KR20200029513A - 의약에서의 사용을 위한 mpo 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 MPO 억제제의 새로운 치료적 용도 및 MPO 억제제에 관련된 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 명세서는 남성 불임의 치료에 사용하기 위한 화합물 및 남성 불임의 치료 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 명백하게 이전에 공개된 문서의 열거 또는 토의는 그 문서가 최신 기술의 일부이거나 일반 상식임을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
불임은 세계적으로 임신을 시도하는 생식가능 연령 커플의 대략 15%에 영향을 미치며; 이것은 거의 약 4850만 커플에 해당한다. 남성 불임은 불임 문제의 50%에서 원인 인자이며, 모든 경우의 약 20~30%에서 불임의 단독 원인인 것으로 보고된다. 남성 불임의 평가 및 보고가 많은 나라에서 덜 보고될 가능성이 높기 때문에, 이들 숫자는 과소-평가일 수 있다.
남성 불임은 다양한 병태에 의해 야기될 수 있으며, 그 중 일부는 관 폐색(ductal obstruction) 및 저생식샘자극호르몬 생식샘저하증(hypogonadotropic hypogonadism)과 같이 쉽게 확인되고 고쳐질 수 있다. 바이러스 고환염에 따른 양측 고환위축과 같은 다른 병태는 가역적이 아니다. 많은 환자에서의 경우처럼, 확인가능한 원인을 갖지 않지만 분석시에 비정상적인 정액 프로파일을 나타내는 남성의 경우, 그 병태는 특발성 남성 불임으로 불린다. 불임 조사를 받고 있는 남성의 평가동안 일상적으로 적용되는 정액 샘플의 표준 WHO 기준이 정의되었다(표 1). 남성 인자 불임은 일반적으로 1주 및 4주 떨어져 수집된 두 개의 정자 분석의 적어도 하나의 샘플에서 정자 농도 및/또는 운동성 및/또는 형태에서의 변화로서 정의된다. 남성 불임 경우의 최대 90%는 확인가능한 원인없이 정자 농도, 형태 또는 기능에서의 비정상으로 인한 것이며; 이것은 때로는 특발성 희소무력기형정자증(oligoasthenoteratozoospermia)으로 불린다. 이 코호트에서는, 산화 스트레스가 정자 손상에 기여하는 중요한 인자로 생각된다. 도 1은 남성 불임에서 산화 스트레스의 역할을 도식적으로 제시한다.
산화 스트레스(OS)는 활성 산소종(ROS)의 생성과 내인성 항산화제 사이의 불균형을 반영하며, 과다한 ROS가 존재할 경우, 세포와 조직의 손상이 발생할 수 있다. USA로부터의 역학적 데이터는 과다한 ROS가 남성 인자 불임의 주요 원인임을 제안하며; 불임 남성의 30~40%가 그들의 정액 장액에서 상승된 ROS 수준을 가진다. 정자는, 그들의 세포막이 그들을 지질 과산화에 민감하게 하는 다중-불포화 지방산(PUFA)이 풍부하므로, OS에 특히 취약하다. 이것은 세포내 아데노신 트리-포스페이트(ATP)의 급속한 소실을 유도하여 축사 손상, 정자 생존능 감소, 및 중간-조각 정자 형태 결함 증가를 야기하며, 이들은 모두 정자 운동성 감소에 기여한다. 또한, 정자는 세포내 항산화 효소 보호에서 내재적 결함을 가지며, 대부분의 세포 타입과 달리 정자는 DNA 손상 검출 및 복구에 대해 제한된 능력을 가진다.
[표 1]
ROS는 정자 자체 및 다형핵 백혈구(PMN), 예를 들어, 정자형성동안 고환 및 부고환내에서 정자와 같이 배치되며 일반적으로 전립선 및 정낭으로부터 기원하는 정액 장액에서 발견되는 호중구에 의해 생산된다. PMN은 정자보다 약 1000배 더 많은 ROS를 생산하고 방출할 수 있으며, 따라서 특발성 남성 불임에서 OS의 주요 소스일 가능성이 높다. 활성화된 호중구와 공동-인큐베이션된 정자는 호중구 수의 증가에 따라 운동성에서 농도-관련 감소를 보여준다. 호중구는 남성 생식관에서 발견되는 PMN 집단의 약 60%를 나타내며, 활성화되면, 그들의 산화적 방출의 일부로서 수퍼옥사이드 및 과산화수소를 생성한다. 또한, 호중구는 생성된 과산화수소를 이용하는 햄(heam) 효소 마이엘로퍼옥시다아제(MPO)를 대량 함유하여, 차아염소산 및 다른 매우 반응성인 산화제를 생산한다. 이들 산화제는 인간 세포에 유해하며, 따라서 정자를 손상시키고 그들의 생존력과 기능을 변화시킬 가능성이 있다. 상승된 정액 마이엘로퍼옥시다아제 수준은 젊고 건강한 남성에서 정자 농도 감소와 관련되었다. 또한, 마이엘로퍼옥시다아제는 네토시스(NETosis) 동안 호중구 세포외 트랩(NET) 형성에서 필수적인 역할을 하는 것으로 나타났다. 인간 정자는 호중구로부터 NET의 방출을 촉발할 수 있으며, 이어서 NET는 정자에 단단히 부착되어 정자를 고정시킨다. 전임상 도구 MPO 억제제인 4-아미노벤조산 하이드라지드로 호중구를 처리하면 정자-촉발된 NET 형성이 상당히 감소되는 것으로 나타났다. 본 발명자들이 아는 한, 불임 남성의 치료를 위한 MPO 억제제의 사용에 대한 연구는 현재까지 수행되지 않았다.
특발성 불임을 겪고 있는 남성을 위한 현재의 치료 요법은 흡연 중단, 알콜 자제, 체중 최적화, 열 및 환경 독소에 대한 고환 노출 최소화와 같은 라이프스타일 조언으로 시작한다. 처방전없이 살 수 있는 경구 비타민 및 항산화제 기반 보충제의 선택이 이용가능하다. 이들 요법의 효과를 평가하기 위하여 다수의 임상 시험이 수행되었다. 하지만, 이들 중 다수는 작았으며, 함께 그들은 뚜렷한 방법적 및 임상적 이질성을 나타내며, 전체적으로 그들은 혼합된 결과를 보여주었다. 최근의 메타-분석은 불임 남성에서 경구 항산화제의 이용이 정자 품질 및 임신율을 개선할 수 있는 것으로 결론내렸다. 하지만, 임상적 실무를 가이드하기 위하여 개별 및 조합된 항산화제의 적절하게 강화된 탄탄한 실험이 필요하다. 만일 이들 수단에도 불구하고 커플이 여전히 임신할 수 없다면, 세포질내 정자 주입(ICSI) 또는 IVF와 같은 보조 생식술이 이용된다. 이들 기술은 침습성이고, 비싸며 보편적으로 이용가능하지가 않다.
