KR20230157955A - 안과용 조성물 - Google Patents

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KR20230157955A
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ketorolac
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롤란드 보드마이어
친-밍 창
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바이오테라비젼 인크.
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Abstract

본 발명은 치료 유효량의 케토롤락 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 안과적 투여용 수성 액체 조성물로서, 케토롤락 화합물이 본질적으로 용해된 형태로 존재하고; 코르티코스테로이드가 현탁된 입자의 형태로 존재하고; 조성물이 약 6.5 또는 그 미만의 산성 pH를 나타내는, 수성 액체 조성물을 제공한다. 본 밞병은 추가로 눈 염증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에서 개시된 조성물 및 대상체에서 눈 염증을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

안과용 조성물
본 출원은 2021년 2월 11일자 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2021/017519호의 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 내용은 본원에서 그 전체가 참고로 통합된다.
비스테로이드성 소염제(NSAID) 케토롤락 트로메타민을 포함하는 안과용 조성물이 알레르기 및 백내장 수술 후에 발생하는 염증에 의해서 야기되는 눈 자극을 치료하기 위해서 시판되고 있다. 유사하게, 코르티코스테로이드 약물을 포함하는 안과용 조성물이 염증, 상처 또는 수술로 인한 특정의 눈 상태를 치료하기 위해서 시판되고 있다. 일부 환자는 자극 또는 염증 증상을 치료하기 위해서 둘 모두의 약물을 사용한다. 투여하고자 하는 둘 모두의 유형의 활성 성분의 하나의 안정한 조성물로의 조합은 환자에게 더욱 편리하여 증가된 환자 순응을 생성시킬 것이다. 그러나, 단일 조성물 중의 둘 모두의 유형의 활성 성분들의 조합은 어려운 것으로 공지되어 있다. 화학적 비상용성, 안정성, 안전성, 및/또는 효능이 흔히 부정적으로 영향을 받으며, 결과가 예측 가능하지 않다.
US2013/0217657A1는, 눈의 염증 및 염증성 병태를 치료하기 위한, 유동성 점막 접착성 폴리머 중의 스테로이드성 및 비-스테로이드성 소염제들의 수성 혼합물을 포함하는 국소 안과 적용을 위한 조성물을 개시하고 있다. 조성물은 약 1,000 내지 약 30,000 센티포이즈(cps) 또는 밀리파스칼-초(mPa·s)의 범위의 점도를 갖가지며, 눈의 눈물과 접촉 후에 눈에서 겔화되고, 그에 따라서, 장기간 동안 제자리에 남아 안과용 약물의 지속된 방출을 제공한다. 이러한 개시 내용은 약 1,000cps 또는 mPa·s보다 실질적으로 낮은 점도가 눈물과 접촉 시 겔화되는 능력을 방해하고 눈 체류를 감소시킨다는 점을 강조하고 있다. 그러나, 고도의 점성의 조성물은 환자의 시력을 흐리게 하는 것과 같은 광학적 수차(optical aberration)를 포함한, 원치 않는 시력 장애를 유발할 수 있으며, 조성물에 존재하는 고형물의 균질한 현탁 및/또는 재현탁을 방해하여, 부정확한 투여를 초래할 수 있다. 더욱이, US2013/0217657A1의 특정 조성물의 제제는 케토롤락 트로메타민의 생체이용률 및 이러한 고점도 조성물에서의 케토롤락 트로메타민 투여의 정확성을 감소시킬 수 있는 키토산 및 케토롤락 트로메타민의 불용성 침전물의 형성을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 목적은 실온에서 화학적 및 물리적으로 저장 안정성이 있는 케토롤락 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 그러한 조성물은 점도가 낮고 케토롤락 화합물이 본질적으로 용해된 형태로 존재한니다. 본 발명의 추가 목적은 본 발명의 하기 설명, 실시예 및 청구범위를 기반으로 하여 명백해질 것이다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 케토롤락 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 안과 투여를 위한 수성 액체 조성물로서, 케토롤락 화합물이 본질적으로 용해된 형태로 존재하며; 코르티코스테로이드가 현탁된 입자의 형태로 존재하고; 조성물이 약 6.5 이하의 산성 pH를 나타내는, 수성 액체 조성물에 고나한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 눈 염증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본원에서 개시된 조성물을 제공한다.
또 다른 추가의 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 눈 염증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 어떠한 조성물을 상기 대상체의 눈에 국소적으로 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다.
상기 목적들은 독립항의 주제에 의해 해결된다. 유리한 구체예가 종속항과 후속 설명에 기재되어 있다.
정의
서론적으로, 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어의 일부 정의가 제공된다. 문맥상 다른 의미가 요구되지 않는 한, 정의는 각각의 표현의 의미를 결정하는 데 사용되어야 한다.
단수의 용어는 복수형을 배제하지 않는다. 즉, 단수형은, 문맥에서 다르게 명시하거나 요구하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 설명하면, 본 개시의 단수 특성 또는 제한 사항에 대한 모든 언급은, 달리 명시적으로 지정되지 않거나 참조가 이루어지는 문맥에 의해 반대되는 것으로 명확하게 암시되지 않는 한, 대응하는 복수 특성 또는 제한을 포함해야 하며, 그 반대도 마찬가지이다. 따라서, 단수의 용어는, 달리 정의되지 않는 한, '적어도 하나' 또는 '하나 이상'과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, '성분'에 대한 언급은 성분들의 혼합물 등을 포함한다.
용어 '약' 또는 '대략'은 제조 변형 및/또는 시간-유도된 제품 저하로 인한 함량에서의 차이와 같이 제약 산업에서 허용되고 의약품에 내재된 가변성을 보상할 것이다. 이러한 용어는, 의약품 실무에서, 평가되는 제품이 청구된 제품의 언급된 강도로 대상체에게 생물학적으로 동등한 것으로 간주되도록 허용하는 모든 변형을 허용한다.
용어, '활성제', '치료제', '활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API)', '활성 성분(active principle)', '약물', '생물활성제(bioactive agent)'는 동의어로 사용되며 바람직하지 않은 병태에 대해 약제학적으로 활성이 있는 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다.
용어 '조성물'은 특정 성분이, 임의로 추가 구성요소와 함께, 포함될 수 있는 어떠한 유형의 조성물을 의미한다.
용어 '화합물'은 본질적으로 동일한 화학적 구조와 성질을 갖는 분자들로 구성된 물질인 화학물질을을 의미한다. 소분자 화합물의 경우, 분자는 전형적으로는 이들의 원자 조성 및 구조적 구성과 관련하여 동일하다. 거대분자 또는 폴리머 화합물의 경우, 화합물의 분자는 매우 유사하지만 이들의 모두가 반드시 동일하지는 않다.
용어 '포함한다', '포함하는', '포함한' 및 이와 유사한 표현은 '포함하지만 이로 제한되는 것은 아닌'이라는 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 한다.
용어 '코르티코스테로이드'는 척추동물의 부신 피질에서 생성되는 스테로이드 호르몬과 이러한 스테로이드 호르몬의 합성 유사체를 의미합니다. 이러한 용어는 또한 코르티코스테로이드의 어떠한 염, 에스테르, 아세토나이드 또는 그 밖의 가수분해성 전구약물을 포함한다. 코르티코스테로이드에는 염증을 낮추거나 면역 체계 활동을 감소시키는 약물이 포함됩니다. 코르티코스테로이드는 염증을 저하시키고나 면역계 활성을 감소시키는 약물을 포함한다.
속성 또는 값과 관련된 '본질적으로', '약', '대략', '실질적으로' 등의 용어는 정확한 속성 또는 정확한 값뿐만 아니라 전형적으로는 해당 기술 분야에서 허용되는 정상 범위 또는 가변성 내에 속하는 것으로 간주되는 어떠한 속성이나 값을 포함한다. 예를 들어, '본질적으로 물을 함유하지 않는'은 물이 조성물에 의도적으로 포함되지 않았지만 잔류 수분의 존재를 배제하지 않는다는 의미이다.
용어 '로 본질적으로 구성되는'은 나열된 것 외에 추가 구성요소가 추가되지 않은 조성물 또는 투여형을 의미한다. 그럼에도 불구하고, 재료 고유의 불순물과 같은 매우 소량의 그 밖의 재료가 잠재적으로 존재할 수 있다. 더욱이, 예를 들어, '본질적으로 A, B, C 및 임의의 D로 구성되는'을 언급할 때, 이는 A, B, C 및 D 이외의 추가 성분이 조성물 또는 투여형에 첨가되지 않으며, D는 상기 조성물 또는 투여형에서 임의 성분(즉, 의무적이지 않음)임을 의미한다.
용어 '본질적으로 없는'은 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 작용성 양 미만의 각각의 성분을 함유하고 제로(0) 중량%의 각각의 성분를 함유하는 조성물을 의미한다.
용어 '하이드록시프로필 셀룰로오스' 및 'HPC'는 글루코스 단위에서의 일부 하이드록실 기가 하이드록시프로필 기로 치환된 셀룰로오스 에테르를 의미한다.
용어 '하이드록시프로필 메틸셀룰로오스' 및 'HPMC'는 글루코스 단위에서의 일부 하이드록실 기가 메틸 기로 치환되고 일부 다른 것은 하이드록시프로필 기로 치환된 셀룰로오스 에테르를 의미한다.
