JP2004244396A - ＴＮＦ−α産生抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料および飼料添加剤、ならびにＴＮＦ−αの産生を抑制する方法を提供する。
【解決手段】アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する薬剤、飲食品、食品添加剤、飼料および飼料添加剤。該薬剤を投与することにより、または該飲食品を摂取することにより、あるいは該飼料を給餌することによりＴＮＦ−αの産生を抑制することができる。
【選択図】 なし
【解決手段】アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する薬剤、飲食品、食品添加剤、飼料および飼料添加剤。該薬剤を投与することにより、または該飲食品を摂取することにより、あるいは該飼料を給餌することによりＴＮＦ−αの産生を抑制することができる。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ならびにＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料および飼料添加剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腫瘍壊死因子α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α、以下、ＴＮＦ−αという）は、１９７５年にマウスに移植した腫瘍に出血性壊死を起こさせる因子として見出され、その後、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデスや慢性関節リュウマチ等の膠原病、アレルギー疾患、動脈硬化、インスリン抵抗性、多発性硬化症、移植、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症等、多くの病態に関与することが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。ＴＮＦ−αの活性を阻害することによりＴＮＦ−αが発症や病態の進行に関与しているとされる疾患を治療できる可能性がある。ＴＮＦ−αの活性阻害の有効性が報告されている疾患としては、敗血症（例えば、非特許文献２参照）、全身性エリテマトーデス（例えば、非特許文献３参照）、炎症性腸疾患（例えば、非特許文献４参照）、ベーチェット病（例えば、非特許文献５参照）、慢性関節リュウマチ（例えば、非特許文献６参照）、糖尿病（例えば、非特許文献７および８参照）等が知られている。
【０００３】
現在、ＴＮＦの過剰産生またはＴＮＦ−αの活性を抑止するための受容体、抗体、阻害剤の開発が盛んに行われているが、疾患の治療という点で十分に満足できる結果が得られたとの報告はない。したがって、ＴＮＦ−αの過剰産生またはＴＮＦ−α活性を効率よく抑制できる方法の開発が望まれている。
甘茶は、アジサイ属植物であるアマチャ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ Ｍａｋｉｎｏ）の葉部、枝先を採取して発酵後、乾燥処理して調製されるもので、日本特産の生薬として知られている。甘茶または甘茶のエキスは、従来より丸剤などの矯味（甘味）薬、口腔清涼剤の製造原料（例えば、非特許文献９参照）として使われている。また、甘茶を水で抽出して得られる甘茶抽出物は食品添加物（甘味料）として使用されている（例えば、非特許文献１０参照）。
【０００４】
甘茶は、抗コクシジウム活性、抗カビ活性、抗潰瘍活性、抗アレルギー活性、高コレステロール血症抑制作用、抗歯周病菌作用、抗酸化作用などを有することが知られている（例えば、非特許文献１１参照）。また甘茶のエキスが、利胆作用を示すこと（例えば、非特許文献１２参照）、インビトロで肝ミクロソームの脂質過酸化反応の抑制作用を示すこと（例えば、非特許文献１３参照）も知られている。しかし、甘茶をはじめとする、アジサイ属植物またはアジサイ属植物の植物体処理物やこれらの抽出物の、ＴＮＦ−α産生抑制作用に関する報告はない。
【０００５】
【非特許文献１】
「バイオ・サイエンス（Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ）用語ライブラリー サイトカイン・増殖因子」，改訂版，羊土社，１９９８年，ｐ．６−１６７
【０００６】
【非特許文献２】
「クリティカル・ケア・メディスン（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」，（米国），２００１年、第２９巻、第７号補遺，ｐ．Ｓ１２１−１２５
【０００７】
【非特許文献３】
「ルーパス（Ｌｕｐｕｓ）」，（イギリス），２００１年，第１０巻，第１号，ｐ．２３−３１
【０００８】
【非特許文献４】
「インフラマトリー・バウエル・ディジージィズ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」，（米国），２００１年，第７巻，第４号，ｐ．３２３−３２６
【０００９】
【非特許文献５】
「ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）」，（米国），２００１年，第１２０巻，第４号，ｐ．９９５−９９９
【００１０】
【非特許文献６】
「モレキュラー・バイオテクノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），２００１年，第１９巻，第２号，ｐ．１５３−１６８
【００１１】
【非特許文献７】
「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」，（米国），１９９６年，第９７巻，第４号，ｐ．１１１１−１１１６
【００１２】
【非特許文献８】
「日本臨床」，２００１年，第５９巻，第１１号，ｐ．２１９１−２１９４
【００１３】
【非特許文献９】
「日本薬局方解説書」，第１２改正，廣川書店，１９９１年，Ｄ−３１−３３
【００１４】
【非特許文献１０】
「天然物便覧 既存添加物と天然香料、食品素材」，第１４版，食品と科学社，１９８８年，ｐ．３８８
【００１５】
【非特許文献１１】
「第２回くすりと食物シンポジウム講演要旨集」，１９９９年，ｐ．８５
【００１６】
【非特許文献１２】
「薬学雑誌」，１９９４年，第１１４巻，ｐ．４０１−４１３
【００１７】
【非特許文献１３】
「ナチュラル・メディシンズ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）」，日本生薬学会，１９９５年，第４９巻，第１号，ｐ．８４−８７
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料および飼料添加剤、ならびにＴＮＦ−αの産生を抑制する方法を提供することにある。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（１８）に関する。
（１）アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制剤。
（２）アジサイ属植物がアマチャ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ Ｍａｋｉｎｏ）である（１）記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
（３）アマチャの植物体が甘茶である（２）記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
（４）アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である（１）〜（３）のいずれか１項に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
【００２０】
（５）アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、ＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（６）アジサイ属植物がアマチャである（５）記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（７）アマチャの植物体が甘茶である（６）記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（８）アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である（５）〜（７）のいずれか１項に記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
【００２１】
（９）アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病または糖尿病の予防剤または治療剤。
（１０）アジサイ属植物がアマチャである（９）記載の予防剤または治療剤。
（１１）アマチャの植物体が甘茶である（１０）記載の予防剤または治療剤。
（１２）アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である（９）〜（１１）のいずれか１項に記載の予防剤または治療剤。
【００２２】
（１３）アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病または糖尿病の予防用または治療用の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（１４）アジサイ属植物がアマチャである（１３）記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（１５）アマチャの植物体が甘茶である（１４）記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（１６）アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である（１３）〜（１５）のいずれか１項に記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
【００２３】
（１７）（１）〜（４）のいずれか１項に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物のＴＮＦ−αの産生を抑制する方法。
（１８）（９）〜（１２）のいずれか１項に記載の予防剤または治療剤を非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチまたは糖尿病を予防または治療する方法。
【００２４】
【発明の実施の形態】
１．アジサイ属植物の植物体および該植物体の抽出物の調製
本発明に用いられるアジサイ属植物は、アジサイ属（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ）に属する植物であればいずれのものでもよく、例えばガクアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ）、アジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｏｔａｋｓａ Ｍａｋｉｎｏ）、ヤマアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ａｃｕｍｉｎａｔａ）、アマチャ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ Ｍａｋｉｎｏ）、ベニガク（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｓｕｂｓｐ． ｓｅｒｒａｔａ Ｍａｋｉｎｏ ｖａｒ． ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍａｋｉｎｏ）、ホソバコガク（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｓｕｂｓｐ． ｓｅｒｒａｔａ Ｍａｋｉｎｏ ｖａｒ． ａｎｇｕｓｔａｔａ Ｍａｋｉｎｏ）、ヒメアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｓｕｂｓｐ． ｓｅｒｒａｔａ Ｍａｋｉｎｏ ｖａｒ． ａｍｏｅｎａ Ｍａｋｉｎｏ）、ガクウツギ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｓｃａｎｄｅｎｓ Ｓｅｒｉｎｇｅ）、コアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｈｉｒｔａ Ｓｉｅｂ． ｅｔ Ｚｕｃｃ．）、タマアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ Ｓｉｅｂ．）、ヤハズアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｓｉｋｏｋｉａｎａ Ｍａｘｉｍ．）、ノリウツギ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｐａｎｉｃｕｌａｔａ Ｓｉｅｂ．）、ツルデマリ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｐｅｔｉｏｌａｒｉｓ Ｓｉｅｂ． ｅｔ Ｚｕｃｃ．）等があげられるが、アマチャが特に好ましい。また、アジサイ属に属する種からＴＮＦ−α産生抑制作用が増強されるように育種された植物品種も好ましい。
【００２５】
本発明における植物体には、植物を構成するものが全て含まれ、例えば、植物全体、葉、花、枝、茎、果実、根、種子、培養された細胞もしくは器官、カルス等があげられる。植物体は、野生の植物から採取したものでも、栽培した植物から採取したものでも、あるいは植物の組織培養や細胞培養等の培養により得られるものでもよい。また、本発明における植物体には、上記の植物体を物理・化学的または生物的に処理して得られる各種処理物等も含まれる。植物体の物理・化学的処理方法としては、例えば天日乾燥、風乾、凍結乾燥等の乾燥処理、ブレンダー、ホモジュナイザー、ボールミル等による粉砕処理等があげられ、生物的処理方法としては、発酵処理等があげられる。また、これらの処理方法を適宜組み合わせてもよい。
【００２６】
本発明に用いられる植物体としては、アジサイ属植物の植物体であれば、いずれのものでもよいが、アマチャの植物体が好ましく、特に甘茶が好ましい。本発明において、「アマチャ」は植物種Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ Ｍａｋｉｎｏを意味し、「甘茶」は植物種ではなく、アマチャの葉部、枝先を採取して発酵後、乾燥処理して調製される植物体処理物を意味する。
【００２７】
