CN116528903A - 眼用组合物 - Google Patents

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张金明
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American Biotech Co ltd
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Abstract

本发明提供一种眼部给药的水溶液组合物，该组合物包含具疗效量的一种酮咯酸化合物与一种皮质类固醇，其中该酮咯酸化合物基本上呈现溶解态；其中该皮质类固醇呈现为悬浮颗粒态；且其中该组合物表现的酸性范围约6.5或更低。本发明进一步提供本专利申请书所揭露的多种组合物用于预防或治疗眼睛发炎，并且提供可预防或治疗受试者眼睛发炎的方法。

Description

眼用组合物
技术领域
本申请案主张2021年2月11日申请的国际申请案第PCT/US2021/017519号的优先权及权益，该案的内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
市面上销售含非类固醇抗发炎药(NSAID)酮咯酸氨丁三醇(ketorolactromethamine)的各种眼用组合物能治疗白内障手术后发生过敏与发炎所引起的眼睛刺激。同样地，市面上销售含皮质类固醇药物的各种眼用组合物能治疗因发炎、受伤、或外科手术而引起的特定眼睛病况。部分病患使用这两类药物来治疗刺激和发炎症状。对病患而言，将两类活性成分结合到一种稳定组合物中而施用会更加方便，而且也会提高病患的配合度。然而，目前已知将两类活性成分结合到单一组合物中颇具挑战性因为通常有化学互克性、稳定性、安全性、与/或效用会有负面影响，而且也不能预测结果。
US2013/0217657A1揭露用于局部眼部施用的组合物，该等组合物包括于可流动黏膜黏附聚合物中之类固醇消炎剂与非类固醇消炎剂的水性混合物，用于治疗眼睛发炎及发炎性病况。该等组合物具有范围为约1,000至约30,000厘泊(cps)或毫帕-秒(mPa·s)的黏度，且在接触眼睛的泪液之后在眼睛中胶凝化且因此保留在原位达延长的时间段，从而提供眼用药剂的持续释放。本发明着重实质上低于约1,000cps或mPa·s的黏度，阻碍了在接触眼泪之后胶凝化及减少眼部滞留的能力。然而，高黏度组合物可能会造成不想要的视觉障碍，该等视觉障碍包括光学像差，例如使患者视力变得模糊不清，且可能会阻止存在于该组合物中的固体的均匀悬浮与/或再悬浮，从而导致不精确的剂量。此外，US2013/0217657A1的特定组合物的制备揭示了酮咯酸氨丁三醇及几丁聚醣的不溶性沉淀物的形成，该等物质可降低该等高黏度组合物中酮咯酸氨丁三醇的生物可用度及酮咯酸氨丁三醇剂量的精确度。
因此，本发明的一目的为提供包含酮咯酸化合物及皮质类固醇的组合物，该等组合物可在室温下以化学方式及以物理方式稳定储存。该等组合物具有低黏度及以基本上溶解态存在的酮咯酸化合物。本发明的另外目的将在以下对本发明、实施例及申请专利范围的描述的基础上清楚可见。
发明内容
首先，本发明和用于眼部给药的一种水溶液组合物相关，该组合物包含具治疗功效剂量的一种酮咯酸化合物与一种皮质类固醇，其中该酮咯酸化合物基本上呈现可溶解型态；其中该皮质类固醇呈现悬浮颗粒；其中该组合物的酸性pH值约为6.5或更低。
其次，本发明提供本专利说明书所揭露的各类组合物用于预防或治疗眼睛发炎。
更进一步而言，本发明提供预防或治疗受试者眼睛发炎的多种方法，该些方法包含对该受试者眼睛执行外部施用本专利说明书所揭露的该些组合物的任一种。
【实施方式】
独立权利要求书的专利目标会解释本专利申请的目的。附属权利要求书与随后的说明会描述较佳实施例。
[定义]
以下介绍本说明书与权利要求书所使用的词汇的定义。除非语意要求不同的意义，否则应使用该些定义以判定个别词语的含意。
术语「一个」或「一种」不排除复数个，也就是说，除非语意清楚地另外显示或要求，否则单一型态「一个」、「一种」与「该」应理解为包括复数对象。换言之，除非另有明确说明、或引用的语意明显隐含相反的意思，否则本发明全文提及单一特性或限制应包括该对应复数特性或限制而且反之亦然。因此，除非另行定义，否则术语「一个」、「一种」与「该」和「至少一个」或「一或多个」的含意相同。例如，当提及「一种成分」包括多种成分的混合物等。
术语「约」或「大约」能弥补制药业允许、以及药品所内含的变异，例如因为制造变动与/或时间导致产品降解所造成的含量差异。该术语允许实际药物中的任何变动会考虑受评估产品在受试者的生物特性等同于要求保护产品的列举优点。
术语「活性剂」、「治疗剂」、「活性药物成分(API)」、「有效成分」、「药物」、「生物活性剂」使用上表示相同含意而且是指一种化合物、或多种化合物的组合，可发挥药物活性以抵挡不希望发生的病况。