용어 '케토롤락 화합물'는 화학명 5-벤조일-2,3-디하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실산 및 CAS(Chemical Abstracts Service) 번호 [74103-06-3]를 갖는 화합물을 의미한다. 용어 '케토롤락 화합물'은 또한 이의 어떠한 염, 용매화물, 에스테르 또는 그 밖의 가수분해성 전구약물을 포함한다. 케토롤락은 255.27 g/mol의 분자량 및 이하 구조를 갖는다:
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용어 '케토롤락 트로메타민'은 화학명 2-아미노-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올;5-벤조일-2,3-디하이드로-1H-피롤리진-1-카르복실산 및 CAS 번호 [74103-07-4]를 갖는 케토롤락 화합물을 의미한다. 용어 '케토롤락 트로메타민'은 또한 이의 어떠한 염, 용매화물, 에스테르 또는 그 밖의 가수분해성 전구약물을 포함한다. 케토롤락 트로메타민은 376.4 g/mol의 분자량 및 이하 구조를 갖는다:
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용어 '로테프레드놀 화합물'은 화학명 클로로메틸 (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-디하이드록시-10,13-디메틸-3-옥소-7,8,9,11,12,14,15,16-옥타하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실레이트 및 CAS 번호 [129260-79-3]를 갖는 화합물을 의미한다. 용어 '로테프레드놀 화합물'은 또한 이의 어떠한 염, 용매화물, 에스테르 또는 그 밖의 가수분해성 전구약물을 포함한다. 로테프레드놀은 394.9 g/mol의 분자량 및 이하 구조를 갖는다:
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용어 '로테프레드놀 에타보네이트'은 화학명 클로로메틸 (8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-에톡시카르보닐옥시-11-하이드록시-10,13-디메틸-3-옥소-7,8,9,11,12,14,15,16-옥타하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카르복실레이트 및 CAS 번호 [82034-46-6]를 갖는 로테프레드놀 화합물을 의미한다. 용어 '로테프레드놀 에타보네이트'는 또한 이의 어떠한 염, 용매화물, 에스테르 또는 그 밖의 가수분해성 전구약물을 포함한다. 로테프레드놀 에타보네이트는 466.9 g/mol의 분자량 및 이하 구조를 갖는다:
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용어 '저분자량 폴리올'은 하나 초과의 하이드록실(-OH) 기를 함유하며 분자량 약 45 g/mol 내지 약 450 g/mol을 갖는 유기 화합물을 의미한다.
용어 '일 구체예', '구체예', '특정 구체예' 등은 각각의 표현과 관련하여 참조된 특정 특징, 성질 또는 특성, 또는 특징, 성질 또는 특성의 특정 그룹 또는 조합이 본 발명의 구체예 중 적어도 하나에 존재함을 의미한다. 본 설명의 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 이러한 표현이 나타나는 것은 반드시 동일한 구체예를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정 특징, 성질 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적절한 방식으로 조합될 수 있다.
용어 '약제학적으로 허용되는'은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물 또는 혼합물을 의미하며, 인간의 약제학적 용도로 허용되는 화합물 또는 혼합물을 포함한다.
용어 '폴록사머'는 폴리(에틸렌 옥사이드)의 2개의 친수성 사슬 옆에 폴리(프로필렌 옥사이드)의 소수성 중심 사슬을 갖는 비이온성 트리블록 코폴리머를 의미한다. 폴록사머는 이하 일반적인 구조를 가지고 있다:
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용어 '폴리머 점도-향상제'는 액체 조성물의 점도를 증가시키거나 감소시키는 폴리머를 의미한다.
용어 '폴리비닐피롤리돈' 및 '포비돈(povidone)'은 비닐피롤리돈의 호모폴리머를 나타낸다. 그것은 PVP, 폴리비돈, 1-에테닐-2-피롤리돈 호모폴리머로도 일컬어진다.
용어 '보존제'는 약제학적 조성물에서 박테리아 오염 및/또는 성장을 방지하기 위해 사용되는 화합물 또는 시약을 의미한다.
용어 '예방'은 질병, 병태 또는 증상의 예방뿐만 아니라 초기 개선 후 또는 질병, 병태 또는 증상의 원인을 초기 제거한 후 재발 또는 진행의 추가 성장 및 확산을 예방하는 것을 의미한다.
용어 '전구약물'은 신체에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 유도체를 의미한다. 예를 들어, 하이드록시 도는 카르복시 치환체를 함유하는 화합물이 전구약물 화합물로서 생리적으로 가수분해 가능하고 허용 가능한 에스테르를 형성시킬 수 있다.
용어 '실온'은, 예를 들어, 유럽 약전(European Pharmacopoeia) 또는 WHO 지침 'Guidelines for the Storage of Essential Medicines and Other Health Commodities' (2003)에서 정의된 바와 같이, 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도를 의미한다.
용어 '대상체'는 전형적으로는 인간을 의미한다. 그러나, 본 발명은 단지 인간으로 제한되지 않으며, 필요한 경우, 동물에서 사용될 수 있다.
용어 '계면활성제'는 치료 활성제 또는 조성물의 다른 불용성 성분을 가용화하거나 본원에 기재된 현탁액을 안정화시키는 데 도움을 주는 양친매성 화합물 또는 시약을 의미한다.
용어 '치료 유효량'은, 질병을 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여될 때, 질병에 대한 그러한 치료 또는 예방을 수행하기에 충분한 양을 의미한다.
용어 '치료'는 질병, 병태 또는 증상의 치유를 수행할 수 있는 치료적 개입뿐만 아니라, 개선, 완화, 조절, 진행의 조절, 진행의 예방, 재발의 예방 등을 의미한다.
용어 '틸록사폴(tyloxapol)'은 CAS 번호[25301-02-4] 및 280.4 g/mol의 단량체 분자량을 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀, 포름알데하이드 및 옥시란의 코폴리머인 비이온성 계면활성제를 의미한다.
입자 크기 분포는 레이저 회절에 의해 결정되었으며, 보고된 D10, D50 및 D90 값은 부피 분포를 기반으로 한다. D10, D50 및 D90 값은 각각 입자 부피의 10, 50 또는 90%가 이 값보다 작은 입자에 함유되어 있음을 나타낸다.
조성물
본 발명은 진탕 시 및 투여 전 균질한 현탁액인 안과적 투여용 수성 액체 조성물을 제공한다. 조성물은 눈의 편안함에 적합한 점도를 갖고 저장 동안에 물리적 및 화학적 안정성을 나타낸다. 폴리머는 점안액의 점도를 높이고 눈물의 점막 층에 대한 접착력을 향상시킬 수 있다. 실제로, 점안액의 최적 점도는 흔히 편안함과 시력 요구 사항 간의 절충이다. 점도가 증가하면 체류 시간이 늘어나지만 광학적 수차를 포함한 원치 않는 시력 장애를 유발시킨다.
첫 번째 양태로, 본 발명은 치료 유효량의 케토롤락 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 안과적 투여용 수성 액체 조성물로서, 케토롤락 화합물이 본질적으로 용해된 형태로 존재하고; 코르티코스테로이드가 현탁된 입자의 형태로 존재하고; 조성물이 약 6.5 또는 그 미만의 산성 pH를 나타내는, 수성 액체 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 안과적 투여용 수성 액체 조성물은 치료 유효량의 케토롤락 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하고, 여기에서, 케토롤락 화합물이 본질적으로 용해된 형태로 존재하고; 코르티코스테로이드가 현탁된 입자의 형태로 존재하고; 조성물이 약 6.5 또는 그 미만의 산성 pH를 나타내며; 수성 액체 조성물의 점도는 약 1 내지 약 60 센티포이즈(cps) 또는 밀리파스칼-초(mPa·s)의 범위에 있다. 그러한 낮은 점도를 갖는 조성물은 코르티코스테로이드의 현탁된 입자의 균질한 현탁을 허용하고 시야의 흐림과 같은 광학적 수차를 포함하는 원치 않는 시력 장애를 덜 허용한다. 일부 구체예에서, 케토롤락 화합물은 케토롤락 트로메타민이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 베타메타손(betamethasone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 트리암시놀론(triamcinolone), 레멕솔론(remexolone), 로테프레드놀(loteprednol), 및 클로베타솔(clobetasol)로부터 선택된 화합물이다. 일부 특정의 구체예에서, 코르티코스테로이드는 로테프레드놀 화합물이다. 다른 특정의 구체예에서, 로테프레드놀 화합물은 로테프레드놀 에타보네이트이다. 다른 특정의 구체예에서, 케토롤락 화합물은 케토롤락 트로메타민이고, 코르티코스테로이드는 로테프레드놀 에타보네이트이다. 다른 특정의 구체예에서, 조성물은, 적용 가능한 경우, 조성물에 존재하는 어떠한 화합물의 어떠한 염, 용매화물, 에스테르, 아세토니드, 또는 그 밖의 가수분해성 전구약물을 포함한다. 그러한 염, 용매화물, 에스테르, 아세토나이드, 또는 그 밖의 전구약물의 약제학적으로 허용되는 유사체가 또한 고려된다.
일부 구체예에서, 조성물 중의 케토롤락 트로메타민의 농도는 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%, 및 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량%이다. 그 밖의 구체예에서, 케토롤락 트로메타민의 농도는 약 0.45 중량%, 0.5 중량% 또는 약 1.0 중량%이다. 일부 구체예에서, 조성물 중의 로테프레드놀 에타보네이트의 농도는 약 0.1 중량% 내지 약 1.2 중량%, 약 0.3 중량% 내지 약 1.2 중량%, 및 약 0.5 중량% 또는 약 1.0 중량%이다. 그 밖의 구체예에서, 조성물 중의 로테프레드놀 에타보네이트의 농도는 바람직하게는 약 0.5 중량% 또는 약 1.0 중량%이다.
