JP2020527137A - 医学における使用のためのmpo阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はH、F、Cl又はCF3であり;
R2はH、CH3又はC2H5であり;
R3はH、CH3、C2H5、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルである);
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物である。
1−{2−[(1R)−1−アミノプロピル]−4−クロロベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[2−(1−アミノエチル)−4−クロロベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{2−[(1R)−1−アミノエチル]−4−クロロベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{2−[(1S)−1−アミノエチル]−4−クロロベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{4−クロロ−2−[1−(メチルアミノ)エチル]ベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{4−クロロ−2−[(エチルアミノ)メチル]ベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[2−(アミノメチル)−4−クロロベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{4−クロロ−2−[(メチルアミノ)メチル]ベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−{[(シクロブチルメチル)アミノ]メチル}ベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{2−[(シクロブチルアミノ)メチル]ベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{2−[(シクロペンチルアミノ)メチル]ベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−(2−{[(2−メチルプロピル)アミノ]メチル}ベンジル)−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−{2−[(プロパン−2−イルアミノ)メチル]ベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
1−[2−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2d]ピリミジン−4−オン;
1−{2−[(メチルアミノ)メチル]−4−(トリフルオロメチル)ベンジル}−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;及び
薬学的に許容可能なその塩又は溶媒和物から選択される。
実験設計
得られた各精液試料に対して一連の5回の試験を行った(図2)。精子運動性及び機能の様々なパラメーターを評価するために、このアプローチを使用した。結果の信頼性及び再現性を確実にするために、データ回収前に本方法を検証した。
DundeeのNinewells Hospitalの受胎補助ユニット(ACU)に通院する男性からの同意を得て、余剰診断男性疾患試料(N=29)を回収した。
・非受精能獲得培地(pH7.4):1.8mM CaCl2、5.4mM KCl、0.8mM MgSO4.7H2O、116.4 NaCl、1mM NaH2PO4.2H2O、5.55mM D−グルコース、2.73mMピルビン酸ナトリウム、41.75mM乳酸ナトリウム、25mM HEPES、0.3%BSA。
・受精能獲得培地(pH7.4):1.8mM CaCl2、5.4mM KCl、0.8mM MgSO4.7H2O、116.4mM NaCl、1mM NaH2PO4.2H2O、5.55mM D−グルコース、2.73mMピルビン酸ナトリウム、25mM乳酸ナトリウム、26mM重炭酸ナトリウム、0.3%BSA。
・sEBSS(pH7.4):1.01mM NaH2PO4、5.4mM KCl、0.8mM MgSO4.7H2O、5.5mM C6H12O6、2.5mMピルビン酸ナトリウム、19mM乳酸ナトリウム、25mM重炭酸ナトリウム、15mM HEPES、1.8mM CaCl2.2H2O、118.4mM NaCl、0.3%BSA。
禁欲から最短で2日後及び最長で7日後に滅菌プラスチック容器へのマスターベーションによって精液試料を回収した。精液試料は、ACUにおいて現場で作製し、30分間(37℃)液化させた。試料調製前に、各試料から20μLの未処理精液を回収し、このうち10μLを使用して、清潔なスライドガラス上で精液スメアを調製した(白血球の検査)。試料ごとに2枚のスライドを作製し、スズ箔で包み、必要になるまで−20℃の冷凍庫で保存した。次に、前に記載のようにPercoll Density Gradient Centrifugation(DGC)によって精液試料を調製した(Tardif S,Madamidola OA,Brown SG,Frame L,Lefievre L,Wyatt PG, et al.,Human Reproduction 2014;29:10 2123−2135)。次に、勾配あたり最大2mLの未処理精液を上部に慎重に重ねた。次に、300gで20分間、勾配を遠心分離した。精液のみを含有した最上層を1.5mLエッペンドルフチューブに回収した。次に、この層を17x106xgで20分間遠心分離し、精液層中のあらゆる細胞及び残屑をペレット化して、精液のみが回収されるようにした。次いで、上清を回収し、17,000xgで20分間、再び遠心分離した。上清を回収し、必要になるまで−20℃冷凍庫で保存した。80%DGC分画からのペレットを回収し、4mLの非受精能獲得培地中で300gにて10分間洗浄した。次に、上清を廃棄した。ペレットを回収し、1mL sEBSS溶液中で再懸濁し、精子機能分析のために温置した(37℃)。
