JP2024507110A - 眼科用組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、治療有効量のケトロラック化合物及びコルチコステロイドを含む、眼科投与用の水性液体組成物を提供し、ケトロラック化合物は、本質的に溶解した形態で存在し、コルチコステロイドは、懸濁粒子の形態で存在し、組成物は約６．５以下の酸性ｐＨを示す。本発明は更に、眼炎症の予防又は治療に使用するための本明細書に開示される組成物、及び対象の眼炎症を予防又は治療する方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月１１日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０１７５１９号の優先権及び利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ケトロラックトロメタミンを含む眼科用組成物は、白内障手術後に生じるアレルギー及び炎症によって引き起こされる眼刺激を治療するために市販されている。同様に、コルチコステロイド薬を含む眼科用組成物は、炎症、損傷、又は手術に起因する特定の眼の状態を治療するために市販されている。一部の患者は、刺激症状又は炎症症状を治療するために両方の薬物を使用する。両方のタイプの活性成分を１つの安定な組成物に組み合わせて投与することは、患者にとってより簡便であり、患者のコンプライアンスを高める。しかしながら、両方のタイプの活性成分を単一の組成物に組み合わせることは困難であることが知られている。化学的不適合性、安定性、安全性及び／又は有効性はしばしば悪影響を受け、結果は予測不可能である。
米国特許出願公開第２０１３／０２１７６５７号明細書は、眼の炎症及び炎症状態を治療するための、流動性粘膜付着性ポリマー中のステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤の水性混合物を含む、局所眼科適用のための組成物を開示している。組成物は、眼の涙液と接触した後に眼内で約１，０００～約３０，０００センチポアズ（ｃｐｓ）又はミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）の範囲の粘度及びゲルを有し、したがって、眼科用医薬品の持続放出を提供するために長期間にわたって所定の位置に留まる。本開示は、約１，０００ｃｐｓ又はｍＰａ・ｓより実質的に低い粘度が、涙液との接触時にゲル化し、眼保持を減少させる能力を妨げることを強調する。しかしながら、高粘性組成物は、患者の視界をぼかす等の光学収差を含む望ましくない視覚障害を引き起こす可能性があり、組成物中に存在する固体の均一な懸濁及び／又は再懸濁を防止し、不正確な投与をもたらす可能性がある。更に、米国特許出願公開第２０１３／０２１７６５７号明細書の特定の組成物の調製は、ケトロラックトロメタミン及びキトサンの不溶性沈殿の形成を明らかにし、このような高粘性組成物におけるケトロラックトロメタミンのバイオアベイラビリティ及びケトロラックトロメタミン投与の精度を低下させる可能性がある。
したがって、本発明の目的は、室温で化学的及び物理的に貯蔵安定なケトロラック化合物及びコルチコステロイドを含む組成物を提供することである。このような組成物は粘度が低く、ケトロラック化合物は本質的に溶解した形態で存在する。本発明の更なる目的は、本発明の以下の説明、実施例、及び特許請求の範囲に基づいて明らかになるであろう。
米国特許出願公開第２０１３／０２１７６５７号明細書
第１の態様では、本発明は、治療有効量のケトロラック化合物及びコルチコステロイドを含む、眼科投与用の水性液体組成物に関し、ケトロラック化合物は本質的に溶解した形態で存在し、コルチコステロイドは懸濁粒子の形態で存在し、組成物は約６．５以下の酸性ｐＨを示す。
更なる態様では、本発明は、眼炎症の予防又は治療に使用するための本明細書に開示される組成物を提供する。
なお更なる態様では、本発明は、対象の眼炎症を予防又は治療する方法であって、本明細書に開示される組成物のいずれかを当該対象の眼に局所投与することを含む方法を提供する。
目的は、独立請求項の主題によって解決される。有利な実施形態は、従属請求項及び後続の説明に記載されている。
定義
はじめに、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される用語のいくつかの定義を示す。定義は、文脈が異なる意味を必要としない限り、それぞれの表現の意味を決定するために使用されるべきである。
「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」という用語は、複数を排除せず、すなわち単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他のことを指示又は要求しない限り、複数の指示対象を含むと理解されるべきである。換言すれば、本開示の単数形の特徴又は限定への全ての言及は、明示的に別段の指定がない限り、又は言及がなされる文脈によってそうでないことが明確に示されない限り、対応する複数形の特徴又は限定を含むものとし、逆もまた同様である。したがって、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、特に定義されない限り、「少なくとも１つ」又は「１つ又は複数」と同じ意味を有する。例えば、「成分」への言及は、成分の混合物等を含む。
「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ｃａ．）」という用語は、製造のばらつき及び／又は時間に起因する製品の劣化による含有量の差等、製薬業界で許容され、医薬品に固有の変動性を補償する。この用語は、医薬品の実施において、評価されている製品が、特許請求される製品の記載された強度の対象において生物学的に等価であると見なされることを可能にする任意の変形を可能にする。
「活性剤」、「治療剤」、「医薬品有効成分（ＡＰＩ）」、「有効成分」、「薬物」、「生物活性剤」という用語は同義的に使用され、望ましくない状態に対して薬学的に活性な化合物又は化合物の組合せを指す。
「組成物」という用語は、特定の成分が任意の更なる成分と共に任意に組み込まれ得る任意の種類の組成物を指す。
「化合物」という用語は、本質的に同じ化学構造及び特性を有する分子からなる材料である化学物質を指す。小分子化合物の場合、分子は、典型的には、それらの原子組成及び構造構成に関して同一である。高分子化合物又はポリマー化合物の場合、化合物の分子は非常に類似しているが、それらの全てが必ずしも同一であるとは限らない。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及び同様の表現は、オープンかつ包括的な意味で「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきである。
「コルチコステロイド」という用語は、脊椎動物の副腎皮質で産生されるステロイドホルモン及びこれらのステロイドホルモンの合成類似体を指す。この用語はまた、コルチコステロイドの任意の塩、エステル、アセトニド又は他の加水分解性プロドラッグを含む。コルチコステロイドには、炎症を低下させるか又は免疫系活性を低下させる薬物が含まれる。
属性又は値に関連する「本質的に」、「約」、「およそ」、「実質的に」等の用語は、正確な属性又は正確な値、並びに関連する技術分野で受け入れられている通常の範囲又は変動性内にあると通常考えられる任意の属性又は値を含む。例えば、「本質的に水を含まない」とは、水が組成物に意図的に含まれていないが、残留水分の存在を排除しないことを意味する。