본원에서 사용된 용어, 조성물은 중량% 또는 w/v %로 제조될 수 있으며, 그러한 단위는, 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 본원에서 개시된 표들에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 범위가 "약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%"로서 표현되는 경우에, 그러한 범위는 또한 "약 0.2 w/v % 내지 약 1.0 w/v%"로서 표현될 수 있다. 그러나, 점 기준이 사용되는 표의 경우, 단위는 표의 첫 번째 줄에 구체적으로 명시된다. 예를 들어, 표 1-3에는 중량% 값이 포함되고 표 4 및 7-8에는 w/v% 값이 포함된다.
일부 구체예에서, 조성물은 약 6.5 또는 그 미만의 산성 pH를 나타낸다. 그 밖의 구체예에서, 조성물은 약 6.0 또는 그 미만의 pH를 나타낸다. 그 밖의 구체예에서, 조성물은 약 5.5 또는 그 미만의 pH를 나타낸다. 또 다른 그 밖의 구체예에서, 조성물은 약 5-6의 pH를 나타낸다. 다른 특정의 구체예에서, 조성물은 약 5.5의 pH를 나타낸다. 케토롤락 화합물을 포함하는 종래 공지된 안정한 조성물은 전형적으로는 약 7.0 내지 약 7.4와 같은 높은 pH에서 제형화된다. 그러나, 로테프레드놀 화합물은 6.5보다 더 높은 pH 수준에서 불안정하다. 이러한 명백한 pH 부적합성에도 불구하고, 발명자들은 약 6.5 또는 그 미만의 더 낮은 pH 값에서 케토롤락 화합물 및 로테프레드놀 화합물을 포함하는 조성물을 제형화하는 것이 가능하다는 것을 예상치 못하게 발견하였다.
일부 구체예에서, 조성물은 본질적으로 완충 시스템(buffer system)을 함유하지 않는다. 완충 시스템은 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, 산이나 염기가 첨가될 때, pH 변화에 저항하는 용액이다. 일반적으로, 완충 용액은 약산과 그 짝염기 또는 약염기와 그 짝산의 혼합물을 함유한다. 안과용 조성물에 사용되는 일반적인 완충 시스템은 시트레이트, 포스페이트, Tris-HCl (Tris) 및 보레이트 완충액을 포함한다.
그 밖의 구체예에서, 조성물은 본질적으로 소듐 클로라이드를 함유하지 않는다.
또 다른 그 밖의 구체예에서, 조성물은 본질적으로 폴록사머를 함유하지 않는다.
또 다른 그 밖의 구체예에서, 조성물은 본질적으로 가교된 카르복시 함유 폴리머를 함유하지 않는다. 그러한 폴리머는 폴리카르보필을 포함한다. 가교된 카르복시 함유 폴리머의 포함은 고체 입자의 균질한 현탁을 방해하고 잠재적으로 부정확한 투여를 초래할 수 있는 고도의 점성 겔 조성물을 생성시킨다. 더욱이, 점성 겔은, 시야의 흐림과 같은 광학적 수차를 포함한, 원치 않는 시력 장애를 일으킬 수 있다.
또 다른 그 밖의 구체예에서, 조성물은 본질적으로 키토산을 함유하지 않는다. 키토산 및 케토롤락 둘 모두를 함유하는 조성물은, 본원에 개시된 실시예 5 및 6에 나타낸 바와 같이 양으로 하전된 키토산이 음으로 하전된 케토롤락 화합물과 불용성 염 복합체를 형성하기 때문에, 불용성 침전물을 형성시킨다. 본원에 개시된 조성물에서의 키토산의 포함은 불용성 침전물의 형성으로 인해 케토롤락 화합물의 생체이용률 및 케토롤락 화합물 투여의 정확성을 감소시킬 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 추가로 센티미터당 약 20 내지 70 다인(dyn/cm) 또는 미터당 약 0.020 내지 0.070 뉴턴(N/m)의 범위의 표면 장력, 약 +/-10 내지 +/-40 밀리볼트(mV)의 범위의 제타 전위(zeta potential), 및/또는 약 1 내지 60 센티포이즈(cps) 또는 밀리파스칼-초(mPa·s)의 범위의 점도를 나타내는 것을 특징으로 한다. 그 밖의 구체예에서, 조성물은 추가로 약 20 내지 70 다인(dyn/cm) 또는 미터당 약 0.020 내지 0.070 뉴턴(N/m)의 범위의 표면 장력, 및/또는 약 +/-10 내지 +/-40 밀리볼트(mV)의 범위의 제타 전위를 나타내는 것을 특징으로 한다. 또 다른 그 밖의 구체예에서, 조성물은 추가로 약 1 내지 60 센티포이즈(cps) 또는 밀리파스칼-초(mPa·s)의 범위의 점도를 나타내는 것을 특징으로 한다. 본원에서 사용된 용어, 점도는 Brookfield 점도계에 의해서 측정되는 점도를 의미한다. 일반적으로는, 시험 용액은 시험 전에 약 2 시간(h) 동안 실온에서 저장된다. 시험 용액은 피펫을 사용하여 측정 챔버에 넣어지고, 적절한 속도가 샘플의 예상된 점도에 따라서 스핀들(spindle)에 대해서 선택된다. Brookfield 점도계는 주어진 속도로 용액 내 스핀들을 회전시키는 힘을 측정함으로써 점도를 측정한다.
일부 구체예에서, 조성물은 추가로,
(a) 폴리머 점도-향상제;
(b) 비-이온성 계면활성제; 및/또는
(c) 저분자량 폴리올을 포함한다.
일부 구체예에서, 폴리머 점도-향상제는 비-이온성의 수용성 폴리머이며, ㅂ바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로부터 선택된다. 일부 특정의 구체예에서, 폴리머 점도-향상제는 폴리비닐피롤리돈이다. 다른 특정의 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈에 대한 케토롤락 트로메타민의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:10 내지 약 5:1, 및 약 1:3 내지 약 2:1이다. 다른 특정의 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈에 대한 케토롤락 트로메타민의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 5:1, 및 바람직하게는 약 1:3 내지 약 2:1이다. 그 밖의 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈에 대한 케토롤락 트로메타민의 중량 비율은 약 1:1 내지 약 1:2이다.
일부 구체예에서, 비-이온성 계면활성제는 틸록사폴이고; 여기에서, 조성물 중의 틸록사폴의 농도는 약 0.1 중량% 내지 약 1.2 중량%, 및 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량% 미만이다.
일부 구체예에서, 저분자량 폴리올은 글리세롤이고; 여기에서, 조성물 중의 글리세롤의 농도는 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%이다. 그 밖의 구체예에서, 조성물 중의 글리세롤의 농도는 약 1.0 중량% 내지 약 2.0 중량%이다.
일부 구체예에서, 조성물은 추가의 폴리머 점도-향상제를 포함하고, 상기 추가의 폴리머 점도-향상제는 음이온성 탄수화물, 바람직하게는 히알루론산, 젤란 검, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이들의 이의 어떠한 염으로부터 선택된다. 일부 특정의 구체예에서, 음이온성 탄수화물은 적어도 부분적으로 중화된 카르복시메틸 셀룰로오스이다. 다른 특정의 구체예에서, 카르복시메틸 셀룰로오스는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(NaCMC)이고, 폴리비닐피롤리돈에 대한 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:10 내지 약 5:1, 및 약 1:2 내지 약 2:1이다. 다른 특정의 구체예에서, 폴리비닐피롤리돈에 대한 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 5:1, 및 바람직하게는 약 1:2 내지 약 2:1이다.
일부 구체예에서, 조성물은 추가로 사이클로덱스트린, 바람직하게는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함하고; 여기에서, 케토롤락 트로메타민에 대한 사이클로덱스트린의 몰 비율은 약 1:85 내지 약 6:1, 및 바람직하게는 약 1:25 내지 약 1:2이다. 일부 특정의 구체예에서, 사이클로덱스트린은 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다. 다른 특정의 구체예에서, 사이클로덱스트린은 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린이다.
일부 구체예에서, 조성물은 추가로, 바람직하게는 약 0.1 중량% 또는 그 미만의 농도로, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)를 포함한다. 일부 특정의 구체예에서, EDTA는 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산(NaEDTA)이다.
그 밖의 구체예에서, 조성물은 추가로 보존제를 포함한다. 안과용 제제에 사용되는 보존제는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 벤조알코늄 클로라이드(BAK), 클로로부탄올(chlorobutanol), 소듐 퍼보레이트, 및 안정화된 옥시클로로 복합체(oxychloro complex)를 포함한다. 일부 특정의 구체예에서, 보존제는 벤조알코늄 클로라이드(BAK)이다.