凝固を停止させるためにEDTAを含有するバキュテイナー中にボランティアドナーから血液試料を回収した(Zambrano F,Carrau T,Garner U,Seipp A,Taubert A,Felmer R,et al.Fertility and Sterility 2016;106(5):1053−1060)。15mLファルコンチューブに1:1.2の比で血液をHistopaque 1119 (Sigma,UK)と混合した(Zambrano et al,2016.)。次に、これを800gで20分間遠心分離した。この後、上清を廃棄し、新鮮なファルコンチューブにペレットを移した。次に、このチューブにリン酸緩衝食塩水(PBS)を15mLまで満たし、300gで10分間遠心分離した。最初に100%保存液を作製するために18mL Percollに2mLの10X PBSを添加することによってPercoll勾配を調製した。次にこれを1XPBSで希釈して、65%、70%、75%、80%及び85%の濃度で5つの4mL Percoll勾配保存液を作製した。次に、15mLファルコンチューブにおいて、チューブの底部が85%で上部が65%になるように、2mLの各勾配濃度を他のものの上に重ねた。10分間の遠心分離後、上清を再び廃棄し、4mLになるようにPBSでペレットを再懸濁した。次に、密度勾配の上部に2mLの血液を慎重に重ね、800gで20分間遠心分離した。最上部層を廃棄し、70〜80%層を回収し、新鮮なファルコンチューブに移した。次にこのチューブに15mLまでPBSを満たし、300gで10分間遠心分離した。上清を廃棄し、2mLの赤血球溶解緩衝液中での洗浄時にペレットを回収した。各回で上清を廃棄してペレットが赤くなくなるまでこの段階を反復した。最後に、1mLのsEBSS中でペレットを再懸濁し、37℃インキュベーター中に置いた。
100%DMSO中で薬物の10mM保存溶液を作製した。次に希釈剤としてsEBSSを使用してこれを連続的に希釈して、3μMの作業濃度にし、4℃で保存した。次に、薬物又はビヒクルを好中球に添加し、37℃の水浴中に10分間置いた。次に、約1:3の比でスパーム−セーフ(sperm−safe)5mLポリスチレン丸底チューブ(Falcon)中の精子に好中球を添加した。1μg/mLの最終濃度のザイモサンを添加して好中球を活性化し、37℃で2時間温置した。運動性評価、フローサイトメトリー及びKremerアッセイのために4つの条件を調製した:精子単独、精子+好中球+ビヒクル、精子+好中球+AZD5904(薬物)及び精子+4mM(最終濃度)過酸化水素(H2O2;傷害に対する陽性対照)。
Hamilton−Thorn CASA系を使用して精子運動性を評価した。各条件に対して、少なくとも4か所の異なる視野において全部で200個の細胞を数えた。試料の運動性が非常に低かった場合、少なくとも100個の細胞を数えた。好中球との同時温置の開始時(時間0)、2時間後及び24時間後に運動性パラメーターを評価した。運動性は、各試料に対する各時点について、時間0と2時間後との間の差のパーセンテージ及び時間0と24時間後との間の差のパーセンテージとして表した。
Kremer貫入試験は、粘性媒体を通じた精子細胞の貫入及び泳動能を評価する。この試験は、精子−頸管粘液貫入試験としても知られている。受精能獲得培地中で溶解させた1%メチルセルロースを使用して、頸管粘液代用物を作製した。この溶液に対して37℃5%CO2インキュベーター中で20分間ガス供給を行った。次に、平らな毛細管(Rectangle Boro Tubing、CM Scientific)をメチルセルロース溶液中にさらに20分間置いて、毛細管に媒体を流入させた。2時間温置後、各条件からの100μLを新鮮なスパーム−セーフ(sperm safe)チューブに分割した。次に、プラスティシンを用いて各チューブの一方の端部を遮断し、次いで最初に1本の管の開口端を各試験条件に置いた。毛細管を含有する各スパーム−セーフ(sperm safe)チューブを37℃で1時間、5%CO2とともに温置した。1時間後、毛細管を取り出し、1cmの印の位置で細胞数を手作業で数えた。結果は対照(精子単独)に対する比として表した。
活性化好中球との2時間温置後、50μLのアリコートを全4条件から採取し、1.5mLエッペンドルフチューブに移した。陽性対照としてH2O2を使用した。二次単独対照のための余分なアリコートを精子単独チューブから採取した。1:50の作業比で抗マロンジアルデヒド(MDA)抗体(ab27642,abcam,Cambridge)とともに細胞(二次単独のチューブを除く)を37℃で0.5時間温置した(Moazamian R,Polhemus A,Connaughton H,Fraser B,Whiting S,Gharagozloo P,Aitken RJ.Mol Hum Reprod 2015;21(6):502−15)。次に、300gで5分間チューブを遠心分離して細胞をペレット化し、上清を廃棄した。次に、細胞をsEBSSで2回洗浄し、各回で上清を廃棄した。次いで、蛍光タグ付加ヤギ抗ウサギ二次抗体(Thermofisher、UK)を1:50の比で全条件に添加し、チューブを37℃で10分間温置した。細胞をペレット化し、上記のように2回洗浄した。最終洗浄後、250μL sEBSS溶液中でペレットを再懸濁し、新鮮なスパーム−セーフ(sperm safe)チューブに移した。次に、BD LSRFortessa細胞分析装置において、予め検証したフローサイトメトリープログラムを使用して、10,000個の細胞で各条件におけるMDA染色レベルを評価した。技術的エラーのため、フローサイトメトリーを使用して1つの試料を評価できなかった。
精液スメアスライドを冷凍庫から取り出し、Giemsa May−Gruenwald溶液(蒸留水中で1:20希釈)を満たしたコプリンジャーに5分間入れた。次にスライドをPBS中で1.5分間洗浄した。次に、スライドを新鮮なGiemsa May−Gruenwaldに20分間入れ、次いで蒸留水で洗浄した。計数前にこれらを風乾した。試料あたり2枚のスライドからの平均数をとった。400個の精子と同じ視野中で数えた白血球数を記録し、WHO 2010推奨方法に従い、精子濃度を使用して試料白血球濃度を計算した(Cooper TG,Noonan E,von Eckardstein S,Augur J,Baker HWG,Behre HM,et al.Human Reproduction Update,2010;16(3):231−245)。
患者層