「から本質的になる」という用語は、列挙されたもの以外の更なる成分が添加されていない組成物又は剤形を指す。それにもかかわらず、材料固有の不純物等の非常に少量の他の材料が存在する可能性がある。更に、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ及び場合によりＤから本質的になる」と言及する場合、これは、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ以外の更なる成分が組成物又は剤形に添加されず、Ｄは当該組成物又は剤形中の任意の成分（すなわち、必須ではない）であることを意味する。
「本質的に含まない」という用語は、０重量％を含んで、機能量未満のそれぞれの成分、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満のそれぞれの成分を含有する組成物を指す。
「ヒドロキシプロピルセルロース」及び「ＨＰＣ」という用語は、グルコース単位中のヒドロキシル基の一部がヒドロキシプロピル基で置換されているセルロースエーテルを指す。
「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」及び「ＨＰＭＣ」という用語は、グルコース単位中のヒドロキシル基の一部がメチル基で置換され、他の一部がヒドロキシプロピル基で置換されたセルロースエーテルを指す。
「ケトロラック化合物」という用語は、化学名５－ベンゾイル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－カルボン酸及びＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）番号［７４１０３－０６－３］の化合物を指す。「ケトロラック化合物」という用語はまた、その任意の塩、溶媒和物、エステル又は他の加水分解性プロドラッグを含む。ケトロラックは、２５５．２７ｇ／ｍｏｌの分子量及び以下の構造を有する。
「ケトロラックトロメタミン」という用語は、化学名２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール；５－ベンゾイル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－１－カルボン酸及びＣＡＳ番号［７４１０３－０７－４］を有するケトロラック化合物を指す。「ケトロラックトロメタミン」という用語はまた、その任意の塩、溶媒和物、エステル又は他の加水分解性プロドラッグを含む。ケトロラックトロメタミンは、３７６．４ｇ／ｍｏｌの分子量及び以下の構造を有する。
「ロテプレドノール化合物」という用語は、化学名クロロメチル（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１１，１７－ジヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－オクタヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキシレート及びＣＡＳ番号［１２９２６０－７９－３］を有する化合物を指す。「ロテプレドノール化合物」という用語はまた、その任意の塩、溶媒和物、エステル又は他の加水分解性プロドラッグを含む。ロテプレドノールは、３９４．９ｇ／ｍｏｌの分子量及び以下の構造を有する。
「ロテプレドノールエタボナート」という用語は、化学名クロロメチル（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－エトキシカルボニルオキシ－１１－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－オクタヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキシレート及びＣＡＳ番号［８２０３４－４６－６］を有するロテプレドノール化合物を指す。「ロテプレドノールエタボナート」という用語はまた、その任意の塩、溶媒和物、エステル又は他の加水分解性プロドラッグを含む。ロテプレドノールエタボナートは、４６６．９ｇ／ｍｏｌの分子量及び以下の構造を有する。
「低分子量ポリオール」という用語は、複数のヒドロキシル（－ＯＨ）基を含有し、約４５ｇ／ｍｏｌ～約４５０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する有機化合物を指す。
「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「特定の実施形態（ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」等の用語は、それぞれの表現と組み合わせて参照される特定の特色、特性若しくは特徴、又は特色、特性若しくは特徴の特定のグループ若しくは組合せが、本発明の実施形態の少なくとも１つに存在することを意味する。本明細書全体の様々な箇所におけるこれらの表現の出現は、必ずしも同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特色、特性又は特徴は、１つ又は複数の実施形態では任意の適切な方法で組み合わせることができる。
「薬学的に許容される」という用語は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものでもない医薬組成物を調製するのに有用な化合物又は混合物を指し、ヒトの薬学的使用に許容される化合物又は混合物を含む。
「ポロキサマー」という用語は、ポリ（エチレンオキシド）の２つの親水性鎖に隣接するポリ（プロピレンオキシド）の中央疎水性鎖を有する非イオン性トリブロックコポリマーを指す。ポロキサマーは、以下の一般構造を有する。
「ポリマー増粘剤」という用語は、液体組成物の粘度を増加又は減少させるポリマーを指す。
「ポリビニルピロリドン」及び「ポビドン」という用語は、ビニルピロリドンのホモポリマーを指す。ＰＶＰ、ポリビドン、及び１－エテニル－２－ピロリドンホモポリマーとも呼ばれる。
「保存剤」という用語は、医薬組成物中の細菌汚染及び／又は増殖を防止するために使用される化合物又は試薬を指す。
「予防」という用語は、疾患、状態又は症状の予防、並びに疾患、状態又は症状の原因の初期改善後又は初期除去後の再発又は進行の更なる成長及び広がりの予防を指す。
「プロドラッグ」という用語は、体内で活性成分に変換する活性成分の誘導体を指す。例えば、ヒドロキシ又はカルボキシ置換基を含む化合物は、プロドラッグ化合物として生理学的に加水分解可能で許容可能なエステルを形成し得る。
「室温」という用語は、例えば欧州薬局方又はＷＨＯのガイダンス’Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｏｒａｇｅ ｏｆ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｍｍｏｄｉｔｉｅｓ’（２００３）によって定義されているように、１５℃～２５℃の範囲の温度を指す。
「対象」という用語は、典型的にはヒトを指す。しかしながら、本発明はヒトのみに限定されず、必要に応じて動物に使用されてもよい。
「界面活性剤」という用語は、治療活性剤又は組成物の他の不溶性成分を可溶化するのを助ける、又は本明細書に記載の懸濁液を安定化するのを助ける両親媒性化合物又は試薬を指す。
「治療有効量」という用語は、疾患を治療又は予防するために対象に投与された場合に、疾患のそのような治療又は予防を行うのに十分な量を指す。
「治療」という用語は、疾患、状態又は症状の治癒をもたらすことができる治療的介入を指すが、改善、軽減、制御、進行の制御、進行の防止、再発の防止等も含まれる。
用語「チロキサポール」は、ＣＡＳ番号［２５３０１－０２－４］及び２８０．４ｇ／ｍｏｌのモノマー分子量を有する４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノール、ホルムアルデヒド及びオキシランのコポリマーである非イオン性界面活性剤を指す。