일부 구체예에서, 카르복시메틸 셀룰로오스는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스이고; 여기에서, 조성물은 본질적으로는,
(a) 케토롤락 트로메타민, 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량%;
(b) 코르티코스테로이드;
(c) 틸록사폴, 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%;
(d) 폴리비닐피롤리돈, 바람직하게는 약 0.4 중량% 내지 약 0.8 중량%;
(e) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 바람직하게는 약 0.4 중량% 내지 약 0.8 중량%;
(f) 글리세롤, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%;
(g) EDTA, 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%;
(h) 벤조알코늄 클로라이드, 바람직하게는 약 0.005 중량% 내지 약 0.02 중량%;
(i) 물: 및 임의로
(k) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 0.8 중량%,
및/또는 pH를 조절하기 위한 산 또는 염기로 구성되고,
여기에서, 조성물의 pH는 약 5-6이다.
본원에서 기재된 조성물의 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드의 현탁된 입자는 약 20㎛ 미만, 약 10㎛ 미만, 또는 약 5㎛ 미만의 D90을 갖는다. 본원에서 기재된 조성물의 그 밖의 구체예에서, 코르티코스테로이드의 현탁된 입자는 약 3㎛ 미만, 약 1㎛ 미만, 또는 약 0.5㎛ 미만의 D90을 갖는다. 본원에서 기재된 조성물의 또 다른 그 밖의 구체예에서, 현탁된 입자는 약 1㎛ 미만의 D50을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에서 기재된 조성물은 서브마이크론 입자 크기 범위의 입자를 포함한다. 그 밖의 구체예에서, 본원에서 기재된 조성물은 나노미터 입자 크기 범위의 입자를 포함한다. 일반적으로는 더 작은 입자 크기는 코르티코스테로이드의 더 우수한 생체이용성을 촉진한다.
용도 및 방법
두 번째 양태에서, 본 발명은 본원에서 개시된 조성물로 안구 병태를 예방 또는 치료하는 용도 및 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 눈 염증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 그 밖의 구체예에서, 눈 염증은 백내장 수술과 연관되거나 그에 후속하여 발생한다. 그 밖의 구체예에서, 눈 염증은 계절성 알레르기성 결막염과 연관된다. 일부 구체예에서, 용도는 일일 1회, 일일 2회 또는 일일 3회의 조성물의 안과적 투여를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 대상체에서 눈 염증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 본원에서 개시된 어떠한 조성물을 상기 대상체의 눈에 국소 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 눈 염증은 백내장 수술과 연관되거나 그에 후속하여 발생한다. 그 밖의 구체예에서, 눈 염증은 계절성 알레르기성 결막염과 연관된다. 또 다른 그 밖의 구체예에서, 조성물의 투여는 일일 1회, 일일 2회 또는 일일 3회 발생한다.
이하 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
실시예
재료 및 방법
이하 재료들을 사용하여 본원에서 기재된 예시적인 안과용 조성물을 제조하였다: 케토롤락 트로메타민, 로테프레드놀 에타보네이트, 틸록사폴, 폴록사머, 카르보머, 폴리비닐피롤리돈(povidone), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 소듐 에틸렌디아민테트라아세트산(NaEDTA), 글리세롤, 벤조알코늄 클로라이드(BAK), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(NaCMC), 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 염산, 소듐 하이드록사이드, 및 정제수.
점도는 Brookfield 점도계를 사용하여 측정된다. 시험 용액은 시험 전에 실온에서 약 2 시간(h) 동안 저장된다. 시험 용액은 피펫을 사용하여 측정 챔버에 넣어지고, 적절한 속도가 샘플의 예상된 점도에 따라서 스핀들(spindle)에 대해서 선택된다. Brookfield 점도계는 주어진 속도로 용액 내 스핀들을 회전시키는 힘을 측정함으로써 점도를 측정한다.
실시예 1: 스크리닝 실험(Screening Experiment)
표 1 및 표 2에 도시된 조성물을 다양한 계면활성제 및 점도 작용제(viscosity agent)로 제조하여 시간에 따른 로테프레드놀 에타보네이트 및 케토롤락 조합 현탁액의 물리화학적 안정성을 평가하였다. 틸록사폴, 폴록사머, 및 이들의 혼합물을 계면활성제로서 평가하였다. 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 카르보머, 및 이들의 혼합물을 점도 작용제로서 평가하였다.
스크리닝 실험, 조성물 F2-F5
성분, 중량% F2.1 F2.2 F3.1 F3.2 F4.1 F4.2 F5.1 F5.2
케토롤락 트로메타민 0.5 0.5 0.5 0.5
로테프레드놀 에타보네이트 0.5 0.5 0.5 0.5
틸록사폴 0.1 0.1 0.3 0.3
폴록사머
(Pluronic F127) 		0.6　 0.6　 0.6　 0.6　
포비돈
(Kollidon 30) 		　 　 　 　
소듐 CMC
(7HF PH) 		　 0.5 　 0.5
카르보머
(Carbopol 974P) 		1 　 1 　
글리세린 1.6 1.6 1.6 1.6
EDTA 　0.05 　0.05 　0.05 　0.05
BAK 0.005 0.005 0.005 0.005
pH 5.0 5.5 5.0 5.5 5.0 5.5 5.0 5.5
물 q.s.
25°C에서의 로테프레드놀 검정%
시간 0 116.5 107.3 105.6 102.3 104.0 99.8 102.5 96.6
시간 8 개월 n/a 102.2 96.1 91.7 99.8 94.8 89.9 85.3
시간 19 개월 n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
25°C에서의 케토롤락 검정%
시간 0 109.8 102.9 104.6 103.5 101.6 97.6 102.8 98.0
시간 8 개월 n/a 105.9 97.6 94.0 100.1 104.1 91.0 87.7
시간 19 개월 n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
25°C에서의 입자 크기 (μm, D90)
시간 0 1.14 0.88 0.70 1.39 0.46 0.41 0.35 0.60
시간 8 개월 1.93 1.30 1.65 2.59 n/a n/a 0.39 1.24
25°C에서의 물리적인 외관
G: 겔; S: 현탁액 침전물
시간 0 G G S S G G S S
시간 3 개월 G G S S G G S S
스크리닝 실험, 조성물 F7-F10
성분, 중량% F7.1 F7.2 F8.1 F8.2 F9.1 F9.2 F10.1 F10.2
케토롤락 트로메타민 0.5 0.5 0.5 0.5
로테프레드놀 에타보네이트 0.5 0.5 0.5 0.5
틸록사폴 0.1 0.1 0.3 0.3
폴록사머
(Pluronic F127) 		　 　 　 　
포비돈
(Kollidon 30) 		0.6 0.6 0.6 0.6
소듐 CMC
(7HF PH) 		　 0.5 　 0.5
카르보머
(Carbopol 974P) 		1 　 1
글리세린 1.6 1.6 1.6 1.6
EDTA 　0.05 　0.05 　0.05 　0.05
BAK 0.005 0.005 0.005 0.005
pH 5.0 5.5 5.0 5.5 5.0 5.5 5.0 5.5
물 q.s.
25°C에서의 로테프레드놀 검정%
시간 0 101.8 102.7 106.1 101.6 95.5 102.4 100.5 100.5
시간 8 개월 99.1 100.2 99.7 94.9 99.8 99.8 96.9 99.1
시간 19 개월 104.1 100.8 93.7 100.2 99.2 101.7 100.8 100.3
25°C에서의 케토롤락 검정%
시간 0 99.2 101.9 105.6 103.7 96.0 101.7 102.5 103.4
시간 8 개월 102.2 102.6 100.8 97.9 99.3 104.9 100.1 99.4
시간 19 개월 88.8 96.3 65.9 81.6 89.4 90.8 95.8 97.8
입자 크기 (μm, D90) at 25°C
시간 0 0.41 0.41 0.35 0.42 0.40 0.40 0.33 0.41
시간 8 개월 n/a n/a 0.47 0.52 n/a n/a 0.37 0.48
25°C에서의 물리적인 외관
G: 겔; S: 현탁액 침전물
시간 0 G G S S G G S S
시간 3 개월 G G S S G G S S
카르보머 함유 제형(F2, F4, F7 및 F9)은 재현탁될 수 없는 고점도 겔을 형성시켜 균질한 조성물을 생성시켰다. 따라서, 카르보머-함유 조성물은 더 이상 추적되지 않았다.
0.1 중량%의 틸록사폴과 0.6 중량%의 폴록사머의 혼합물을 포함하는 조성물 F2 및 F3은 시간 경과에 따른 입자 크기의 증가로부터 입증되는 바와 같이 물리적으로 불안정하였다. 따라서, 이들 조성물은 추가 평가를 위해 선택되지 않았다.
계면활성제로서 0.3 중량%의 틸록사폴과 0.6 중량%의 폴록사머 및 점도 작용제로서 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(NaCMC 또는 나트륨 CMC)의 혼합물을 포함하는 조성물 F5는 시간이 지남에 따라 로테프레드놀 및 케토롤락 검정 값의 유의한 감소를 나타냈다. 따라서 이들 조성물은 추가 평가를 위해 선택되지 않았다.
폴록사머의 존재 없이 틸록사폴, 및 점도 작용제로서 포비돈과 NaCMC의 혼합물을 포함하는 조성물 F8 및 F10은 원하는 물리적 및 화학적 안정성, 재현탁성 및 낮은 점도를 달성했다. 이러한 조성물은 최적화를 위해 추가로 평가되었다.
실시예 2: 예시적인 조성물의 제조
실시예 1의 스크리닝 실험을 기반으로 하여, 로테프레드놀 화합물, 케토롤락 화합물, 틸록사폴, 포비돈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 추가 성분을 포함하는 조성물을 추가로 최적화하고 평가하였다.