따라서, 남성 불임, 및 특히 남성 특발성 불임의 치료를 위한 새로운 옵션이 명백히 필요하다. 이것은 그 효능이 확립되지 않은 현재의 표시사항 외 요법("off-label" therapy)을 고려할 때 특히 자명하다. 본 명세서의 목적은 남성 불임의 치료를 위한 새로운 요법을 제공하는 것이다.
특발성 남성 불임에서 산화 스트레스의 높은 발병률, 강한 산화제의 호중구-매개된 생성에서의 마이엘로퍼옥시다아제의 역할, 및 정자-촉발된 네토시스에서 MPO의 역할을 보여주는 최근의 데이터를 고려하여, 본 발명자들은 MPO 억제제가 남성 불임의 치료 또는 예방을 위해, 그리고 특히 남성 특발성 불임의 치료를 위해 치료제로서 유용할 수 있다고 생각한다.
따라서, 제1 양태에서, 본 명세서는 남성 불임의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 마이엘로퍼옥시다아제(MPO) 억제제를 제공한다. 사용하기 위한 MPO 억제제는 남성 특발성 불임의 치료를 위해 사용될 수 있다. 사용하기 위한 MPO 억제제는 산화 스트레스에 부차적인 것으로 기인할 수 있는 그들의 정액 및/또는 정자 기능장애 샘플에서의 상승된 수준의 활성 산소 종의 확인으로 인해 남성 특발성 불임 소인이 있는 것으로 확인된 대상체에서 예방적으로 사용될 수 있다.
제2 양태에서, 본 명세서는 치료적 유효량의 MPO 억제제를 이를 필요로 하는 남성 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 남성 환자에서 불임을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이를 필요로 하는 남성 환자는 전형적으로 남성 특발성 불임을 가진 환자이거나 또는 남성 특발성 불임의 소인이 있는 것으로 확인된 대상체일 것이다.
제3 양태에서, 본 명세서는 남성 불임의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
제4 양태에서, 본 명세서는 남성 불임의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 특히 남성 특발성 불임에서 사용하기 위한, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제5 양태에서, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 및 남성 특발성 불임의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물의 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트가 제공된다.
여기서 그리고 상기에서 개시된 바람직한 양태에서, 필요로 하는 남성 환자는 남성 특발성 불임을 가진 환자이거나, 또는 예방의 경우에는 남성 특발성 불임의 소인이 있는 것으로 확인된 환자이다.
여기서 그리고 상기에서 개시된 바람직한 양태에서, 남성 환자는 인간이다. 본 발명은 또한 비-인간 육지 포유동물에서, 예를 들어, 개과, 고양이과, 소과, 말과, 멧돼지과, 낙타과, 및 사슴과의 구성원에서, 남성 불임의 치료를 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제의 용도를 제공한다.
상기에 제시된 양태의 실시 형태에서, 사용하기 위한, 치료 방법에서 사용하기 위한, 의약의 제조에서 사용하기 위한 또는 제약 조성물에서 제공되는, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 정자 촉발된 네토시스를 억제하기 위해 적용된다. 그러한 실시 형태에서, 환자는 그들의 정자 샘플의 분석에 의해서 치료를 위해 스크리닝되고, 정자에 대한 산화 스트레스 유도된 손상의 증거, 예를 들어, 낮은 정자 카운트/농도, 감소된 정자 운동성, 정자 DNA 단편화의 증거, 특발성 남성 불임의 맥락에서 멸균 농정액증(sterile leukocytospermia)의 존재 또는 높은 정도의 정액 네토시스를 나타내는 것으로 밝혀졌을 수 있다.
상기에 제시된 양태의 실시 형태에서, 사용하기 위한, 치료 방법에서 사용하기 위한, 의약의 제조에서 사용하기 위한 또는 제약 조성물에서 제공되는, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 활성 산소종 및/또는 다운스트림 활성 산소종-매개 산물의 생산의 억제를 통해 산화 스트레스를 억제하기 위해 적용된다. 따라서, 사용하기 위한, 또는 치료 방법에서 사용하기 위한, MPO 억제제는 활성 산소종 하이포할러스산(hypohalous acid), 예를 들어, 차아염소산 및 3-클로로티로신 및 3-니트로티로신을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 MPO 매개 산물의 생산을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
부가적으로 또는 대안적으로, 치료를 필요로 하는 환자는 예를 들어, 6개월 이상의 기간 동안 가임 파트너와의 협력하에서 임신에 실패한 후, 남성 특발성 불임을 가진 것으로 진단되었을 수 있다. 예방적 중재의 경우에는, 이를 필요로 하는 환자는 그들의 정자 특징 또는 다른 생리학적 파라미터의 분석에 의해 남성 특발성 불임을 앓는 그들의 성향에 대해 분석되었을 수 있으며, 예를 들어, 산성 스트레스-유도된 정자 기능장애, 또는 비정상적으로 높은 수준의 정액 산화 스트레스(예를 들어, 감소된 총 항산화제 용량, 상승된 활성 산소종 또는 증가된 지질 과산화), 또는 정상이하 남성 생식력의 맥락에서 정액 농정액증(WHO 정의에 의함) 또는 높은 정도의 정액 네토시스를 나타내는, 정자 샘플에서의 마커/특징의 소정의 프로파일을 가진 환자일 수 있다.
상기에 제시된 양태의 실시 형태에서, 치료적 유효량의 MPO 억제제의 투약을 포함하는, 이를 필요로 하는 특발성 불임 환자로 확인된 남성 대상체에서 생식력을 회복하는 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, 남성 특발성 불임 치료 방법 또는 남성 특발성 불임 환자에서 생식력을 회복하는 방법은 정자에 대한 산화 스트레스 유도된 손상을 억제하고 정자-촉발된 네토시스를 방지하기 위하여 치료적 유효량의 MPO 억제제를 투약하는 것을 포함한다.
사용하기 위한, 치료 방법에서 사용하기 위한, 의약의 제조에서 사용하기 위한 또는 제약 조성물에서 제공되는 마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 임의의 알려진 MPO 억제제로부터 선택될 수 있다. 상기 양태의 바람직한 실시 형태에서, MPO 억제제는 국제 공개 제2006062465A1호, 국제 공개 제2008152420A1호, 및/또는 국제 공개 제2016087338A1호에 개시된 MPO 억제제로부터 선택된다.