术语「组合物」指的是任何型态的组合物，多种特定成分可选择连同任何进一步成分而纳入该组合物中。
术语「化合物」指的是一种化学物质，而该化学物质表示以基本上具备相同化学结构与特性的多个分子所组成的一种材料。如果是一种小分子化合物时，该些分子通常与其原子组合物以及结构型式相同。如果是一种大分子或高分子化合物时，该化合物的分子为高度相似，但并非全部必定相同。
术语「包含」与类似语意应以开放与涵盖的方式解释为「包括但不限定」。
术语「皮质类固醇」指的是由脊椎动物肾上腺皮质所产生的一种类固醇激素以及是该些类固醇激素的合成类似物。该词汇也包括该皮质类固醇的盐、酯、丙酮化合物、或其它可水解的药物前体。皮质类固醇包括能降低发炎或减少免疫系统活动的药物。
术语「基本上」、「将近」、「大概」、「大体上」等和一种属性或数值相关，而该属性或数值包括精确属性或准确数值、以及通常认为会落在正常范围或该技术所关切的容忍变化量以内的任何属性或数值。例如，「基本上不含水」表示不将水特意包括在一种组合物中，但不排除会有残余水分存在。
术语「基本上组成」指的是除了所列举的成分外，没有更多成分加入组合物或剂型中。然而，可能会出现极少量的其它材料，例如原本就有的材料杂质。此外，当提及「基本上由A、B、C与可选择D所组成」时，表示一种组合物或剂型中除了加入A、B、C与D(可选择加入，即非规定必须加入)外，没有更多成分加入该组合物或剂型中。
术语「基本上不含」指的是一种组合物含有少于该个别成分的功能含量，通常是少于重量的1％、较佳者是少于0.1％或甚至0.01％，并且包括该个别成分重量的0％。
术语「羟丙基纤维素」与「HPC」指的是一种纤维素，其中葡萄糖单元中的部分羟基是以羟丙基取代。
术语「羟丙基甲基纤维素」与「HPMC」指的是一种纤维素，其中葡萄糖单元中的部分羟基是以甲基与部分羟丙基取代。
术语「酮咯酸化合物(ketorolac compround)」指的是含有化学名称酮咯酸(5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid)的一种化合物，其化学文摘社(CAS)编号为[74103-06-3]。术语「酮咯酸化合物」也包括任何酮咯酸化合物的盐、溶剂化物、酯、或其它可水解的药物前体。酮咯酸的分子量为255.27g/mol且结构如下所示：
术语「酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)」指的是含有化学名称三羟甲基胺基甲烷(2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol)以及酮咯酸的一种酮咯酸化合物，其CAS编号为[74103-07-4]。术语「酮咯酸氨丁三醇」也包括任何酮咯酸氨丁三醇的盐、溶剂化物、酯、或其它可水解的药物前体。酮咯酸氨丁三醇的分子量为376.4g/mol且结构如下所示：
术语「氯替泼诺化合物(loteprednol compound)」指的是含有化学名称chloromethyl(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylate的一种化合物，其CAS编号为[129260-79-3]。术语「氯替泼诺化合物」也包括任何氯替泼诺的盐、溶剂化物、酯、或其它可水解的药物前体。氯替泼诺的分子量为394.9g/mol且结构如下所示：
术语「依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)」指的是含有化学名称chloromethyl(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-17-ethoxycarbonyloxy-11-hydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylate的一种氯替泼诺化合物，其CAS编号为[82034-46-6]。术语「依碳氯替泼诺」也包括任何依碳氯替泼诺的盐、溶剂化物、酯、或其它可水解的药物前体。依碳氯替泼诺的分子量为466.9g/mol且结构如下所示：
术语「低分子量多元醇」指的是含有不只一个羟基(-OH)的一种有机化合物，且其分子量介于约45g/mol至约450g/mol。
术语「一种实施例」、「一个实施例」、「一种特定实施例」等表示一种特有特征、属性或特点、或一群或一组特有特征、属性或特点与个别语意相结合而呈现在本发明的至少一个实施例中。本专利说明书各处所出现的这类语意并非必然指的是该相同实施例。此外，可以在一或多个实施例中以任何适当方式结合该些特有特征、属性或特点。
术语「医药上可接受的」指的是用于制备一项通常是安全、无毒、且没有生物与其它方面不期望发生的医药组合物的一种化合物或混合物，且该化合物或混合物包括合乎人体药物使用的一种化合物或混合物。
