.8％的被处理的细胞。进行协同作用的Bliss独立计算给出BI＝0.16，表明该对是协同作用的。
图47示出了在HIV-1潜伏期的J.Lat10.6模型中本发明的PFI-1和DP#14之间的协同关系。在10μm时，PFI-1再激活了20.6％的被处理的细胞中的HIV-1基因表达，并且DP#14再激活了2.4％。结合起来，该对再激活了40.6％的被处理的细胞。进行协同作用的Bliss独立计算给出BI＝0.22，表明该对是协同作用的。
在第3代和第4代中E系列的结构中包含哌嗪基序，虽然显著提高了该系列的效力，但在高于1.25μm(DP#18)和156nm(DP#19)的浓度时还引入了显著的毒性。然而，这种剂量依赖性毒性效应在DP#6和DP#14中未看到，DP#6和DP#14可以被给药高达40μm并且没有显示出这样的毒性。
DP#18和DP#19中增加的毒性决不表明这些化合物不可用于这种应用和其他应用中。在某些情况下，特定的给药方案或其他药物的共施用可以减轻这种副作用。
白细胞除去法—材料和方法
A.从白细胞除去法样品中分离CD4+ T细胞
使用白细胞除去仪器以从在组合ART中的单独的HIV感染的志愿者中收集淋巴细胞，这些志愿者各自具有低于检测极限(每ml的血液50个vRNA拷贝)的、完全抑制的病毒载量。总外周血单核细胞(PBMC)在液氮中冷冻保存，并且在使用前，将冷冻细胞的小瓶(0.5×108PBMC/小瓶或1×108PBMC/小瓶)在42℃水浴中快速解冻。然后将细胞迅速逐滴转移至具有5mL FBS的15mL管中，然后加入6mL的RF10。细胞在室温以300g沉淀(pellet)持续10min。抽吸后，将细胞重新悬浮在RF10中，汇集到用RF10加满的50mL管中。PBMC在室温以300g再次沉淀持续10min。抽吸后，将细胞重新悬浮在PBS(-/-)中并计数。然后，从被沉淀并以1×107细胞/40μL重新悬浮在PBS(-/-)中的4×108PBMC中分离CD4+ T细胞。每1×107个细胞加入10μL的CD4+ T细胞生物素-抗体混合物(Miltenyi Biotec)，并且将混合物冷藏持续5min。每1×107个细胞加入30μL的PBS(-/-)，并且每1×107个细胞加入20μL的CD4+ T细胞MicroBeads，并且将混合物冷藏持续10min。然后，使用磁力分离，通过阴性选择来分离未标记的CD4+ T细胞。CD4+ T细胞然后被计数，然后在RF10中针对每种情况被稀释至4×106细胞/500μL，并接种到48孔板中。
B.来自白细胞除去法样品的潜伏HIV的再激活
潜伏的HIV在HIV整合酶抑制剂雷特格韦(Ral)的存在下被再激活，以防止任何另外轮次的感染。RAL在RF10+IL-2(2U/mL)中被制成[2μm]，并且被用于以高至[x2]制备每种药物的1mL制剂。然后将500μL的该[x2Ral/IL-2/药物]加入到适当的含有细胞的孔中。将细胞运输至PC3并孵育持续72小时。
C.收获从白细胞除去法细胞中再激活的HIV
再激活后，将800μL的细胞上清液转移至标记的1.5mL螺旋盖管(screwcap tube)中，以800g沉淀持续10min，然后转移至第二组管中，并且冷冻以备日后可能使用。向每个孔中加入800μL的PBS(-/-)以混合细胞，并将50μL的细胞转移至另一组管中用于活的/死的染色和流式细胞术。将细胞以400g沉淀持续10min，抽吸培养基，并且将细胞重新悬浮在100μL的[x1]APC-cy7活的/死的染色剂(Life technologies)中。然后将细胞在避光下孵育持续30min。染色后，将细胞用PBS(-/-)洗涤两次，并重新悬浮在100μL FACS FIX中用于流式细胞术分析。
剩余的950μL细胞以400g沉淀持续10min，抽吸上清液，并且将细胞重新悬浮在750μL的中用于苯酚氯仿RNA提取(Phenol Chloroform RNA extraction)并在80％v/v乙醇中沉淀。将RNA沉淀重新悬浮在40μL无核糖核酸酶的水中。
D.全RNA(whole RNA)的脱氧核糖核酸酶处理
将4μL的RQ1脱氧核糖核酸酶和4μL×10缓冲液加入到40μL RNA中并且在37℃孵育持续30min。加入2μL的脱氧核糖核酸酶终止溶液(DNase stop solution)，并在65℃孵育持续10min。
E.cDNA合成
反转录PCR设置。
F.第一轮PCR用于MS HIV DNA扩增
在需要时，通过第一轮PCR、如下使用Amplitaq系统(ThermoFisher)促进多重剪接(MS)的HIV DNA的扩增：95℃持续10min以允许DNA熔化，然后是15个循环94℃持续10秒、58℃持续20秒、72℃持续20秒。最终延伸被允许在72℃5min用于完成。
第一轮PCR用于MS模板。
G.HIV DNA的qPCR
如下使用Brilliant II绿色qPCR系统，扩增的第一轮HIV DNA、或对于USHIV DNA的cDNA被用作qPCR的模板：95℃持续10min以允许DNA熔化，然后是60个循环94℃持续20秒、58℃持续20秒、72℃持续20秒。通过以0.5℃/读数的速率将温度从60℃升高至90℃来产生解离曲线。
表3用于HIV DNA的qPCR。
图41组示出了被表示为以下的相同的数据集：a)每125ng的全RNA中HIV-1 RNA分子的绝对数，b)相对未刺激基线的诱导的倍数变化，以及c)未刺激的阴性对照和PMA刺激的阳性对照之间的归一化的值。HDACi化合物作为另外一组对照被包括，因为它们在类似实验中的行为先前已经被报道。选择本发明的三种化合物，跨越前三代DP#6(WECC0078085)、DP#14(WEHI-1248349)和DP#16(WEHI-1250191)。我们从具有HDACi化合物伏立诺他、帕比司他和罗咪酯肽的白细胞除去法样品中看到HIV-1基因表达的适度诱导，分别获实现58％、57％和67％的归一化值。布罗莫结构域抑制剂JQ1(+)实现了39％的诱导。对于本发明的化合物，DP#6和DP#14在5μM时分别实现了25％和24％的诱导，在DP#16的情况下，在100nM的较低浓度仅在一名患者中实现了激活。