실시 형태에서, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 3-[[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]-2-티옥소-7H-퓨린-6-온(AZD5904), 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
실시 형태에서, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
실시 형태에서, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 H, F, Cl 또는 CF3이고;
R2는 H, CH3 또는 C2H5이며;
R3는 H, CH3, C2H5, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로펜틸이다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은
1-{2-[(1R)-1-아미노프로필]-4-클로로벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[2-(1-아미노에틸)-4-클로로벤질]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-{2-[(1R)-1-아미노에틸]-4-클로로벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-{2-[(1S)-1-아미노에틸]-4-클로로벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-{4-클로로-2-[1-(메틸아미노)에틸]벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-{4-클로로-2-[(에틸아미노)메틸]벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[2-(아미노메틸)-4-클로로벤질]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘- 4-온;
1-{4-클로로-2-[(메틸아미노)메틸]벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2-{[(시클로부틸메틸)아미노]메틸}벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-{2-[(시클로부틸아미노)메틸]벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-{2-[(시클로펜틸아미노)메틸]벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-(2-{[(2-메틸프로필)아미노]메틸}벤질)-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-{2-[(프로판-2-일아미노)메틸]벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온;
1-[2-(아미노메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질]-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2 d]피리미딘-4-온;
1-{2-[(메틸아미노)메틸]-4-(트리플루오로메틸)벤질}-2-티옥소-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온; 및 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 단일 거울상이성질체의 절대 배열(R 또는 S)이 상기 화학식 I의 화합물의 목록에서 명시되는 경우에는, 문제의 입체중심(키랄 중심)은 R2가 부착되는 탄소 원자이다.
여기서 그리고 상기에서 개시된 대로, 남성 불임의 치료에서, 남성 불임의 치료 방법에서, 남성 불임의 치료를 위한 의약의 제조 방법에서, 또는 남성 불임 치료를 위한 제약 조성물에서 사용하기 위한 4-아미노벤조산은 본 명세서에 개시된 모든 양태 및 실시 형태로부터 구체적으로 포기된다.
용어 "제약상 허용가능한"은 대상(예를 들어, 염, 용매화물, 제형, 희석제 또는 담체)이 환자에서 사용하기에 적합함을 명시하기 위하여 이용된다. 제약상 허용가능한 염의 예시 목록은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Z
rich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에서 개시된 화합물 및 염은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화된 형태는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 그의 대안적 양과 같은 수화된 형태일 수 있다. 본 발명은 마이엘로퍼옥시다아제 억제제, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 모든 그러한 용매화된 및 비용매화된 형태를 포함한다.
용어 "요법"은 그 증상 중 한 가지, 일부 또는 모두를 완전히 또는 부분적으로 완화하거나, 또는 근본적인 병리학을 바로잡거나 보완하기 위하여 질환을 다루는 그것의 보통의 의미를 갖는 것으로 의도된다. 용어 "요법"은 또한 반대되는 구체적인 표시가 없으면 "예방"을 포함한다. 용어 "치료의" 및 "치료적"은 상응하는 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방"은 그것의 보통의 의미를 가지는 것으로 의도되며, 질환의 발생을 방지하는 일차적 예방 및 질환이 이미 발생했으며 환자가 그 질환의 악화 또는 그 질환과 관련된 새로운 증상의 발생으로부터 일시적으로 또는 영구적으로 보호되는 이차적 예방을 포함한다. 남성 특발성 불임의 소인을 가진 것으로 확인되고 따라서 본 명세서에 따른 예방적 치료에 대해 권고된 대상체(즉, 예방이 필요한 대상체)는 일반적으로 그들의 정액 샘플에서 활성 산소종의 상승된 수준 및/또는 산화 스트레스에 부차적으로 기인할 수 있는 정자 기능장애를 가진 것으로 확인된 환자인 것으로 간주된다. 일부 실시 형태에서, 남성 특발성 불임에 대한 소인의 확인은 흡연, 알콜 소비, 체중 및 열과 환경 독소에의 고환의 노출과 같은 라이프스타일 인자의 조합의 분석으로부터 유도될 수 있다.
용어 "치료"는 "요법"과 동의어로 사용된다. 유사하게, 용어 "치료하다"는 "요법"이 본 명세서에 정의된 바와 같은 경우에 "요법을 적용하는 것"으로 간주될 수 있다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체에서 "요법"을 제공하거나 대상체에서 질환 또는 장애를 "치료"하기에 효과적인, 본 명세서의 임의의 실시 형태에서 개시된 마이엘로퍼옥시다아제 억제제의 양을 말한다.
마이엘로퍼옥시다아제 억제제, 및 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 일 실시 형태에서, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제, 예를 들어, 3-[[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]-2-티옥소-7H-퓨린-6-온, 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 조성물은 경구 사용을 위해(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 사용을 위해(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여를 위해(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기법에 의한 투여를 위해(예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여를 위해(예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서), 또는 직장 투약을 위한 좌약으로서 적합한 형태일 수 있다. 조성물은 당업계에 잘 알려진 종래의 의약품 부형제를 이용하여 종래 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 사용을 의도하는 조성물은 예를 들어, 한 가지 이상의 착색제, 감미제, 향미료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다. 일부 바람직한 실시 형태에서, MPO 억제제는 경구로 투여될 것이다. 일부 바람직한 실시 형태에서, MPO 억제제는 서방성 형태, 예를 들어, 경구 서방성 형태 또는 피하 서방성 형태로서 투여될 것이다.
일 실시 형태에서 남성 불임의 치료에서 사용하기 위한, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 3-[[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]-2-티옥소-7H-퓨린-6-온(AZD5904) 또는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 보통은 2.5~5000 mg/m2 동물의 신체 부위, 또는 대략 0.05~100 mg/kg 범위 내의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여될 것이며, 이것은 보통은 치료적-유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태는 대개 예를 들어, 0.1~500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 일일 용량은 필수적으로 치료되는 숙주, 구체적 투여 경로, 공동-투여되는 임의의 요법, 및 치료되는 병의 심각성에 따라 변화될 것이다. 따라서, 임의의 구체적 환자를 치료하는 실무자는 최적 투여량을 결정할 수 있다.
MPO 억제제가 남성 특발성 불임의 치료를 위해 적합할 수 있다는 가정을 테스트하기 위하여, 후술하는 대로 던디(Dundee)에 있는 나인웰스 호스피탈(Ninewells Hospital)의 보조 임신 유닛(assisted conception unit)(ACU)에 다니는 환자로부터 동의하에 수집된 진단 남성병 샘플에서 한 세트의 생체외 연구를 수행하였다. 후술하는 대로 정자 운동성 및 기능의 다양한 파라미터를 평가하기 위하여 실험을 수행하였다.
본 발명이 더 잘 이해될 수 있도록, 하기 도면을 참고한다:
도 1은 남성 불임에서 산화 스트레스의 역할을 도식적으로 설명한다.
