WO2008072725A1 - アガリクス含有組成物 - Google Patents

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extract
salt
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Toshikazu Kamiya
Shun Kayahashi
Akio Shirai
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Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a fruiting body of Asaricus blazei Murill or a composition containing the fruiting body extract and an amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof.
  • Agaritas moth (Aearicus blazei Murill) is a kind of moth that has been eaten for a long time in the Piedate region of Brazil. In recent years, it has been cultivated in Japan, and it is used for medicinal purposes as well as raw foods.
  • As the medicinal effects of Agaritas® known strengths such as strengthening and improving the liver, heart, and gastrointestinal tract, stabilizing blood pressure and blood sugar levels, restoring back pain and stiff shoulders, preventing aging, and improving immunity The drug effect is an antitumor action (see Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 By applying the concept of amino acid imbalance proposed by Elvehjem in 1956 (see Non-Patent Document 1), research aimed to inhibit tumor tissue protein synthesis and suppress tumor growth. It is done. In other words, this is an attempt to prevent the growth of cancer cells by artificially creating a deficiency or excess of a specific amino acid. Added amino acid imbalance preparations have been reported (see Non-Patent Documents 2 to 4). In addition, it has been reported that a remarkable antitumor effect and prolongation of life are observed when arginine is orally administered to Sarcoma-180 transplanted mice (see Non-Patent Document 5). Arginine, ornithine and citrulline constitute the ornithine cycle in vivo, and ornithine and citrulline are known to be converted into arginine during the cycle! /, The
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 10-316589
  • Patent Document 2 JP 2004-357507 A Non-Patent Document 1: “Fed.Proc.”, 1956, Vol. 15, p956
  • Non-patent document 2 "New drugs and clinical practice", 1977, 26, 10, pl877
  • Non-Patent Document 3 “National Defense Medical Journal”, 1982, Vol. 7, No. 1, p8
  • Non-Patent Document 4 j.Parent.Enter.Nutr.J, 1985, Vol. 9, No. 4, p428
  • Non-Patent Document 5 "Exp.Animals", 1973, Vol. 22, No. 3, p237_242
  • An object of the present invention is to contain the fruiting body of Agaritas bkzei Murill or the fruiting body extract and an amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof, and Agaricus blazei Murill. It is an object of the present invention to provide a composition in which the pharmacological activity of each of the fruit bodies or extracts of the fruit bodies and the amino acids constituting the ornitine site or salts thereof is synergistically enhanced.
  • the present invention relates to the following (1) to (8).
  • a composition comprising 10 to 100 parts by weight of an amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof per 1 part by weight of the fruit body of Agaritas blazei Murill or the fruit body extract.
  • a composition comprising 30 to 60 parts by weight of an amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof per 1 part by weight of the fruit body of Agaritus blazei Murill or the fruit body extract.
  • a fruit body of Agaricus blazei Murill or an extract of the fruit body and an amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof, and a composition having excellent pharmacological activity are provided. can do.
  • Examples of fruiting bodies of the agaricus moth (Agaricus blazei Murill) of the present invention include wild fruiting bodies and fruiting bodies obtained by cultivation, which are treated as they are or after being physically or chemically or biologically treated. Examples of the various processed products are given.
  • Examples of physical and chemical treatment methods include drying treatments such as sun drying, air drying, and freeze drying.
  • Pulverization treatment using a blender, homogenizer, ball mill, etc., and physical and chemical treatment products include dry treatment products, freeze-dried treatment products, and pulverization treatment products.
  • Examples of biological treatment methods include fermentation methods, and examples of biological treatment products include fermentation treatment products.
  • dried processed products and freeze-dried processed products are preferable.
  • fruit body extracts include extracts obtained from the above-mentioned fruit bodies by various extraction methods.
  • extraction methods include various solvent extractions and supercritical fluid extractions. Extracts are sedimentation separation, cake filtration, clarification filtration, centrifugal filtration, centrifugal sedimentation, compression separation, various solid-liquid separation methods such as filter press, various concentration methods, various drying methods, formulation methods such as granulation or powdering, You may process by various purification methods.
  • Examples of purification methods include dialysis, solvent fractionation, column chromatography, and recrystallization.
  • Column chromatography methods include TOYOPEARL HW40C (manufactured by Tosoh Corporation), Diaion HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation), CEF dex LH-2 The column chromatography method using various carriers such as 0 (manufactured by Falmasia) is preferred!
  • Concentration and drying methods include freeze drying, natural drying, hot air drying, ventilation drying, blow drying, spray drying, vacuum drying, sun drying, vacuum drying, fluidized bed drying, foam layer drying, drum dryer, etc.