포비돈, 틸록사폴, 글리세롤, EDTA를 정제수에 용해시키고, 용액을 0.2㎛ 필터를 이용하여 여과함으로써 밀링 보조제 용액을 제조하였다. 이어서, ULTRA-TURRAX를 사용한 고전단 혼합을 사용하여 로테프레드놀 에타보네이트 분말을 밀링 보조제 용액에 분산시켰다. 로테프레드놀 에타보네이트 분산액을 밀링 챔버(Dyno-Mill)로 옮긴 다음, 비드(지르코늄 옥사이드 비드)로 채웠다. 현탁액 슬러리를 특정 기간 동안 밀링하고 챔버로부터 배출시켰다. 밀링 챔버로부터의 완전한 이동을 보장하기 위해서, 현탁액 슬러리를 이동 중에 세척 매질로 희석시켰다. 밀링된 현탁 슬러리, 비드 및 세척 매질의 혼합물을 수집하고, 투석막(dialysis membrane) 및 진공 펌프를 사용하여 여과하였다. 여과 공정 동안 밀링 비드를 세척하기 위해 추가 세척 매질을 사용하였다. 현탁액 슬러리는 전형적으로는 제형 성분의 나머지와의 추가 혼합 전에 방사선 조사 살균된다. 마이크론 크기 제형의 경우에, 밀링 단계가 필요하지 않을 수 있다.
케토롤락 트로메타민을 밀링 보조 용액에 용해시켜 케토롤락 트로메타민 원액을 제조하였다. 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스를 밀링 보조 용액에 용해시켜 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 원액을 제조하였다. 벤즈알코늄 클로라이드를 케토롤락 트로메타민 원액에 첨가할 수 있습니다. 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 원액 및 케토롤락 트로메타민 원액을 0.2㎛ 필터를 통해 여과하고, 이어서, 균질해질 때까지 로테프레드놀 에타보네이트 현탁액 슬러리와 혼합하였다. pH는 0.1 M HCl/0.1 M NaOH로 조정되었다.
실시예 2에서 상기 기재된 바와 같이 제조된 특이적 예시 조성물은 이하 표 3에 요약되어 있다.
실시예 3: 사이클로덱스트린에 의한 예시 조성물의 제조
밀링 보조 조성물 중에 추가 성분으로서 사이클로덱스트린을 첨가하면서, 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는 예시적인 조성물을 상기 실시예 2에서와 같이 제조하였다. 대안적으로는, 사이클로덱스트린은 밀링 후에 로테프레드놀 에타보네이트 현탁액 슬러리에 분말로서 첨가되었다.
실시예 3에서 상기 기재된 바와 같이 제조된 특이적 예시 조성물은 이하 표 4에 요약되어 있다.
패널 I 안정성 연구를 위한 제형 조성
제형
성분, 중량% 10 A 10 B 10 C 10 D 10 E
케토롤락 트로메타민* 0.5
로테프레드놀 에타보네이트 1.0 1.0 0.5 0.5 0.5
틸록사폴 0.3
포비돈 K 30 0.6
글리세린 1.60
Na CMC 7 HF 0.50
EDTA 0.05
벤즈알코늄 클로라이드 0.005
1 M NaOH / HCl 5.5 6.0 5.5 6.0 5.0
물 q.s.
* 유리산 당량
패널 II 안정성 연구를 위한 제형 조성
제형
마이크로현탁액
살균하지 않음		 나노현탁액
g-방사선 조사, 중간
성분, w/v % F1 F2 F3 F7 F8 F9
케토롤락 트로메타민* 0.5
로테프레드놀 에타보네이트 0.5
틸록사폴 0.3
포비돈 K 30 0.6
글리세린 1.60
Na CMC 7 HF 0.50
EDTA 0.05
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 0 0.15 0.6 0 0.15 0.6
1 M NaOH / HCl 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5 5.5
물 q.s.
* 유리산 당량
실시예 4: 예시 조성물의 안정성 연구
예시 조성물의 안정성을 1개월, 3개월, 6개월, 9개월 및 11개월의 상이한 저장 시점에서 구배 고성능 액체 크로마토그래피 분석(gradient high performance liquid chromatography analysis)을 사용하여 조사하였다. 각각의 시점에서 각각의 조성물에 대하여, 각각의 활성 성분 및 관련 분해 물질의 양, pH, 오스몰 농도(osmolality), 입자 크기 분포, 및 점도를 측정하였다.
케토롤락 트로메타민(KT)은 모든 조성물에서 안정성을 나타냈다. 로테프레드놀 에타보네이트(LE)의 분해는 pH 의존성을 나타냈고, 그에 따라서, pH는 로테프레드놀 에타보네이트 안정성을 위해 최적화되었다.
표 3에 나타낸 조성물에 대한 패널 I 안정성 연구의 결과가 표 5에 요약되어 있다. 현탁액 슬러리는 패널 1 제형의 제조에서 방사선 조사 살균되지 않았다.
이하 표 5 및 표 6에서, 용어 "RS"는 "관련 물질(related substance)"을 의미하며; "LOQ"는 "정량화의 한계(Limit of Quantification)"를 의미하고; "RRT"는 "상대적인 체류 시간(relative retention time)"을 의미하고; "LR"은 "관련된 로테프레드놀 에타보네이트"를 의미한다.
25℃에서 11 개월 동안의 패널 I 제형 안정성 데이터
파라미터 t 0 25 °C / 60　% RH
시간, 개월
0 3 6 9 11
패널 I, 10 A
검정, % 로테프레드놀 에타보네이트 95.37 95.30 93.91 90.12 91.98
케토롤락 트로메타민 101.06 100.76 99.56 98.10 97.23
RS, %
(LOQ 0.05%) 		전체 LE 불순물 < LOQ 1.15 1.79 2.54 3.74
개별적인 LE 불순물≥　0.1　% < LOQ RRT 0.46:
1.15		 RRT 0.46:
1.79		 RRT 0.46:
2.54		 LR 1:
1.09
LR 2:
2.54
LR 3:
0.11
전체 KT 불순물 < LOQ < LOQ < LOQ 3.08 < LOQ
개별적인 KT 불순물 ≥　0.1　% < LOQ < LOQ < LOQ RRT 0.83:
3.08		 < LOQ
pH 5.31 5.38 5.34 5.12 5.14
오스몰 농도, mOsmol/kg 297 295 297 300 299
점도, mPa·s 또는 cps 2.74 4.8 3.1 4.8 4.3
입자 크기, μm D 10 0.07 0.07 0.08 0.06 0.07
D 50 0.12 0.12 0.12 0.13 0.14
D 90 0.21 0.20 0.18 0.26 0.37
물리적인 외관 백색, 침전물 투명, 침전물 투명, 침전물 투명, 침전물 투명, 침전물
재-분산성,
역전 시간 		< 10 < 10 < 20 < 10 < 10
패널 I, 10 B
로테프레드놀의 분해가 허용 가능한 수준 내에서 예상되는 바와 같이 제형에서 발생하였다. 케토롤락의 최소 분해는 이러한 제형에서 달성되었으며, pH, 오스몰 농도, 점도 및 입자 크기와 같은 다른 모든 시험 파라미터도 안정성 연구 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되었다.
표 4에 나타낸 조성물에 대한 가속 조건(40℃)에서의 패널 II 안정성 연구 결과가 표 6에 요약되어 있다. 패널 2 제형 F7, F8 및 F9의 현탁 슬러리는 방사선 조사 살균되었다.