도 2는 테스트된 각 환자에 관하여 병원으로부터 입수가능한 남성병에 관련된 기준선 정보의 간단한 요약을 보여주는 표이다(연령, 원발성/속발성 불임 및 불임 기간). 카운트 수치는 백만/ml(M/ml)이고, WHO 기준 값은 농도 15M/ml, 진행성(progressive) 32%, 형태 4%, 백혈구 1 M/ml이다.
도 3a는 전체 데이터세트(n=29)를 위한 운동성, 진행성 운동성, 신속한 운동성, 평균 경로 속도(VAP), 직선 속도(VSL), 곡선 속도(curvilinear velocity)(VCL) 및 측면 머리 변위(lateral head displacement)(ALH)에 대한 0시간에서 및 24-시간 인큐베이션 후 CASA 측정값 사이의 비율 차이를 보여주는 막대 차트이다. 세 가지 조건이 측정되었다: 대조군으로서 정자 단독(좌측 컬럼, a), 비히클 대조군을 가진, 활성화된 호중구를 가진 정자(비 3:1)(중간 컬럼, b) 및 활성화된 호중구를 가진 정자(비 3:1) + 3μM AZD5904(우측 컬럼, c). 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 테스트는 AZD5904에 대해 긍정적 경향을 보여주며, 이것은 측정된 각각의 파라미터에 대해 통계적 유의성에 도달하지 않는다(P>0.1). 에러 바는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도 3b는 연구된 다음 18명의 대상체보다 기준선 정자 파라미터에서 더 큰 비정상을 가졌던 처음 11명의 대상체(도 2에서 청색으로 강조됨)에 대한, 기준선으로부터 인큐베이션 후 2h 및 24-시간까지의 총 정자 운동성의 절대 변화를 보여주는 선 다이아그램이다. 세 가지 조건이 측정되었다: 대조군으로서 정자 단독(a), 비히클 대조군을 가진, 활성화된 호중구를 가진 정자(3:1 비)(b) 및 활성화된 호중구를 가진 정자(3:1 비) + 3μM AZD5904(c). AZD5904 대 비히클 처리된 군 간의 양측 스튜던트(two-tailed student) t-검정은 통계적 경향을 나타냈다: P= 0.09.
도 4는 전체 데이터세트(n=29)에 대한 크레머(Kremer) 침투 분석으로부터의 누적 결과를 보여주며, 결과는 대조군(정자 단독)에 대한 비로서 표현된다. 에러 바는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 스튜던트 t-검정 분석은 약물이 없는 그룹에서보다 AZD5904 처리 그룹에서 1cm에서 상당히 더 많은 정자가 발견되었음을 보여준다. P= 0.02
도 5는 4명의 "응답자" 대상체에 대해 2-시간 시점에서의 크레머 침투 테스트로부터의 데이터의 예를 보여준다. 데이터는 대조군(정자 단독)에 대한 비로서 표현된다. 막대 위의 값은 1cm에서의 실제 정자 카운트를 나타내며; 상부 숫자는 테스트 조건(비히클 또는 AZD5904)을 나타내는 한편, 괄호안의 숫자는 대조군 카운트이다. X축을 따른 R 숫자는 익명의 환자수를 나타낸다. 적어도 0.25의 변화가 개체에서 의미있는 차이로 간주된다.
도 6은 29명의 환자로부터의 그리고 시험관내 처리 조건에 의한 평균 MDA 염색을 보여준다: 정자 단독(a), 정자 + 호중구 + 비히클 대조군(b), 정자 + 호중구 + AZD5904(약물)(c) 및 정자 + 4 mM H2O2(d). 4 mM H2O2를 가진 정자에 대한 결과는 다른 조건보다 상당히 더 많은 염색을 가졌다(P< 0.01). 에러 바는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도 1은 남성 불임에서 산화 스트레스의 역할을 도식적으로 설명한다.
도 2는 테스트된 각 환자에 관하여 병원으로부터 입수가능한 남성병에 관련된 기준선 정보의 간단한 요약을 보여주는 표이다(연령, 원발성/속발성 불임 및 불임 기간). 카운트 수치는 백만/ml(M/ml)이고, WHO 기준 값은 농도 15M/ml, 진행성(progressive) 32%, 형태 4%, 백혈구 1 M/ml이다.
도 3a는 전체 데이터세트(n=29)를 위한 운동성, 진행성 운동성, 신속한 운동성, 평균 경로 속도(VAP), 직선 속도(VSL), 곡선 속도(curvilinear velocity)(VCL) 및 측면 머리 변위(lateral head displacement)(ALH)에 대한 0시간에서 및 24-시간 인큐베이션 후 CASA 측정값 사이의 비율 차이를 보여주는 막대 차트이다. 세 가지 조건이 측정되었다: 대조군으로서 정자 단독(좌측 컬럼, a), 비히클 대조군을 가진, 활성화된 호중구를 가진 정자(비 3:1)(중간 컬럼, b) 및 활성화된 호중구를 가진 정자(비 3:1) + 3μM AZD5904(우측 컬럼, c). 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 테스트는 AZD5904에 대해 긍정적 경향을 보여주며, 이것은 측정된 각각의 파라미터에 대해 통계적 유의성에 도달하지 않는다(P>0.1). 에러 바는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
도 3b는 연구된 다음 18명의 대상체보다 기준선 정자 파라미터에서 더 큰 비정상을 가졌던 처음 11명의 대상체(도 2에서 청색으로 강조됨)에 대한, 기준선으로부터 인큐베이션 후 2h 및 24-시간까지의 총 정자 운동성의 절대 변화를 보여주는 선 다이아그램이다. 세 가지 조건이 측정되었다: 대조군으로서 정자 단독(a), 비히클 대조군을 가진, 활성화된 호중구를 가진 정자(3:1 비)(b) 및 활성화된 호중구를 가진 정자(3:1 비) + 3μM AZD5904(c). AZD5904 대 비히클 처리된 군 간의 양측 스튜던트(two-tailed student) t-검정은 통계적 경향을 나타냈다: P= 0.09.
도 4는 전체 데이터세트(n=29)에 대한 크레머(Kremer) 침투 분석으로부터의 누적 결과를 보여주며, 결과는 대조군(정자 단독)에 대한 비로서 표현된다. 에러 바는 평균의 표준 오차를 나타낸다. 스튜던트 t-검정 분석은 약물이 없는 그룹에서보다 AZD5904 처리 그룹에서 1cm에서 상당히 더 많은 정자가 발견되었음을 보여준다. P= 0.02
도 5는 4명의 "응답자" 대상체에 대해 2-시간 시점에서의 크레머 침투 테스트로부터의 데이터의 예를 보여준다. 데이터는 대조군(정자 단독)에 대한 비로서 표현된다. 막대 위의 값은 1cm에서의 실제 정자 카운트를 나타내며; 상부 숫자는 테스트 조건(비히클 또는 AZD5904)을 나타내는 한편, 괄호안의 숫자는 대조군 카운트이다. X축을 따른 R 숫자는 익명의 환자수를 나타낸다. 적어도 0.25의 변화가 개체에서 의미있는 차이로 간주된다.