粒径分布をレーザー回折によって決定し、報告されたＤ１０、Ｄ５０及びＤ９０値は体積分布に基づく。Ｄ１０、Ｄ５０又はＤ９０の値は、粒子体積のそれぞれ１０、５０又は９０％がこれらの値よりも小さい粒子に含まれることを示す。
組成物
本発明は、振盪時及び投与前に均質な懸濁液である眼科投与用の水性液体組成物を提供する。組成物は、眼の快適さに適した粘度を有し、貯蔵中に物理的及び化学的安定性を示す。ポリマーは、点眼剤の粘度を増加させ、涙液の粘液層への接着を増強し得る。実際には、点眼剤の最適な粘度は、快適性と視覚要件との間の妥協点であることが多い。粘度の増加は保持時間を増加させるが、光学収差を含む望ましくない視覚障害を引き起こす。
第１の態様では、本発明は、治療有効量のケトロラック化合物及びコルチコステロイドを含む、眼科投与用の水性液体組成物を提供し、ケトロラック化合物は本質的に溶解した形態で存在し、コルチコステロイドは懸濁粒子の形態で存在し、組成物は約６．５以下の酸性ｐＨを示す。いくつかの実施形態では、眼科投与用の水性液体組成物は、治療有効量のケトロラック化合物及びコルチコステロイドを含み、ケトロラック化合物は本質的に溶解した形態で存在し、コルチコステロイドは懸濁粒子の形態で存在し、組成物は約６．５以下の酸性ｐＨを示し、水性液体組成物の粘度は、約１～約６０センチポアズ（ｃｐｓ）又はミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）の範囲である。このような低粘度を有する組成物は、コルチコステロイドの懸濁粒子の均一な懸濁を可能にし、視覚のかすみ等の光学収差を含む望ましくない視覚障害を少なくする。いくつかの実施形態では、ケトロラック化合物は、ケトロラックトロメタミンである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、ジフルプレドナート、トリアムシノロン、レメキソロン、ロテプレドノール、及びクロベタゾールから選択される化合物である。いくつかの特定の実施形態では、コルチコステロイドはロテプレドノール化合物である。他の特定の実施形態では、ロテプレドノール化合物は、ロテプレドノールエタボナートである。他の特定の実施形態では、ケトロラック化合物はケトロラックトロメタミンであり、コルチコステロイドはロテプレドノールエタボナートである。他の特定の実施形態では、組成物は、適用可能な場合、組成物中に存在する任意の化合物の任意の塩、溶媒和物、エステル、アセトニド、又は他の加水分解性プロドラッグを含む。そのような塩、溶媒和物、エステル、アセトニド、又は他のプロドラッグの薬学的に許容される類似体も企図される。
いくつかの実施形態では、組成物中のケトロラックトロメタミンの濃度は、約０．２重量％～約１．０重量％、好ましくは約０．３重量％～約０．６重量％である。他の実施形態では、ケトロラックトロメタミンの濃度は約０．４５重量％、０．５重量％又は約１．０重量％である。いくつかの実施形態では、組成物中のロテプレドノールエタボナートの濃度は、約０．１重量％～約１．２重量％、約０．３重量％～約１．２重量％、及び約０．５重量％又は約１．０重量％である。他の実施形態では、組成物中のロテプレドノールエタボナートの濃度は、好ましくは約０．５重量％又は約１．０重量％である。
本明細書で使用される場合、組成物は、重量％又はｗ／ｖ％のいずれかで調製され得、単位は、特に明記しない限り、例えば本明細書に開示される表において、交換可能に使用され得る。例えば、範囲を「約０．２重量％～約１．０重量％」と表記した場合、範囲は、「約０．２ｗ／ｖ％～約１．０ｗ／ｖ％」と表記することもある。しかしながら、参照点が使用される表の場合、単位は表の最初の行で具体的に指定され、例えば表１～３は重量％の値を含み、並びに表４及び７～８は、ｗ／ｖ％の値を含む。
いくつかの実施形態では、組成物は、約６．５以下の酸性ｐＨを示す。他の実施形態では、組成物は約６．０以下のｐＨを示す。他の実施形態では、組成物は約５．５以下のｐＨを示す。更に他の実施形態では、組成物は約５～６のｐＨを示す。他の特定の実施形態では、組成物は約５．５のｐＨを示す。ケトロラック化合物を含む従来の公知の安定な組成物は、典型的には、約７．０～約７．４等のより高いｐＨで製剤化される。しかしながら、ロテプレドノール化合物は、典型的には、６．５を超えるより高いｐＨレベルで不安定である。この明らかなｐＨ不適合にもかかわらず、本発明者らは、約６．５以下のより低いｐＨ値でケトロラック化合物及びロテプレドノール化合物を含む組成物を製剤化することが可能であることを予想外に見出した。
いくつかの実施形態では、組成物は、緩衝系を本質的に含まない。緩衝系は当技術分野で周知であり、酸又は塩基が添加された場合にｐＨの変化に抵抗する溶液である。一般に、緩衝液は、弱酸及びその共役塩基又は弱塩基及びその共役酸の混合物を含む。眼科用組成物に使用される一般的な緩衝系としては、シトレート、ホスファート、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（Ｔｒｉｓ）及びボラート緩衝液が挙げられる。
他の実施形態では、組成物は塩化ナトリウムを本質的に含まない。
更に他の実施形態では、組成物はポロキサマーを本質的に含まない。
更に他の実施形態では、組成物は、架橋カルボキシ含有ポリマーを本質的に含まない。そのようなポリマーには、ポリカルボフィルが含まれる。架橋されたカルボキシ含有ポリマーを含めると、固体粒子の均一な懸濁を妨げ、不正確な投与をもたらす可能性がある高粘性ゲル組成物をもたらす。更に、粘性ゲルは、視覚のぼやけ等の光学収差を含む望ましくない視覚障害を引き起こす可能性がある。
更に他の実施形態では、組成物はキトサンを本質的に含まない。キトサン及びケトロラックの両方を含有する組成物は、本明細書に開示される実施例５及び６に示すように、正に帯電したキトサンが、負に帯電したケトロラック化合物との不溶性塩複合体を形成するため、不溶性沈殿物を形成する。本明細書に開示される組成物にキトサンを含めると、不溶性沈殿物の形成により、ケトロラック化合物のバイオアベイラビリティ及びケトロラック化合物の投与の精度が低下する可能性がある。
いくつかの実施形態では、組成物は、約２０～７０ダイン／センチメートル（ｄｙｎ／ｃｍ）又は約０．０２０～０．０７０ニュートン／メートル（Ｎ／ｍ）の範囲の表面張力、約＋／－１０～＋／－４０ミリボルト（ｍＶ）の範囲のゼータ電位、及び／又は約１～６０センチポアズ（ｃｐｓ）又はミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）の範囲の粘度を示すことを更に特徴とする。他の実施形態では、組成物は、約２０～７０ダイン／センチメートル（ｄｙｎ／ｃｍ）又は約０．０２０～０．０７０ニュートン／メートル（Ｎ／ｍ）の範囲の表面張力、及び／又は約＋／－１０～＋／－４０ミリボルト（ｍＶ）の範囲のゼータ電位を示すことを更に特徴とする。更に他の実施形態では、組成物は、約１～約６０センチポアズ（ｃｐｓ）又はミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）の範囲の粘度を示すことを更に特徴とする。本明細書で使用される場合、粘度は、ブルックフィールド粘度計によって測定される粘度を指す。一般に、試験溶液は、試験前に室温で約２時間保存される。ピペットを使用して試験溶液を測定チャンバに配置し、試料の予想される粘度に応じてスピンドルに適切な速度を選択する。ブルックフィールド粘度計は、溶液中でスピンドルを所与の速度で回転させる力を測定することによって粘度を決定する。
いくつかの実施形態では、組成物は、
（ａ）ポリマー増粘剤；
（ｂ）非イオン性界面活性剤；及び／又は
（ｃ）低分子量ポリオール
を含む。