本発明に用いられる植物体の抽出物としては、前述の植物体より種々の抽出方法により得られる抽出物があげられる。抽出方法としては、例えば各種溶媒抽出、超臨界流体抽出等があげられる。溶媒抽出に用いる溶媒としては、アジサイ属植物の植物体からＴＮＦ−α産生抑制作用を示す物質を抽出できる溶媒なら何を用いてもよく、例えば水、蒸留水、脱イオン水、無機塩水溶液、緩衝液等の水性媒体、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の一価アルコール、プロピレングリコール、グリセロールなどの多価アルコール、ヘキサン、トルエン、石油エーテル、ベンゼン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，２−トリクロロエテン、ジメチルスルフォキシド、アセトン等の有機溶媒等があげられるが、水性媒体またはアルコールが好ましい。緩衝液としては、例えばリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液等があげられる。無機塩水溶液の無機塩としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等があげられる。アルコールとしては、一価アルコールが好ましく、一価アルコールとしてはエタノールが好ましい。これら溶媒は単独または複数混合して用いることができる。混合した溶媒としては、含水アルコールが好ましく、含水一価アルコールがより好ましく、含水エタノールが特に好ましい。含水率としては、７０％以下が好ましく、４０％以下がより好ましい。超臨界流体抽出の場合は、超臨界流体化した二酸化炭素を溶媒として用いることができる。
【００２８】
抽出は、例えば植物体１重量部に対し、溶媒０．１重量部〜１００００重量部、好ましくは１重量部〜１００重量部を用いて行う。抽出温度は特に制限が無いが、０℃〜１００℃が好ましく、２０℃〜９０℃がより好ましい。抽出時間は、特に制限が無いが、１分間〜１週間が好ましく、３０分間〜１日間がより好ましい。
【００２９】
特に、本発明に用いるアジサイ属植物の植物体の抽出物としては、前述のアジサイ属植物の植物体を水性媒体で抽出した残さをアルコールもしくは含水アルコールで抽出する方法により得られる抽出物が好ましい。
上記の方法において最初に抽出を行う水性媒体としては、特に制限がないが、水、蒸留水、脱イオン水が好ましい。水性媒体で抽出した残さを抽出するアルコールとしては、一価アルコールが好ましく、エタノールが特に好ましい。含水アルコールとしては、含水一価アルコールが好ましく、含水エタノールが特に好ましい。含水率としては、７０％以下が好ましく、４０％以下がより好ましい。水性媒体およびアルコールもしくは含水アルコールによる抽出は、植物体１重量部に対し、溶媒０．１重量部〜１００００重量部、好ましくは１重量部〜１００重量部を用いて行う。抽出温度は特に制限がないが、０℃〜１００℃が好ましく、２０℃〜９０℃がより好ましい。抽出時間は、特に制限が無いが、１分間〜１週間が好ましく、３０分間〜１日間がより好ましい。
【００３０】
抽出に使用する機器としては特に制限が無いが、効率よく抽出するために工夫された容器、攪拌機、還流冷却器、ソックスレー抽出機、ホモジナイザー、振とう機、超音波発生装置等などがあげられる。
本発明に用いられる植物体の抽出物には、上記の抽出方法で得られる抽出物を沈降分離、ケーキ濾過、清澄濾過、遠心濾過、遠心沈降、圧搾分離、フィルタープレスなどの各種固液分離方法、各種濃縮方法、各種乾燥方法、造粒もしくは粉末化等の製剤化方法、各種精製方法等で処理した処理物も含まれる。精製方法としては例えば溶媒分画法、カラムクロマトグラフ法、再結晶法等があげられる。特に、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）、セファデックスＬＨ−２０（アマシャム・バイオサイエンシズ社製）等の各種担体を用いたカラムクロマトグラフィー法が好ましい。濃縮および乾燥方法としては、凍結乾燥、自然乾燥、熱風乾燥、通風乾燥、送風乾燥、噴霧乾燥、減圧乾燥、天日乾燥、真空乾燥、流動層乾燥、泡沫層乾燥、ドラムドライヤーなどの皮膜乾燥法、超音波乾燥、電磁波乾燥等の乾燥方法があげられ、好ましくは噴霧乾燥方法、凍結乾燥方法があげられる。抽出および抽出物の処理に際しては、例えば抗酸化剤や保存剤等を添加することもできる。
【００３１】
２．アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤の製造
本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、有効成分として１．に記載の方法で調製したアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を含有する。さらに必要に応じて他の治療のための有効成分を含有していてもよい。本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、上記の有効成分だけでもよいが、通常は、上記の有効成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００３２】
製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与などの非経口投与をあげることができる。これらのうち、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等があげられる。経口投与に適当な、例えばエキス剤、チンキ剤、流エキス剤などは、１．に記載した方法で調製されるアジサイ属植物の植物体の抽出物をそのまま、または濃縮して調製することができる。
【００３３】
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビトール、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などの担体を使用して製造できる。
【００３４】
また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末などの賦形剤、でんぷん（コーンスターチ、バレイショでんぷん、小麦でんぷん等）、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油などの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、でんぷんのり液などの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【００３５】
非経口投与に適当な例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。また、これら非経口剤においても、前述の防腐剤、保存剤、界面活性剤等が使用できる。
【００３６】
上記のように製造された本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、ＴＮＦ−αの産生を抑制することにより、ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患の発症の抑制または症状の改善をすることができるので、このような疾患の予防剤または治療剤ともなる。ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患としては、例えば敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチ、アレルギー疾患、動脈硬化、多発性硬化症、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症、糖尿病等があげられ、特に敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、糖尿病があげられる。
【００３７】
本発明の、ＴＮＦ−α産生抑制剤あるいはＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患の予防剤または治療剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、特に制限はなく、通常経口の場合、成人一人当りアジサイ属植物体乾燥重量または該植物体抽出物乾燥重量として、一回当たり０．０１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当りアジサイ属植物体乾燥重量または該植物体抽出物乾燥重量として、１回当たり０．００１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｇを一日一回ないし数回投与する。また、動物に投与する場合、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重篤度により異なるが、特に制限はなく、体重１ｋｇ・１回当たり、０．１μｇ〜１０ｇ、好ましくは１μｇ〜１ｇを１日１回ないし数回投与する。また、静脈内投与などの非経口投与の場合、体重１ｋｇ・１回当たり０．０１μｇ〜１０ｇ、好ましくは１μｇ〜１ｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【００３８】
３．アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する飲食品または飼料の製造
本発明のＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品または飼料は、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する。本発明の飲食品または飼料は、１．に記載の方法で調製したアジサイ属植物の植物体または該植物体抽出物を、飲食品または飼料あるいは飲食品または飼料の原料に添加し、一般の飲食品または飼料の製造方法を用いて製造することができる。また、１．に記載の方法で調製したアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物をそのまま本発明の飲食品または飼料として用いることもできる。本発明の飲食品または飼料は、上記の方法で得られた飲食品または飼料を、成形・造粒方法で加工したものも含まれる。成形・造粒方法としては流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒、などの造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング、などのコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法などの膨化方法、押出造粒機やエキストルーダーなどの押出方法などがあげられる。
【００３９】
アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を添加する飲食品もしくは飼料またはそれらの原料としては、特に制限が無く、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を含有しているものでも、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を実質的に含有していないものでもよい。アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を含有している飲食品または飼料に、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を添加することにより、該飲食品または飼料のＴＮＦ−α産生抑制作用を増大させることができる。
【００４０】
飲食品または飼料に添加するアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物の添加量としては、飲食品または飼料がＴＮＦ−α産生抑制作用を示す濃度とすることができる量であれば特に制限はないが、例えばアジサイ属植物の植物体の乾燥重量または該植物体の抽出物の乾燥重量として、０．００１〜１００％、好ましくは０．０１〜１００％、より好ましくは０．１〜１００％含有するように添加される。
【００４１】
アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を添加する具体的な飲食品としては、例えばジュース類、清涼飲料水、スープ類、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂粉乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、魚肉錬り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、スナック菓子、チューインガム、キャンディー等の菓子類、パン類、麺類、漬け物類、燻製品、干物、佃煮、ジャム、マーマレード、調味料等があげられる。飲食品の形態としては、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等があげられる。
【００４２】
本発明のアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制作用を有する飲食品を摂取する場合、その摂取量は特に制限がないが、成人に対し一日あたりアジサイ属植物の植物体乾燥重量または該植物体の抽出物乾燥重量として、０．１ｇ〜５０ｇ、好ましくは０．５〜１０ｇである。この摂取量で１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間、摂取を続ける。ただし、この摂取量はあくまでも目安であり、摂取者の症状の程度や年齢、体重等に応じて適宜好適な範囲に調整することができる。
【００４３】
本発明の飼料としては、アジサイ属植物体または該植物体抽出物を有効成分として含有すれば、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等いずれの非ヒト動物の飼料でもよく、例えば、イヌ、ネコ、ネズミ等のペット用飼料、ウシ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ、七面鳥等の家禽用飼料、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料等があげられる。
【００４４】
アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を添加する飼料原料としては、穀物類、糟糠類、植物性油かす類、動物性飼料原料、その他の飼料原料、精製品等があげられる。穀物としては、例えばマイロ、小麦、大麦、えん麦、ライ麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろこし、大豆等があげられる。
糟糠類としては、例えば米ぬか、脱脂米ぬか、ふすま、末粉、小麦胚芽、麦ぬか、ペレット、トウモロコシぬか、トウモロコシ胚芽等があげられる。植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな粉、あまに油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラワー油かす、やし油かす、パーム油かす、ゴマ油かす、ひまわり油かす、なたね油かす、カポック油かす、からし油かす等があげられる。