  • the film drying method ultrasonic drying, electromagnetic wave drying and the like, preferably freeze-drying method.
  • an antioxidant or a preservative can be added.
  • the solvent used for solvent extraction may be any solvent that can extract a pharmacologically active ingredient contained in the fruiting body of Agaricus blazei Murill, such as water, distilled water, deionized water, Inorganic salt aqueous solution, aqueous medium such as buffer, methanol, ethanol, propanol, monohydric alcohol, such as butanol, polyhydric alcohol such as propylene glycol, glycerol, hexane, toluene, petroleum ether, benzene, ethyl acetate, chloro
  • organic solvents such as form, dichloromethane, 1,1,2-trichloroethene, dimethyl sulfoxide, and acetone.
  • Examples of the buffer solution include a phosphate buffer solution and a citrate buffer solution.
  • Examples of the inorganic salt of the inorganic salt solution include sodium chloride, potassium chloride, and calcium chloride.
  • Extraction is performed using, for example, 0.1 part by weight to 10,000 parts by weight, preferably 1 part by weight to 100 parts by weight of the solvent with respect to 1 part by weight of the fruit body.
  • the extraction temperature is not particularly limited, but is preferably 0 ° C to 100 ° C, more preferably 20 ° C to 90 ° C.
  • the extraction time is not particularly limited, but is preferably 1 minute to 1 week, more preferably 30 minutes to 1 day.
  • the aqueous medium is not particularly limited! /, But water, pure water, and deionized water are preferred! /.
  • the extraction temperature when extracting with an aqueous medium and alcohol or hydrous alcohol is not particularly limited, but 0 ° C to 100 ° C is preferable, and 20 ° C to 90 ° C is more preferable.
  • the extraction time is not particularly limited, but is preferably 1 minute to 1 week, more preferably 30 minutes to 1 day. In addition, it is preferable to use a dried fruit body.
  • the amino acid constituting the ornithine cycle used in the present invention is preferably arginine, which includes arginine, ornithine, citrulline and the like.
  • the amino acids may be used alone or in a mixture of two or more.
  • the amino acid may be any of L-form, D-form, and a mixture of L-form and D-form, but preferably L-form is used.
  • amino acid salts constituting the ornithine cycle include acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, malate, lactate, a-ketoglutarate And organic acid salts such as dulconate and force plyrate.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, malate, lactate, a-ketoglutarate
  • organic acid salts such as dulconate and force plyrate.
  • metal salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and strong salt, aluminum salt, zinc salt and the like.
  • Ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • organic amine addition salt examples include salts of morpholine, piperidine and the like.
  • amino acid addition salts include salts of glycine, phenylalanine, lysine, aspartic acid, dartamic acid and the like.
  • the composition of the present invention contains the fruit body of the above-mentioned Agaritus bkzel Murill or the fruit body extract and the amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof.
  • the compounding weight ratio of the fruiting body of Agaricus blazei Murill or the fruiting body extract to the amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof is usually 1 to 10 to 100, preferably 1 to 20 to 80. More preferably, it is 1 to 30-60, and it is preferably used as a pharmacological composition.
  • the blending weight ratio between the fruit body of Agaritas bkzei Murill or the fruit body extract and the amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof is set as described above.
  • the fruit body of tericusblazei Murill or the child It is possible to synergistically enhance the expected pharmacological activity when the entity extract and the amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof are administered to a human or non-human animal.
  • the pharmacological activity is not particularly limited as long as it is possessed by the fruit body of Agaritus bkzel urill, the fruit body extract, and the amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof.
  • Non-human animals include mammals, birds, reptiles, amphibians, etc., such as strengthening and improving the heart, gastrointestinal tract, etc., stabilizing blood pressure and blood sugar levels, restoring back pain and shoulder stiffness, preventing aging, improving immunity, and antitumor effects The ability to raise animals other than humans, such as fish, and the like.
  • composition of the present invention the fruit body of Agaricus bkzei Murill or the fruit body extract and the amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof can be applied as it is, It is usually desirable to provide various preparations.
  • the drug product contains any fruity body of Agaita htei Murill or a force S containing the fruiting body extract and amino acids or salts thereof constituting the ornithine cycle, as well as any effective substances such as vitamins and minerals. It may contain components. These preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers.
  • oral administration or force S that can be administered parenterally such as intravenous, intraperitoneal or subcutaneous administration S, oral administration is preferred.
  • dosage forms to be administered include tablets, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, soaking agents, decoction, capsules, syrups, liquids, elixirs, extracts, tinctures, fluid extracts, etc. Any of these oral preparations, injections, drops, creams, suppositories and the like can be used, but they are preferably used as oral preparations.