도 6은 29명의 환자로부터의 그리고 시험관내 처리 조건에 의한 평균 MDA 염색을 보여준다: 정자 단독(a), 정자 + 호중구 + 비히클 대조군(b), 정자 + 호중구 + AZD5904(약물)(c) 및 정자 + 4 mM H2O2(d). 4 mM H2O2를 가진 정자에 대한 결과는 다른 조건보다 상당히 더 많은 염색을 가졌다(P< 0.01). 에러 바는 평균의 표준 오차를 나타낸다.
재료 및 방법
실험 디자인
획득한 각각의 정액 샘플에서 5가지 테스트 시리즈를 수행하였다(도 2). 이 접근법을 이용하여 정자 운동성 및 기능의 다양한 파라미터를 평가하였다. 결과의 신뢰성과 반복가능성을 확실히 하기 위하여 데이터 수집 전에 방법을 검증하였다.
연구 대상체/샘플 수집
던디에 있는 나인웰스 호스피털의 보조 임신 유닛(ACU)에 다니고 있는 남성들로부터 동의하에 과량의 진단 남성병 샘플(N=29)을 수집하였다.
재료
·비-수정능력획득 매질(Non-capacitating media)(pH 7.4): 1.8 mM CaCl2, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgSO4.7H2O, 116.4 NaCl, 1 mM NaH2PO4.2H2O, 5.55 mM D-글루코스, 2.73 mM 소듐 피루베이트, 41.75 mM 소듐 락테이트, 25 mM HEPES, 0.3% BSA.
·수정능력획득 매질(pH 7.4): 1.8 mM CaCl2, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgSO4.7H2O, 116.4 mM NaCl, 1 mM NaH2PO4.2H2O, 5.55 mM D-글루코스, 2.73 mM 소듐 피루베이트, 25 mM 소듐 락테이트, 26 mM 소듐 바이카보네이트, 0.3% BSA.
·sEBSS(pH 7.4): 1.01 mM NaH2PO4, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgSO4.7H2O, 5.5 mM C6H12O6, 2.5 mM 소듐 피루베이트, 19 mM 소듐 락테이트, 25 mM 소듐 바이카보네이트, 15 mM HEPES, 1.8 mM CaCl2.2H2O, 118.4 mM NaCl, 0.3% BSA.
정액 샘플 제조
최소 2일 및 최대 7일 금욕 후 멸균 플라스틱 용기내로의 수음에 의해 정액 샘플을 수집하였다. 정액 샘플은 ACU에서 현장에서 생성되었으며 30분동안(37℃) 액화시켰다. 샘플 제조 전에, 20 μL의 미가공 정액을 각 샘플로부터 수집하고 이것 10 μL를 이용하여 깨끗한 유리 슬라이드상에 정액 도말을 제조하였다(백혈구 검사). 샘플 당 2개의 슬라이드를 만들고, 은박지로 둘러싸고 필요할 때까지 -20℃ 냉동고에서 보관하였다. 그 후 정액 샘플을 이전에 개시된 대로(문헌[Tardif S, Madamidola OA, Brown SG, Frame L, Lefievre L, Wyatt PG, et al. Human Reproduction 2014;29:10 2123-2135]) 퍼콜 밀도 구배 원심분리(Percoll Density Gradient Centrifugation)(DGC)에 의해 제조하였다. 그 후 최대 2mL/미가공 정액 구배를 조심스럽게 그 위에 적층시켰다. 그 후 20분 동안 구배를 300g에서 원심분리하였다. 정액만을 함유한 최상층을 1.5mL 에펜돌프(Eppendorf) 튜브내로 수집하였다. 그 후 이 층을 20분 동안 17 x 106 x g에서 원심분리하여 정액층 내의 임의의 세포와 파편을 펠렛화하여 정액만이 수집되도록 하였다. 그 후 상등액을 수집하여 20분 동안 다시 17,000 x g에서 원심분리하였다. 상등액을 수집하고 필요할 때까지 -20℃ 냉동고에서 보관하였다. 80% DGC 분획으로부터의 펠렛을 수집하여 300g에서 10분동안 4mL 비-수정능력획득 배지에서 세척하였다. 그 후 상등액을 버렸다. 펠렛을 수집하고, 1mL sEBSS 용액에 재현탁시키고 정자 기능 분석을 위해 인큐베이션하였다(37℃).
호중구 단리
지원 공여자로부터 혈액 샘플을 응고를 중단시키기 위한 EDTA를 함유한 진공채혈관내로 수집하였다(문헌[Zambrano F, Carrau T, Garner U, Seipp A, Taubert A, Felmer R, et al. Fertility and Sterility 2016;106(5):1053-1060]). 혈액을 1:1.2의 비로 히스토파크(Histopaque) 1119(시그마(Sigma), 영국)와 15mL 팔콘 튜브내로 혼합하였다(문헌[Zambrano et al, 2016.]). 그 후 이것을 20분 동안 800g에서 원심분리하였다. 이어서, 상등액을 버리고 펠렛을 새로운 팔콘 튜브내로 옮겼다. 이 튜브를 이어서 포스페이트-완충 염수(PBS)로 15mL까지 충전하고 10분 동안 300 g에서 원심분리하였다. 100% 스톡을 생성하기 위하여 2mL의 10X PBS를 18mL 퍼콜(Percoll)에 첨가하여 퍼콜 구배를 먼저 제조하였다. 그 후 이것을 65%, 70%, 75%, 80% 및 85%의 농도의 5가지 4mL 퍼콜 구배 스톡을 생성하기 위하여 1X PBS로 희석하였다. 다음에, 각 구배 농도 2mL을 15mL 팔콘내의 다른 구배 농도 위에 적층하였으며 85%는 튜브의 하부에 그리고 65%는 상부에 있었다. 10분 원심분리 후, 상등액을 다시 버리고 펠렛을 PBS로 4mL로 재현탁하였다. 다음에, 2mL의 혈액을 조심스럽게 밀도 구배 상부에 적층하고 20분 동안 800g에서 원심분리하였다. 최상층을 버리고 70-80% 층을 수집하여 새로운 팔콘 튜브내로 옮겼다. 그 후 튜브를 PBS로 15mL까지 충전하고 10분 동안 300g에서 원심분리하였다. 상등액을 버리고 펠렛을 수집하여 2mL 적혈구 용해 완충제에서 세척하였다. 상등액을 매번 버리면서 펠렛이 더 이상 적색이 아닐 때까지 이 단계를 반복하였다. 마지막으로, 펠렛을 1mL의 sEBSS에서 재현탁시켜서 37℃ 인큐베이터에 두었다.