図2の表は、試験した各患者に関するクリニックから入手可能なアンドロロジーに関するベースライン情報の簡単なまとめに相当する(年齢、原発性/二次性不妊症及び不妊症の長さ)。未処理及び調製精子パラメーターも記録し、白血球数も記録した。
患者らのアンドロロジー試験日に患者から精液試料を回収し、運動性パラメーターを記録した。各試料は3つの試験条件があり、24時間にわたり測定した;精子単独、3:1の比の精子と好中球+ビヒクル対照及び3:1の比の精子と好中球+3μM AZD5904。時間0、2時間温置後及び24時間後に運動性を測定した。図3aは、時間0の精液パラメーターと24時間温置後の精液パラメーターとの間の%差を表す。Kruskal−Wallis試験から、全体的な精子運動性に対する不具合の軽減においてAZD5904処置についておよそ30%の有利な相対的効果サイズに対する有意ではない傾向があった(測定した各パラメーターに対してp>0.01)。経時的な運動性の相違を視覚化するために、試験した最初の11名の対象に対して全体的な運動性、高速及び前進運動性に対するデータも線グラフとしてプロットしたが、この11名はベースライン精子パラメーターにおいてより顕著な異常性があった。図3bは、試験した患者の運動性に対する経時的な差を示す(N=11)。
Kremer貫入試験を使用して粘性媒体に対する貫入能についても各試験対象の精子試料を評価した(N=29)。図4は、精子と活性化好中球+ビヒクル及び精子と活性化好中球+AZD5904に対するコホート平均結果を示す。この結果から、ビヒクル対照で処理した試料と比較して、AZD5904で処理した試料については粘性媒体への精子貫入の改善が示された。スチューデントt検定分析から、薬物なしの群よりも、薬物処理群において1cmで有意に多くの精子が見出されたことが示される(p=0.02)。AZD5904後に精子貫入の臨床的に適切な改善があったと感じることを示す29名の対象のうち15名で、AZD5904での処置に対する個々の反応に変動があった。AZD5904処置に対する陽性反応者の4例を図5で示す。
フローサイトメトリーを使用して、2時間温置後にMDAレベルを測定した(N=29)。2時間温置後に4つの条件を測定した;精子単独(対照)、3:1の比の精子と好中球+ビヒクル対照、3:1の比の精子と好中球+3μM AZD5904(薬物)及び4mM H2O2を伴う精子。図6は、全4つの条件に対する平均MDA染色を示す。一元配置ANONAから、4mM H2O2を伴う精子が他の試験条件よりも有意によく染色されたことが示された(P<0.01)。
男性におけるその詳細な以前の臨床プロファイリング及びそこで観察された良好な安全性プロファイルにより、代表的なMPO阻害剤としてAZD5904を選択した。この代表的なMPO阻害剤で得られる結果は、国際公開第2006062465A1号パンフレット(1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン(AZD3241としても知られる)を開示する)、同第2008152420A1号パンフレット及び/又は同第2016087338A1号パンフレット(具体的に本明細書中で開示される式(I)の化合物を記載)に記載の化合物などであるが限定されない他の強力で選択的なMPO阻害剤でも得られることが予想される。
Claims (14)
- 男性不妊の処置又は予防における使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤。
- 男性不妊の処置を必要とする男性患者における男性不妊の処置の方法であって、治療的有効量のMPO阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
- 男性不妊の予防を必要とすると判断された男性患者における男性不妊の予防の方法であって、治療的有効量のMPO阻害剤を前記患者に投与することを含む、方法。
- 男性不妊の処置又は予防のための薬剤の製造における使用のための、ミエロペルオキシダーゼ阻害剤又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物。
- 男性不妊の処置又は予防における使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤を含む、医薬組成物。
- 男性特発性不妊症の患者のためである、請求項1〜5の何れかに記載の、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物。
- ヒト患者のためである、請求項1〜6の何れかに記載の、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物。
- 非ヒト陸上哺乳動物のためである、請求項1〜7の何れかに記載の、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物。
- 男性特発性不妊症に関して酸化ストレス誘発性精子損傷を阻害する、及び/又は精子誘発NETosisを予防するためである、請求項1〜8の何れかに記載の、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物。
- 請求項1〜9の何れかに記載の、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物であって、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤が、1−(2−イソプロポキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4(5H)−オン又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物である、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物。
- 請求項1〜9の何れかに記載の、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物であって、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤が、3−[[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イル]メチル]−2−チオキソ−7H−プリン−6−オン又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物である、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物。