  • Liquid preparations such as syrups suitable for oral administration include water, sucrose, sorbitol, sugars such as fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, olive oil, soybean oil, etc. Oils, p-hydroxybenzoic acid esters and other preservatives, paraoxybenzoic acid derivatives such as methyl noroxybenzoate, preservatives such as sodium benzoate, and flavors such as strawberry flavor and peppermint. You can power IK ⁇ .
  • sugars such as lactose, sucrose, bud sugar, sucrose, mannitol, sorbitol, starches such as potato, wheat, corn, calcium carbonate, Inorganic substances such as calcium sulfate, sodium bicarbonate, sodium chloride, excipients such as crystalline cellulose, licorice powder, gentian powder, etc., starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, carbonic acid Disintegrants such as calcium, sodium bicarbonate, sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, macrogol, silicone oil, polyvinylenorenoreconole, hydroxypropinoresenololose, methinole Senorelose, ethinorescenellose, Rumerosu, gelatin, binding agents of the starch glue solution and the like, surfactants
  • preparations suitable for oral administration include additives generally used in foods and drinks, such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, color formers, bleaching agents, antibacterial agents. Molds, gum bases, bitters, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, fortifiers, manufacturing agents, flavors, spice extracts, etc. may be added.
  • Formulations suitable for oral administration are as follows, for example in the form of powdered foods, sheet foods, bottled foods, canned foods, retort foods, capsule foods, tablet foods, liquid foods, drinks, etc. It may be used as a food or drink such as functional foods, dietary supplements, foods for specified health use.
  • an injection preferably constitutes the fruiting body of an agaricus blazei Murill or the fruiting body extract and ornithine cycle that is isotonic with the blood of the recipient It consists of a sterilized aqueous agent containing an amino acid or a salt thereof.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution.
  • the concentration of Asaricus Wazel Murill's fruiting body or the fruiting body extract and the amino acid or salt thereof constituting the ornithine cycle in the composition of the present invention depends on the kind of the preparation and the administration of the preparation. Force appropriately selected according to the expected effect, etc.
  • the amino acid constituting the amino acid or the salt thereof is usually 0.;! To 100% by weight, preferably 0.5 to 80% by weight, particularly preferably 1 to 70% by weight.
  • the dosage and frequency of administration vary depending on the dosage form, age of the recipient, body weight, etc., but usually per adult day, Agaricusb lazei Murill
  • the amino acid or salt thereof constituting the fruit body or the fruit body extract and ornithine cycle usually 50 mg to 30 g, preferably 100 mg to 20 g, particularly preferably 200 mg to; Do once! / Several times.
  • the administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 1 week to 3 months.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the administration mode, the age and type of the animal, etc., but usually the body weight is lkgl per day, and the dose of agaritas ⁇ ( ⁇ g aricusblazei Murill)
  • the fruiting body or the fruiting body extract and the amino acid or salt thereof constituting the ornithine cycle are usually 1 to 600 mg, preferably 2 to 400 mg, particularly preferably 4 to 200 mg once to several times a day. Dosage once.
  • the administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 1 week to 3 months.
  • mice Male, 5 weeks old purchased from CLEA Japan, Inc. under certain conditions (temperature: 24 ° C 2 ° C, humidity: 60 ⁇ 5%, light / dark cycle: 12 hours) over 3 days
  • a tumor mass of human melanoma cell line SEKI (provided by the National Cancer Center) cut into 2 mm squares was transplanted subcutaneously into the abdomen. From the day when the tumor was implanted, the composition produced in Example 1 or the control feed was freely ingested for 39 days. During this time, the body weight and tumor were twice a week. Tumor volume was measured. The tumor volume was calculated by the following formula after measuring the major axis and minor axis of the tumor using calipers.
  • Tumor volume ; L / 2 X major axis X minor axis X minor axis
  • the tumor weight was determined by taking the specific gravity of the tumor as 1 and the weight per lcm 3 of the tumor volume as lg.
  • the value of the tumor weight on the 39th day was shown as the average soil standard error (g), and the statistical risk factor (p value) was determined by t-test.
  • Example 1 when the composition of Example 1 was ingested, tumor growth was remarkably suppressed in both cases compared to the case of ingesting the feeds of Control 1 and Control 2.
  • Powder feed for laboratory animals CE-2 (manufactured by Clea Japan Co., Ltd.) 0 ⁇ 969kg / L-arginine (manufactured by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) 30g and agaritas freeze-dried product
  • a composition containing 3.0% by weight of L-arginine and 0.1% by weight of agaritas freeze-dried product was produced by uniformly mixing lg.
  • Tablets containing arginine and agaritas are produced by conventional methods. That is, the following components are uniformly mixed, and the mixture is tableted with a single tableting machine to obtain a tablet having a diameter of 5 mm and a weight of 15 mg.