いくつかの実施形態では、ポリマー増粘剤は、非イオン性水溶性ポリマーであり、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択される。いくつかの特定の実施形態では、ポリマー増粘剤はポリビニルピロリドンである。他の特定の実施形態では、ケトロラックトロメタミンとポリビニルピロリドンとの重量比は、約１：１０～約１０：１、約１：１０～約５：１、及び約１：３～約２：１である。他の特定の実施形態では、ケトロラックトロメタミンとポリビニルピロリドンとの重量比は、約１：１０～約５：１、好ましくは約１：３～約２：１である。他の実施形態では、ケトロラックトロメタミンとポリビニルピロリドンとの重量比は、約１：１～約１：２である。
いくつかの実施形態では、非イオン性界面活性剤はチロキサポールであり、組成物中のチロキサポールの濃度は約０．１重量％～約１．２重量％、好ましくは約０．２重量％超～約１．０重量％未満である。
いくつかの実施形態では、低分子量ポリオールはグリセロールであり、組成物中のグリセロールの濃度は約０．５重量％～約２．５重量％である。他の実施形態では、組成物中のグリセロールの濃度は、約１．０重量％～約２．０重量％である。
いくつかの実施形態では、組成物は、更なるポリマー増粘剤を含み、当該更なるポリマー増粘剤は、アニオン性炭水化物であって、その任意の塩を含めたアニオン性炭水化物、好ましくはヒアルロン酸、ジェランガム、又はカルボキシメチルセルロースから選択される。いくつかの特定の実施形態では、アニオン性炭水化物は、少なくとも部分的に中和されたカルボキシメチルセルロースである。他の特定の実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）であり、カルボキシメチルセルロースナトリウムとポリビニルピロリドンとの重量比は、約１：１０～約１０：１、約１：１０～約５：１、及び約１：２～約２：１である。他の特定の実施形態では、カルボキシメチルセルロースナトリウムとポリビニルピロリドンとの重量比は、約１：１０～約５：１、好ましくは約１：２～約２：１である。
いくつかの実施形態では、組成物は、シクロデキストリン、好ましくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを更に含み、シクロデキストリンとケトロラックトロメタミンとのモル比は、約１：８５～約６：１、好ましくは約１：２５～約１：２である。いくつかの特定の実施形態では、シクロデキストリンは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。他の特定の実施形態では、シクロデキストリンはスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンである。
いくつかの実施形態では、組成物は、好ましくは約０．１重量％以下の濃度のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を更に含む。いくつかの特定の実施形態では、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＮａＥＤＴＡ）である。
他の実施形態では、組成物は、保存剤を更に含む。眼科用調製物に使用される保存剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、クロロブタノール、過ホウ酸ナトリウム、及び安定化オキシクロロ複合体等、当技術分野で公知である。いくつかの特定の実施形態では、保存剤は塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）である。
いくつかの実施形態では、カルボキシメチルセルロースがカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、組成物は、
（ａ）好ましくは約０．３重量％～約０．６重量％の、ケトロラックトロメタミン；
（ｂ）コルチコステロイド；
（ｃ）好ましくは約０．２重量％～約１重量％の、チロキサポール；
（ｄ）好ましくは約０．４重量％～約０．８重量％の、ポリビニルピロリドン；
（ｅ）好ましくは約０．４重量％～約０．８重量％の、カルボキシメチルセルロースナトリウム；
（ｆ）好ましくは約０．５重量％～約２．５重量％の、グリセロール；
（ｇ）好ましくは約０．０１重量％～約０．１重量％の、ＥＤＴＡ；
（ｈ）好ましくは約０．００５重量％～約０．０２重量％の、塩化ベンザルコニウム；
（ｉ）水；及び、任意選択的に、
（ｋ）好ましくは約０．１重量％～約０．８重量％の、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
及び／又は組成物のｐＨが約５～６であるように、ｐＨを調整するための酸若しくは塩基
から本質的になる。
本明細書中に記載される組成物のいくつかの実施形態では、コルチコステロイドの懸濁粒子は、約２０μｍ未満、約１０μｍ未満又は約５μｍ未満のＤ９０を有する。本明細書中に記載される組成物の他の実施形態では、コルチコステロイドの懸濁粒子は、約３μｍ未満、約１μｍ未満又は約０．５μｍ未満のＤ９０を有する。本明細書に記載の組成物の更に他の実施形態では、懸濁粒子は約１μｍ未満のＤ５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、サブミクロン粒径範囲の粒子を含む。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ナノメートル粒径範囲の粒子を含む。一般に、より小さい粒径は、コルチコステロイドのより良好なバイオアベイラビリティを促進する。
使用及び方法
第２の態様では、本発明は、本明細書に開示される組成物を用いて眼の状態を予防又は治療する使用及び方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、眼炎症の予防又は治療に使用するための組成物を提供する。他の実施形態では、眼炎症は、白内障手術に関連するか、又は白内障手術後に生じる。他の実施形態では、眼炎症は、季節性アレルギー性結膜炎に関連する。いくつかの実施形態では、使用は、組成物の１日１回、１日２回又は１日３回の眼科投与を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の眼炎症を予防又は治療するための方法を提供し、当該方法は、本明細書に開示される組成物のいずれかを当該対象の眼に局所投与することを含む。いくつかの実施形態では、眼炎症は、白内障手術に関連するか、又は白内障手術後に生じる。他の実施形態では、眼炎症は、季節性アレルギー性結膜炎に関連する。更に他の実施形態では、組成物の投与は、１日１回、１日２回、又は１日３回行われる。
以下の実施例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきではない。
材料及び方法
以下の材料を使用して、本明細書に記載の例示的な眼科用組成物を調製した：ケトロラックトロメタミン、ロテプレドノールエタボナート、チロキサポール、ポロキサマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（ＮａＥＤＴＡ）、グリセロール、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、塩酸、水酸化ナトリウム、及び精製水。
粘度は、ブルックフィールド粘度計を使用して測定される。試験溶液は、試験前に室温で約２時間保存される。ピペットを使用して試験溶液を測定チャンバに配置し、試料の予想される粘度に応じてスピンドルに適切な速度を選択する。ブルックフィールド粘度計は、溶液中でスピンドルを所与の速度で回転させる力を測定することによって粘度を決定する。
実施例１ スクリーニング実験
表１及び表２に示す組成物を様々な界面活性剤及び粘度剤を用いて調製して、ロテプレドノールエタボナート及びケトロラックの組合せ懸濁液の経時的な物理化学的安定性を評価した。界面活性剤として、チロキサポール、ポロキサマー及びこれらの混合物を評価した。ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボマー及びこれらの混合物を粘性剤として評価した。