40℃에서 1 개월 동안의 패널 II 제형 안정성 데이터
파라미터 t 0 40 °C / 25　% RH
시간, 개월
0 1
패널 II, F1
검정, % 로테프레드놀 에타보네이트 100.10 99.76
케토롤락 트로메타민 98.59 99.63
RS, %
(LOQ 0.05%) 		전체 LE 불순물 < LOQ 1.35
개별적인 LE 불순물≥　0.1 % < LOQ LR 1: 0.16
LR 2: 1.19
전체 KT 불순물 < LOQ < LOQ
개별적인 KT 불순물 ≥　0.1 % < LOQ < LOQ
pH 5.5 5.5
오스몰 농도, mOsmol/kg 275 274
점도, mPa·s 또는 cps 2.9 2.2
표면 장략, mN/m 38.04 38.01
제타 전위, mV -30.8 - 23.4
입자 크기, μm D 10 2.21 2.07
D 50 4.56 4.56
D 90 9.14 9.99
물리적인 외관 균질, 백색 백색 침전물
재-분산성, 역전 시간 n.a. 15 - 20
패널 II, F2
검정, % 로테프레드놀 에타보네이트 100.99 99.58
케토롤락 트로메타민 98.50 99.05
RS, %
(LOQ 0.05%) 		전체 LE 불순물 < LOQ 1.41
개별적인 LE 불순물≥　0.1　% < LOQ LR 1: 0.15
LR 2: 1.26
전체 KT 불순물 < LOQ < LOQ
개별적인 KT 불순물 ≥　0.1　% < LOQ < LOQ
pH 5.5 5.5
오스몰 농도, mOsmol/kg 276 276
점도, mPa·s 또는 cps 2.1 1.7
표면 장략, mN/m 38.23 37.67
제타 전위, mV - 25.5 - 19.1
입자 크기, μm D 10 1.99 2.19
D 50 4.47 4.93
D 90 10.27 11.70
물리적인 외관 균질, 백색 백색 침전물
재-분산성, 역전 시간 n.a. 15 - 20
패널 II, F3
검정, % 로테프레드놀 에타보네이트 100.74 99.61
케토롤락 트로메타민 98.11 98.70
RS, %
(LOQ 0.05%) 		전체 LE 불순물 < LOQ 2.24
개별적인 LE 불순물≥　0.1 % < LOQ LR 1: 0.13
LR 2: 2.11
전체 KT 불순물 < LOQ < LOQ
개별적인 KT 불순물 ≥　0.1 % < LOQ < LOQ
pH 5.5 5.4
오스몰 농도, mOsmol/kg 283 284
점도, mPa·s 또는 cps 2.9 2.5
표면 장략, mN/m 38.04 38.28
제타 전위, mV - 23.4 - 25.3
입자 크기, μm D 10 2.24 2.10
D 50 4.92 4.62
D 90 10.35 9.90
물리적인 외관 균질, 백색 백색 침전물
재-분산성, 역전 시간 n.a. 15 - 20
패널 II, F7
검정, % 로테프레드놀 에타보네이트 98.28 97.77
케토롤락 트로메타민 98.82 98.33
RS, %
(LOQ 0.05%) 		전체 LE
불순물 		0.93 2.61
개별적인 LE 불순물≥　0.1 % LR 1: 0.13
LR 2: 0.49
LR 3: 0.32		 LR 1: 0.32
LR 2: 2.02
LR 3: 0.26
전체 KT 불순물 < LOQ < LOQ
개별적인 KT 불순물 ≥　0.1 % < LOQ < LOQ
pH 5.5 5.5
오스몰 농도, mOsmol/kg 284 292
점도, mPa·s 또는 cps 4.1 4.2
표면 장략, mN/m 38.18 38.07
제타 전위, mV - 26.7 - 25.3
입자 크기, μm D 10 0.07 0.07
D 50 0.16 0.17
D 90 1.66 2.00
물리적인 외관 백색 백색 침전물
재-분산성, 역전 시간 5 - 10 5 - 10
패널 II, F8
검정, % 로테프레드놀 에타보네이트 98.65 97.86
케토롤락 트로메타민 99.36 99.20
RS, %
(LOQ 0.05%) 		전체 LE 불순물 0.97 2.34
개별적인 LE 불순물≥　0.1 % LR 1: 0.15
LR 2: 0.49
LR 3: 0.33		 LR 1: 0.34
LR 2: 1.74
LR 3: 0.26
전체 KT 불순물 < LOQ < LOQ
개별적인 KT 불순물 ≥　0.1 % < LOQ < LOQ
pH 5.5 5.5
오스몰 농도, mOsmol/kg 294 294
점도, mPa·s 또는 cps 4.4 1.3
표면 장략, mN/m 37.95 37.59
제타 전위, mV - 24.7 - 19.8
입자 크기, μm D 10 0.07 0.07
D 50 0.16 0.16
D 90 1.05 1.67
물리적인 외관 백색 백색 침전물
재-분산성, 역전 시간 5 - 10 5 - 10
패널 II, F9
검정, % 로테프레드놀 에타보네이트 99.00 98.91
케토롤락 트로메타민 98.81 99.08
RS, %
(LOQ 0.05%) 		전체 LE 불순물 0.94 2.21
개별적인 LE 불순물≥　0.1 % LR 1: 0.14
LR 2: 0.49
LR 3: 0.31		 LR 1: 0.32
LR 2: 1.61
LR 3: 0.29
전체 KT 불순물 < LOQ < LOQ
개별적인 KT 불순물 ≥　0.1 % < LOQ < LOQ
pH 5.5 5.5
오스몰 농도, mOsmol/kg 310 309
점도, mPa·s 또는 cps 4.2 4.8
표면 장략, mN/m 37.42 38.39
제타 전위, mV - 23.6 - 23.5
입자 크기, μm D 10 0.07 0.07
D 50 0.16 0.17
D 90 1.13 2.52
물리적인 외관 백색 백색 침전물
재-분산성, 역전 시간 5 - 10 5 - 10
패널 1 연구의 결과와 유사하게, 로테프레드놀의 분해가 예상된 바와 같이 제형에서 발생하였다. 케토롤락의 최소 분해는 이러한 제형에서 달성되었으며, pH, 오스몰 농도, 점도, 표면 장력, 제타 전위 및 입자 크기와 같은 다른 모든 시험 파라미터가 안정성 연구 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되었다.
케토롤락의 분해는 이 제제에서 달성되었으며 pH, 오스몰 농도, 점도, 표면 장력, 제타 전위 및 입자 크기와 같은 기타 모든 테스트 매개변수는 안정성 연구 전반에 걸쳐 안정적으로 유지되었습니다.
실시예 5: 첨가제로서의 키토산의 조사
키토산은 본원에서 개시된 조성물의 예시적인 구체예에서 첨가제로서 조사되었다. 이러한 실시예의 조성물은 이하 성분들을 포함하였다.
키토산 함유 조성물의 성분
성분, w/v % EY-05 BTV300 C19
케토롤락 트로메타민 0.4
틸록사폴 0.3
키토산 0.025
PVP K30 0.6
NaEDTA 0.05
글리세린 2.0
2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 0.6
NaCMC 7 LF PH 0.5
벤즈알코늄 클로라이드 0.012
소듐 하이드록사이드로 조정된 pH 5.5
수용액에서 키토산은 양으로 하전되고, 케토롤락 화합물, NaCMC 및 NaEDTA는 음으로 하전되는 점을 고려하면, 키토산은 불용성 염 착물의 형성으로 인해서 이들 성분 중 하나 이상과 불용성 침전물을 형성할 수 있다는 가설이 세워졌다. 본 예시적인 구체예에서는, 로테프레드놀 에타보네이트가 배제되어 제조 동안 형성된 잠재적인 침전물의 가시성을 보장하였다.
두 가지 독특한 접근 방식이 조사되었다. 첫 번째 실험에서, 완전히 용해된 키토산의 용액을 NaCMC 및 NaEDTA의 투명한 무색 용액에 첨가하여 백색 응집 침전물의 형성을 초래하였고; 용액은 4.1의 pH를 지녔다. 키토산은 pH 4에서 완전히 가용성이어서, NaCMC 및/또는 NaEDTA와의 키토산의 비상용성을 암시했다. 두 번째 실험에서, 완전히 용해된 키토산의 용액을 pH 5.1을 갖는 글리세린, 틸록사폴, PVP, HP-b-사이클로덱스트린, 및 케토롤락 트로메타민의 투명한 무색 용액에 첨가하엿다. 두 용액의 첨가 시에, 백색 응집물이 즉시 형성되고, pH 3.8의 용액이 생성되었다. 백색 응집물을 함유하는 pH 3.8 용액의 pH를 pH 5.5의 최종 제형으로 조정하면, 백색 응집물이 지속된다. 케토롤락 트로메타민을 제외하면서 제조를 반복하면, 침전물이 형성되지 않는다. 더욱이, 키토산은 pH 3.8에서 완전히 가용성이다. 따라서 관찰된 백색 침전물은 키토산/케토롤락 트로메타민 불용성 복합체이다. 침전물 형성은 케토롤락의 생체이용률과 케토롤락 투여의 정확성을 감소시키며, 이는 그러한 조성물에서의 키토산의 비상용성을 강조한다.
실시예 6: 키토산 함유 겔 조성물과의 비교 연구
케토롤락 트로메타민 및 로테프레드놀 에타보네이트의 키토산 함유 조성물, 구체적으로는 표 6의 조성물 7 및 8을 US2013/0217657A1에 개시된 방법을 사용하여 제조하였다. 조성물들은 이하 성분들을 포함하였다.
비교 조성물 7 및 8의 성분
성분, w/v % 조성물 7 조성물 8
케토롤락 트로메타민 0.4 0.2
로테프레드놀 에타보네이트 0.5 0.5
폴록사머 407 0.2
키토산 0.025
폴리카르보필 0.95
소듐 에데테이트 0.1
NaCl 0.35
만니톨 1.0
벤즈알코늄 클로라이드 0.003
HCl 2N 1.5
소듐 하이드록사이드로 조정된 pH 6.8
조성물 7 및 8을 폴리카르보필, 소듐 클로라이드, 및 소듐 에데테이트를 물 중에서 조합하고 0.5 시간 동안 교반시킴으로써 제조하였다. 조성물을 121℃에서 45 분 동안 오토클레이브(autoclave) 처리하고, 실온으로 냉각시켜 백색의 불투명한 현탁액을 생성시켰다. 키토산의 수용액을 염산을 사용하여 제조하고, 폴리카르보필 현탁액에 첨가하여 자유롭게 흐르는 백색의 불투명한 현탁액을 생성시켰다. 만니톨, 폴록사머 407, 및 케토롤락 트로메타민을 물에 용해시켜 투명한 무색 용액을 형성시키고, 로테프레드놀 에타보네이트를 건조한 입자 첨가에 의해서 용액에 첨가하여 백색 현탁액을 형성시켰다. 만니톨, 폴록사머 407, 케토롤락 트로메타민, 및 로테프레드놀 에타보네이트 현탁액을 폴리카르보필, 소듐 클로라이드, 소듐 에데테이트, 키토산 현탁액에 첨가하고, pH를 6.8로 조정하여 최종 제형을 형성시켰다. 최종 제형은, Brookfield 점도계에 의해서 측정하는 경우, 7921 mPa·s 또는 cps의 점도를 갖는 백색의 잘 섞인 겔이었다.