  • Example 1 The tablets obtained in Example 1 are pulverized, granulated and sieved to obtain 20-50 mesh granules.
  • a drink containing onoretinine and agaritas is produced by uniformly stirring and dissolving the following ingredients and adding purified water to make a total volume of 1000 ml.
  • the appropriate amount in the following components is the amount used for the production of ordinary beverages for fragrances and pigments, and for purified water, the amount necessary to make a total volume of 1000 ml in addition to the other components. 5.
  • a drink containing citrulline and agaritas is produced by uniformly stirring and dissolving the following ingredients and adding purified water to a total volume of 1000 ml.
  • the appropriate amount in the following components is synonymous with the appropriate amount in Example 4.
  • composition containing the fruit body of Asaricus blazei Murill or an extract of the fruit body and an amino acid constituting the ornithine cycle or a salt thereof and having excellent pharmacological activity. can do.

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Abstract

　本発明の目的は、アガリクス茸（Agaricus blazei Murill）の子実体または該子実体抽出物およびオルニチンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩を含有し、かつアガリクス茸（Agaricusblazei Murill）の子実体または該子実体抽出物およびオルニチンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩のそれぞれが有する薬理活性が相乗的に高められた組成物を提供することにある。 　本発明によれば、アガリクス茸（Agaricus blazei Murill）の子実体または該子実体抽出物1重量部に対して、オルニチンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩10～100重量部を含有する組成物を提供することができる。

Description

明 細 書
ァガリタス含有組成物
技術分野
[0001] 本発明は、ァガリクス茸 (Asaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物お よびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩を含有する組成物に関する
〇
背景技術
[0002] ァガリタス茸 (Aearicus blazei Murill)は、その原産地がブラジルのピエダーテ地方 で、この地方では昔から食されている茸の一種である。近年日本においても栽培され るようになり、生食用の他、薬用にも利用されている。ァガリタス茸の薬効としては、肝 臓や心臓、胃腸などの強化改善、血圧や血糖値の安定、腰痛や肩こりの回復、老化 防止、免疫性の向上等が知られている力 最も注目されている薬効は抗腫瘍作用で ある (特許文献 1参照)。
[0003] 1956年にエルベージェム（Elvehjem)により提唱されたアミノ酸インバランスの概 念 (非特許文献 1参照）を応用して、癌組織の蛋白合成を阻害し腫瘍の発育を抑制 しょうとする研究が行なわれている。即ち、これはある特定のアミノ酸の欠乏状態或い は過剰状態を人為的につくることにより、癌細胞の成長を阻止しょうとするものであり 、このような研究の一つとして、アルギニンを過剰に添加したアミノ酸インバランス製剤 が報告されている（非特許文献 2〜4参照）。また、 Sarcoma— 180移植マウスに経 口的にアルギニンを投与することにより、著明な抗腫瘍効果と延命が認められること が報告されている（非特許文献 5参照）。また、アルギニン、オル二チン、シトルリンは 生体内でオル二チンサイクルを構成しており、オル二チン、シトルリンは該サイクルに お!/、てアルギニンに変換されることが知られて!/、る。
[0004] また、ァガリタス抽出物またはァガリタス乾燥粉末およびアミノ酸類を含有するペット 用サプリメントが知られている（特許文献 2参照）。
特許文献 1：特開平 10-316589号公報
特許文献 2：特開 2004-357507号公報 非特許文献 1：「Fed.Proc.」、 1956年、第 15巻、 p956
非特許文献 2 :「新薬と臨床」、 1977年、 26巻、 10号、 pl877
非特許文献 3 :「防衛医大誌」、 1982年、 7巻、 1号、 p8
非特許文献 4 : j.Parent.Enter.Nutr.J , 1985年、 9巻、 4号、 p428
非特許文献 5 :「Exp.Animals」、 1973年、 22巻、 3号、 p237_242
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、ァガリタス茸 (Agaricus bkzeiMurill)の子実体または該子実体抽 出物およびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩を含有し、かつァガ リクス茸（Agaricusblazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル二チンサ イタルを構成するアミノ酸またはその塩のそれぞれが有する薬理活性が相乗的に高 められた組成物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、以下の（1)〜（8)に関する。
( 1 )ァガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物 1重量部に 対して、オル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩 10〜 100重量部を含有 する組成物。