カルボマー含有製剤（Ｆ２、Ｆ４、Ｆ７及びＦ９）は、高粘性ゲルを形成し、これを再懸濁して均質な組成物を生成することはできなかった。したがって、カルボマー含有組成物は更に追求されなかった。
０．１重量％のチロキサポール及び０．６重量％のポロキサマーの混合物を含む組成物Ｆ２及びＦ３は、経時的な粒径の増加から証明されるように、物理的に不安定であった。したがって、これらの組成物を更なる評価のために選択しなかった。
界面活性剤として０．３重量％のチロキサポール及び０．６重量％及びポロキサマー及び粘度剤としてのカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ又はＣＭＣナトリウム）の混合物を含む組成物Ｆ５は、ロテプレドノール及びケトロラックアッセイ値の経時的な有意な減少を示した。したがって、これらの組成物を更なる評価のために選択しなかった。
ポロキサマーの存在なしにチロキサポール、並びに粘性剤としてのポビドン及びＮａＣＭＣの混合物を含む組成物Ｆ８及びＦ１０は、所望の物理的及び化学的安定性、再懸濁性、並びに低粘度を達成した。これらの組成物を最適化のために更に評価した。
実施例２ 例示的な組成物の調製
実施例１のスクリーニング実験に基づいて、ロテプレドノール化合物、ケトロラック化合物、チロキサポール、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び追加の成分を含む組成物を更に最適化し、評価した。
ポビドン、チロキサポール、グリセロール及びＥＤＴＡを精製水に溶解し、０．２μｍフィルタを用いて溶液を濾過することによって、粉砕助剤溶液を調製した。次いで、ロテプレドノールエタボナート粉末を、ＵＬＴＲＡ－ＴＵＲＲＡＸによる高剪断混合を使用して粉砕助剤溶液に分散させた。ロテプレドノールエタボナート分散液を粉砕チャンバ（Ｄｙｎｏ－Ｍｉｌｌ）に移し、次いでビーズ（酸化ジルコニウムビーズ）を充填した。懸濁スラリーを特定の時間粉砕し、チャンバから排出した。粉砕チャンバからの完全な移送を確実にするために、懸濁液スラリーを移送中に洗浄媒体で希釈した。粉砕した懸濁液スラリー、ビーズ、及び洗浄媒体の混合物を回収し、透析膜及び真空ポンプを使用して濾過した。濾過プロセス中に粉砕ビーズを洗浄するために追加の洗浄媒体を使用した。懸濁液スラリーは、典型的には、残りの配合成分と更に混合する前に照射滅菌される。ミクロンサイズ製剤の場合、粉砕工程は不要であり得る。
この粉砕助剤溶液にケトロラックトロメタミンを溶解させて、ケトロラックトロメタミン原液を調製した。カルボキシメチルセルロースナトリウムを粉砕助剤溶液に溶解して、カルボキシメチルセルロースナトリウム原液を調製した。塩化ベンザルコニウムをケトロラックトロメタミン原液に添加してもよい。カルボキシメチルセルロースナトリウム原液及びケトロラックトロメタミン原液を０．２μｍフィルタで濾過し、次いで均質になるまでロテプレドノールエタボナート懸濁液スラリーと混合した。ｐＨを０．１Ｍ ＨＣｌ／０．１Ｍ ＮａＯＨで調整した。
実施例２で上記のように調製した具体的な例示的な組成物を以下の表３に要約する。
実施例３ シクロデキストリンを含む例示的な組成物の調製
シクロデキストリンを更に含む例示的な組成物を、粉砕助剤組成物中の追加の成分としてシクロデキストリンを添加して、上記の実施例２のように調製した。あるいは、シクロデキストリンを粉末として粉砕後のロテプレドノールエタボナート懸濁液スラリーに添加した。
実施例３で上記のように調製した具体的な例示的な組成物を以下の表４に要約する。

実施例４ 例示的な組成物の安定性試験
例示的な組成物の安定性を、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、及び１１ヶ月の異なる貯蔵時点で勾配高速液体クロマトグラフィー分析を使用して調査した。各有効成分及び関連分解物質の量、ｐＨ、重量オスモル濃度、粒度分布及び粘度を各時点で各組成物について測定した。
ケトロラックトロメタミン（ＫＴ）は、全ての組成物において安定性を示した。ロテプレドノールエタボナート（ＬＥ）の分解はｐＨ依存性を示したので、ロテプレドノールエタボナート安定性のためにｐＨを最適化した。
表３に示す組成物のパネルＩ安定性試験の結果を表５に要約する。懸濁液スラリーは、パネル１製剤の調製において照射滅菌しなかった。
以下の表５及び表６において、用語「ＲＳ」は「関連物質」を指し、「ＬＯＱ」とは、「検出限界」を指し、「ＲＲＴ」は、「相対保持時間」を指し、ＬＲは「ロテプレドノールエタボナート関連」を指す。

ロテプレドノールの分解は、予想通り許容レベル内で製剤中で起こった。この製剤ではケトロラックの最小分解が達成され、ｐＨ、重量オスモル濃度、粘度及び粒径等の他の全ての試験パラメータも安定性試験を通して安定なままであった。
表４に示す組成物の加速条件（４０℃）でのパネルＩＩ安定性試験の結果を表６に要約する。パネル２製剤Ｆ７、Ｆ８及びＦ９の懸濁液スラリーを照射滅菌した。

パネル１試験の結果と同様に、ロテプレドノールの分解が予想通りに製剤中で起こった。この製剤ではケトロラックの最小分解が達成され、ｐＨ、重量オスモル濃度、粘度、表面張力、ゼータ電位、及び粒径等の他の全ての試験パラメータは、安定性試験を通して安定なままであった。
実施例５ 添加剤としてのキトサンの検証
本明細書に開示される組成物の例示的な実施形態では、添加剤としてキトサンを調査した。本実施例の組成物は、以下の成分を含んでいた。

キトサンが正に帯電し、ケトロラック化合物、ＮａＣＭＣ、及びＮａＥＤＴＡが水溶液中で負に帯電していることを考えると、キトサンは、不溶性塩複合体の形成により、これらの成分の１つ又は複数と不溶性沈殿を形成し得ると仮定された。この例示的な実施形態では、ロテプレドノールエタボナートは、調製中に形成される潜在的な沈殿物の視認性を保証するために除外された。
２つの異なるアプローチを調査した。第１の実験では、完全に溶解したキトサンの溶液をＮａＣＭＣ及びＮａＥＤＴＡの透明で無色の溶液に添加すると、白色の凝集沈殿物及び４．１のｐＨを有する溶液を生成する。キトサンはｐＨ４で完全に可溶性であり、これは、キトサンとＮａＣＭＣ及び／又はＮａＥＤＴＡとの不適合性を示唆している。第２の実験では、完全に溶解したキトサンの溶液を、グリセリン、チロキサポール、ＰＶＰ、ＨＰ－ｂ－シクロデキストリン、及びｐＨ５．１を有するケトロラックトロメタミンの透明で無色の溶液に添加した。２つの溶液を添加すると、白色の凝集物が直ちに形成され、ｐＨ３．８の溶液が得られた。白色凝集物を含有するｐＨ３．８溶液をｐＨ５．５の最終製剤にｐＨ調整すると、白色凝集物が持続する。ケトロラックトロメタミンを除いて調製を繰り返すと、沈殿物は形成されない。更に、キトサンはｐＨ３．８で完全に可溶性である。したがって、観察された白色沈殿物は、キトサン／ケトロラックトロメタミン不溶性複合体である。沈殿物の形成は、ケトロラックのバイオアベイラビリティ及びケトロラック投与の精度を低下させ、そのような組成物中のキトサンの不適合性を強調する。
実施例６ キトサン含有ゲル組成物との比較試験
米国特許出願公開第２０１３／０２１７６５７号明細書に開示されている方法、具体的には表６の組成物７及び８を使用して、ケトロラックトロメタミン及びロテプレドノールエタボナートのキトサン含有組成物を調製した。組成物は以下の成分を含んでいた：

水中でポリカルボフィル、塩化ナトリウム及びエデト酸ナトリウムを合わせ、０．５時間撹拌することによって組成物７及び８を調製した。組成物を１２１℃で４５分間オートクレーブ処理し、室温に冷却して白色不透明懸濁液を生成した。塩酸を使用してキトサンの水溶液を調製し、ポリカルボフィル懸濁液に添加して、自由流動性の白色不透明懸濁液を生成した。マンニトール、ポロキサマー４０７及びケトロラックトロメタミンを水に溶解して透明な無色の溶液を形成し、ロテプレドノールエタボナートを乾燥粒子添加によって溶液に添加して白色懸濁液を形成した。マンニトール、ポロキサマー４０７、ケトロラックトロメタミン及びロテプレドノールエタボナート懸濁液をポリカルボフィル、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム、キトサン懸濁液に添加し、ｐＨを６．８に調整して最終製剤を形成した。最終製剤は、ブルックフィールド粘度計によって測定して７９２１ｍＰａ・ｓ又はｃｐｓの粘度を有する白色の滑らかなゲルであった。