【００４５】
動物性飼料原料としては、例えば魚粉（北洋ミール、輸入ミール、ホールミール、沿岸ミール）、フィッシュソルブル、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用処理副産物、フェザーミール、蚕蛹、脱脂粉乳、カゼイン、乾燥ホエー等があげられる。その他の飼料原料としては、植物茎葉類（アルファルファ、ヘイキューブ、アルファルファリーフミール、ニセアカシア粉末等）、トウモロコシ加工工業副産物（コーングルテンミール、コーングルテンフィード、コーンステープリカー等）、でんぷん（コーンスターチ、馬鈴薯でんぷん、甘藷でんぷん、小麦でんぷん等）、砂糖類、発酵工業副産物（酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、しょう油かす等）、農産製造副産物（馬鈴薯かす、甘藷かす、柑橘加工かす、豆腐かす、コーヒーかす、ココアかす等）、キャッサバ、そら豆、グアミール、海藻、オキアミ、スピルリナ、クロレラ、鉱物等があげられる。
【００４６】
精製品としては、タンパク質（カゼイン、アルブミン等）、アミノ酸、糖質（でんぷん、セルロース、ショ糖、グルコース等）、脂質（コーンオイル、大豆油等）、ミネラル、ビタミン等があげられる。
【００４７】
本発明の飼料を動物に給餌する場合、その給餌量は特に制限がないが、動物の体重１ｋｇあたり、一日あたりアジサイ属植物の植物体の乾燥重量または該植物体の抽出物の乾燥重量として、０．１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１０ｇである。この給餌量で１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間、給餌を続ける。ただし、この給餌量はあくまでも目安であり、給餌する動物の種類、年齢、体重等に応じて適宜好適な範囲に調整することができる。
【００４８】
本発明の飲食品は、健康飲食品、機能性飲食品として、また本発明の飼料は、健康飼料、機能性飼料としてそれぞれＴＮＦ−α産生抑制のために使用される。また、本発明の飲食品および飼料はＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患を予防または治療するためにも使用される。ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患としては、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチ、アレルギー疾患、動脈硬化、多発性硬化症、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症、糖尿病等があげられ、特に敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、糖尿病があげられる。
【００４９】
４．アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する食品添加剤または飼料添加剤の製造
本発明のＴＮＦ−α産生抑制用の食品添加剤または飼料添加剤は、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する。本発明の食品添加剤または飼料添加剤は、１．に記載した方法で調製したアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物に、必要に応じて一般に飲食品または飼料に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料などの添加剤を添加することにより製造できる。また、２．に記載した医薬製剤に例示した担体を添加してもよい。
【００５０】
甘味料としてはアスパルテーム、カンゾウ、ステビア、キシロース、ラカンカ、などがあげられる。着色料としては、カロチノイド、ウコン色素、フラボノイド、カラメル色素、シコン色素、スピルリナ色素、葉緑素、ムラサキイモ色素、ムラサキヤマイモ色素、シソ色素、ブルーベリー色素などがあげられる。
保存料としては、亜硫酸ナトリウム、安息香酸類、ウド抽出物、エゴノキ抽出物、カワラヨモギ抽出物、ソルビン酸類、プロピオン酸類などがあげられる。増粘安定剤としては、アラビアガムやキサンタンガムなどのガム類、アルギン酸類、キチン、キトサン、キダチアロエ抽出物、グァーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、カゼインナトリウム、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース類、ゼラチン、寒天、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、微小繊維状セルロース、微結晶セルロース、海藻セルロース、ポリアクリル酸ソーダ、ポリリン酸ナトリウム、カラギーナン、酵母細胞壁、コンニャクイモ抽出物、ナタデココ、マンナンなどがあげられる。
【００５１】
酸化防止剤としては、ビタミンＣ、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム、エリソルビン酸、オリザノール、カテキン、ケルセチン、クローブ抽出物、酵素処理ルチン、リンゴ抽出物、ゴマ油抽出物、ジブチルヒドロキシトルエン、ウイキョウ抽出物、セイヨウワサビ抽出物、セリ抽出物、チャ抽出物、テンペ抽出物、ドクダミ抽出物、トコトリエノール、トコフェロール類、ナタネ油抽出物、生コーヒー豆抽出物、ヒマワリ種子、フェルラ酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブルーベリー葉抽出物、プロポリス抽出物、ヘゴ・イチョウ抽出物、ヘスペレチン、コショウ抽出物、ホウセンカ抽出物、没食子酸、ヤマモモ抽出物、ユーカリ抽出物、ローズマリー抽出物などがあげられる。
【００５２】
発色剤としては亜硝酸ナトリウムなど、漂白剤としては亜硫酸ナトリウムなどがあげられる。防かび剤としてはオルトフェニルフェノールなどがあげられる。ガムベースとしては、アセチルリシノール酸メチル、ウルシロウ、エステルガム、エレミ樹脂、オウリキュウリロウ、オゾケライト、オポパナックス樹脂、カウリガム、カルナウバロウ、グアヤク樹脂、グッタカチュウ、グッタハンカン、グッタペルカ、グリセリン脂肪酸エスエル、ゲイロウ、コパオババルサム、コーパル樹脂、ゴム、コメヌカロウ、サトウキビロウ、シェラック、ジェルトン、ショ糖脂肪酸エステル、ソルバ、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸カルシウム、ダンマル樹脂、チクル、チルテ、ツヌー、低分子ゴム、パラフィンワックス、ファーバルサム、プロピレングリコール脂肪酸エステル、粉末パルプ、粉末モミガラ、ホホバロウ、ポリイソブチレン、ポリブテン、マイクロクリスタルワックス、マスチック、マッサランドバチョコレート、ミツロウ、リン酸カルシウムなどがあげられる。
【００５３】
苦味料としては、イソアルファー苦味酸、カフェイン、カワラタケ抽出物、キナ抽出物、キハダ抽出物、ゲンチアナ抽出物、香辛料抽出物、酵素処理ナリンジン、ジャマイカカッシア抽出物、テオブロミン、ナリンジン、ニガキ抽出物、ニガヨモギ抽出物、ヒキオコシ抽出物、ヒメマツタケ抽出物、ボラペット、メチルチオアデノシン、レイシ抽出物、オリーブ茶、ダイダイ抽出物、ホップ抽出物、ヨモギ抽出物などがあげられる。
【００５４】
酵素としてはアミラーゼ、トリプシン、レンネット、乳酸菌などがあげられる。光沢剤としてはウルシロウ、モクロウなどがあげられる。酸味料としてはアジピン酸、イタコン酸、クエン酸類、コハク酸類、酢酸ナトリウム、酒石酸類、二酸化炭素、乳酸、フィチン酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸などがあげられる。調味料としてはアスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アラニン、イソロイシン、グリシン、セリン、シスチン、チロシン、ロイシン、プロリンなどのアミノ酸、イノシン酸ナトリウム、ウリジル酸ナトリウム、グアニル酸ナトリウム、シチジル酸ナトリウム、リボヌクレオチドカルシウム、リボヌクレオチドナトリウムなどの核酸、クエン酸、コハク酸などの有機酸、塩化カリウム、塩水湖水低塩ナトリウム液、粗製海水塩化カリウム、ホエイソルト、リン酸三カリウム、リン酸水素ニカリウム、リン酸ニ水素カリウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クロレラ抽出物などがあげられる。
【００５５】
強化剤としては亜鉛塩類、ビタミンＣ、各種アミノ酸、５−アデニル酸、塩化鉄、ヘスペリジン、各種焼成カルシウム、各種未焼成カルシウム、ジベンゾイルチアミン、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、チアミン塩酸塩、デュナリエラカロチン、トコフェロール、ニコチン酸、ニンジンカロチン、パーム油カロチン、パントテン酸カルシウム、ビタミンＡ 、ヒドロキシプロリン、ピロリン酸ニ水素カルシウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、フェリチン、ヘム鉄、メナキノン、葉酸、リボフラビンなどがあげられる。
【００５６】
製造用剤としてはアセトンやイオン交換樹脂などの加工助剤、イチジク葉抽出物、イナワラ灰抽出物、カオリン、グリセリン脂肪酸エステル、クワ抽出物、骨灰、シソ抽出物、ショウガ抽出物、各種タンニン、ファフィア色素、ブドウ種子抽出物、エタノールなどがあげられる。
【００５７】
本発明の食品添加剤または飼料添加剤は、ＴＮＦ−α産生を抑制するために使用される。また、本発明の食品添加剤または飼料添加剤は、ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患を予防または治療するためにも使用される。ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患としては、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチ、アレルギー疾患、動脈硬化、多発性硬化症、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症、糖尿病等があげられ、特に敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、糖尿病があげられる。
【００５８】
５．本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤、飲食品または飼料を用いてＴＮＦ−αの産生を抑制する方法
２．に記載の方法で製造されるアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤をヒトまたは非ヒト動物に投与することにより、該ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生を抑制することができる。さらに、このようにしてＴＮＦ−αの産生を抑制することにより、ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患を予防または治療することができる。薬剤の投与は２．に記載の条件で行うことができる。
【００５９】
また、３．に記載の方法で製造されるアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する飲食物をヒトに摂取させることにより、あるいは３．に記載の方法で製造されるアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する飼料を非ヒト動物に給餌することにより、該ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生を抑制することができる。さらに、このようにしてＴＮＦ−αの産生を抑制することにより、ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患の予防または治療をすることができる。飲食物の摂取および飼料の給餌は３．に記載の条件で行うことができる。
【００６０】
ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患としては、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチ、アレルギー疾患、動脈硬化、多発性硬化症、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症、糖尿病等があげられ、好ましくは敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、糖尿病があげられる。
【００６１】
以下実施例に基づいて本発明を詳述する。
【００６２】
【実施例】
実施例１ 甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物の製造
乾燥した甘茶の粉末（志平商店社製）１ｋｇを蒸留水２０リットルで、１／２００希釈液の３１３ｎｍの吸光度が０．１５になるまで、４０℃で攪拌して抽出した。濾過により濾液を除去して抽出残さを得た。該残さを含水率４０％の含水エタノール２０リットルで、１／２００希釈液の３１３ｎｍの吸光度が０．２２になるまで、４０℃で攪拌して抽出した。該抽出液を濃縮後、凍結乾燥することにより、甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物（凍結乾燥粉末）７０ｇ（対乾葉収量７％）を得た。
【００６３】
実施例２ 甘茶のアセトン抽出物の製造
乾燥した甘茶の粉末（志平商店社製）１ｋｇをアセトン１０リットルで、室温で１時間攪拌して抽出する操作を２回繰り返し、得られた抽出液を濃縮後、凍結乾燥することにより、甘茶のアセトン抽出物（凍結乾燥粉末）１００ｇを得た。
【００６４】
実施例３ 甘茶の含水エタノール抽出物の製造
乾燥した甘茶の粉末（志平商店社製）１ｋｇを含水率４０％の含水エタノール水溶液１０リットルで、室温で１時間攪拌して抽出する操作を２回繰り返し、得られた抽出液を濃縮後、凍結乾燥することにより、甘茶の含水エタノール抽出物（凍結乾燥粉末）２００ｇを得た。
【００６５】