(2)ァガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物 1重量部に 対して、オル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩 20〜80重量部を含有す る組成物。
(3)ァガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物 1重量部に 対して、オル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩 30〜60重量部を含有す る組成物。
(4)ァガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル 二チンサイクルを構成するアミノ酸の含有量力 · 1〜100重量％である上記（1)〜（3) のいずれか 1項の組成物。
(5)ァガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル 二チンサイクルを構成するアミノ酸の含有量力 ·5〜80重量％である上記（1)〜（3) のいずれか 1項の組成物。
(6)ァガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル 二チンサイクルを構成するアミノ酸の含有量力 Sl.0〜70重量％である上記（1)〜（3) のいずれか 1項の組成物。
(7)オル二チンサイクルを構成するアミノ酸がアルギニン、オル二チンまたはシトルリ ンである上記（1)〜（6)の!/、ずれか 1項の組成物。
(8)オル二チンサイクルを構成するアミノ酸がアルギニンである上記（7)の組成物。 発明の効果
[0007] 本発明により、ァガリクス茸（Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出 物およびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩を含有し、かつ優れた 薬理活性を有する組成物を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明のァガリクス茸（Agaricus blazei Murill)の子実体としては、例えば野生の子 実体、栽培により得られる子実体があげられ、これらをそのままあるいは物理'化学的 または生物的に処理して得られる各種処理物等があげられる。
物理 ·化学的処理方法としては、例えば天日乾燥、風乾、凍結乾燥等の乾燥処理
、ブレンダー、ホモジュナイザー、ボールミル等による粉砕処理等があげられ、物理. 化学的処理物としては、乾燥処理物、凍結乾燥処理物、粉砕処理物等があげられる 。生物的処理方法としては、発酵方法等があげられ、生物的処理物としては発酵処 理物があげられる。各種処理物の中では乾燥処理物、凍結乾燥処理物が好ましい。
[0009] 子実体抽出物としては、前述の子実体より種々の抽出方法により得られる抽出物が あげられる。抽出方法としては、例えば各種溶媒抽出、超臨界流体抽出等があげら れる。抽出物は沈降分離、ケーキ濾過、清澄濾過、遠心濾過、遠心沈降、圧搾分離 、フィルタープレスなどの各種固液分離方法、各種濃縮方法、各種乾燥方法、造粒 もしくは粉末化等の製剤化方法、各種精製方法等で処理してもよい。
[0010] 精製方法としては例えば透析法、溶媒分画法、カラムクロマトグラフィー法、再結晶 法等があげられる。カラムクロマトグラフィー法としては、 TOYOPEARL HW40C ( 東ソー株式会社製）、ダイヤイオン HP— 20 (三菱化学社製）、セフアデックス LH— 2 0 (フアルマシア社製）等の各種担体を用いたカラムクロマトグラフィー法が好まし!/、。
[0011] 濃縮および乾燥方法としては、凍結乾燥、自然乾燥、熱風乾燥、通風乾燥、送風 乾燥、噴霧乾燥、減圧乾燥、天日乾燥、真空乾燥、流動層乾燥、泡沫層乾燥、ドラ ムドライヤーなどの皮膜乾燥法、超音波乾燥、電磁波乾燥等の乾燥方法、好ましくは 凍結乾燥方法があげられる。
抽出および抽出物の処理に際しては、例えば抗酸化剤や保存剤等を添加すること もできる。
[0012] 溶媒抽出に用いる溶媒としては、ァガリクス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体に 含有される薬理活性成分を抽出できる溶媒なら何を用いてもよぐ例えば水、蒸留水 、脱イオン水、無機塩水溶液、緩衝液等の水性媒体、メタノール、エタノール、プロパ ノーノレ、ブタノール等の一価アルコーノレ、プロピレングリコーノレ、グリセロールなどの 多価アルコール、へキサン、トルエン、石油エーテル、ベンゼン、酢酸ェチル、クロ口 ホルム、ジクロロメタン、 1 , 1 , 2—トリクロロェテン、ジメチルスルフォキシド、アセトン 等の有機溶媒等があげられる。
[0013] 緩衝液としては、例えばリン酸緩衝液、クェン酸緩衝液等があげられる。無機塩水 溶液の無機塩としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等があ げられる。
これら溶媒は単独または複数混合して用いることができる。
抽出は、例えば子実体 1重量部に対し溶媒 0. 1重量部〜 10000重量部、好ましく は 1重量部〜 100重量部を用いて行う。抽出温度は特に制限が無いが、 0°C〜； 100 °Cが好ましぐ 20°C〜90°Cがより好ましい。抽出時間は、特に制限が無いが、 1分間 〜1週間が好ましぐ 30分間〜 1日間がより好ましい。
[0014] 水性媒体としては、特に制限がな!/、が、水、純水、脱イオン水が好まし!/、。水性媒 体およびアルコールもしくは含水アルコールで抽出するときの抽出温度は特に制限 が無いが、 0°C〜； 100°Cが好ましぐ 20°C〜90°Cがより好ましい。抽出時間は、特に 制限が無いが、 1分間〜 1週間が好ましぐ 30分間〜 1日間がより好ましい。また子実 体は、乾燥処理されたものを用いるのが好ましレ、。
[0015] 抽出に使用する機器としては特に制限が無いが、効率よく抽出するために工夫さ れた容器、攪拌機、還流冷却器、ソックスレー抽出機、ホモジナイザー、振とう機、超 音波発生装置等などがあげられる。
本発明で用いられるオル二チンサイクルを構成するアミノ酸としては、アルギニン、 オル二チンまたはシトルリン等があげられる力 アルギニンが好ましい。また、上記アミ ノ酸は、それぞれを単独で用いる他、 2種以上の混合物として用いてもよい。また、上 記アミノ酸は、それぞれ L体、 D体、および L体と D体の混合物のいずれを用いてもよ いが、好ましくは L体を用いる。
[0016] オル二チンサイクルを構成するアミノ酸の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニ ゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マ レイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、 aーケトグルタル酸塩、 ダルコン酸塩、力プリル酸塩等の有機酸塩があげられる。
[0017] 金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、力 ルシゥム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニゥム塩としては、アンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩があげられ
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピぺリジン等の塩があげられる。
[0018] アミノ酸付加塩としては、グリシン、フエ二ルァラニン、リジン、ァスパラギン酸、ダル タミン酸等の塩があげられる。
本発明の組成物は、上記のァガリタス茸 (Agaricus bkzelMurill)の子実体または該 子実体抽出物およびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩を含有する 。ァガリクス茸 (Agaricusblazei Murill)の子実体または該子実体抽出物とオル二チン サイクルを構成するアミノ酸またはその塩との配合重量比は、通常は 1対 10〜； 100、 好ましくは 1対 20〜80、より好ましくは 1対 30〜60であり、薬理学的組成物として好 適に用いられる。
[0019] 本発明の組成物は、ァガリタス茸 (Agaricus bkzeiMurill)の子実体または該子実体 抽出物とオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩との配合重量比を上記 のように設定することにより、ァガリタス茸（tericusblazei Murill)の子実体または該子 実体抽出物およびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩をヒトまたは 非ヒト動物に投与した場合に期待される薬理活性を相乗的に高めることができる。
[0020] 薬理活性としては、ァガリタス茸 (Agaricus bkzel urill)の子実体または該子実体抽 出物およびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩が有するものであれ ば特に限定されないが、例えば肝臓や心臓、胃腸などの強化改善、血圧や血糖値 の安定、腰痛や肩こりの回復、老化防止、免疫性の向上、抗腫瘍作用等があげられ 非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあ げること力 Sできる力 ほ乳類が好ましい。
[0021] 本発明の組成物としては、ァガリクス茸（Agaricus bkzeiMurill)の子実体または該子 実体抽出物およびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩をそのまま投 与することも可能である力、通常各種の製剤として提供するのが望ましい。
製剤は、ァガリタス茸 (Agaita htei Murill)の子実体または該子実体抽出物およ びオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩を含有する力 S、更にビタミン類 やミネラル類など、任意の有効成分を含有していてもよい。また、それら製剤は、有効 成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の 技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
[0022] 製剤の投与形態としては、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投 与等の非経口投与をあげることができる力 S、経口投与が好ましレ、。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤 '煎 剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤 等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、 経口剤として好適に用いられる。
[0023] 経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトー ル、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、 ごま油、ォリーブ油、大豆油等の油類、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐 剤、ノ ラオキシ安息香酸メチル等のパラォキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム 等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して 製斉 IK匕すること力できる。
[0024] また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブド ゥ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等 の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の 無機物、結晶セルロース、カンゾゥ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、 寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、 炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポ リビニーノレアノレコーノレ、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレセノレ ロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面 活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
[0025] また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘 味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガ ムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香 料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
経口投与に適当な製剤は、そのまま、または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰 め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリン ク剤等の形態として、健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の 飲食品として用いてもよい。
[0026] 非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張であるァ ガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオルニチ ンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注 射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる 担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