术语「泊咯沙姆(poloxamer)」指的是带有一条中央疏水性聚氧化丙烯链、且侧链为两条亲水性聚(环氧乙烷)链的非离子三嵌段共聚物。泊咯沙姆一般具有的结构如下：
术语「聚合物增稠剂」指的是提高或降低一种液态组合物黏度的聚合物。
术语「聚乙烯比咯烷酮(polyvinylpyrrolidone或povidone)」指的是乙烯吡咯烷酮的均聚物。聚乙烯比咯烷酮也可以是指PVP、polyvidone、与1-ethenyl-2-pyrrolidon的均聚物。
术语「防腐剂」指的是用于医药组合物中预防细菌感染与/或生长的各种化合物或试剂。
术语「预防」指的是预防疾病、病况、或症状，以及在初步改善后、或初步排除疾病病因、病况、或症状后必须预防复发或进展的进一步增长与扩散。
术语「药物前体」指的是一种活性成分的衍生物，该衍生物会在身体内转换为该活性成分。例如，含有羟基和羧基成分的酯类药物前体化合物可水解成活性成分。
术语「室温」指的是温度范围介于15℃至25℃，并且欧洲药典或世界卫生组织「基本药物与其它卫生用品储存准则」(2003)也是如此定义。
术语「受试者」通常指的是人类。然而，本发明并不仅限定于人类，而且必要时可用于动物。
术语「表面活性剂」指的是各种两亲(amphiphilic)化合物或试剂，可溶解医疗活性剂或该些组合物的其它不溶解成分或稳定本专利书明书所描述的悬浮液。
术语「治疗有效剂量」指的是对受试者施药以治疗或预防疾病时，所施加的剂量足以使治疗或预防该疾病达到功效。
术语「治疗」指的是能有效治疗疾病、病况、或症状的一种治疗性干预；但治疗也能指改善、改进、控制、控制进展、预防进展、预防复发等。
术语「四丁酚醇(tyloxapol)」指的是一种非离子表面活性剂，即4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚、甲醛、与环氧乙烷的共聚物，其CAS编号为[25301-02-4]且单体分子量是280.4g/mol。
颗粒大小分布侦测是利用激光绕射能方法，所报告的D10、D50与D90值是根据体积分布，D10、D50与D90值分别显示颗粒体积的10、50或90％包含在小于该值的颗粒中。
[组合物]
本发明提供多种眼部给药用的水溶液组合物，当摇晃该些水溶液组合物以及施药前，该些水溶液组合物呈均质悬浮。该些组合物的黏度适合眼睛的舒适性，并且存放时能呈现物理与化学稳定性。聚合物能提高眼药水的黏度并强化附着于眼泪的黏膜层。实际上，该眼药水的最佳黏度通常是权衡舒适性与视觉需要。提高黏度会增加保持时间但会引起不想要的视觉障碍，例如视差。
首先，本发明提供多种眼部给药用的水溶液组合物，该些组合物包含具疗效量的一种酮咯酸化合物与一种皮质类固醇，其中该酮咯酸化合物基本上呈现溶解态；其中该皮质类固醇呈现为悬浮颗粒态；且其中该组合物表现的酸性范围约6.5或更低。
在一些实施例中，眼部给药的水性液体组合物包含具疗效量的一种酮咯酸化合物与一种皮质类固醇，其中该酮咯酸化合物基本上呈现为溶解态；其中该皮质类固醇呈现为悬浮颗粒态；其中该组合物表现的酸性pH为约6.5或更低；且其中该水性液体组合物的黏度范围为约1至约60厘泊(cps)或毫帕-秒(mPa·s)。具有该等低黏度的组合物允许皮质类固醇的悬浮颗粒的均匀悬浮及较少不想要的视觉障碍，该等视觉障碍包括光学像差，例如使视力变得模糊不清。
在部分实施例中，该酮咯酸化合物为酮咯酸氨丁三醇。在部分实施例中，该皮质类固醇是选自地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟米龙(fluorometholone)、倍他米松(betamethasone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、去炎松(triamcinolone)、利美索龙(remexolone)、氯替泼诺(loteprednol)、与氯倍他索(clobetasol)中的一种化合物。在部分特定实施例中，该皮质类固醇是一种氯替泼诺化合物。在其它特定实施例中，该氯替泼诺化合物是依碳氯替泼诺。在其它特定实施例中，该酮咯酸化合物是酮咯酸氨丁三醇，而该皮质类固醇是依碳氯替泼诺。在其它特定实施例中，该些组合物包含存在于该组合物中任何化合物的盐、溶剂化物、酯、丙酮化合物、或其它可水解的药物前体(如适用时)。也可考虑采用医药上可接受的类似化合物，例如盐、溶剂化物、酯、丙酮化合物或其它药物前体。
在部分实施例中，该组合物中的酮咯酸氨丁三醇浓度介于约0.2wt.％至约1.0wt.％，且较佳者可介于约0.3wt.％至约0.6wt.％。在其它实施例中，该酮咯酸氨丁三醇的浓度约为0.45wt.％、0.5wt.％或约1.0wt.％。在部分实施例中，该组合物中的依碳氯替泼诺浓度介于约0.1wt.％至约1.2wt.％、介于约0.3wt.％至约1.2wt.％、以及约0.5wt.％或约1.0wt.％。较佳者，在其它实施例，该组合物中的依碳氯替泼诺浓度合物约为0.5wt.％或约1.0wt.％。