実施例４ 甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物の精製および分画物の調製実施例１で製造した甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物（凍結乾燥粉末）５ｇを水５００ｍｌで懸濁した。該懸濁液を疎水性吸着レジン（三菱化学社製、ダイヤイオンＨＰ−２０、ボイドボリューム１００ｍｌ）を充填したカラムに通塔した（分画１）。ついで２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画２）、さらに２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画３）、ついで２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出し（分画４）、さらに、２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出した（分画５）。該カラムを２５０ｍｌの１００％メタノールで溶出した（分画６）さらに、２５０ｍｌの１００％メタノールで溶出し（分画７）、ついで２５０ｍｌの１００％アセトンで溶出し（分画８）、さらに、２５０ｍｌの１００％アセトンで溶出した（分画９）。分画５、６および９で溶出された液を濃縮・乾燥することにより、それぞれ分画物（５）、（６）および（９）を得た。
【００６６】
実施例５ 甘茶のアセトン抽出物の精製および分画物の調製
実施例２で製造した甘茶のアセトン抽出物（凍結乾燥粉末）５ｇを水５００ｍｌで懸濁した。該懸濁液を疎水性吸着レジン（三菱化学社製、ダイヤイオンＨＰ−２０、ボイドボリューム１００ｍｌ）を充填したカラムに通塔した（分画１）。ついで２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画２）、さらに２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画３）、ついで２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出し（分画４）、さらに、２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出した（分画５）。該カラムを２５０ｍｌの１００％メタノールで溶出した（分画６）。さらに、２５０ｍｌの１００％メタノールで溶出した（分画７）。分画５、６および７で溶出された液を濃縮・乾燥することにより、それぞれ分画物（５）、（６）および（７）を得た。
【００６７】
実施例６ 甘茶の含水エタノール抽出物の精製および分画物の調製
実施例３で製造した甘茶の含水エタノール抽出物（凍結乾燥粉末）５ｇを水５００ｍｌで懸濁した。該懸濁液を疎水性吸着レジン（三菱化学社製、ダイヤイオンＨＰ−２０、ボイドボリューム１００ｍｌ）を充填したカラムに通塔した（分画１）。ついで２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画２）、さらに２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出した（分画３）。該カラムを２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出し（分画４）、さらに、２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出した（分画５）。分画３、４および５で溶出された液を濃縮・乾燥することにより分画物（３）、（４）および（５）を得た。
【００６８】
実施例７ 甘茶の抽出物の投与によるＴＮＦ−αの産生抑制
ＳＤラット（日本ＳＬＣ社、オス、４週齢）１８匹を２つの群に分け、１０匹を第１群および８匹を第２群とした。第１群および第２群のラットに自由に摂食、摂水させた。第１群のラットに、０．５％メチルセルロース４００（ナカライテスク社製）を経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）し、その６０分後にリポポリサッカライド（Ｅ． ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４、シグマ−アルドリッチ社製）を静脈内投与（２０μｇ／ｋｇ）した。第２群のラットに、実施例１で調製した甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物を０．５％メチルセルロース４００に１００ｍｇ／ｍｌとなるように懸濁したものを経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）し、その６０分後にリポポリサッカライドを静脈内投与（２０μｇ／ｋｇ）した。
【００６９】
リポポリサッカライド投与９０分後に、各群のラットの下大静脈から採血し、この血液から血漿を分離し、該血漿中のＴＮＦ−α量をラットＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡキット（コスモバイオ社製）を用いて固相酵素免疫検定法（以下、ＥＬＩＳＡとよぶ）により測定した。
ＴＮＦ−α量は、第１群では２８．３±１．８（ｎｇ／ｍｌ）であり、第２群では、１６．６±４．８（ｎｇ／ｍｌ）であった（数値は平均値±標準誤差を示す）。この結果から明らかなように、甘茶の抽出物を投与することにより、ラットでのＴＮＦ−αの産生が、甘茶の抽出物を投与しない場合に比べて抑制された。
【００７０】
実施例８ 甘茶の抽出物の分画物のＴＮＦ−αの産生抑制作用
Ｃ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｊマウス（日本チャールズリバー社、オス、８〜１０週齢）の腹腔へマクロファージ−ＳＦＭ培地（インビトロジェン社製）５ｍｌを注入し、腹部をマッサージしたのち培地を回収した。３匹のマウスより回収した培地を合わせて遠心分離（１，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）してマクロファージを得、マクロファージ−ＳＦＭ培地で２回洗浄した。細胞数を計測して１×１０６細胞／ｍｌの細胞懸濁液を調製後、該細胞懸濁液を９６ウェルのプレートに１００μｌずつ播種した。該プレートをＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％ａｉｒ）中、３７℃で１時間静置し、マクロファージがプレートに接着したことを確認後、ＰＢＳ（−）（インビトロジェン社製）で２回洗浄した。
【００７１】
マクロファージ−ＳＦＭ培地を２００μｌずつ加え、実施例４で得られた甘茶の抽出物の分画物（５）、（６）および（９）をそれぞれ終濃度５０μｇ／ｍｌとなるように、ならびに実施例５で得られた甘茶の抽出物の分画物（５）、（６）および（７）をそれぞれ終濃度１０μｇ／ｍｌとなるように添加し、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％ａｉｒ）中、３７℃で培養した。１時間後に終濃度１μｇ／ｍｌとなるようにリポポリサッカライドを添加し、さらに２０時間培養を行った後、遠心分離を行って培養上清を回収した。
【００７２】
該培養上清５０μｌと５０μｌの培地に溶解したアクチノマイシンＤ（最終濃度２μｇ／ｍｌ）を９６ウェルプレート上で培養したＬ９２９細胞（ＥＣＡＣＣ番号：８５０１１４２５）に添加し、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％ａｉｒ）中、３７℃で培養した。２２時間後に培養上清を捨て、クリスタルバイオレットで生細胞を染色し、生細胞数を定量した。生細胞数からＴＮＦ−α濃度を算出した。コントロールとして、甘茶の抽出物の分画物を添加せずに培養したマクロファージについて、リポポリサッカライド刺激をした場合〔リポポリサッカライド（＋）〕およびリポポリサッカライド刺激をしなかった場合〔リポポリサッカライド（−）〕の培養上清をそれぞれ回収し、同様にしてＴＮＦ−α濃度を算出した。測定は各３連で行った。
【００７３】
実施例４で得られた甘茶の抽出物の分画物（５）、（６）および（９）、ならびに実施例５で得られた甘茶の抽出物の分画物（５）、（６）および（７）をそれぞれ添加した時の培養上清中のＴＮＦ−αの濃度を第１表に示す。値は各３連の平均値で示した。
【００７４】
【表１】
【００７５】
第１表から明らかなように、マウスマクロファージに甘茶の抽出物の分画物を添加することにより、リポポリサッカライドによる刺激によってマクロファージから産生されるＴＮＦ−αの量が抑制された。
【００７６】
実施例９ 甘茶の抽出物の分画物のＴＮＦ−αの産生抑制作用（２）
実施例８と同様にして、マウスマクロファージを調製し、甘茶の抽出物の分画物を添加後、リポポリサッカライドで刺激した培養上清を回収した。ただし、甘茶の抽出物の分画物としては、実施例６で得られた甘茶の抽出物（３）、（４）および（５）をそれぞれ終濃度５０μｇ／ｍｌとなるように添加した。該培養上清中のＴＮＦ−α濃度を、ケミカイン（ＣｈｅｍｉＫｉｎｅ）マウスＴＮＦ−αサンドイッチＥＬＩＳＡキット（ケミコン・インターナショナル社製）を用いたＥＬＩＳＡにより測定した。コントロールとして、甘茶の抽出物の分画物を添加せずに培養したマクロファージについて、リポポリサッカライド刺激をした場合〔リポポリサッカライド（＋）〕およびリポポリサッカライド刺激をしなかった場合〔リポポリサッカライド（−）〕の培養上清をそれぞれ回収し、同様にしてＴＮＦ−α濃度を測定した。測定は各３連で行った。
【００７７】
実施例６で得られた甘茶の抽出物の分画物（３）、（４）および（５）を添加した時の培養上清中のＴＮＦ−αの濃度を第２表に示す。値は３連の平均値で示した。
【００７８】
【表２】
【００７９】
第２表から明らかなように、マウスマクロファージに甘茶の抽出物の分画物を添加することにより、リポポリサッカライドによる刺激によってマクロファージから産生されるＴＮＦ−αの量が抑制された。
【００８０】
実施例１０ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制剤（錠剤）の製造
以下の処方で常法により錠剤（１錠あたり１５７ｍｇ）を製造する。
【００８１】
実施例１１ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制剤（散剤）の製造
以下の処方で常法により散剤（１包あたり５０５ｍｇ）を製造する。
【００８２】
実施例１２ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制剤（ハードカプセル剤）の製造
以下の処方でハードカプセル剤（１カプセルあたり１１３ｍｇ）を製造する。
３ｍｇの実施例１で製造した甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物に乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３０ｍｇを添加して混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇの水溶液を添加して練合する。次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチンハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。
【００８３】
実施例１３ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制剤（ソフトカプセル剤）の製造
以下の処方でソフトカプセル剤（１カプセルあたり１２７ｍｇ）を製造する。
大豆油１２０ｍｇに実施例１で製造した甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物７ｍｇを添加して混合する。次いで、ロータリー・ダイス式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフトカプセルに充填することにより、ソフトカプセル剤を製造する。
【００８４】
実施例１４ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の清涼飲料水の製造
以下の配合により、清涼飲料水を製造する。
以上を水にて１０００ｍｌとする。
【００８５】
実施例１５ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の茶飲料の製造
実施例１で製造した甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物 １００ｍｇ茶葉 １５ｇ
以上に水１０００ｍｌを添加して抽出し、茶飲料１０００ｍｌを製造する。
【００８６】
実施例１６ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用のクッキーの製造
以下の配合によりクッキー（３０個分）を製造する。
【００８７】
実施例１７ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の食パンの製造
以下の配合で常法により食パン（４斤分）を製造する。
【００８８】
実施例１８ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用のチューインガムの製造
以下の配合によりチューインガム（３０個分）を製造する。
【００８９】
実施例１９ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用のキャンディーの製造
以下の配合によりキャンディー（２０個分）を製造する。
【００９０】
実施例２０ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用のマーマレードの製造
以下の配合によりマーマレードを製造する。
【００９１】
実施例２１ 甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の飼料の製造
下記組成を有する飼料を、各成分を混合することにより製造した。
【００９２】
実施例２２ 甘茶のアセトン抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の飼料の製造
下記組成を有する飼料を、各成分を混合することにより製造した。
【００９３】
実施例２３ 甘茶の含水エタノール抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の飼料の製造
下記組成を有する飼料を、各成分を混合することにより製造した。
【００９４】
【発明の効果】
本発明により、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料、および飼料添加剤、ならびにＴＮＦ−αの産生を抑制する方法が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ならびにＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料および飼料添加剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腫瘍壊死因子α（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ α、以下、ＴＮＦ−αという）は、１９７５年にマウスに移植した腫瘍に出血性壊死を起こさせる因子として見出され、その後、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデスや慢性関節リュウマチ等の膠原病、アレルギー疾患、動脈硬化、インスリン抵抗性、多発性硬化症、移植、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症等、多くの病態に関与することが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。ＴＮＦ−αの活性を阻害することによりＴＮＦ−αが発症や病態の進行に関与しているとされる疾患を治療できる可能性がある。ＴＮＦ−αの活性阻害の有効性が報告されている疾患としては、敗血症（例えば、非特許文献２参照）、全身性エリテマトーデス（例えば、非特許文献３参照）、炎症性腸疾患（例えば、非特許文献４参照）、ベーチェット病（例えば、非特許文献５参照）、慢性関節リュウマチ（例えば、非特許文献６参照）、糖尿病（例えば、非特許文献７および８参照）等が知られている。