AZD5904 또는 비히클을 이용한 정자의 처리
약물의 10 mM 스톡 용액을 100% DMSO에서 만들었다. 이어서 이것을 희석제로서 sEBSS를 이용하여 3μM의 작업 농도로 연속적으로 희석하고 4℃에서 보관하였다. 그 후 약물 또는 비히클을 호중구에 첨가하고 10분 동안 37℃ 수조에 두었다. 그 후 호중구를 약 1:3의 비로 정자-무해 5mL 폴리스티렌 둥근 바닥 튜브(팔콘) 내의 정자에 첨가하였다. 호중구를 활성화하기 위하여 1 ㎍/ml의 최종 농도의 지모산(Zymosan)을 첨가하고 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 운동성 평가, 유세포분석 및 크레머 분석을 위해 4가지 조건을 준비하였다: 정자 단독, 정자 + 호중구 + 비히클, 정자 + 호중구 + AZD5904(약물) 및 정자 + 4 mM(최종 농도) 과산화수소(H2O2; 손상에 대한 양성 대조군).
운동성 평가
해밀톤-톤 카사(Hamilton-Thorn CASA) 시스템을 이용하여 정자 운동성을 평가하였다. 각 조건에 대해, 적어도 4가지의 상이한 시계에서 총 200개의 세포를 카운트하였다. 샘플이 매우 낮은 운동성을 가질 경우 적어도 100개의 세포를 카운트하였다. 운동성 파라미터를 호중구와의 공동-인큐베이션 시작시에(시간 0), 2h 후에 및 24h 후에 평가하였다. 운동성은 각 샘플에 대해 각각의 시점에 대해 시간 0과 2h 후 사이의 비율 차이 및 시간 0 및 24h 후 사이의 비율 차이로서 표현하였다.
크레머 침투 분석
크레머 침투 테스트는 정자 세포가 점성 매질에 침투하여 이를 통해 헤엄치는 능력을 평가한다. 이 테스트는 또한 정자-자궁경관 점액 침투 테스트로로 알려진다. 자궁경관 점액 대용물은 수정능력획득 매질에 용해된 1% 메틸 셀룰로오스를 이용하여 만들어졌다. 이 용액을 20분 동안 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 가스를 공급하였다. 그 후 평탄 모세관(렉탱글 보로 튜빙(Rectangle Boro Tubing), 씨엠 사이언티픽(CM Scientific))을 추가 20분 동안 메틸 셀룰로오스 용액에 두어 매질이 모세관을 역류하도록 하였다. 2h 인큐베이션 후, 각 조건으로부터의 100 μL를 새로운 정자에 무해한 튜브내로 분취하였다. 그 후 각 튜브의 일 단부를 플라스티신을 이용하여 차단한 후 하나의 튜브는 각 테스트 조건내로 처음에 개방 단부로 두었다. 모세관을 함유한 각각의 정자 무해 튜브를 5% CO2와 37℃에서 1시간동안 인큐베이션하였다. 1h 후, 모세관을 제거하고 1cm 마크에서 세포의 수를 수동으로 카운트하였다. 결과는 대조군(정자 단독)에 대한 비로서 표현하였다.
유세포 분석
활성화된 호중구와 2h 인큐베이션 후에, 50 μL의 분취액을 4가지 조건 모두로부터 채취하여 1.5mL 에펜돌프 튜브내로 옮겼다. H2O2를 양성 대조군으로 이용하였다. 이차 단독 대조군을 위한 여분의 분취액을 정자 단독 튜브로부터 채취하였다. 세포를(이차 단독 튜브를 제외하고) 1:50의 작업 비로 항-말론다이알데히드(MDA) 항체(ab27642, 앱캠(abcam), 캠브리지)와 37℃에서 0.5h 동안 인큐베이션하였다(문헌[Moazamian R, Polhemus A, Connaughton H, Fraser B, Whiting S, Gharagozloo P, Aitken RJ. Mol Hum Reprod 2015;21(6):502-15]). 이어서 튜브를 5분 동안 300g에서 원심분리하여 세포를 펠렛화시키고 상등액을 버렸다. 그 후 세포를 sEBSS로 2회 세척하고 상등액을 매번 버렸다. 그 후 형광 태그를 가진 염소 항-토끼 이차 항체(써모피셔(Thermofisher), 영국)를 1:50의 비로 모든 조건에 첨가하였으며 37℃에서 10분 동안 튜브를 인큐베이션하였다. 세포를 펠렛화시키고 상기한 대로 2회 세척하였다. 최종 세척 후, 펠렛을 250 μL sEBSS 용액에서 재현탁시키고 새로운 정자 무해 튜브내로 옮겼다. 각 조건에서 MDA 염색의 수준을 그 후 BD 엘에스알포르테사(LSRFortessa) 세포 분석기에서 사전-검증된 유세포분석 프로그램을 이용하여 10,000개의 세포에서 평가하였다. 기술적 에러로 인해 하나의 샘플은 유세포 분석을 이용하여 평가할 수 없었다.
백혈구 카운트
정액 도말 슬라이드를 냉동고로부터 꺼내어 5분 동안 지엠사 메이-그룬발트(Giemsa May-Gr
nwald) 용액(증류수에서 1:20 희석됨)으로 충전된 코플린 (coplin) 병에 두었다. 그 후 슬라이드를 1.5분 동안 PBS에서 세척하였다. 다음으로, 슬라이드를 20분 동안 새로운 지엠사 메이-그룬발트내에 둔 후 증류수로 세척하였다. 카운팅 전에 슬라이드를 공기 건조시켰다. 샘플 당 두 개의 슬라이드로부터의 평균 카운트를 취하였다. 400개 정자와 동일한 영역(field)에서 카운트된 백혈구의 수를 기록하고 샘플 백혈구 농도를 WHO 2010 권장 방법(문헌[Cooper TG, Noonan E, von Eckardstein S, Augur J, Baker HWG, Behre HM, et al. Human Reproduction Update, 2010;16(3):231-245])에 따라 정자 농도를 이용하여 계산하였다.
결과
환자 인구통계
도 2의 표는 테스트된 각 환자에 관하여 병원으로부터 입수가능한 남성병에 관련된 기준선 정보의 간단한 요약을 나타낸다(연령, 원발성/속발성 불임 및 불임 기간). 백혈구 카운트뿐만 아니라 미가공 및 준비된 정자 파라미터 또한 기록하였다.