如本文所使用，除非另外特别地规定，例如在本文所揭露的表格中，否则组合物可以wt.％或w/v％为单位来制备，且该等单位可互换使用。举例而言，当范围表示为「约0.2wt.％至约1.0wt.％」时，该范围亦可表示为「约0.2w/v％至约1.0w/v％」。然而，对于其中使用参考点的表格，该等单位在表格的第一行中特别地规定，例如表1-3包括以wt.％为单位的值且表4及7-8包括以w/v％为单位的值。
在部分实施例中，该组合物呈现的酸性范围约为6.5或更低。在其它实施例中，该组合物呈现的pH值约为6.0或更低。
在其它实施例中，该组合物表现的pH为约5.5或更低。
在其它实施例中，该组合物呈现的pH值约为5-6。在其它特定实施例中，该组合物呈现的pH值约为5.5。先前已知的稳定酮咯酸化合物组合物呈现在约7.0至约7.4之间的较高pH值下。然而，在pH值高于6.5时，多种氯替泼诺化合物通常呈现不稳定。尽管两者有明显pH不兼容之处，发明人意外发现在约6.5或更低的pH值下，可以制成包含酮咯酸化合物与氯替泼诺化合物的各种组合物。
在部分实施例中，该组合物基本上无需缓冲系统。所属技术领域人士已知将酸或碱加入缓冲系统时，缓冲系统是能够抵挡pH值变化的溶液。一般而言，缓冲溶液含有弱酸与其共轭碱的混合物、或含有弱碱与其共轭酸的混合物。一般用于眼用组合物的各种缓冲系统包括柠檬酸盐、磷酸盐、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl；Tris)、与硼酸盐缓冲物。
在其它实施例中，该组合物基本不含氯化钠。
在其它实施例中，该组合物基本上不含泊咯沙姆。
在又其它实施例中，该组合物基本上不含交联的含羧基聚合物。该等聚合物包括聚卡波非(polycarbophil)。包括交联的含羧基聚合物会产生高黏度凝胶组合物，该等组合物将阻碍固体颗粒的均匀悬浮且可能会导致不精确的剂量。此外，黏性凝胶可能会造成不想要的视觉障碍，该等视觉障碍包括光学像差，例如使视力变得模糊不清。
在又其它实施例中，该组合物基本上不含几丁聚醣。含有几丁聚醣及酮咯酸两者的组合物由于带正电的几丁聚醣与带负电的酮咯酸化合物一起形成不溶性盐复合物而形成了不溶性沉淀物，如本文所揭露的实施例5及6中所示。在本文所揭露的组合物中包括几丁聚醣由于形成了不溶性沉淀物而可能会降低酮咯酸化合物的生物可用度及酮咯酸化合物剂量的精确度。
在一些实施例中，该组合物的特征进一步在于其表现的表面张力范围为约20至70达因/公分(dyn/cm)或约0.020至0.070牛顿/公尺(N/m)，Zeta电位范围为约+/-10至+/-40毫伏(mV)，与/或黏度范围为约1至60厘泊(cps)或毫帕-秒(mPa·s)。在其它实施例中，该组合物的特征进一步在于其表现的表面张力范围为约20至70达因/公分(dyn/cm)或约0.020至0.070牛顿/公尺(N/m)，与/或Zeta电位范围为约+/-10至+/-40毫伏(mV)。在又其它实施例中，该组合物的特征进一步在于其表现的黏度范围为约1至约60厘泊(cps)或毫帕-秒(mPa·s)。如本文所使用，黏度是指以布氏黏度计(Brookfield viscometer)量测的黏度。一般而言，在测试之前，将测试溶液储存在室温下约2h。使用移液管将测试溶液置放于量测室上，且根据样本的预期黏度选择转轴的适当速度。布氏黏度计藉由量测用于在既定速率下在溶液中转动转轴的力来测定黏度。
在部分实施例中，该组合物进一步包含：
(a)一种聚合物增稠剂；
(b)一种非离子表面活性剂；与/或
(c)一种低分子量多元醇。
在部分实施例中，该增稠剂是一种非离子水溶性聚合物，且较佳者是从羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、与聚乙烯比咯烷酮(PVP)所选出。在部分特定实施例中，该聚合物增稠剂为聚乙烯比咯烷酮。在其它特定实施例中，该酮咯酸氨丁三醇对该聚乙烯比咯烷酮的重量比介于约1:10至约10:1、约1:10至约5:1、以及约1:3至约2:1。在其它特定实施例中，该酮咯酸氨丁三醇对该聚乙烯比咯烷酮的重量比介于约1:10至约5:1，且较佳者介于约1:3至约2:1。在其它实施例中，该酮咯酸氨丁三醇对该聚乙烯比咯烷酮的重量比介于约1:1至约1:2。
在部分实施例中，该非离子表面活性剂为四丁酚醇；其中该组合物中四丁酚醇的浓度介于约0.1wt.％至约1.2wt.％，且较佳者介于大于约0.2wt.％至小于约1.0wt.％。
在部分实施例中，该低分子量多元醇为甘油，且其中该组合物中甘油浓度介于约0.5wt.％至约2.5wt.％。在其它实施例中，该组合物中甘油浓度介于约1.0wt.％至约2.0wt.％。