ロテプレドノールエタボナートは、組成物７及び８中に固体分散体として存在したので、キトサン及びケトロラックトロメタミンが、上記の実施例５で観察されたように不溶性沈殿物を形成したかどうかを視覚的に観察することはできなかった。この仮説を調べるために、ロテプレドノールエタボナートを除いて、組成物７及び８を上記のように調製した。最初の実験では、マンニトール及びポロキサマー４０７の透明で無色の溶液にキトサンを添加した。第２の実験では、マンニトール、ポロキサマー４０７及びケトロラックトロメタミンの透明で無色の溶液にキトサンを添加した。マンニトール及びポロキサマー４０７の無色透明溶液にキトサンを添加すると、ｐＨ３．９の無色透明溶液が形成された。対照的に、マンニトール、ポロキサマー４０７及びケトロラックトロメタミンの透明で無色の溶液にキトサンを添加すると、ｐＨ４．７（組成物７、高ケトロラック濃度）及びｐＨ４．６（組成物８、低ケトロラック濃度）の白色懸濁液が形成された。次いで、組成物７及び８をｐＨ６．８に調整して最終製剤を形成した。両方の組成物は、キトサン／ケトロラック塩複合体から誘導される白色凝集物を含有する。したがって、組成物７及び８の両方は、本質的に溶解した形態のケトロラック化合物を含まない。
項目のリスト
とりわけ、以下の番号が付けられた項目のリストは、本発明に含まれる特定の実施形態である。
１．治療有効量のケトロラック化合物及びコルチコステロイドを含む、眼科投与用の水性液体組成物であって、ケトロラック化合物が本質的に溶解した形態で存在し、コルチコステロイドが懸濁粒子の形態で存在し、組成物は約６．５以下の酸性ｐＨを示し、水性液体組成物の粘度は、約１～約６０センチポアズ（ｃｐｓ）又はミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）の範囲である、眼科投与用の水性液体組成物。
２．コルチコステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、ジフルプレドナート、トリアムシノロン、レメキソロン、ロテプレドノール及びクロベタゾール、又はそれらの任意の塩、エステル、アセトニド若しくは他の加水分解性プロドラッグから選択される、項目１に記載の組成物。
３．コルチコステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、ジフルプレドナート、トリアムシノロン、レメキソロン、ロテプレドノール及びクロベタゾール、又はそれらの任意の塩、エステル、アセトニドから選択される、項目１に記載の組成物。
４．緩衝系を本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満の緩衝系、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満の緩衝系を含む組成物を指す、項目１～３のいずれか一項に記載の組成物。
５．塩化ナトリウムを本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満の塩化ナトリウム、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満の塩化ナトリウムを含む組成物を指す、項目１～４のいずれか一項に記載の組成物。
６．約５～６のｐＨを有する、項目１～５のいずれか一項に記載の組成物。
７．約２０～７０ダイン／センチメートル（ｄｙｎ／ｃｍ）又は約０．０２０～０．０７０ニュートン／メートル（Ｎ／ｍ）の範囲の表面張力、及び／又は約＋／－１０～＋／－４０ミリボルト（ｍＶ）の範囲のゼータ電位を示すことを更に特徴とする、項目１～６のいずれか一項に記載の組成物。
８．ケトロラック化合物がケトロラックトロメタミンである、項目１～７のいずれか一項に記載の組成物。
９．組成物中のケトロラックトロメタミンの濃度が、約０．２重量％～約１．０重量％、好ましくは約０．３重量％～約０．６重量％である、項目８に記載の組成物。
１０．コルチコステロイドが、ロテプレドノール化合物、好ましくはロテプレドノールエタボナートである、項目１～９のいずれか一項に記載の組成物。
１１．組成物中のロテプレドノールエタボナートの濃度が、約０．１重量％～約１．２重量％、好ましくは約０．５重量％又は約１．０重量％である、項目１０に記載の組成物。
１２．（ａ）ポリマー増粘剤；
（ｂ）非イオン性界面活性剤；及び／又は
（ｃ）低分子量ポリオール
を更に含み、
低分子量ポリオールは、１つより多いヒドロキシル（－ＯＨ）基を含み、約４５ｇ／ｍｏｌ～約４５０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する有機化合物を指す、
項目１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
１３．ポリマー増粘剤が非イオン性水溶性ポリマーであり、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択される、項目１２に記載の組成物。
１４．ポリマー増粘剤がポリビニルピロリドンである、項目１２又は１３に記載の組成物。
１５．ケトロラックトロメタミンとポリビニルピロリドンとの重量比が、約１：１０～約５：１、好ましくは約１：３～約２：１である、項目１３又は１４に記載の組成物。
１６．非イオン性界面活性剤がチロキサポールであり、組成物中のチロキサポールの濃度が約０．１重量％～約１．２重量％、好ましくは約０．２重量％超～約１．０重量％未満である、項目１２に記載の組成物。
１７．低分子量ポリオールがグリセロールであり、組成物中のグリセロールの濃度が約０．５重量％～約２．５重量％である、項目１２に記載の組成物。
１８．更なるポリマー増粘剤を含み、更なるポリマー増粘剤が、アニオン性炭水化物であって、その任意の塩を含めたアニオン性炭水化物、好ましくはヒアルロン酸、ジェランガム、又はカルボキシメチルセルロースから選択される、項目１２～１７のいずれか一項に記載の組成物。
１９．アニオン性炭水化物が、少なくとも部分的に中和されたカルボキシメチルセルロースである、項目１８に記載の組成物。
２０．カルボキシメチルセルロースがカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、カルボキシメチルセルロースナトリウムとポリビニルピロリドンとの重量比が約１：１０～約５：１、好ましくは約１：２～約２：１である、項目１８又は１９に記載の組成物。
２１．ポロキサマーを本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満のポロキサマー、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満のポロキサマーを含む組成物を指す、項目１～２０のいずれか一項に記載の組成物。
２２．シクロデキストリン、好ましくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを更に含み、シクロデキストリンとケトロラックトロメタミンとのモル比は、約１：８５～約６：１、好ましくは約１：２５～約１：２である、項目８～２１のいずれか一項に記載の組成物。
２３．好ましくは約０．１重量％以下の濃度のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を更に含む、項目１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