【０００３】
現在、ＴＮＦの過剰産生またはＴＮＦ−αの活性を抑止するための受容体、抗体、阻害剤の開発が盛んに行われているが、疾患の治療という点で十分に満足できる結果が得られたとの報告はない。したがって、ＴＮＦ−αの過剰産生またはＴＮＦ−α活性を効率よく抑制できる方法の開発が望まれている。
甘茶は、アジサイ属植物であるアマチャ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ Ｍａｋｉｎｏ）の葉部、枝先を採取して発酵後、乾燥処理して調製されるもので、日本特産の生薬として知られている。甘茶または甘茶のエキスは、従来より丸剤などの矯味（甘味）薬、口腔清涼剤の製造原料（例えば、非特許文献９参照）として使われている。また、甘茶を水で抽出して得られる甘茶抽出物は食品添加物（甘味料）として使用されている（例えば、非特許文献１０参照）。
【０００４】
甘茶は、抗コクシジウム活性、抗カビ活性、抗潰瘍活性、抗アレルギー活性、高コレステロール血症抑制作用、抗歯周病菌作用、抗酸化作用などを有することが知られている（例えば、非特許文献１１参照）。また甘茶のエキスが、利胆作用を示すこと（例えば、非特許文献１２参照）、インビトロで肝ミクロソームの脂質過酸化反応の抑制作用を示すこと（例えば、非特許文献１３参照）も知られている。しかし、甘茶をはじめとする、アジサイ属植物またはアジサイ属植物の植物体処理物やこれらの抽出物の、ＴＮＦ−α産生抑制作用に関する報告はない。
【０００５】
【非特許文献１】
「バイオ・サイエンス（Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ）用語ライブラリー サイトカイン・増殖因子」，改訂版，羊土社，１９９８年，ｐ．６−１６７
【０００６】
【非特許文献２】
「クリティカル・ケア・メディスン（Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」，（米国），２００１年、第２９巻、第７号補遺，ｐ．Ｓ１２１−１２５
【０００７】
【非特許文献３】
「ルーパス（Ｌｕｐｕｓ）」，（イギリス），２００１年，第１０巻，第１号，ｐ．２３−３１
【０００８】
【非特許文献４】
「インフラマトリー・バウエル・ディジージィズ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）」，（米国），２００１年，第７巻，第４号，ｐ．３２３−３２６
【０００９】
【非特許文献５】
「ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）」，（米国），２００１年，第１２０巻，第４号，ｐ．９９５−９９９
【００１０】
【非特許文献６】
「モレキュラー・バイオテクノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」，（米国），２００１年，第１９巻，第２号，ｐ．１５３−１６８
【００１１】
【非特許文献７】
「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）」，（米国），１９９６年，第９７巻，第４号，ｐ．１１１１−１１１６
【００１２】
【非特許文献８】
「日本臨床」，２００１年，第５９巻，第１１号，ｐ．２１９１−２１９４
【００１３】
【非特許文献９】
「日本薬局方解説書」，第１２改正，廣川書店，１９９１年，Ｄ−３１−３３
【００１４】
【非特許文献１０】
「天然物便覧 既存添加物と天然香料、食品素材」，第１４版，食品と科学社，１９８８年，ｐ．３８８
【００１５】
【非特許文献１１】
「第２回くすりと食物シンポジウム講演要旨集」，１９９９年，ｐ．８５
【００１６】
【非特許文献１２】
「薬学雑誌」，１９９４年，第１１４巻，ｐ．４０１−４１３
【００１７】
【非特許文献１３】
「ナチュラル・メディシンズ（Ｎａｔｕｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）」，日本生薬学会，１９９５年，第４９巻，第１号，ｐ．８４−８７
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料および飼料添加剤、ならびにＴＮＦ−αの産生を抑制する方法を提供することにある。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（１８）に関する。
（１）アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制剤。
（２）アジサイ属植物がアマチャ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ Ｍａｋｉｎｏ）である（１）記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
（３）アマチャの植物体が甘茶である（２）記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
（４）アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である（１）〜（３）のいずれか１項に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
【００２０】
（５）アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、ＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（６）アジサイ属植物がアマチャである（５）記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（７）アマチャの植物体が甘茶である（６）記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（８）アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である（５）〜（７）のいずれか１項に記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
【００２１】
（９）アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病または糖尿病の予防剤または治療剤。
（１０）アジサイ属植物がアマチャである（９）記載の予防剤または治療剤。
（１１）アマチャの植物体が甘茶である（１０）記載の予防剤または治療剤。
（１２）アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である（９）〜（１１）のいずれか１項に記載の予防剤または治療剤。
【００２２】
（１３）アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病または糖尿病の予防用または治療用の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（１４）アジサイ属植物がアマチャである（１３）記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（１５）アマチャの植物体が甘茶である（１４）記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
（１６）アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である（１３）〜（１５）のいずれか１項に記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
【００２３】
（１７）（１）〜（４）のいずれか１項に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物のＴＮＦ−αの産生を抑制する方法。
（１８）（９）〜（１２）のいずれか１項に記載の予防剤または治療剤を非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチまたは糖尿病を予防または治療する方法。
【００２４】
【発明の実施の形態】
１．アジサイ属植物の植物体および該植物体の抽出物の調製
本発明に用いられるアジサイ属植物は、アジサイ属（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ）に属する植物であればいずれのものでもよく、例えばガクアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ）、アジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｏｔａｋｓａ Ｍａｋｉｎｏ）、ヤマアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ａｃｕｍｉｎａｔａ）、アマチャ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ Ｍａｋｉｎｏ）、ベニガク（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｓｕｂｓｐ． ｓｅｒｒａｔａ Ｍａｋｉｎｏ ｖａｒ． ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍａｋｉｎｏ）、ホソバコガク（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｓｕｂｓｐ． ｓｅｒｒａｔａ Ｍａｋｉｎｏ ｖａｒ． ａｎｇｕｓｔａｔａ Ｍａｋｉｎｏ）、ヒメアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｓｕｂｓｐ． ｓｅｒｒａｔａ Ｍａｋｉｎｏ ｖａｒ． ａｍｏｅｎａ Ｍａｋｉｎｏ）、ガクウツギ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｓｃａｎｄｅｎｓ Ｓｅｒｉｎｇｅ）、コアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｈｉｒｔａ Ｓｉｅｂ． ｅｔ Ｚｕｃｃ．）、タマアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ Ｓｉｅｂ．）、ヤハズアジサイ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｓｉｋｏｋｉａｎａ Ｍａｘｉｍ．）、ノリウツギ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｐａｎｉｃｕｌａｔａ Ｓｉｅｂ．）、ツルデマリ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｐｅｔｉｏｌａｒｉｓ Ｓｉｅｂ． ｅｔ Ｚｕｃｃ．）等があげられるが、アマチャが特に好ましい。また、アジサイ属に属する種からＴＮＦ−α産生抑制作用が増強されるように育種された植物品種も好ましい。
【００２５】
本発明における植物体には、植物を構成するものが全て含まれ、例えば、植物全体、葉、花、枝、茎、果実、根、種子、培養された細胞もしくは器官、カルス等があげられる。植物体は、野生の植物から採取したものでも、栽培した植物から採取したものでも、あるいは植物の組織培養や細胞培養等の培養により得られるものでもよい。また、本発明における植物体には、上記の植物体を物理・化学的または生物的に処理して得られる各種処理物等も含まれる。植物体の物理・化学的処理方法としては、例えば天日乾燥、風乾、凍結乾燥等の乾燥処理、ブレンダー、ホモジュナイザー、ボールミル等による粉砕処理等があげられ、生物的処理方法としては、発酵処理等があげられる。また、これらの処理方法を適宜組み合わせてもよい。
【００２６】
本発明に用いられる植物体としては、アジサイ属植物の植物体であれば、いずれのものでもよいが、アマチャの植物体が好ましく、特に甘茶が好ましい。本発明において、「アマチャ」は植物種Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ Ｍａｋｉｎｏを意味し、「甘茶」は植物種ではなく、アマチャの葉部、枝先を採取して発酵後、乾燥処理して調製される植物体処理物を意味する。
【００２７】
本発明に用いられる植物体の抽出物としては、前述の植物体より種々の抽出方法により得られる抽出物があげられる。抽出方法としては、例えば各種溶媒抽出、超臨界流体抽出等があげられる。溶媒抽出に用いる溶媒としては、アジサイ属植物の植物体からＴＮＦ−α産生抑制作用を示す物質を抽出できる溶媒なら何を用いてもよく、例えば水、蒸留水、脱イオン水、無機塩水溶液、緩衝液等の水性媒体、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の一価アルコール、プロピレングリコール、グリセロールなどの多価アルコール、ヘキサン、トルエン、石油エーテル、ベンゼン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，２−トリクロロエテン、ジメチルスルフォキシド、アセトン等の有機溶媒等があげられるが、水性媒体またはアルコールが好ましい。緩衝液としては、例えばリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液等があげられる。無機塩水溶液の無機塩としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等があげられる。アルコールとしては、一価アルコールが好ましく、一価アルコールとしてはエタノールが好ましい。これら溶媒は単独または複数混合して用いることができる。混合した溶媒としては、含水アルコールが好ましく、含水一価アルコールがより好ましく、含水エタノールが特に好ましい。含水率としては、７０％以下が好ましく、４０％以下がより好ましい。超臨界流体抽出の場合は、超臨界流体化した二酸化炭素を溶媒として用いることができる。
【００２８】
抽出は、例えば植物体１重量部に対し、溶媒０．１重量部〜１００００重量部、好ましくは１重量部〜１００重量部を用いて行う。抽出温度は特に制限が無いが、０℃〜１００℃が好ましく、２０℃〜９０℃がより好ましい。抽出時間は、特に制限が無いが、１分間〜１週間が好ましく、３０分間〜１日間がより好ましい。