在部分实施例中，该组合物包含一种聚合物增稠剂，该聚合物增稠剂选自阴离子碳水化合物，较佳者选自透明质酸(hyaluronic acid)、结兰胶(gellan gum)、或羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)，其中包括该些化合物的任何盐类。在部分特定实施例中，羧甲基纤维素可至少部分是离子中和型态的碳水化合物。在其它特定实施例中，该羧甲基纤维素为羧甲基纤维素钠(NaCMC)，且该羧甲基纤维素钠对该聚乙烯比咯烷酮的重量比介于约1:10至约10:1、约1:10至约5:1、以及约1:2至约2:1。在其它特定实施例中，该羧甲基纤维素钠对该聚乙烯比咯烷酮的重量比介于约1:10至约5:1，且较佳者介于约1:2至约2:1。
在部分实施例中，该组合物进一步包含一种环糊精(cyclodextrin)，较佳者是指羟丙基-β-环糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)或磺丁醚-β-环糊精(sulfobutylether-β-cyclodextrin)；且其中该环糊精对该酮咯酸氨丁三醇的莫耳比率介于约1:85至约6:1，且较佳者介于约1:25至约1:2。在部分特定实施例中，该环糊精是羟丙基-β-环糊精。在其它特定实施例中，该环糊精是磺丁醚-β-环糊精。
在部分实施例中，该组合物进一步包含乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid；EDTA)，较佳者其浓度约为0.1wt.％或更低。
在一些特定实施例中，EDTA为乙二胺四乙酸钠(NaEDTA)。
在其它实施例中，该组合物进一步包含一种防腐剂。该技术领域中已知使用于眼用制剂的防腐剂包括苯扎氯铵(BAK)、三氯叔丁醇(chlorobutanol)、过硼酸钠(sodiumperborate)、与稳定的氯氧化合物(stabilized oxychloro complex)。在部分特定实施例中，该防腐剂是苯扎氯铵。
在部分实施例中，该羧甲基纤维素是羧甲基纤维素钠，且其中该组合物基本上是由以下成分组成：
(a)酮咯酸氨丁三醇，较佳者浓度介于约0.3wt.％至约0.6wt.％；
(b)一种皮质类固醇；
(c)四丁酚醇，较佳者浓度介于约0.2wt.％至约1wt.％；
(d)聚乙烯比咯烷酮，较佳者浓度介于约0.4wt.％至约0.8wt.％；
(e)羧甲基纤维素钠，较佳者浓度介于约0.4wt.％至约0.8wt.％；
(f)甘油，较佳者浓度介于约0.5wt.％至约2.5wt.％；
(g)EDTA，较佳者浓度介于约0.01wt.％至约0.1wt.％；
(h)苯扎氯铵，较佳者浓度介于约0.005wt.％至约0.02wt.％；
(i)水；以及可选择
(k)羟丙基β-环糊精，较佳者浓度介于约0.1wt.％至约0.8wt.％；以及
与/或一种可调整pH值的酸或碱，其中该组合物的pH值约为5-6。
在本专利说明书所述该些组合物的部分实施例中，该皮质类固醇的悬浮颗粒的D90约小于20μm、约小于10μm、或约小于5μm。在本专利说明书所述该些组合物的其它实施例中，该皮质类固醇的悬浮颗粒的D90约小于3μm、约小于1μm、或约小于0.5μm。
在本文所描述的组合物的又其它实施例中，悬浮颗粒的D50约小于1μm。在一些实施例中，本文所描述的组合物包含在亚微米颗粒大小范围内的颗粒。在其它实施例中，本文所描述的组合物包含在奈米颗粒大小范围内的颗粒。一般而言，更小的颗粒大小促进皮质类固醇的更佳的生物可用度。
[使用与方法]
其次，本发明提供本专利说明书所揭露的组合物用于预防或治疗眼睛发炎。
在部分实施例中，本发明提供用于预防或治疗眼睛发炎的一种组合物。在其它实施例中，该眼睛发炎和白内障手术相关、或执行白内障手术后发生眼睛发炎。在其它实施例中，该眼睛发炎和季节过敏性结膜炎相关。在部分实施例中，该使用涉及每天做一次、两次、或三次该组合物的眼部给药。
在部分实施例中，本发明提供一种预防或治疗受试者眼睛发炎的方法，该方法包含将本专利说明书揭露该些组合物的任一者对该名受试者的一只眼睛做外部施用。在部分实施例中，该眼睛发炎和白内障手术相关、或执行白内障手术后发生眼睛发炎。在其它实施例中，该眼睛发炎和季节过敏性结膜炎相关。在其它实施例中，每天将该组合物施用一次、两次、或三次。
以下实施例用来阐述本发明，然而，不应将以下实施例理解为限制本发明的范围。
[实施例]
[材料与方法]
使用以下材料以制备例示性本文所描述的眼用组合物：酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)、四丁酚醇(tyloxapol)、泊咯沙姆(poloxamer)、卡波姆(carbomer)、聚乙烯吡咯烷酮(普维酮(povidone))、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸钠(NaEDTA)、甘油、苯扎氯铵(BAK)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、2-羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、盐酸、氢氧化钠及纯化水。