２４．保存剤を更に含む、項目１～２３のいずれか一項に記載の組成物。
２５．
カルボキシメチルセルロースがカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、組成物が、
（ａ）好ましくは約０．３重量％～約０．６重量％の、ケトロラックトロメタミン；
（ｂ）コルチコステロイド；
（ｃ）好ましくは約０．２重量％～約１重量％の、チロキサポール；
（ｄ）好ましくは約０．４重量％～約０．８重量％の、ポリビニルピロリドン；
（ｅ）好ましくは約０．４重量％～約０．８重量％の、カルボキシメチルセルロースナトリウム；
（ｆ）好ましくは約０．５重量％～約２．５重量％の、グリセロール；
（ｇ）好ましくは約０．０１重量％～約０．１重量％の、ＥＤＴＡ；
（ｈ）好ましくは約０．００５重量％～約０．０２重量％の、塩化ベンザルコニウム；
（ｉ）水；及び、任意選択的に、
（ｋ）好ましくは約０．１重量％～約０．８重量％の、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
及び／又は組成物のｐＨが約５～６であるように、ｐＨを調整するための酸若しくは塩基
から本質的になる、項目２３又は２４に記載の組成物。
２６．懸濁粒子が約２０μｍ未満のＤ９０を有する、項目１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
２７．懸濁粒子が約３μｍ未満のＤ９０を有する、項目１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
２８．懸濁粒子が約１μｍ未満のＤ５０を有する、項目１～２７のいずれか一項に記載の組成物。
２９．架橋カルボキシ含有ポリマーを本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満の架橋カルボキシ含有ポリマー、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満の架橋カルボキシ含有ポリマーを含む組成物を指す、項目１～２８のいずれか一項に記載の組成物。
３０．キトサンを本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満のキトサン、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満のキトサンを含む組成物を指す、項目１～２９のいずれか一項に記載の組成物。
３１．眼炎症の予防又は治療に使用するための、項目１～３０のいずれか一項に記載の組成物。
３２．眼炎症が、白内障手術に関連するか、又は白内障手術後に生じる、項目３１に記載の使用のための組成物。
３３．眼炎症が季節性アレルギー性結膜炎に関連する、項目３１に記載の使用のための組成物。
３４．使用が、１日に１回、１日に２回、又は１日に３回の組成物の眼科投与を含む、項目３１～３３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
３５．対象の眼炎症を予防又は治療するための方法であって、項目１～３４のいずれか一項に記載の組成物を当該対象の眼に局所投与することを含む、対象の眼炎症を予防又は治療するための方法。
３６．対象が白内障手術を受けたことがある、項目３５に記載の方法。
３７．眼炎症が季節性アレルギー性結膜炎に関連する、項目３５に記載の方法。
３８．投与が、１日に１回、１日に２回、又は１日に３回行われる、項目３５に記載の方法。
３９．眼炎症を予防又は治療するための医薬品を製造するための、項目１～３０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
４０．眼炎症が、白内障手術に関連するか、又は白内障手術後に生じる、項目３９に記載の使用。
４１．眼炎症が季節性アレルギー性結膜炎に関連する、項目３９に記載の使用。
４２．使用が、１日に１回、１日に２回、又は１日に３回の組成物の眼科投与を含む、項目３９～４１のいずれか一項に記載の使用。

Claims (41)

  1. 治療有効量のケトロラック化合物及びコルチコステロイドを含む、眼科投与用の水性液体組成物であって、前記ケトロラック化合物が本質的に溶解した形態で存在し、前記コルチコステロイドが懸濁粒子の形態で存在し、前記組成物は約６．５以下の酸性ｐＨを示し、前記水性液体組成物の粘度は、約１～約６０センチポアズ（ｃｐｓ）又はミリパスカル秒（ｍＰａ・ｓ）の範囲である、眼科投与用の水性液体組成物。
  2. 前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ベタメタゾン、ジフルプレドナート、トリアムシノロン、レメキソロン、ロテプレドノール及びクロベタゾール、又はそれらの任意の塩、エステル、アセトニド若しくは他の加水分解性プロドラッグから選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 緩衝系を本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満の前記緩衝系、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満の前記緩衝系を含む前記組成物を指す、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 塩化ナトリウムを本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満の前記塩化ナトリウム、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満の前記塩化ナトリウムを含む前記組成物を指す、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 約５～６のｐＨを有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 約２０～７０ダイン／センチメートル（ｄｙｎ／ｃｍ）又は約０．０２０～０．０７０ニュートン／メートル（Ｎ／ｍ）の範囲の表面張力、及び／又は約＋／－１０～＋／－４０ミリボルト（ｍＶ）の範囲のゼータ電位を示すことを更に特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記ケトロラック化合物がケトロラックトロメタミンである、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記組成物中のケトロラックトロメタミンの濃度が、約０．２重量％～約１．０重量％、好ましくは約０．３重量％～約０．６重量％である、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記コルチコステロイドが、ロテプレドノール化合物、好ましくはロテプレドノールエタボナートである、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記組成物中のロテプレドノールエタボナートの濃度が、約０．１重量％～約１．２重量％、好ましくは約０．５重量％又は約１．０重量％である、請求項９に記載の組成物。
  11. （ａ）ポリマー増粘剤；
    （ｂ）非イオン性界面活性剤；及び／又は
    （ｃ）低分子量ポリオール
    を更に含み、
    前記低分子量ポリオールは、１つより多いヒドロキシル（－ＯＨ）基を含み、約４５ｇ／ｍｏｌ～約４５０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する有機化合物を指す、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記ポリマー増粘剤が非イオン性水溶性ポリマーであり、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択される、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記ポリマー増粘剤がポリビニルピロリドンである、請求項１１又は１２に記載の組成物。