【００２９】
特に、本発明に用いるアジサイ属植物の植物体の抽出物としては、前述のアジサイ属植物の植物体を水性媒体で抽出した残さをアルコールもしくは含水アルコールで抽出する方法により得られる抽出物が好ましい。
上記の方法において最初に抽出を行う水性媒体としては、特に制限がないが、水、蒸留水、脱イオン水が好ましい。水性媒体で抽出した残さを抽出するアルコールとしては、一価アルコールが好ましく、エタノールが特に好ましい。含水アルコールとしては、含水一価アルコールが好ましく、含水エタノールが特に好ましい。含水率としては、７０％以下が好ましく、４０％以下がより好ましい。水性媒体およびアルコールもしくは含水アルコールによる抽出は、植物体１重量部に対し、溶媒０．１重量部〜１００００重量部、好ましくは１重量部〜１００重量部を用いて行う。抽出温度は特に制限がないが、０℃〜１００℃が好ましく、２０℃〜９０℃がより好ましい。抽出時間は、特に制限が無いが、１分間〜１週間が好ましく、３０分間〜１日間がより好ましい。
【００３０】
抽出に使用する機器としては特に制限が無いが、効率よく抽出するために工夫された容器、攪拌機、還流冷却器、ソックスレー抽出機、ホモジナイザー、振とう機、超音波発生装置等などがあげられる。
本発明に用いられる植物体の抽出物には、上記の抽出方法で得られる抽出物を沈降分離、ケーキ濾過、清澄濾過、遠心濾過、遠心沈降、圧搾分離、フィルタープレスなどの各種固液分離方法、各種濃縮方法、各種乾燥方法、造粒もしくは粉末化等の製剤化方法、各種精製方法等で処理した処理物も含まれる。精製方法としては例えば溶媒分画法、カラムクロマトグラフ法、再結晶法等があげられる。特に、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）、セファデックスＬＨ−２０（アマシャム・バイオサイエンシズ社製）等の各種担体を用いたカラムクロマトグラフィー法が好ましい。濃縮および乾燥方法としては、凍結乾燥、自然乾燥、熱風乾燥、通風乾燥、送風乾燥、噴霧乾燥、減圧乾燥、天日乾燥、真空乾燥、流動層乾燥、泡沫層乾燥、ドラムドライヤーなどの皮膜乾燥法、超音波乾燥、電磁波乾燥等の乾燥方法があげられ、好ましくは噴霧乾燥方法、凍結乾燥方法があげられる。抽出および抽出物の処理に際しては、例えば抗酸化剤や保存剤等を添加することもできる。
【００３１】
２．アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤の製造
本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、有効成分として１．に記載の方法で調製したアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を含有する。さらに必要に応じて他の治療のための有効成分を含有していてもよい。本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、上記の有効成分だけでもよいが、通常は、上記の有効成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００３２】
製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与などの非経口投与をあげることができる。これらのうち、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等があげられる。経口投与に適当な、例えばエキス剤、チンキ剤、流エキス剤などは、１．に記載した方法で調製されるアジサイ属植物の植物体の抽出物をそのまま、または濃縮して調製することができる。
【００３３】
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビトール、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などの担体を使用して製造できる。
【００３４】
また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末などの賦形剤、でんぷん（コーンスターチ、バレイショでんぷん、小麦でんぷん等）、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油などの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、でんぷんのり液などの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【００３５】
非経口投与に適当な例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。また、これら非経口剤においても、前述の防腐剤、保存剤、界面活性剤等が使用できる。
【００３６】
上記のように製造された本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、ＴＮＦ−αの産生を抑制することにより、ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患の発症の抑制または症状の改善をすることができるので、このような疾患の予防剤または治療剤ともなる。ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患としては、例えば敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチ、アレルギー疾患、動脈硬化、多発性硬化症、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症、糖尿病等があげられ、特に敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、糖尿病があげられる。
【００３７】
本発明の、ＴＮＦ−α産生抑制剤あるいはＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患の予防剤または治療剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、特に制限はなく、通常経口の場合、成人一人当りアジサイ属植物体乾燥重量または該植物体抽出物乾燥重量として、一回当たり０．０１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当りアジサイ属植物体乾燥重量または該植物体抽出物乾燥重量として、１回当たり０．００１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｇを一日一回ないし数回投与する。また、動物に投与する場合、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重篤度により異なるが、特に制限はなく、体重１ｋｇ・１回当たり、０．１μｇ〜１０ｇ、好ましくは１μｇ〜１ｇを１日１回ないし数回投与する。また、静脈内投与などの非経口投与の場合、体重１ｋｇ・１回当たり０．０１μｇ〜１０ｇ、好ましくは１μｇ〜１ｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【００３８】
３．アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する飲食品または飼料の製造
本発明のＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品または飼料は、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する。本発明の飲食品または飼料は、１．に記載の方法で調製したアジサイ属植物の植物体または該植物体抽出物を、飲食品または飼料あるいは飲食品または飼料の原料に添加し、一般の飲食品または飼料の製造方法を用いて製造することができる。また、１．に記載の方法で調製したアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物をそのまま本発明の飲食品または飼料として用いることもできる。本発明の飲食品または飼料は、上記の方法で得られた飲食品または飼料を、成形・造粒方法で加工したものも含まれる。成形・造粒方法としては流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒、などの造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング、などのコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法などの膨化方法、押出造粒機やエキストルーダーなどの押出方法などがあげられる。
【００３９】
アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を添加する飲食品もしくは飼料またはそれらの原料としては、特に制限が無く、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を含有しているものでも、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を実質的に含有していないものでもよい。アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を含有している飲食品または飼料に、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を添加することにより、該飲食品または飼料のＴＮＦ−α産生抑制作用を増大させることができる。
【００４０】
飲食品または飼料に添加するアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物の添加量としては、飲食品または飼料がＴＮＦ−α産生抑制作用を示す濃度とすることができる量であれば特に制限はないが、例えばアジサイ属植物の植物体の乾燥重量または該植物体の抽出物の乾燥重量として、０．００１〜１００％、好ましくは０．０１〜１００％、より好ましくは０．１〜１００％含有するように添加される。
【００４１】
アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を添加する具体的な飲食品としては、例えばジュース類、清涼飲料水、スープ類、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂粉乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、魚肉錬り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、スナック菓子、チューインガム、キャンディー等の菓子類、パン類、麺類、漬け物類、燻製品、干物、佃煮、ジャム、マーマレード、調味料等があげられる。飲食品の形態としては、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等があげられる。
【００４２】
本発明のアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制作用を有する飲食品を摂取する場合、その摂取量は特に制限がないが、成人に対し一日あたりアジサイ属植物の植物体乾燥重量または該植物体の抽出物乾燥重量として、０．１ｇ〜５０ｇ、好ましくは０．５〜１０ｇである。この摂取量で１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間、摂取を続ける。ただし、この摂取量はあくまでも目安であり、摂取者の症状の程度や年齢、体重等に応じて適宜好適な範囲に調整することができる。
【００４３】
本発明の飼料としては、アジサイ属植物体または該植物体抽出物を有効成分として含有すれば、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等いずれの非ヒト動物の飼料でもよく、例えば、イヌ、ネコ、ネズミ等のペット用飼料、ウシ、ブタ等の家畜用飼料、ニワトリ、七面鳥等の家禽用飼料、タイ、ハマチ等の養殖魚用飼料等があげられる。
【００４４】
アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を添加する飼料原料としては、穀物類、糟糠類、植物性油かす類、動物性飼料原料、その他の飼料原料、精製品等があげられる。穀物としては、例えばマイロ、小麦、大麦、えん麦、ライ麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろこし、大豆等があげられる。
糟糠類としては、例えば米ぬか、脱脂米ぬか、ふすま、末粉、小麦胚芽、麦ぬか、ペレット、トウモロコシぬか、トウモロコシ胚芽等があげられる。植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな粉、あまに油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラワー油かす、やし油かす、パーム油かす、ゴマ油かす、ひまわり油かす、なたね油かす、カポック油かす、からし油かす等があげられる。
【００４５】
動物性飼料原料としては、例えば魚粉（北洋ミール、輸入ミール、ホールミール、沿岸ミール）、フィッシュソルブル、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用処理副産物、フェザーミール、蚕蛹、脱脂粉乳、カゼイン、乾燥ホエー等があげられる。その他の飼料原料としては、植物茎葉類（アルファルファ、ヘイキューブ、アルファルファリーフミール、ニセアカシア粉末等）、トウモロコシ加工工業副産物（コーングルテンミール、コーングルテンフィード、コーンステープリカー等）、でんぷん（コーンスターチ、馬鈴薯でんぷん、甘藷でんぷん、小麦でんぷん等）、砂糖類、発酵工業副産物（酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、しょう油かす等）、農産製造副産物（馬鈴薯かす、甘藷かす、柑橘加工かす、豆腐かす、コーヒーかす、ココアかす等）、キャッサバ、そら豆、グアミール、海藻、オキアミ、スピルリナ、クロレラ、鉱物等があげられる。
【００４６】
精製品としては、タンパク質（カゼイン、アルブミン等）、アミノ酸、糖質（でんぷん、セルロース、ショ糖、グルコース等）、脂質（コーンオイル、大豆油等）、ミネラル、ビタミン等があげられる。
【００４７】
本発明の飼料を動物に給餌する場合、その給餌量は特に制限がないが、動物の体重１ｋｇあたり、一日あたりアジサイ属植物の植物体の乾燥重量または該植物体の抽出物の乾燥重量として、０．１ｍｇ〜５０ｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１０ｇである。この給餌量で１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間、給餌を続ける。ただし、この給餌量はあくまでも目安であり、給餌する動物の種類、年齢、体重等に応じて適宜好適な範囲に調整することができる。