黏度是使用布氏黏度计来量测的。在测试之前，将测试溶液储存在室温下约2h。使用移液管将测试溶液置放于量测室上，且根据样本的预期黏度选择转轴的适当速度。布氏黏度计藉由量测用于在既定速率下在溶液中转动转轴的力来测定黏度。
[实施例1：筛选实验]
表1与表2所示的各种组合物是以不同的表面活性剂和黏度剂所制备，以评估各种依碳氯替泼诺与酮咯酸组合式悬浮液随时间推移的物化稳定性。四丁酚醇、泊咯沙姆、与两者的混合物被评定为表面活性剂。聚乙烯比咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波姆、与上述化合物的混合物被评定为黏度剂。
表1.筛选实验，组合物F2–F5
表2.筛选实验，组合物F7–F10
含卡波姆的各种剂型(F2、F4、F7、和F9)会形成高黏度凝胶，该些凝胶不能够再悬浮以产生均质组合物。因此，含卡波姆的各种组合物未做进一步追踪。
含浓度0.1wt.％的四丁酚醇以及浓度0.6wt.％的泊咯沙姆混合物的组合物F2与F3呈现物理不稳定，其原因是组合物的颗粒大小会随时间延续而增加。因此并未选择该些组合物做进一步评估。
含浓度0.3wt.％的四丁酚醇(做为表面活性剂)、浓度0.6wt.％的泊咯沙姆(做为表面活性剂)、以及做为黏度剂的羧甲基纤维素钠(NaCMC)混合物的组合物F5呈现会随时间延续而发生氯替泼诺与酮咯酸含量测定明显下降的情况。因此并未选择该些组合物做进一步评估。
含四丁酚醇(无泊咯沙姆)、以及聚乙烯比咯烷酮与羧甲基纤维素钠(做为黏度剂)混合物的组合物F8与F10可达到期望的物理与化学稳定性、再悬浮性、与低黏度。该些组合物要做进一步评估以达成优化。
[实施例2：例示组合物的制备]
依据实施例1的筛选实验，包含一种氯替泼诺化合物、一种酮咯酸化合物、四丁酚醇、聚乙烯比咯烷酮、羧甲基纤维素钠、与其它成分的各种组合物要做进一步优化与评估。
将聚乙烯比咯烷酮、四丁酚醇、甘油、与EDTA加入纯净水中溶解并且使用0.2μm过滤装置过滤该溶液以制备一种助磨溶液。然后采用辅以ULTRA-TURRAX的高剪切混合法将依碳氯替泼诺粉末分散到该助磨溶液中。分散后的依碳氯替泼诺会转入研磨室(Dyno-Mill)，接着会将氧化锆(Zirconium oxide)珠粒填入该研磨室。将该悬浮浆研磨特定时间，然后从该研磨室中取出。为确保能从该研磨室中完全转移该悬浮浆，转移时必须以清洗介质稀释该悬浮浆。收集该研磨后的悬浮浆、氧化锆珠粒、与清洗介质混合物并利用一种透析膜与真空泵进行过滤。进行过滤时要再加入清洗介质来清洗研磨珠粒。将该悬浮浆与该些剩余剂型成分做进一步混合前，通常要对该悬浮浆做辐射杀菌。倘若是微米尺寸的剂型时，可不需要进行研磨步骤。
将酮咯酸氨丁三醇放入该助磨溶液中溶解以制备一种酮咯酸氨丁三醇储液。将羧甲基纤维素钠放入该助磨溶液中溶解以制备一种羧甲基纤维素钠储液。可将苯扎氯铵加入该酮咯酸氨丁三醇储液中。藉由0.2μm过滤装置对该羧甲基纤维素钠储液与该酮咯酸氨丁三醇储液进行过滤，然后与该依碳氯替泼诺悬浮浆混合直到形成均质状态。以0.1M HCl/0.1M NaOH调整pH值。
如上文实施例2中所描述而制备的特定的例示性组合物概述于下表3中。
[实施例3：制备含环糊精的各种例示组合物]
如以上实施例2所示制备进一步包含环糊精的各种例示组合物，其中加入环糊精做为该助磨组合物中的一种添加成分。或者在完成研磨后，将环糊精做为一种粉末而加至该依碳氯替泼诺悬浮浆里。
以下表4总结如实施例3所述而制备的各种特定例示组合物。
表3.Panel I稳定性研究的剂型组合物
*自由酸当量
表4.Panel II稳定性研究的剂型组合物
*自由酸当量
[实施例4：例示组合物的稳定性研究]
在各储存时间点(1个月、3个月、6个月、9个月与11个月)利用梯度高效液相色谱分析研究该些例示组合物的稳定性。每一时间点要对各组合物测量各活性成分与相关降解产物的含量、pH值、渗透度、颗粒大小分布、与黏度。
在所有组合物中，酮咯酸氨丁三醇(KT)呈现稳定性。依碳氯替泼诺(LE)的降解证明和pH值相关，因此优化pH值能达到依碳氯替泼诺的稳定。
表5总结表3所示该些组合物Panel I稳定性研究的结果。在制备Panel 1剂型时，并未对该悬浮浆进行辐射杀菌。
在下表5及6中，术语「RS」是指「相关物质」；「LOQ」是指「定量极限」；「RRT」是指「相对滞留时间」；且LR是指「依碳氯替泼诺相关」。
表5.Panel I剂型稳定性数据(温度：25℃；期间：11个月)
剂型中发生氯替泼诺降解的状况都如预期地保持在可接受的程度。在稳定性研究期间，剂型中可达到酮咯酸的最少降解而且其它全部的测试参数，例如pH值、渗透度、黏度、与颗粒大小均保持稳定。