图42组示出了再次被表示为以下的相同的数据集：a)每125ng的全RNA中HIV-1RNA分子的绝对数，b)相对未刺激基线的诱导的倍数变化，以及c)未刺激的阴性对照和PMA刺激的阳性对照之间的归一化的值。对于本研究，DP#14(WEHI-1248349)与布罗莫结构域抑制剂JQ1(+)组合使用。单独的JQ1(+)能够实现39％的归一化值的诱导，并且单独的DP#14实现了24％。然而，结合在一起，JQ1(+)/DP#14对实现了74％的归一化值的诱导。
使用以下的Bliss独立方法来计算JQ1(+)和DP#14之间的协同作用：
FJQ1(+)＝0.39
FDP#14＝0.24
F观察到的＝0.74
F预测的＝FJQ1(+)+FDP#14-(FJQ1(+)x FDP#14)
F预测的＝0.39+0.24–(0.39x 0.24)
F预测的＝0.54
BI＝F观察到的-F预测的
BI＝0.74–0.54
BI＝0.2
大于0的BI值表明在这些白细胞除去法实验中JQ1(+)和DP#14之间的协同关系。
生物学活性
数据示出，本发明的化合物对HIV是选择性的，并且再激活HIV潜伏。这些化合物呈现出低水平的全基因激活和细胞毒性。这些化合物可以被用于消除在抗逆转录病毒疗法(ART)中滞留在HIV感染患者中的长寿命形式的病毒。具体地，本发明的化合物可以被用于使HIV可见，这允许病毒诱导的细胞溶解，或免疫介导的清除，和/或锁定(lockdown)或永久抑制潜伏的HIV。
将理解的是，在本说明书中公开和定义的本发明扩展至从文本或附图中提到或明显的两个或更多个单独特征的所有可选择的组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种可选择的方面。
参考文献
P.H.Stahl,C.G.Wermuth,“Handbook of Pharmaceutical salts”第一版,2002,Wiley-VCH。
Martindale–The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press,London 1993)和Martin(编辑),Remington's Pharmaceutical Sciences。
Deeks,S.G.,Lewin,S.R.&Havlir,D.V.The end of AIDS:HIV infection as achronic disease.Lancet 382,1525-33(2013)。
Lewin,S.R.,Deeks,S.G.&Barre-Sinoussi,F.Towards a cure for HIV--are wemaking progress？Lancet 384,209-11(2014)。
Archin,N.M.等人Administration of vorinostat disrupts HIV-1latency inpatients on antiretroviral therapy.Nature 487,482-5(2012)。
Elliott,J.H.等人Activation of HIV Transcription with Short-CourseVorinostat in HIV-Infected Patients on Suppressive AntiretroviralTherapy.PLoS Pathog 10,e1004473(2014)。

Claims (48)

1.一种式(I)的化合物：
或其盐、溶剂化物或前药
其中
A1、A2、A3、A4和A5独立地选自由CR'、NR”、O和S组成的组，其中A5可以存在或可以不存在；
R'选自由H、C1-C4烷基、O(C1-C4烷基)、CONR5R6、卤素、CF3、CF2H和CN组成的组；
R”选自H和C1-C4烷基，其中R”可以存在或可以不存在；
R1选自H和C1-C4烷基；
Y选自O和NH；
其中当Y是NH且A5是CH时，任选地Y和A5一起形成咪唑环，使得所述化合物具有以下结构：
W选自由C1-C4烷基、NH、N(C1-C4烷基)和O组成的组；
Z选自由C1-C4烷基、(CH2)mO、(CH2)mNH、(CH2)mN(CH3)组成的组，并且m是0或1，其中当W是O时，m是1；
可选择地，W和Z一起形成任选地被取代的哌嗪环或哌啶环，使得所述化合物具有以下结构：
J选自CH2和(CH2)2，其中J可以存在或可以不存在，p是1或2，并且q是0或1；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自由CH、N、NH、O和S组成的组，其中X5可以存在或可以不存在；
每个R2独立地选自由以下组成的组：C1-C4烷基、CN、CF3、F、Cl、Br、羟基、硝基、OR6、COR6、CO2R6、CONR5R6、CONHSO2R5、SO2NHCOR5、CONR5OR6、C1-C4烷基NR5R6、C1-C4烷基OR6、NR5R6、NR5COR6、NR7CONR5R6和NR5CO2R6；
n是0-3；
R5和R6独立地选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、(C1-C4烷基)C6-C10芳基和(C1-C4烷基)C5-C10杂芳基；
可选择地，当R5和R6结合至相同的原子时，它们形成任选地被取代的C3-C10环烷基或C3-C10杂环基；