보다 상세하게는, 표는 연령, 커플이 임신하기 위해 시도한 기간(불임 기간) 및 환자의 불임 상태(원발성 또는 속발성)를 보여준다. WHO 매뉴얼(문헌[World Health Organization.(2010). WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, 5th ed.Geneva : World Health Organization])에 따라 수동으로 남성병자에 의해 평가된 미가공 카운트를 제외하고는, 정액 파라미터는 해밀톤-톤 카사 시스템을 이용하여 밀도 구배 원심분리 전(미가공) 및 후(프렙)에 측정하였다. 적색 글은 WHO 2010에 따른 정상 보다 낮은 파라미터를 제시한 임의의 샘플을 나타낸다. 백혈구 카운트는 미제조 정액 샘플에서 발견된 백혈구의 농도를 나타낸다. R 숫자는 익명의 환자 수를 나타낸다.
운동성 평가
환자의 남성병 조사 일에 환자로부터 정액 샘플을 수집하고 운동성 파라미터를 기록하였다. 각 샘플은 24시간에 걸쳐 측정된 세 가지 테스트 조건을 가졌다; 정자 단독, 3:1의 비로 호중구를 가진 정자 + 비히클 대조군 및 3:1의 비로 호중구를 가진 정자 + 3μM AZD5904. 시간 0에서, 2시간 인큐베이션 후에 및 24시간 후에 운동성을 측정하였다. 도 3a는 시간 0에서 및 24-시간 인큐베이션 후에 정액 파라미터 사이의 비율 차이를 나타낸다. 크루스칼-월리스 테스트는 총 정자 운동성에 대한 손상을 감소시키는데 있어서 AZD5904 처리에 대해 대략 30%의 유익한 상대적 효과 크기에 대한 유의하지 않은 경향이 있었음을 보여주었다(측정된 각 파라미터에 대해 p>0.01). 시간에 걸친 운동성에서의 차이를 시각화하기 위하여, 총 운동성, 신속 및 진행성 운동성에 대한 데이터를 또한 연구된 첫번째 11명의 대상체에 대해 선 그래프로 도시하였으며, 이들은 기준선 정자 파라미터에서 더 큰 비정상을 가졌다. 도 3b는 테스트된 환자(N=11)의 운동성에 대해 시간에 걸친 차이를 보여준다.
크레머 침투 분석
각 연구 대상체의 정자 샘플을 또한 크레머 침투 테스트를 이용하여 점성 매질을 침투하는 능력에 대해 평가하였다(N=29). 도 4는 활성화된 호중구를 가진 정자 + 비히클 및 활성화된 호중구를 가진 정자 + AZD5904에 대한 코호트 평균 결과를 보여준다. 결과는 비히클 대조군에 비하여 AZD5904로 처리된 이들 샘플에 대해 점성 매질을 통한 정자 침투에서의 개선을 보여주었다. 스튜던트 T-검정 분석은 약물이 없는 그룹에서보다 약물 처리 그룹에서 상당히 더 많은 정자가 1cm에서 발견되었음을 보여준다(p=0.02). AZD5904 후 정자 침투에서 임상적-관련 개선으로 느껴지는 것을 보여준 29명의 대상체 중 15명에서 AZD5904의 처리에 대한 개별 반응에서 변이가 있었다. AZD5904 처리에 대한 긍정적 응답자의 4가지 예가 도 5에 나타난다.
유세포 분석
2-시간 인큐베이션 후, 유세포 분석을 이용하여 MDA의 수준을 측정하였다(N=29). 2-시간 인큐베이션 후 4가지 조건을 측정하였다; 정자 단독(대조군), 3:1의 비로 호중구를 가진 정자 + 비히클 대조군, 3:1의 비로 호중구를 가진 정자 + 3μM AZD5904(약물) 및 4 mM H2O2를 가진 정자. 도 6은 모든 4가지 조건에 대한 평균 MDA 염색을 보여준다. 일원(one-way) ANONA는 4 mM H2O2를 가진 정자가 테스트된 다른 조건보다 상당히 더 많이 염색되었음을 보여주었다(P<0.01).
결과의 분석
AZD5904는 남성에서의 그것의 방대한 이전의 임상 프로파일링 및 거기서 관찰된 우수한 안전성 프로파일로 인하여 대표적인 MPO 억제제로 선택하였다. 이 대표적인 MPO 억제제에서 수득된 결과가 또한 국제 공개 제2006062465 A1호(1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온(AZD3241로도 알려짐)을 개시함), 국제 공개 제2008152420 A1호, 및/또는 국제 공개 제2016087338 A1호(본 명세서에서 구체적으로 개시된 화학식 I의 화합물을 개시함)에서 개시된 화합물과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다른 강력하고 선택적인 MPO 억제제에서 수득될 것으로 예상된다.
보다 상세하게, AZD5904는 마우스와 래트에서 유사한 역가를 가진 인간 MPO의 강력한(140nM의 IC50) 비가역적 억제제이다. 이것은 밀접하게 관련된 락토퍼옥시다제 및 티로이드 퍼옥시다제에 비교할 때 10 내지 19배 선택적이며; 다른 효소, 이온 채널 및 수용체의 넓은 패널에 비교할 때 70배 초과 선택적이다. 단리된 인간 호중구에서, 1μM은 PMA 자극된 HOCl을 >90% 만큼 억제하였다. 래트에서, ~5μM의 혈장 농도는 인 시추 지모산 활성화된 복막 호중구로부터 글루타치온 설폰아미드(글루타치온과 HOCl의 반응 산물)의 생체내 형성을 감소시켰다. 최대 1200mg(서방성, ER, 제형에서는 1400mg)까지의 단일 용량 및 최대 325mg TID(ER 제형으로 10일 동안 600mg BID)의 다중 용량으로 건강한 지원자에게 AZD5904를 경구 투여하였다. 통틀어서, 181명의 대상체에게 5가지 1상 연구에서 투약하였다. 명백한 약물-관련 부작용은 확인되지 않았다.
첨부된 도면에서 제시된, 정자 특성에 대한 MPO 억제제의 활성에 관련하여 본 출원에서 개시된 테스트에서 수득된 결과는 남성 특발성 불임을 앓고 있는 대상체로부터 수득한 정자에 대한 대표적인 MPO 억제제(AZD5904)의 효과를 보여준다. 전체적으로, 29명의 대상체로부터의 정자 샘플을 테스트하였다. 개별 결과는 어느 정도의 가변성을 보여주었지만, 누적적으로, 그리고 작은(파일럿 연구) 샘플 크기에도 불구하고, 데이터는 비히클에 비하여, 활성화된 인간 호중구와 인간 정자를 공동-인큐베이션한 것에 AZD5904를 투여한 후 24시간에 총 정자 운동성에서의 개선에 대한 긍정적 경향을 보여준다.