表6总结表4所示该些组合物在加速条件下(40℃)之Panel II稳定性研究的结果。Panel 2剂型F7、F8、与F9的悬浮浆受过辐射杀菌。
表6.Panel II剂型稳定性数据(温度：40℃；期间：1个月)
剂型中发生氯替泼诺降解的状况都如预期地和Panel 1研究的结果相似。在稳定性研究期间，剂型中可达到酮咯酸的最少降解而且其它全部的测试参数，例如pH值、渗透度、黏度、表面张力、zeta电位、与颗粒大小均保持稳定。
[实施例5：作为添加剂的几丁聚醣的研究]
研究在本文所揭露的组合物的例示性实施例中作为添加剂的几丁聚醣。此实施例的组合物包括以下组分。
表7.含有几丁聚醣的组合物的组分
成分，w/v％ EY-05BTV300 C19
酮咯酸氨丁三醇 0.4
四丁酚醇 0.3
几丁聚醣 0.025
PVP K30 0.6
NaEDTA 0.05
甘油 2.0
2-羟丙基-β-环糊精 0.6
NaCMC 7LF PH 0.5
苯扎氯铵 0.012
经氢氧化钠调整的pH 5.5
鉴于在水溶液中，几丁聚醣带正电，而酮咯酸化合物、NaCMC及NaEDTA带负电，因此假设由于形成不溶性盐复合物，几丁聚醣可形成具有此等组分中的一或多种的不溶性沉淀物。在此例示性实施例中，排除依碳氯替泼诺以确保在制备期间形成的潜在的沉淀物的可见度。
研究两种不同的方法。在第一实验中，将完全溶解的几丁聚醣溶液添加至透明无色的NaCMC及NaEDTA溶液，引起白色絮凝沉淀物的形成；及pH为4.1的溶液。几丁聚醣在pH 4时完全可溶，此表明几丁聚醣与NaCMC与/或NaEDTA的不兼容性。在第二实验中，将完全溶解的几丁聚醣溶液添加至pH为5.1的透明无色的甘油、四丁酚醇、PVP、HP-b-环糊精及酮咯酸氨丁三醇溶液中。在添加该两种溶液后，立即形成白色絮凝物，其中所得溶液的pH为3.8。当对含有白色絮凝物的pH 3.8溶液进行pH调整，达成pH5.5最终调配物时，白色絮凝物存留。若重复不包括酮咯酸氨丁三醇的制备，则不会形成沉淀物。此外，几丁聚醣在pH 3.8时完全可溶。因此，所观测到的白色沉淀物为几丁聚醣/酮咯酸氨丁三醇不溶性复合物。沉淀物形成将会降低酮咯酸的生物可用度及酮咯酸剂量的精确度，从而强调该等组合物中几丁聚醣的不兼容性。
[实施例6：利用含有几丁聚醣的凝胶组合物的比较研究]
使用US2013/0217657A1中所揭露的方法制备酮咯酸氨丁三醇与依碳氯替泼诺的含有几丁聚醣的组合物，尤其表6的组合物7及8。该等组合物包括以下组分：
表8.比较组合物7及8的组分
藉由将聚卡波非、氯化钠及依地酸钠于水中合并且搅拌0.5小时来制备组合物7及8。在121℃下对该组合物进行高压蒸煮45分钟且冷却至室温，产生白色不透明的悬浮液。使用盐酸制备几丁聚醣水溶液，且将其添加至聚卡波非悬浮液中，产生自由流动的白色不透明的悬浮液。将甘露醇、泊咯沙姆407及酮咯酸氨丁三醇溶解于水中以形成透明无色的溶液，且藉由干式颗粒添加将依碳氯替泼诺添加至该溶液中以形成白色悬浮液。将甘露醇、泊咯沙姆407、酮咯酸氨丁三醇及依碳氯替泼诺悬浮液添加至聚卡波非、氯化钠、依地酸钠、几丁聚醣悬浮液中，且将pH调整至6.8以形成最终调配物。最终调配物为白色平滑的凝胶，以布氏黏度计所量测，该凝胶的黏度为7921mPa·s或cps。
因为依碳氯替泼诺在组合物7及8中呈现为固体分散体，因此如在上文实施例5中所观测，在几丁聚醣及酮咯酸氨丁三醇形成不溶性沉淀物的情况下，目测是不可能的。为了研究假设，如上文所描述、但排除依碳氯替泼诺来制备组合物7及8。在第一实验中，将几丁聚醣添加至透明无色的甘露醇及泊咯沙姆407溶液中。在第二实验中，将几丁聚醣添加至透明无色的甘露醇、泊咯沙姆407及酮咯酸氨丁三醇溶液中。在将几丁聚醣添加至透明无色的甘露醇及泊咯沙姆407溶液中之后，形成pH 3.9透明无色溶液。相比之下，当将几丁聚醣添加至透明无色的甘露醇、泊咯沙姆407及酮咯酸氨丁三醇溶液中时，形成pH 4.7白色悬浮液(组合物7，高酮咯酸浓度)及pH 4.6白色悬浮液(组合物8，低酮咯酸浓度)。随后，将组合物7及8的pH调整至6.8以形成最终调配物。两种组合物均含有衍生自几丁聚醣/酮咯酸盐复合物的白色絮凝物。因此，组合物7及8两者均不包含呈基本上溶解态的酮咯酸化合物。
项目清单
其中，以下项目列表是本发明包括的具体实施例。
1.一种眼部给药的水性液体组合物，该组合物包含具疗效量的一种酮咯酸化合物与一种皮质类固醇，其中该酮咯酸化合物基本上呈现为溶解态；其中该皮质类固醇呈现为悬浮颗粒态；其中该组合物表现的酸性pH为约6.5或更低；且其中该水性液体组合物的黏度范围为约1至约60厘泊(cps)或毫帕-秒(mPa·s)。
2.如项目1的组合物，其中该皮质类固醇选自地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟米龙(fluorometholone)、倍他米松(betamethasone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、去炎松(triamcinolone)、利美索龙(remexolone)、氯替泼诺(loteprednol)及氯倍他索(clobetasol)或其任何盐、酯、丙酮或其它水解型前驱药。