[0027] 本発明の組成物中のァガリクス茸（Asaricus WazelMurill)の子実体または該子実体 抽出物およびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩の濃度は、製剤の 種類、当該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択される力 ァガリタス 茸（ aricusblazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル二チンサイク ルを構成するアミノ酸またはその塩として、通常は 0.；!〜 100重量％、好ましくは 0. 5 〜80重量％、特に好ましくは 1〜70重量％である。
[0028] 本発明の組成物をヒトに投与する場合の投与量および投与回数は、投与形態、被 投与者の年齢、体重等により異なるが、通常、成人一日当り、ァガリクス茸 (Agaricusb lazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル二チンサイクルを構成する アミノ酸またはその塩として通常は 50mg〜30g、好ましくは 100mg〜20g、特に好 ましくは 200mg〜； !Ogとなるように一日一回な!/、し数回投与する。
[0029] 投与期間は、特に限定されないが、通常は 1日間〜 1年間、好ましくは 1週間〜 3ケ 月間である。
本発明の組成物を非ヒト動物に投与する場合の投与量および投与回数は、投与形 態、動物の年齢、種類等により異なるが、通常、体重 lkgl日当たり、ァガリタス茸 (^g aricusblazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル二チンサイクルを構 成するアミノ酸またはその塩として通常は l〜600mg、好ましくは 2〜400mg、特に 好ましくは 4〜200mgとなるように一日一回ないし数回投与する。
[0030] 投与期間は、特に限定されないが、通常は 1日間〜 1年間、好ましくは 1週間〜 3ケ 月間である。
以下に、ァガリタス茸
Figure imgf000009_0001
htei Murill)の子実体または該子実体抽出物およ びオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩に期待される薬理活性の一つ である抗腫瘍作用につ!/、て、ァガリタス茸 (Agaricusblazei Murill)の凍結乾燥処理物 とアルギニンを併用することによる相乗効果を調べた試験例を示す。なお、本試験例 では、ァガリクス茸 (Agaricusblazei Murill)については単独では有効性を示さない濃 度を設定した。
[0031] 試験例
日本クレア社から購入した BALB/cA Jcl— nuマウス（雄、 5週齢）を一定条件下（ 温度： 24土 2°C、湿度： 60 ± 5%、明暗周期： 12時間）で 3日間以上予備飼育した後 、 2mm角に細切したヒト黒色腫細胞株 SEKI (国立癌センターより供与）の腫瘍塊を 腹部皮下へ移植した。腫瘍を移植した当日より実施例 1で製造した組成物または対 照飼料をそれぞれ 39日間自由摂取させた。この間、 1週間に 2回の割合で体重と腫 瘍体積を測定した。腫瘍体積は、ノギスを用いて腫瘍の長径と短径を計測し、下記式 により算出した。
[0032] 腫瘍体積 = ;L/2 X長径 X短径 X短径
なお腫瘍重量は、腫瘍の比重を 1として、腫瘍体積 lcm3あたりの重量を lgとして求 めた。
39日目における腫瘍重量の値を平均値土標準誤差 (g)で示し、統計学的な危険 率 (p値)を t検定により求めた。
[0033] 結果を表 1に示す。
[0034] [表 1]
Figure imgf000010_0001
[0035] 対照 1の飼料を摂取させた場合、対照 3の飼料を摂取させた場合と比較して、腫瘍 増殖を抑制する傾向にあった力 S、有意ではなかった。また、対照 2の飼料を摂取させ た場合、腫瘍増殖を抑制する傾向は見られな力、つた。
一方、実施例 1の組成物を摂取させた場合、対照 1および対照 2の飼料を摂取させ た場合と比較して、いずれも腫瘍増殖が顕著に抑制された。
[0036] 以上より、ァガリクス茸（Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物お よびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩を併用することによる相乗効 果が示された。
以下に、本発明の実施例を示す。
実施例 1
[0037] アルギニンとァガリタスの凍結乾燥処理物を含有する組成物の製造
実験動物用粉末飼料 CE— 2 (日本クレア社製） 0· 969kgに L—アルギニン (協和 醱酵工業社製） 30gとァガリタスの凍結乾燥処理物（ァガリタス顆粒シンヮ、伸和製薬 社製） lgを均一に混合することにより、 L アルギニンを 3. 0重量％とァガリタス凍結 乾燥処理物を 0. 1重量％含有する組成物を製造した。
実施例 2
[0038] アルギニンおよびァガリタスを含む錠剤の製造
アルギニンおよびァガリタスを含有する錠剤を、常法により製造する。すなわち、下 記の各成分を均一に混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径 5mm、 重量 15mgの錠剤を得る。
[0039] [表 2]
Figure imgf000011_0001
レアルギニン 9 . 0 g
ァガリクス抽出物 1 (参考側 1 ) 0 - 5
乳糖 9 0 , 0 g
乾燥コーンスターチ 2 0 g
タルク 1 . 8 g
ステアリン酸マグネシゥム 0 , 2 実施例 3
[0040] アルギニンおよびァガリタスを含有する顆粒剤の製造
実施例 1で得られる錠剤を粉砕、製粒し、篩別して 20— 50メッシュの顆粒剤を得る
〇
実施例 4
[0041] オル二チンおよびァガリタスを含有するドリンク剤の製造
オノレニチンおよびァガリタスを含有するドリンク剤を、下記の各成分を均一に攪拌溶 解し、精製水を加えて全量を 1000mlとすることにより製造する。なお、下記成分中の 適量とは、香料、色素に関しては、通常の飲料の製造に用いられる量であり、精製水 に関しては、他の成分に加え、全量として 1000mlにするために必要な量のことをい 5。
[0042] [表 3] L--オル二チン 4 . 8 g
ァガリクス抽出物 2 (参考例 2 ) 0 , 2 g
安息番酸ナ卜リウム 1 . 0 g
1 0 ' 0 g
適 J
色素
■i½ 水'
Figure imgf000012_0001
実施例 5
[0043] シトルリンおよびァガリタスを含有するドリンク剤の製造
シトルリンおよびァガリタスを含有するドリンク剤を、下記の各成分を均一に攪拌溶 解し、精製水を加えて全量を 1000mlとすることにより製造する。なお、下記成分中の 適量とは、実施例 4における適量と同義である。
[0044] [表 4コ 成分 s
L シ卜ル (Jン 4 .