로테프레드놀 에타보네이트가 조성물 7 및 8에 고체 분산체로 존재했기 때문에, 상기 실시예 5에서 관찰된 바와 같이 키토산 및 케토롤락 트로메타민이 불용성 침전물을 형성시켰는지 여부를 시각적으로 관찰하는 것은 불가능했다. 가설을 조사하기 위해서, 로테프레드놀 에타보네이트를 배제하고 상기 기재된 바와 같이 조성물 7 및 8을 제조하였다. 첫 번째 실험에서는, 키토산을 만니톨 및 폴록사머 407의 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 두 번째 실험에서는, 키토산을 만니톨, 폴록사머 407, 및 케토롤락 트로메타민의 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 만니톨 및 폴록사머 407의 투명한 무색 용액에의 키토산의 첨가 시에, pH 3.9의 투명한 무색 용액이 형성되었다. 반면에, 키토산을 만니톨, 폴록사머 407, 및 케토롤락 트로메타민의 투명한 무색 용액에 첨가하면, pH 4.7(조성물 7, 높은 케토롤락 농도) 및 pH 4.6(조성물 8, 낮은 케토롤락 농도)의 백색 현탁액이 형성되었다. 이어서, 조성물 7 및 8의 pH를 6.8로 조정하여 최종 제형을 형성시켰다. 두 조성물 모두는 키토산/케토롤락 염 복합체로부터 유래되는 백색 응집물을 함유한다. 따라서, 두 조성물 7 및 8 모두는 케토롤락 화합물을 본질적으로 용해된 형태로 포함하지 않는다.
항목 목록
다른 것들 중에서도, 이하 번호 부여된 항목들의 목록은 본 발명에 의해서 포함되는 특이적 구체예이다:
1. 치료 유효량의 케토롤락 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함하는 안과적 투여용 수성 액체 조성물로서, 케토롤락 화합물이 본질적으로 용해된 형태로 존재하고; 코르티코스테로이드가 현탁된 입자의 형태로 존재하고; 조성물이 약 6.5 또는 그 미만의 산성 pH를 나타내고; 수성 액체 조성물의 점도가 약 1 내지 약 60 센티포이즈(cps) 또는 밀리파스칼-초(mPa·s)의 범위에 있는, 수성 액체 조성물.
2. 항목 1에 있어서, 코르티코스테로이드가 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 베타메타손(betamethasone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 트리암시놀론(triamcinolone), 레멕솔론(remexolone), 로테프레드놀(loteprednol), 및 클로베타솔(clobetasol), 또는 이들의 어떠한 염, 에스테르, 아세토나이드 또는 그 밖의 가수분해성 전구약물로부터 선택되는, 조성물.
3. 항목 1에 있어서, 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 베타메타손, 디플루프레드네이트, 트리암시놀론, 레멕솔론, 로테프레드놀, 및 클로베타솔, 또는 이들의 어떠한 염, 에스테르, 똔느 아세토나이드로부터 선택되는, 조성물.
4. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 한 항목에 있어서, 본질적으로 완충 시스템을 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 완충 시스템을 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 완충 시스템을 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
5. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 한 항목에 있어서, 본질적으로 소듐 클로라이드를 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 소듐 클로라이드를 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 소듐 클로라이드를 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, 약 5-6의 pH를 갖는 조성물.
7. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 한 항목에 있어서, 센티미터당 약 20 내지 70 다인(dyn/cm) 또는 미터당 약 0.020 내지 0.070 뉴턴(N/m)의 범위의 표면 장력, 약 +/-10 내지 +/-40 밀리볼트(mV)의 범위의 제타 전위(zeta potential)를 나타내는 것을 추가로 특징으로 하는, 조성물.
8. 항목 1 내지 항목 7 중 어느 한 항목에 있어서, 케토롤락 화합물이 케토롤락 트로메타민인, 조성물.
9. 항목 8에 있어서, 조성물 중의 케토롤락 트로메타민의 농도가 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%, 및 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량%인, 조성물.
10. 항목 1 내지 항목 9 중 어느 한 항목에 있어서, 코르티코스테로이드가 로테프레드놀 화합물, 및 바람직하게는 로테프레드놀 에타보네이트인, 조성물.
11. 항목 10에 있어서, 조성물 중의 로테프레드놀 에타보네이트의 농도가 약 0.1 중량% 내지 약 1.2 중량%, 및 바람직하게는 약 0.5 중량% 또는 약 1.0 중량%인, 조성물.
12. 항목 1 내지 항목 11 중 어느 한 항목에 있어서,
(a) 폴리머 점도-향상제;
(b) 비-이온성 계면활성제; 및/또는
(c) 저분자량 폴리올을 추가로 포함하고,
저분자량 폴리올이 하나 초과의 하이드록실(-OH) 기를 함유하고 분자량 약 45 g/mol 내지 약 450 g/mol을 갖는 유기 화합물을 의미하는, 조성물.
13. 항목 12에 있어서, 폴리머 점도-향상제가 비-이온성의 수용성 폴리머이고, 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로부터 선택되는, 조성물.
14. 항목 12 및 항목 13 중 어느 한 항목에 있어서, 폴리머 점도-향상제가 폴리비닐피롤리돈인, 조성물.
15. 항목 13 내지 항목 14 중 어느 한 항목에 있어서, 폴리비닐피롤리돈에 대한 케토롤락 트로메타민의 중량 비율이 약 1:10 내지 약 5:1, 및 바람직하게는 약 1:3 내지 약 2:1인, 조성물.
16. 항목 12에 있어서, 비-이온성 계면활성제가 틸록사폴이며; 조성물 중의 틸록사폴의 농도가 약 0.1 중량% 내지 약 1.2 중량%, 및 바람직하게는 약 0.2 중량% 초과 내지 약 1.0 중량% 미만인, 조성물.
17. 항목 12에 있어서, 저분자량 폴리올이 글리세롤이고; 조성물 중의 글리세롤의 농도가 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%인, 조성물.
18. 항목 12 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, 추가의 폴리머 점도-향상제를 포함하고, 상기 추가의 폴리머 점도-향상제가 음이온성 탄수화물, 바람직하게는 히알루론산, 젤란 검, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 이들의 어떠한 염으로부터 선택되는, 조성물.
19. 항목 18에 있어서, 음이온성 탄수화물이 적어도 부분적으로 중화된 카르복시메틸 셀룰로오스인, 조성물.
20. 항목 18 내지 항목 19 중 어느 한 항목에 있어서, 카르복시메틸 셀룰로오스가 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스이고, 폴리비닐피롤리돈에 대한 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량 비율이 약 1:10 내지 약 5:1, 및 바람직하게는 약 1:2 내지 약 2:1인, 조성물.
21. 항목 1 내지 항목 20 중 어느 한 항목에 있어서, 본질적으로 폴록사머를 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 폴록사머를 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 폴록사머를 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
22. 항목 8 내지 항목 21 중 어느 한 항목에 있어서, 사이클로덱스트린, 바람직하게는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 추가로 포함하고; 케토롤락 트로메타민에 대한 사이클로덱스트린의 몰 비율이 약 1:85 내지 약 6:1, 및 바람직하게는 약 1:25 내지 약 1:2인, 조성물.
23. 항목 1 내지 항목 22 중 어느 한 항목에 있어서, 바람직하게는, 약 0.1 중량% 또는 그 미만의 농도로, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 추가로 포함하는, 조성물.
24. 항목 1 내지 항목 23 중 어느 한 항목에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는, 조성물.
25. 항목 23 내지 항목 24 중 어느 한 항목에 있어서, 카르복시메틸 셀룰로오스가 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스이고, 조성물이 본질적으로는,
(a) 케토롤락 트로메타민, 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량%;
(b) 코르티코스테로이드;
(c) 틸록사폴, 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%;
(d) 폴리비닐피롤리돈, 바람직하게는 약 0.4 중량% 내지 약 0.8 중량%;
(e) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 바람직하게는 약 0.4 중량% 내지 약 0.8 중량%;
(f) 글리세롤, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%;
(g) EDTA, 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%;
(h) 벤조알코늄 클로라이드, 바람직하게는 약 0.005 중량% 내지 약 0.02 중량%;
(i) 물: 및 임의로
(k) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 0.8 중량%,
및/또는 pH를 조정하기 위한 산 또는 염기로 구성되고,
조성물의 pH가 약 5-6인, 조성물.
26. 항목 1 내지 항목 25 중 어느 한 항목에 있어서, 현탁된 입자가 약 20㎛ 미만의 D90을 갖는, 조성물.
27. 항목 1 내지 항목 26 중 어느 한 항목에 있어서, 현탁된 입자가 약 3㎛ 미만의 D90을 갖는, 조성물.
28. 항목 1 내지 항목 27 중 어느 한 항목에 있어서, 현탁된 입자가 약 1㎛ 미만의 D50을 갖는, 조성물.
29. 항목 1 내지 항목 28 중 어느 한 항목에 있어서, 본질적으로 가교된 카르복시 함유 폴리머를 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 가교된 카르복시 함유 폴리머를 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 가교된 카르복시 함유 폴리머를 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
30. 항목 1 내지 항목 29 중 어느 한 항목에 있어서, 본질적으로 키토산을 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 키토산을 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 키토산을 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
31. 항목 1 내지 항목 30 중 어느 한 항목에 있어서, 눈 염증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 조성물.