- 請求項1〜9の何れかに記載の、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物であって、前記ミエロペルオキシダーゼ阻害剤が、式(I)の化合物:
R1は、H、F、Cl又はCF3であり;
R2は、H、CH3又はC2H5であり;
R3は、H、CH3、C2H5、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルである);
又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物である、使用のためのミエロペルオキシダーゼ阻害剤、処置若しくは予防の方法又は医薬組成物。 - ミエロペルオキシダーゼ阻害剤又は薬学的に許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物と、男性特発性不妊症の処置又は予防のための医薬組成物の使用のための説明書と、を含むキット。
- 前記MPO阻害剤が、請求項10、11又は12の何れかで定義されるとおりである、請求項13に記載のキット。
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US20240067651A1 (en) * | 2019-10-10 | 2024-02-29 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Prodrugs of myeloperoxidase inhibitors |
CN115403584B (zh) * | 2021-05-26 | 2024-04-02 | 长春金赛药业有限责任公司 | 2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4-酮衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004509841A (ja) * | 2000-05-12 | 2004-04-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Copdの処置のための医薬組成物 |
JP2010536849A (ja) * | 2007-08-23 | 2010-12-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ハンチントン病及び多系統委縮症の処置のためのmipo阻害剤 |
JP2011162450A (ja) * | 2010-02-05 | 2011-08-25 | Higashimaru Shoyu Co Ltd | ミエロペルオキシダーゼ阻害剤 |
JP2017535588A (ja) * | 2014-12-01 | 2017-11-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | ミエロペルオキシダーゼの阻害剤としての1−[2−(アミノメチル)ベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0201193D0 (sv) * | 2002-04-19 | 2002-04-19 | Astrazeneca Ab | Novel use |
MY140748A (en) * | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
EP1909911A4 (en) | 2005-07-05 | 2009-08-19 | Fertility Technologies Pty Ltd | METHODS AND COMPOSITIONS FOR INCREASING CHANCES OF PREGNANCY |
AR066936A1 (es) * | 2007-06-13 | 2009-09-23 | Astrazeneca Ab | 3 - (2r - tetrahidrofuril - metil) - 2 - tioxantina. composiciones farmaceuticas. |
US11241406B2 (en) | 2015-08-28 | 2022-02-08 | Nature's Sunshine Products, Inc. | Compositions and methods for acutley raising nitric oxide levels |
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Patent Citations (4)
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---|---|---|---|---|
JP2004509841A (ja) * | 2000-05-12 | 2004-04-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Copdの処置のための医薬組成物 |
JP2010536849A (ja) * | 2007-08-23 | 2010-12-02 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ハンチントン病及び多系統委縮症の処置のためのmipo阻害剤 |
JP2011162450A (ja) * | 2010-02-05 | 2011-08-25 | Higashimaru Shoyu Co Ltd | ミエロペルオキシダーゼ阻害剤 |
JP2017535588A (ja) * | 2014-12-01 | 2017-11-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグAstrazeneca Aktiebolag | ミエロペルオキシダーゼの阻害剤としての1−[2−(アミノメチル)ベンジル]−2−チオキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−オン |
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