ァガリクス搠出物 2 (参考例 2〉 0 ,
安息香酸ナトリゥム 1 .
暴 0 .
科
1 率- 精製水
[0045] 参考例 1
ァガリタス抽出物の製造（1)
ァガリクス茸（Agaricus blazei Murill) 300 g (協和ァガリタス茸）に蒸留水 2 Lを加え、 2時間加熱還流を行った。これをろ過してろ液 (熱水抽出液）と残查とに分けた。
[0046] 残查には再び蒸留水 2 Lを加え、 2時間加熱還流して熱水抽出を行い、ろ液を得 た後、残查についてもう一度同様の熱水抽出を行い、ろ液を合一した。合一したろ液 (熱水抽出液）は凍結乾燥し、乾燥物 153 gを得た。該乾燥物 50 gに蒸留水 500 mL加 え透析チューブ（Spectra/Por Membrane 50x31,8mm id x30 m， FE— 0526— 65)に 入れた。これを 3 Lの蒸留水に対し、 12時間透析をした。この透析外液を凍結乾燥し て乾燥物 27gを得た。該乾燥物 3gを 30 mLの蒸留水に溶かし TOYOPEARL HW40C ( 40 mm id x 420 mm)を用いるクロマトグラフィーを行った。流出溶媒として蒸留水を用 い、分子量 100〜2000のクロマトグラフィー主溶出画分を得た（ァガリタス抽出物 1)
〇
[0047] 参考例 2
ァガリタス抽出物の製造（2)
参考例 1と同様の熱水抽出を実施して、合一したろ液 (熱水抽出液） 6Lを得た。こ のろ液を減圧濃縮して 1Lとし、これにエタノール 1Lを加えて混合し、遠心分離して沈 殿と上澄液を得た。この上澄液にさらにエタノール 3Lを加えて混合し、遠心分離して 得られる沈殿を蒸留水に溶解し、透析処理した。得られた透析外液を凍結乾燥して 粉末を得た (ァガリタス抽出物 2)。
産業上の利用可能性
[0048] 本発明により、ァガリクス茸（Asaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出 物およびオル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩を含有し、かつ優れた 薬理活性を有する組成物を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[1] ァガリクス茸（Asmta htei Murill)の子実体または該子実体抽出物 1重量部に対 して、オノレニチンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩 10〜 100重量部を含有す る組成物。
[2] ァガリクス茸（Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物 1重量部に対 して、オル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩 20〜80重量部を含有する 組成物。
[3] ァガリクス茸（Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物 1重量部に対 して、オル二チンサイクルを構成するアミノ酸またはその塩 30〜60重量部を含有する 組成物。
[4] ァガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル二 チンサイクルを構成するアミノ酸の含有量が 0.1〜100重量0 /0である請求項 1〜3のい ずれか 1項記載の組成物。
[5] ァガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル二 チンサイクルを構成するアミノ酸の含有量力 .5〜80重量0 /0である請求項 1〜3のい ずれか 1項記載の組成物。
[6] ァガリタス茸 (Agaricus blazei Murill)の子実体または該子実体抽出物およびオル二 チンサイクルを構成するアミノ酸の含有量が 1.0〜70重量0 /0である請求項 1〜3のい ずれか 1項記載の組成物。
[7] オル二チンサイクルを構成するアミノ酸がアルギニン、オル二チンまたはシトルリン である請求項 1〜6のいずれか 1項記載の組成物。
[8] オル二チンサイクルを構成するアミノ酸がアルギニンである請求項 7記載の組成物
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