【００４８】
本発明の飲食品は、健康飲食品、機能性飲食品として、また本発明の飼料は、健康飼料、機能性飼料としてそれぞれＴＮＦ−α産生抑制のために使用される。また、本発明の飲食品および飼料はＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患を予防または治療するためにも使用される。ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患としては、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチ、アレルギー疾患、動脈硬化、多発性硬化症、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症、糖尿病等があげられ、特に敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、糖尿病があげられる。
【００４９】
４．アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する食品添加剤または飼料添加剤の製造
本発明のＴＮＦ−α産生抑制用の食品添加剤または飼料添加剤は、アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する。本発明の食品添加剤または飼料添加剤は、１．に記載した方法で調製したアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物に、必要に応じて一般に飲食品または飼料に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料などの添加剤を添加することにより製造できる。また、２．に記載した医薬製剤に例示した担体を添加してもよい。
【００５０】
甘味料としてはアスパルテーム、カンゾウ、ステビア、キシロース、ラカンカ、などがあげられる。着色料としては、カロチノイド、ウコン色素、フラボノイド、カラメル色素、シコン色素、スピルリナ色素、葉緑素、ムラサキイモ色素、ムラサキヤマイモ色素、シソ色素、ブルーベリー色素などがあげられる。
保存料としては、亜硫酸ナトリウム、安息香酸類、ウド抽出物、エゴノキ抽出物、カワラヨモギ抽出物、ソルビン酸類、プロピオン酸類などがあげられる。増粘安定剤としては、アラビアガムやキサンタンガムなどのガム類、アルギン酸類、キチン、キトサン、キダチアロエ抽出物、グァーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、カゼインナトリウム、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース類、ゼラチン、寒天、デキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、微小繊維状セルロース、微結晶セルロース、海藻セルロース、ポリアクリル酸ソーダ、ポリリン酸ナトリウム、カラギーナン、酵母細胞壁、コンニャクイモ抽出物、ナタデココ、マンナンなどがあげられる。
【００５１】
酸化防止剤としては、ビタミンＣ、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム、エリソルビン酸、オリザノール、カテキン、ケルセチン、クローブ抽出物、酵素処理ルチン、リンゴ抽出物、ゴマ油抽出物、ジブチルヒドロキシトルエン、ウイキョウ抽出物、セイヨウワサビ抽出物、セリ抽出物、チャ抽出物、テンペ抽出物、ドクダミ抽出物、トコトリエノール、トコフェロール類、ナタネ油抽出物、生コーヒー豆抽出物、ヒマワリ種子、フェルラ酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブルーベリー葉抽出物、プロポリス抽出物、ヘゴ・イチョウ抽出物、ヘスペレチン、コショウ抽出物、ホウセンカ抽出物、没食子酸、ヤマモモ抽出物、ユーカリ抽出物、ローズマリー抽出物などがあげられる。
【００５２】
発色剤としては亜硝酸ナトリウムなど、漂白剤としては亜硫酸ナトリウムなどがあげられる。防かび剤としてはオルトフェニルフェノールなどがあげられる。ガムベースとしては、アセチルリシノール酸メチル、ウルシロウ、エステルガム、エレミ樹脂、オウリキュウリロウ、オゾケライト、オポパナックス樹脂、カウリガム、カルナウバロウ、グアヤク樹脂、グッタカチュウ、グッタハンカン、グッタペルカ、グリセリン脂肪酸エスエル、ゲイロウ、コパオババルサム、コーパル樹脂、ゴム、コメヌカロウ、サトウキビロウ、シェラック、ジェルトン、ショ糖脂肪酸エステル、ソルバ、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸カルシウム、ダンマル樹脂、チクル、チルテ、ツヌー、低分子ゴム、パラフィンワックス、ファーバルサム、プロピレングリコール脂肪酸エステル、粉末パルプ、粉末モミガラ、ホホバロウ、ポリイソブチレン、ポリブテン、マイクロクリスタルワックス、マスチック、マッサランドバチョコレート、ミツロウ、リン酸カルシウムなどがあげられる。
【００５３】
苦味料としては、イソアルファー苦味酸、カフェイン、カワラタケ抽出物、キナ抽出物、キハダ抽出物、ゲンチアナ抽出物、香辛料抽出物、酵素処理ナリンジン、ジャマイカカッシア抽出物、テオブロミン、ナリンジン、ニガキ抽出物、ニガヨモギ抽出物、ヒキオコシ抽出物、ヒメマツタケ抽出物、ボラペット、メチルチオアデノシン、レイシ抽出物、オリーブ茶、ダイダイ抽出物、ホップ抽出物、ヨモギ抽出物などがあげられる。
【００５４】
酵素としてはアミラーゼ、トリプシン、レンネット、乳酸菌などがあげられる。光沢剤としてはウルシロウ、モクロウなどがあげられる。酸味料としてはアジピン酸、イタコン酸、クエン酸類、コハク酸類、酢酸ナトリウム、酒石酸類、二酸化炭素、乳酸、フィチン酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸などがあげられる。調味料としてはアスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アラニン、イソロイシン、グリシン、セリン、シスチン、チロシン、ロイシン、プロリンなどのアミノ酸、イノシン酸ナトリウム、ウリジル酸ナトリウム、グアニル酸ナトリウム、シチジル酸ナトリウム、リボヌクレオチドカルシウム、リボヌクレオチドナトリウムなどの核酸、クエン酸、コハク酸などの有機酸、塩化カリウム、塩水湖水低塩ナトリウム液、粗製海水塩化カリウム、ホエイソルト、リン酸三カリウム、リン酸水素ニカリウム、リン酸ニ水素カリウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、クロレラ抽出物などがあげられる。
【００５５】
強化剤としては亜鉛塩類、ビタミンＣ、各種アミノ酸、５−アデニル酸、塩化鉄、ヘスペリジン、各種焼成カルシウム、各種未焼成カルシウム、ジベンゾイルチアミン、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、チアミン塩酸塩、デュナリエラカロチン、トコフェロール、ニコチン酸、ニンジンカロチン、パーム油カロチン、パントテン酸カルシウム、ビタミンＡ 、ヒドロキシプロリン、ピロリン酸ニ水素カルシウム、ピロリン酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄、フェリチン、ヘム鉄、メナキノン、葉酸、リボフラビンなどがあげられる。
【００５６】
製造用剤としてはアセトンやイオン交換樹脂などの加工助剤、イチジク葉抽出物、イナワラ灰抽出物、カオリン、グリセリン脂肪酸エステル、クワ抽出物、骨灰、シソ抽出物、ショウガ抽出物、各種タンニン、ファフィア色素、ブドウ種子抽出物、エタノールなどがあげられる。
【００５７】
本発明の食品添加剤または飼料添加剤は、ＴＮＦ−α産生を抑制するために使用される。また、本発明の食品添加剤または飼料添加剤は、ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患を予防または治療するためにも使用される。ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患としては、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチ、アレルギー疾患、動脈硬化、多発性硬化症、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症、糖尿病等があげられ、特に敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、糖尿病があげられる。
【００５８】
５．本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤、飲食品または飼料を用いてＴＮＦ−αの産生を抑制する方法
２．に記載の方法で製造されるアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生抑制剤をヒトまたは非ヒト動物に投与することにより、該ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生を抑制することができる。さらに、このようにしてＴＮＦ−αの産生を抑制することにより、ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患を予防または治療することができる。薬剤の投与は２．に記載の条件で行うことができる。
【００５９】
また、３．に記載の方法で製造されるアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する飲食物をヒトに摂取させることにより、あるいは３．に記載の方法で製造されるアジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有する飼料を非ヒト動物に給餌することにより、該ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生を抑制することができる。さらに、このようにしてＴＮＦ−αの産生を抑制することにより、ヒトまたは非ヒト動物におけるＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患の予防または治療をすることができる。飲食物の摂取および飼料の給餌は３．に記載の条件で行うことができる。
【００６０】
ＴＮＦ−αの産生が発症や病態の進行に関与する疾患としては、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチ、アレルギー疾患、動脈硬化、多発性硬化症、ウイルス性肝炎やＨＩＶ感染等の各種感染症、糖尿病等があげられ、好ましくは敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、糖尿病があげられる。
【００６１】
以下実施例に基づいて本発明を詳述する。
【００６２】
【実施例】
実施例１ 甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物の製造
乾燥した甘茶の粉末（志平商店社製）１ｋｇを蒸留水２０リットルで、１／２００希釈液の３１３ｎｍの吸光度が０．１５になるまで、４０℃で攪拌して抽出した。濾過により濾液を除去して抽出残さを得た。該残さを含水率４０％の含水エタノール２０リットルで、１／２００希釈液の３１３ｎｍの吸光度が０．２２になるまで、４０℃で攪拌して抽出した。該抽出液を濃縮後、凍結乾燥することにより、甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物（凍結乾燥粉末）７０ｇ（対乾葉収量７％）を得た。
【００６３】
実施例２ 甘茶のアセトン抽出物の製造
乾燥した甘茶の粉末（志平商店社製）１ｋｇをアセトン１０リットルで、室温で１時間攪拌して抽出する操作を２回繰り返し、得られた抽出液を濃縮後、凍結乾燥することにより、甘茶のアセトン抽出物（凍結乾燥粉末）１００ｇを得た。
【００６４】
実施例３ 甘茶の含水エタノール抽出物の製造
乾燥した甘茶の粉末（志平商店社製）１ｋｇを含水率４０％の含水エタノール水溶液１０リットルで、室温で１時間攪拌して抽出する操作を２回繰り返し、得られた抽出液を濃縮後、凍結乾燥することにより、甘茶の含水エタノール抽出物（凍結乾燥粉末）２００ｇを得た。
【００６５】
実施例４ 甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物の精製および分画物の調製実施例１で製造した甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物（凍結乾燥粉末）５ｇを水５００ｍｌで懸濁した。該懸濁液を疎水性吸着レジン（三菱化学社製、ダイヤイオンＨＰ−２０、ボイドボリューム１００ｍｌ）を充填したカラムに通塔した（分画１）。ついで２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画２）、さらに２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画３）、ついで２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出し（分画４）、さらに、２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出した（分画５）。該カラムを２５０ｍｌの１００％メタノールで溶出した（分画６）さらに、２５０ｍｌの１００％メタノールで溶出し（分画７）、ついで２５０ｍｌの１００％アセトンで溶出し（分画８）、さらに、２５０ｍｌの１００％アセトンで溶出した（分画９）。分画５、６および９で溶出された液を濃縮・乾燥することにより、それぞれ分画物（５）、（６）および（９）を得た。
【００６６】
実施例５ 甘茶のアセトン抽出物の精製および分画物の調製
実施例２で製造した甘茶のアセトン抽出物（凍結乾燥粉末）５ｇを水５００ｍｌで懸濁した。該懸濁液を疎水性吸着レジン（三菱化学社製、ダイヤイオンＨＰ−２０、ボイドボリューム１００ｍｌ）を充填したカラムに通塔した（分画１）。ついで２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画２）、さらに２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画３）、ついで２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出し（分画４）、さらに、２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出した（分画５）。該カラムを２５０ｍｌの１００％メタノールで溶出した（分画６）。さらに、２５０ｍｌの１００％メタノールで溶出した（分画７）。分画５、６および７で溶出された液を濃縮・乾燥することにより、それぞれ分画物（５）、（６）および（７）を得た。
【００６７】
実施例６ 甘茶の含水エタノール抽出物の精製および分画物の調製