크레머 침투 테스트는 정자 운동성에 대한 약물의 영향을 평가하기 위해 특히 유용한 시험이다. 이것은 그 테스트가, 정자가 자연적으로 생체내에서 헤엄치는 여성 생식기에서 발견되는 것과 유사한 점성을 가진 매질을 통해 정자가 침투하고 헤엄치는 능력을 평가하기 때문이다(문헌[Ivic A, Onyeaka H, Girling A, Brewis IA, Ola B, Ha mMadieh H et al.Human Reproduction 2002;17(1):143-149]). 정자 침투 테스트는 정자의 기능적 상태에 관한 객관적이고 정량적이며 재현가능한 정보를 제공하며, 특히 남성 인자 불임에서, 생식력의 중요한 마커인 것으로 나타났다(문헌[Eggert-Krause W, Gerhard I, Tilgen W, Runnebaum B. Fertil Steril 1989;52:1032-1040]; 문헌[Eggert-Krause W, Leinhos G, Gerhard I, Tilgen W, Runnebaum B. Fertil Steril 1989;51:317-323]; 문헌[Polansky FF and Lamb EJ. Fertil Steril 1989;51(2):215-28]; 문헌[Ola B, Afnan M, Papaioannou S, Sharif K, Bjorndahl L, Coomarasamy A. Hum Reprod 2003;18(5):1037-46] 참조). 메틸셀룰로오스와 수정능력획득 매질을 이용하여 생성된, 본 연구에서 사용된 자궁경관 점액 대용물은 인간 자궁경관 점액을 위한 적합한 대체물인 것으로 나타났다(문헌[Ivic et al, 2002]; 문헌[Tang S, Garrett C, Baker HW. Human Reprod 1999;14(11):2812-7]). 이 예비 연구로부터의 결과는 활성화된 호중구와 공동-인큐베이션된 정자의 2-시간 처리 후, 정자 침투에서 비히클에 비하여 통계적으로 유의한 개선이 AZD5904 처리에서 수득되었음을 부여주었다(p=0.02). 개별 대상체 수준에서, AZD5904는 테스트된 환자의 50% 이상에서 임상적-관련 유익한 효과를 제공한 한편(평가된 29명의 환자로부터 15명의 응답자), 추가의 8명의 대상체는 더 작은 개선을 보여주었다. AZD5904 처리에 대한 긍정적 반응과 관련된 표현형 또는 인구통계학적 인자를 확인하고자 시도하였으나, 샘플 크기가 너무 작아서 할 수 없었다. 더 많은 수의 대상체에 관련된 추가 작업이 진행중이다.
MPO 억제가 정자 특성의 개선을 전달하는 효과의 정확한 기전은 확립되지 않았지만, 운동성 테스트에서의 차이는 24시간 인큐베이션 후 더욱 뚜렷해졌다.
요약하면, 상기에 개시된 남성 특발성 불임의 치료를 위한 MPO 억제제의 가능성에 대한 예비 조사로부터의 결과는 MPO 억제제로 인간 정자를 시험관내 처리하는 것이, 24-시간 후 총 정자 운동성 및 단지 2-시간 후 정자 침투의 개선에 관하여, 호중구 매개된 손상으로부터 정자를 보호하는데 유익한 효과에 대한 강한 경향과 관련됨을 보여준다. 29명의 대상체 중 15명에서, 크레머 침투 테스트에서의 개선이 임상적으로 중요한 것으로 판단되었으며, 총 MPO 억제제 처리는 크레머 테스트에서 정자 침투의 통계적으로 유의한 개선을 유도하였다. 이들 결과는 AZD5904와 같은 MPO 억제제가 남성 특발성 불임의 치료를 위해 유용할 수 있다는 제안에 대한 강한 지지를 제공한다. 이들 초기 연구에서 수득한 결과를 확인하기 위한 확대된 연구가 진행중이다.
Claims (14)
- 남성 불임의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제.
- 불임 치료를 필요로 하는 남성 환자에서 남성 불임을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 MPO 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 불임 예방을 필요로 하는 것으로 확인된 남성 환자에서 남성 불임을 예방하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 유효량의 MPO 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 남성 불임의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 마이엘로퍼옥시다아제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
- 남성 불임의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 사용, 치료 또는 예방 방법 또는 제약 조성물을 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제로서, 상기 사용, 방법 또는 조성물은 남성 특발성 불임을 앓고 있는 환자를 위한 것인 마이엘로퍼옥시다아제 억제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 사용, 치료 또는 예방 방법 또는 제약 조성물을 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제로서, 상기 사용, 방법 또는 조성물은 인간 환자를 위한 것인 마이엘로퍼옥시다아제 억제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 사용, 치료 또는 예방 방법 또는 제약 조성물을 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제로서, 상기 사용, 방법 또는 조성물은 비-인간 육지 포유동물을 위한 것인 마이엘로퍼옥시다아제 억제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 사용, 치료 또는 예방 방법 또는 제약 조성물을 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제로서, 상기 사용, 방법 또는 조성물은 남성 특발성 불임의 맥락에서 산화 스트레스-유도된 정자 손상을 억제하고/하거나 정자 촉발된 네토시스를 방지하기 위한 것인 마이엘로퍼옥시다아제 억제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사용, 치료 또는 예방 방법 또는 제약 조성물을 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제로서, 상기 마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 1-(2-이소프로폭시에틸)-2-티옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4(5H)-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 마이엘로퍼옥시다아제 억제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사용, 치료 또는 예방 방법 또는 제약 조성물을 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제로서, 상기 마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 다음의 3-[[(2R)-테트라하이드로푸란-2-일]메틸]-2-티옥소-7H-퓨린-6-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 마이엘로퍼옥시다아제 억제제:
.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 사용, 치료 또는 예방 방법 또는 제약 조성물을 위한 마이엘로퍼옥시다아제 억제제로서, 상기 마이엘로퍼옥시다아제 억제제는 다음의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물인 마이엘로퍼옥시다아제 억제제:
[화학식 I]
(상기 식에서,
R1은 H, F, Cl 또는 CF3이고;
R2는 H, CH3 또는 C2H5이며;
R3는 H, CH3, C2H5, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로부틸메틸 또는 시클로펜틸임). - 마이엘로퍼옥시다아제 억제제 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물 및 남성 특발성 불임의 치료 또는 예방을 위한 상기 제약 조성물의 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트.
- 제13항에 있어서, 상기 MPO 억제제가 제10항, 제11항 또는 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 키트.
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