32. 항목 31에 있어서, 눈 염증이 백내장 수술과 연관되거나, 그에 후속하여 발생하는, 조성물.
33. 항목 31에 있어서, 눈 염증이 계절성 알레르기성 결막염과 연관되는, 조성물.
34. 항목 31 내지 항목 33 중 어느 한 항목에 있어서, 사용이 일일 1회, 일일 2회 또는 일일 3회의 조성물의 안과적 투여를 포함하는, 조성물.
35. 대상체에서 눈 염증을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 있어서, 항목 1 내지 항목 34 중 어느 한 항목의 조성물을 상기 대상체의 눈에 국소 투여함을 포함하는, 방법.
36. 항목 35에 있어서, 대상체가 백내장 수술을 받은, 방법.
37. 항목 35에 있어서, 눈 염증이 계절성 알레르기성 결막염과 연관되는, 방법.
38. 항목 35에 있어서, 투여가 일일 1회, 일일 2회 또는 일일 3회 수행되는, 방법.
39. 눈 염증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조를 위한 항목 1 내지 항목 34 중 어느 한 항목의 조성물의 용도.
40. 항목 39에 있어서, 눈 염증이 백내장 수술과 연관되거나, 그에 후속하여 발생하는, 용도.
41. 항목 39에 있어서, 눈 염증이 계절성 알레르기성 결막염과 연관되는, 용도.
42. 항목 39 내지 항목 41 중 어느 한 항목에 있어서, 일일 1회, 일일 2회 또는 일일 3회의 조성물의 안과적 투여를 포함하는, 용도.

Claims (41)

  1. 치료 유효량의 케토롤락 화합물(ketorolac compound) 및 코르티코스테로이드를 포함하는 안과적 투여용 수성 액체 조성물로서, 케토롤락 화합물이 본질적으로 용해된 형태로 존재하고; 코르티코스테로이드가 현탁된 입자의 형태로 존재하고; 조성물이 약 6.5 또는 그 미만의 산성 pH를 나타내고; 수성 액체 조성물의 점도가 약 1 내지 약 60 센티포이즈(cps) 또는 밀리파스칼-초(mPa·s)의 범위에 있는, 수성 액체 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    코르티코스테로이드가 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 베타메타손(betamethasone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 트리암시놀론(triamcinolone), 레멕솔론(remexolone), 로테프레드놀(loteprednol), 및 클로베타솔(clobetasol), 또는 이들의 어떠한 염, 에스테르, 아세토나이드 또는 그 밖의 가수분해성 전구약물로부터 선택되는, 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    본질적으로 완충 시스템을 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 완충 시스템을 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 완충 시스템을 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    본질적으로 소듐 클로라이드를 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 소듐 클로라이드를 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 소듐 클로라이드를 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 5-6의 pH를 갖는 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 센티미터당 약 20 내지 70 다인(dyn/cm) 또는 미터당 약 0.020 내지 0.070 뉴턴(N/m)의 범위의 표면 장력, 약 +/-10 내지 +/-40 밀리볼트(mV)의 범위의 제타 전위(zeta potential)를 나타내는 것을 추가로 특징으로 하는, 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
    케토롤락 화합물이 케토롤락 트로메타민(ketorolac tromethamine)인, 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    조성물 중의 케토롤락 트로메타민의 농도가 약 0.2 중량% 내지 약 1.0 중량%, 및 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량%인, 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    코르티코스테로이드가 로테프레드놀 화합물, 및 바람직하게는 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate)인, 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    조성물 중의 로테프레드놀 에타보네이트의 농도가 약 0.1 중량% 내지 약 1.2 중량%, 및 바람직하게는 약 0.5 중량% 또는 약 1.0 중량%인, 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 폴리머 점도-향상제;
    (b) 비-이온성 계면활성제; 및/또는
    (c) 저분자량 폴리올을 추가로 포함하고,
    저분자량 폴리올이 하나 초과의 하이드록실(-OH) 기를 함유하고 분자량 약 45 g/mol 내지 약 450 g/mol을 갖는 유기 화합물을 의미하는, 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    폴리머 점도-향상제가 비-이온성의 수용성 폴리머이고, 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제 11항 또는 제 12항에 있어서,
    폴리머 점도-향상제가 폴리비닐피롤리돈인, 조성물.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서,
    폴리비닐피롤리돈에 대한 케토롤락 트로메타민의 중량 비율이 약 1:10 내지 약 5:1, 및 바람직하게는 약 1:3 내지 약 2:1인, 조성물.
  15. 제 11항에 있어서,
    비-이온성 계면활성제가 틸록사폴이며; 조성물 중의 틸록사폴의 농도가 약 0.1 중량% 내지 약 1.2 중량%, 및 바람직하게는 약 0.2 중량% 초과 내지 약 1.0 중량% 미만인, 조성물.
  16. 제 11항에 있어서,
    저분자량 폴리올이 글리세롤이고; 조성물 중의 글리세롤의 농도가 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%인, 조성물.
  17. 제 11항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가의 폴리머 점도-향상제를 포함하고, 상기 추가의 폴리머 점도-향상제가 음이온성 탄수화물, 바람직하게는 히알루론산, 젤란 검(gellan gum), 또는 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 이들의 어떠한 염으로부터 선택되는, 조성물.
  18. 제 17항에 있어서,
    음이온성 탄수화물이 적어도 부분적으로 중화된 카르복시메틸 셀룰로오스인, 조성물.
  19. 제 17항 또는 제 18항에 있어서,
    카르복시메틸 셀룰로오스가 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스이고, 폴리비닐피롤리돈에 대한 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 중량 비율이 약 1:10 내지 약 5:1, 및 바람직하게는 약 1:2 내지 약 2:1인, 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서,
    본질적으로 폴록사머(poloxamer)를 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 폴록사머를 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 폴록사머를 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
  21. 제 7항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    사이클로덱스트린, 바람직하게는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 추가로 포함하고; 케토롤락 트로메타민에 대한 사이클로덱스트린의 몰 비율이 약 1:85 내지 약 6:1, 및 바람직하게는 약 1:25 내지 약 1:2인, 조성물.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는, 약 0.1 중량% 또는 그 미만의 농도로, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 추가로 포함하는, 조성물.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는, 조성물.
  24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서,
    카르복시메틸 셀룰로오스가 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스이고, 조성물이 본질적으로는,
    (a) 케토롤락 트로메타민, 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 0.6 중량%;
    (b) 코르티코스테로이드;
    (c) 틸록사폴(tyloxapol), 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%;
    (d) 폴리비닐피롤리돈, 바람직하게는 약 0.4 중량% 내지 약 0.8 중량%;
    (e) 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 바람직하게는 약 0.4 중량% 내지 약 0.8 중량%;
    (f) 글리세롤, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2.5 중량%;
    (g) EDTA, 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%;
    (h) 벤조알코늄 클로라이드, 바람직하게는 약 0.005 중량% 내지 약 0.02 중량%;
    (i) 물: 및 임의로
    (k) 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 0.8 중량%,
    및/또는 pH를 조정하기 위한 산 또는 염기로 구성되고,
    조성물의 pH가 약 5-6인, 조성물.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
    현탁된 입자가 약 20㎛ 미만의 D90을 갖는, 조성물.
  26. 제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서,
    현탁된 입자가 약 3㎛ 미만의 D90을 갖는, 조성물.
  27. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
    현탁된 입자가 약 1㎛ 미만의 D50을 갖는, 조성물.
  28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    본질적으로 가교된 카르복시 함유 폴리머를 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 가교된 카르복시 함유 폴리머를 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 가교된 카르복시 함유 폴리머를 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
  29. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 한 항에 있어서,
    본질적으로 키토산을 함유하지 않으며, 본질적으로 함유하지 않는다는 것이, 제로(0) 중량%의 키토산을 포함한, 작용성 양 미만, 전형적으로는 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 또는 심지어 0.01 중량% 미만의 키토산을 포함하는 조성물을 의미하는, 조성물.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
    눈 염증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 조성물.
  31. 제 30항에 있어서,
    눈 염증이 백내장 수술(cataract surgery)과 연관되거나, 그에 후속하여 발생하는, 조성물.
  32. 제 30항에 있어서,
    눈 염증이 계절성 알레르기성 결막염(seasonal allergic conjunctivitis)과 연관되는, 조성물.
  33. 제 30항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 있어서,
    사용이 일일 1회, 일일 2회 또는 일일 3회의 조성물의 안과적 투여를 포함하는, 조성물.
  34. 대상체에서 눈 염증을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 있어서, 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항의 조성물을 상기 대상체의 눈에 국소 투여함을 포함하는, 방법.
  35. 제 34항에 있어서,
    대상체가 백내장 수술을 받은, 방법.
  36. 제 34항에 있어서,
    눈 염증이 계절성 알레르기성 결막염과 연관되는, 방법.
  37. 제 34항에 있어서,
    투여가 일일 1회, 일일 2회 또는 일일 3회 수행되는, 방법.
  38. 눈 염증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조를 위한 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  39. 제 38항에 있어서,
    눈 염증이 백내장 수술과 연관되거나, 그에 후속하여 발생하는, 용도.
  40. 제 38항에 있어서,
    눈 염증이 계절성 알레르기성 결막염과 연관되는, 용도.
  41. 제 38항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서,
    일일 1회, 일일 2회 또는 일일 3회의 조성물의 안과적 투여를 포함하는, 용도.
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