実施例３で製造した甘茶の含水エタノール抽出物（凍結乾燥粉末）５ｇを水５００ｍｌで懸濁した。該懸濁液を疎水性吸着レジン（三菱化学社製、ダイヤイオンＨＰ−２０、ボイドボリューム１００ｍｌ）を充填したカラムに通塔した（分画１）。ついで２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出し（分画２）、さらに２５０ｍｌの３３％メタノールで溶出した（分画３）。該カラムを２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出し（分画４）、さらに、２５０ｍｌの６６％メタノールで溶出した（分画５）。分画３、４および５で溶出された液を濃縮・乾燥することにより分画物（３）、（４）および（５）を得た。
【００６８】
実施例７ 甘茶の抽出物の投与によるＴＮＦ−αの産生抑制
ＳＤラット（日本ＳＬＣ社、オス、４週齢）１８匹を２つの群に分け、１０匹を第１群および８匹を第２群とした。第１群および第２群のラットに自由に摂食、摂水させた。第１群のラットに、０．５％メチルセルロース４００（ナカライテスク社製）を経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）し、その６０分後にリポポリサッカライド（Ｅ． ｃｏｌｉ ０１１１：Ｂ４、シグマ−アルドリッチ社製）を静脈内投与（２０μｇ／ｋｇ）した。第２群のラットに、実施例１で調製した甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物を０．５％メチルセルロース４００に１００ｍｇ／ｍｌとなるように懸濁したものを経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）し、その６０分後にリポポリサッカライドを静脈内投与（２０μｇ／ｋｇ）した。
【００６９】
リポポリサッカライド投与９０分後に、各群のラットの下大静脈から採血し、この血液から血漿を分離し、該血漿中のＴＮＦ−α量をラットＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡキット（コスモバイオ社製）を用いて固相酵素免疫検定法（以下、ＥＬＩＳＡとよぶ）により測定した。
ＴＮＦ−α量は、第１群では２８．３±１．８（ｎｇ／ｍｌ）であり、第２群では、１６．６±４．８（ｎｇ／ｍｌ）であった（数値は平均値±標準誤差を示す）。この結果から明らかなように、甘茶の抽出物を投与することにより、ラットでのＴＮＦ−αの産生が、甘茶の抽出物を投与しない場合に比べて抑制された。
【００７０】
実施例８ 甘茶の抽出物の分画物のＴＮＦ−αの産生抑制作用
Ｃ３Ｈ／ＨｅＮＣｒｊマウス（日本チャールズリバー社、オス、８〜１０週齢）の腹腔へマクロファージ−ＳＦＭ培地（インビトロジェン社製）５ｍｌを注入し、腹部をマッサージしたのち培地を回収した。３匹のマウスより回収した培地を合わせて遠心分離（１，０００ｒｐｍ、５分間、４℃）してマクロファージを得、マクロファージ−ＳＦＭ培地で２回洗浄した。細胞数を計測して１×１０６細胞／ｍｌの細胞懸濁液を調製後、該細胞懸濁液を９６ウェルのプレートに１００μｌずつ播種した。該プレートをＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％ａｉｒ）中、３７℃で１時間静置し、マクロファージがプレートに接着したことを確認後、ＰＢＳ（−）（インビトロジェン社製）で２回洗浄した。
【００７１】
マクロファージ−ＳＦＭ培地を２００μｌずつ加え、実施例４で得られた甘茶の抽出物の分画物（５）、（６）および（９）をそれぞれ終濃度５０μｇ／ｍｌとなるように、ならびに実施例５で得られた甘茶の抽出物の分画物（５）、（６）および（７）をそれぞれ終濃度１０μｇ／ｍｌとなるように添加し、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％ａｉｒ）中、３７℃で培養した。１時間後に終濃度１μｇ／ｍｌとなるようにリポポリサッカライドを添加し、さらに２０時間培養を行った後、遠心分離を行って培養上清を回収した。
【００７２】
該培養上清５０μｌと５０μｌの培地に溶解したアクチノマイシンＤ（最終濃度２μｇ／ｍｌ）を９６ウェルプレート上で培養したＬ９２９細胞（ＥＣＡＣＣ番号：８５０１１４２５）に添加し、ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％ａｉｒ）中、３７℃で培養した。２２時間後に培養上清を捨て、クリスタルバイオレットで生細胞を染色し、生細胞数を定量した。生細胞数からＴＮＦ−α濃度を算出した。コントロールとして、甘茶の抽出物の分画物を添加せずに培養したマクロファージについて、リポポリサッカライド刺激をした場合〔リポポリサッカライド（＋）〕およびリポポリサッカライド刺激をしなかった場合〔リポポリサッカライド（−）〕の培養上清をそれぞれ回収し、同様にしてＴＮＦ−α濃度を算出した。測定は各３連で行った。
【００７３】
実施例４で得られた甘茶の抽出物の分画物（５）、（６）および（９）、ならびに実施例５で得られた甘茶の抽出物の分画物（５）、（６）および（７）をそれぞれ添加した時の培養上清中のＴＮＦ−αの濃度を第１表に示す。値は各３連の平均値で示した。
【００７４】
【表１】
第１表から明らかなように、マウスマクロファージに甘茶の抽出物の分画物を添加することにより、リポポリサッカライドによる刺激によってマクロファージから産生されるＴＮＦ−αの量が抑制された。
【００７６】
実施例９ 甘茶の抽出物の分画物のＴＮＦ−αの産生抑制作用（２）
実施例８と同様にして、マウスマクロファージを調製し、甘茶の抽出物の分画物を添加後、リポポリサッカライドで刺激した培養上清を回収した。ただし、甘茶の抽出物の分画物としては、実施例６で得られた甘茶の抽出物（３）、（４）および（５）をそれぞれ終濃度５０μｇ／ｍｌとなるように添加した。該培養上清中のＴＮＦ−α濃度を、ケミカイン（ＣｈｅｍｉＫｉｎｅ）マウスＴＮＦ−αサンドイッチＥＬＩＳＡキット（ケミコン・インターナショナル社製）を用いたＥＬＩＳＡにより測定した。コントロールとして、甘茶の抽出物の分画物を添加せずに培養したマクロファージについて、リポポリサッカライド刺激をした場合〔リポポリサッカライド（＋）〕およびリポポリサッカライド刺激をしなかった場合〔リポポリサッカライド（−）〕の培養上清をそれぞれ回収し、同様にしてＴＮＦ−α濃度を測定した。測定は各３連で行った。
【００７７】
実施例６で得られた甘茶の抽出物の分画物（３）、（４）および（５）を添加した時の培養上清中のＴＮＦ−αの濃度を第２表に示す。値は３連の平均値で示した。
【００７８】
【表２】
第２表から明らかなように、マウスマクロファージに甘茶の抽出物の分画物を添加することにより、リポポリサッカライドによる刺激によってマクロファージから産生されるＴＮＦ−αの量が抑制された。
【００８０】
実施例１０ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制剤（錠剤）の製造
以下の処方で常法により錠剤（１錠あたり１５７ｍｇ）を製造する。
実施例１１ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制剤（散剤）の製造
以下の処方で常法により散剤（１包あたり５０５ｍｇ）を製造する。
実施例１２ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制剤（ハードカプセル剤）の製造
以下の処方でハードカプセル剤（１カプセルあたり１１３ｍｇ）を製造する。
【００８３】
実施例１３ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制剤（ソフトカプセル剤）の製造
以下の処方でソフトカプセル剤（１カプセルあたり１２７ｍｇ）を製造する。
【００８４】
実施例１４ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の清涼飲料水の製造
以下の配合により、清涼飲料水を製造する。
【００８５】
実施例１５ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の茶飲料の製造
実施例１で製造した甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物 １００ｍｇ茶葉 １５ｇ
以上に水１０００ｍｌを添加して抽出し、茶飲料１０００ｍｌを製造する。
【００８６】
実施例１６ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用のクッキーの製造
以下の配合によりクッキー（３０個分）を製造する。
実施例１７ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の食パンの製造
以下の配合で常法により食パン（４斤分）を製造する。
実施例１８ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用のチューインガムの製造
以下の配合によりチューインガム（３０個分）を製造する。
実施例１９ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用のキャンディーの製造
以下の配合によりキャンディー（２０個分）を製造する。
実施例２０ 甘茶の抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用のマーマレードの製造
以下の配合によりマーマレードを製造する。
実施例２１ 甘茶の水抽出残さの含水エタノール抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の飼料の製造
下記組成を有する飼料を、各成分を混合することにより製造した。
実施例２２ 甘茶のアセトン抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の飼料の製造
下記組成を有する飼料を、各成分を混合することにより製造した。
実施例２３ 甘茶の含水エタノール抽出物を含有するＴＮＦ−α産生抑制用の飼料の製造
下記組成を有する飼料を、各成分を混合することにより製造した。
【発明の効果】
本発明により、ＴＮＦ−α産生抑制剤、ＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料、および飼料添加剤、ならびにＴＮＦ−αの産生を抑制する方法が提供される。
Claims (18)
- アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とするＴＮＦ−α産生抑制剤。
- アジサイ属植物がアマチャ（Ｈｙｄｒａｎｇｅａ ｍａｃｒｏｐｈｙｌｌａ Ｓｅｒｉｎｇｅ ｖａｒ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ Ｍａｋｉｎｏ）である請求項１記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
- アマチャの植物体が甘茶である請求項２記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
- アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である請求項１〜３のいずれか１項に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
- アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、ＴＮＦ−α産生抑制用の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
- アジサイ属植物がアマチャである請求項５記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
- アマチャの植物体が甘茶である請求項６記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
- アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である請求項５〜７のいずれか１項に記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
- アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病または糖尿病の予防剤または治療剤。
- アジサイ属植物がアマチャである請求項９記載の予防剤または治療剤。
- アマチャの植物体が甘茶である請求項１０記載の予防剤または治療剤。
- アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である請求項９〜１１のいずれか１項に記載の予防剤または治療剤。
- アジサイ属植物の植物体または該植物体の抽出物を有効成分として含有することを特徴とする、敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病または糖尿病の予防用または治療用の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
- アジサイ属植物がアマチャである請求項１３記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
- アマチャの植物体が甘茶である請求項１４記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
- アジサイ属植物の植物体の抽出物が、該植物体の水性媒体抽出物残さのアルコール抽出物である請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の飲食品、食品添加剤、飼料または飼料添加剤。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤を非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物のＴＮＦ−αの産生を抑制する方法。
- 請求項９〜１２のいずれか１項に記載の予防剤または治療剤を非ヒト動物に投与することを特徴とする、非ヒト動物の敗血症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、ベーチェット病、慢性関節リュウマチまたは糖尿病を予防または治療する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003038205A JP2004244396A (ja) | 2003-02-17 | 2003-02-17 | ＴＮＦ−α産生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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2003
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