R7选自H和CH3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A5不存在，使得所述化合物具有以下结构：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A1选自CH和N。
4.如权利要求3所述的化合物，其中A1是N。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A2选自CH、N、N(CH3)和O。
6.如权利要求5所述的化合物，其中A2是CH。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A3选自CH、C(CH3)、C(CH2CH3)、C(Br)、C(Cl)、C(CN)、C(CF3)和N(CH3)。
8.如权利要求7所述的化合物，其中A3选自C(CH3)、C(Br)、C(Cl)和C(CN)。
9.如权利要求8所述的化合物，其中A3是C(CH3)。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A4选自S、O、CH和NH。
11.如权利要求10所述的化合物，其中A4是S。
12.如权利要求1或3-11中任一项所述的化合物，其中A5是CH。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3、A4和A5形成不包含彼此相邻的2个杂原子的环。
14.如权利要求13所述的化合物，其中所述环不包含彼此相邻的2个氮杂原子。
15.如权利要求13所述的化合物，其中所述环不包含彼此相邻的氮杂原子和氧杂原子。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是H。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是O。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W是C1-C4烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中W是(CH2)2。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z选自C1-C4烷基和(CH2)mO。
21.如权利要求20所述的化合物，其中Z选自CH2、(CH2)2和(CH2)O。
22.如权利要求21所述的化合物，其中Z是(CH2)O。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是CH。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X5是CH。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地选自由以下组成的组：Br、Cl、CH3、CF3和CN。
26.如权利要求25所述的化合物，其中每个R2独立地选自Br和Cl。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是2。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R2位于3位和4位，使得所述化合物具有以下形式：
29.如权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组：
30.如权利要求29所述的化合物，选自由以下组成的组：
31.如权利要求1所述的化合物，条件是所述化合物不选自由以下组成的组：
32.一种组合物，包含前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的赋形剂。
33.一种用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药；或根据权利要求32所述的组合物。
34.一种用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用与治疗有效量的一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药；或根据权利要求32所述的组合物。
35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述化合物或所述组合物与布罗莫结构域抑制剂组合施用。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述布罗莫结构域抑制剂是JQ1。
37.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药；或根据权利要求32所述的组合物用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达的用途。
38.与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药；或根据权利要求32所述的组合物用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染的用途。
39.根据权利要求37或38所述的用途，其中所述化合物或所述组合物与布罗莫结构域抑制剂组合施用。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述布罗莫结构域抑制剂是JQ1。
41.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药；或根据权利要求32所述的组合物用于在激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达中使用。