  14. 前記ケトロラックトロメタミンと前記ポリビニルピロリドンとの重量比が、約１：１０～約５：１、好ましくは約１：３～約２：１である、請求項１２又は１３に記載の組成物。
  15. 前記非イオン性界面活性剤がチロキサポールであり、前記組成物中のチロキサポールの濃度が約０．１重量％～約１．２重量％、好ましくは約０．２重量％超～約１．０重量％未満である、請求項１１に記載の組成物。
  16. 前記低分子量ポリオールがグリセロールであり、前記組成物中のグリセロールの濃度が約０．５重量％～約２．５重量％である、請求項１１に記載の組成物。
  17. 更なるポリマー増粘剤を含み、前記更なるポリマー増粘剤が、アニオン性炭水化物であって、その任意の塩を含めたアニオン性炭水化物、好ましくはヒアルロン酸、ジェランガム、又はカルボキシメチルセルロースから選択される、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記アニオン性炭水化物が、少なくとも部分的に中和されたカルボキシメチルセルロースである、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記カルボキシメチルセルロースがカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムと前記ポリビニルピロリドンとの重量比が約１：１０～約５：１、好ましくは約１：２～約２：１である、請求項１７又は１８に記載の組成物。
  20. ポロキサマーを本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満の前記ポロキサマー、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満の前記ポロキサマーを含む前記組成物を指す、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。
  21. シクロデキストリン、好ましくは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン又はスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンを更に含み、前記シクロデキストリンと前記ケトロラックトロメタミンとのモル比は、約１：８５～約６：１、好ましくは約１：２５～約１：２である、請求項７～２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 好ましくは約０．１重量％以下の濃度のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を更に含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 保存剤を更に含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記カルボキシメチルセルロースがカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、前記組成物が、
    （ａ）好ましくは約０．３重量％～約０．６重量％の、ケトロラックトロメタミン；
    （ｂ）コルチコステロイド；
    （ｃ）好ましくは約０．２重量％～約１重量％の、チロキサポール；
    （ｄ）好ましくは約０．４重量％～約０．８重量％の、ポリビニルピロリドン；
    （ｅ）好ましくは約０．４重量％～約０．８重量％の、カルボキシメチルセルロースナトリウム；
    （ｆ）好ましくは約０．５重量％～約２．５重量％の、グリセロール；
    （ｇ）好ましくは約０．０１重量％～約０．１重量％の、ＥＤＴＡ；
    （ｈ）好ましくは約０．００５重量％～約０．０２重量％の、塩化ベンザルコニウム；
    （ｉ）水；及び、任意選択的に、
    （ｋ）好ましくは約０．１重量％～約０．８重量％の、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、
    及び／又は前記組成物のｐＨが約５～６であるように、ｐＨを調整するための酸若しくは塩基
    から本質的になる、請求項２２又は２３に記載の組成物。
  25. 前記懸濁粒子が約２０μｍ未満のＤ９０を有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記懸濁粒子が約３μｍ未満のＤ９０を有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 前記懸濁粒子が約１μｍ未満のＤ５０を有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の組成物。
  28. 架橋カルボキシ含有ポリマーを本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満の前記架橋カルボキシ含有ポリマー、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更に０．０１重量％未満の前記架橋カルボキシ含有ポリマーを含む前記組成物を指す、請求項１～２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. キトサンを本質的に含まず、本質的に含まないとは、０重量％を含んで、機能量未満の前記キトサン、典型的には１重量％未満、好ましくは０．１重量％未満又は更には０．０１重量％未満の前記キトサンを含む前記組成物を指す、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 眼炎症の予防又は治療に使用するための、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物。
  31. 前記眼炎症が、白内障手術に関連するか、又は白内障手術後に生じる、請求項３０に記載の使用のための組成物。
  32. 前記眼炎症が季節性アレルギー性結膜炎に関連する、請求項３０に記載の使用のための組成物。
  33. 前記使用が、１日に１回、１日に２回、又は１日に３回の前記組成物の眼科投与を含む、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  34. 対象の眼炎症を予防又は治療するための方法であって、請求項１～３３のいずれか一項に記載の組成物を前記対象の眼に局所投与することを含む、対象の眼炎症を予防又は治療するための方法。
  35. 前記対象が白内障手術を受けたことがある、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記眼炎症が季節性アレルギー性結膜炎に関連する、請求項３４に記載の方法。
  37. 前記投与が、１日に１回、１日に２回、又は１日に３回行われる、請求項３４に記載の方法。
  38. 眼炎症を予防又は治療するための医薬品を製造するための、請求項１～２９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
  39. 前記眼炎症が、白内障手術に関連するか、又は白内障手術後に生じる、請求項３８に記載の使用。
  40. 前記眼炎症が季節性アレルギー性結膜炎に関連する、請求項３８に記載の使用。
  41. 前記使用が、１日に１回、１日に２回、又は１日に３回の前記組成物の眼科投与を含む、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の使用。

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