42.与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药；或根据权利要求32所述的组合物，用于在治疗在需要其的受试者中的HIV感染中使用。
43.根据权利要求41或42所述的化合物或组合物，其中所述化合物或所述组合物与布罗莫结构域抑制剂组合施用。
44.根据权利要求43所述的化合物或组合物，其中所述布罗莫结构域抑制剂是JQ1。
45.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药；或根据权利要求32所述的组合物，当被使用时，用于激活在需要其的受试者中的潜伏感染细胞中的HIV表达。
46.与一种或更多种抗HIV病毒疗法化合物组合的根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药；或根据权利要求32所述的组合物，当被使用时，用于治疗在需要其的受试者中的HIV感染。
47.根据权利要求45或46所述的化合物或组合物，其中所述化合物或所述组合物与布罗莫结构域抑制剂组合施用。
48.根据权利要求35所述的化合物或组合物，其中所述布罗莫结构域抑制剂是JQ1。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110960669A (zh) * 2019-12-06 2020-04-07 中山大学 一种hiv-1潜伏感染激活剂硫链丝菌素
CN113712963A (zh) * 2021-10-15 2021-11-30 中国科学院昆明动物研究所 Bet抑制剂bms-986158在制备抗艾滋病的药物中的应用
CN115768424A (zh) * 2020-05-20 2023-03-07 法国国家科学研究中心 用于重新激活潜伏hiv感染细胞中的hiv的化合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993007148A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
CN1450991A (zh) * 2000-09-01 2003-10-22 诺瓦提斯公司 脱乙酰酶抑制剂
US20160143917A1 (en) * 2013-07-29 2016-05-26 Case Western Reserve University Compositions and methods for modulating hiv activation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
KR20020070285A (ko) * 1999-11-23 2002-09-05 메틸진, 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
DE102010048374A1 (de) * 2010-10-13 2012-04-19 Merck Patent Gmbh Pyrrolidinone als MetAP-2 Inhibitoren
EP2809656A2 (en) * 2011-12-28 2014-12-10 Allergan, Inc. Benzimidazole derivatives as selective blockers of persistent sodium current
WO2015042363A1 (en) * 2013-09-20 2015-03-26 The Trustees Of Princeton University Molecules and compositions that inhibit gram negative bacteria and their uses

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993007148A1 (en) * 1991-10-04 1993-04-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
CN1450991A (zh) * 2000-09-01 2003-10-22 诺瓦提斯公司 脱乙酰酶抑制剂
US20160143917A1 (en) * 2013-07-29 2016-05-26 Case Western Reserve University Compositions and methods for modulating hiv activation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN检索记录: "CAS RN：303033-06-9 等", 《STN检索记录》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110960669A (zh) * 2019-12-06 2020-04-07 中山大学 一种hiv-1潜伏感染激活剂硫链丝菌素
CN110960669B (zh) * 2019-12-06 2022-01-21 中山大学 一种hiv-1潜伏感染激活剂硫链丝菌素
CN115768424A (zh) * 2020-05-20 2023-03-07 法国国家科学研究中心 用于重新激活潜伏hiv感染细胞中的hiv的化合物
CN113712963A (zh) * 2021-10-15 2021-11-30 中国科学院昆明动物研究所 Bet抑制剂bms-986158在制备抗艾滋病的药物中的应用

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