3.如项目1的组合物，其中该皮质类固醇选自地塞米松、泼尼松龙、氟米龙、倍他米松、二氟泼尼酯、去炎松、利美索龙、氯替泼诺及氯倍他索或其任何盐、酯或丙酮。
4.如前述项目中任一项的组合物，其基本上不含缓冲系统，其中基本上不含是指该组合物包含少于功能量的该缓冲系统，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的该缓冲系统。
5.如前述项目中任一项的组合物，其基本上不含氯化钠，其中基本上不含是指该组合物包含少于功能量的该氯化钠，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的该氯化钠。
6.如前述项目中任一项的组合物，其pH为约5-6。
7.如前述项目中任一项的组合物，其特征进一步在于其表现的表面张力范围为约20至70达因/公分(dyn/cm)或约0.020至0.070牛顿/公尺(N/m)，与/或Zeta电位范围为约+/-10至+/-40毫伏(mV)。
8.如前述项目中任一项的组合物，其中该酮咯酸化合物为酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)。
9.如项目8的组合物，其中该组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度为约0.2wt.％至约1.0wt.％且较佳地约0.3wt.％至约0.6wt.％。
10.如前述项目中任一项的组合物，其中该皮质类固醇为氯替泼诺化合物且较佳地依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)。
11.如项目10的组合物，其中该组合物中依碳氯替泼诺的浓度为约0.1wt.％至约1.2wt.％且较佳地约0.5wt.％至约1.0wt.％。
12.如前述项目中任一项的组合物，其进一步包含：
(a)一种聚合物增稠剂；
(b)一种非离子表面活性剂；与/或
(c)一种低分子量多元醇；
其中该低分子量多元醇是指包含超过一个羟基(-OH)且具有约45g/mol至约450g/mol的分子量的有机化合物。
13.如项目12的组合物，其中该聚合物增稠剂为非离子水溶性聚合物，且较佳地选自羟丙基织维素(HPC)、羟丙基甲基织维素(HPMC)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
14.如项目12至13中任一项的组合物，其中该聚合物增稠剂为聚乙烯吡咯烷酮。
15.如项目13至14中任一项的组合物，其中该酮咯酸氨丁三醇与该聚乙烯吡咯烷酮的重量比率为约1:10至约5:1且较佳地约1:3至约2:1。
16.如项目12的组合物，其中该非离子表面活性剂为四丁酚醇(tyloxapol)；且其中该组合物中四丁酚醇的浓度为约0.1wt.％至约1.2wt.％且较佳地大于约0.2wt.％至小于约1.0wt.％。
17.如项目12的组合物，其中该低分子量多元醇为甘油；且其中该组合物中甘油的浓度为约0.5wt.％至约2.5wt.％。
18.如项目12至17中任一项的组合物，其包含另外的聚合物增稠剂，该另外的聚合物增稠剂选自阴离子碳水化合物，较佳地透明质酸(hyaluronic acid)、结兰胶(gellangum)或羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)，包括其任何盐。
19.如项目18的组合物，其中该阴离子碳水化合物为至少部分中和的羧甲基纤维素。
20.如项目18至19中任一项的组合物，其中该羧甲基纤维素为羧甲基纤维素钠，且其中该羧甲基纤维素钠与该聚乙烯吡咯烷酮的重量比率为约1:10至约5:1且较佳地约1:2至约2:1。
21.如前述项目中任一项的组合物，其基本上不含泊咯沙姆(poloxamer)，其中基本上不含是指该组合物包含少于功能量的该泊咯沙姆，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的该泊咯沙姆。
22.如项目8至21中任一项的组合物，其进一步包含环糊精，较佳地2-羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精；且其中该环糊精与该酮咯酸氨丁三醇的莫耳比率为约1:85至约6:1且较佳地约1:25至约1:2。
23.如前述项目中任一项的组合物，其进一步包含较佳地呈约0.1wt.％或更低的浓度的乙二胺四乙酸(EDTA)。
24.如前述项目中任一项的组合物，其进一步包含防腐剂。
25.如项目23至24中任一项的组合物，其中该羧甲基纤维素为羧甲基纤维素钠，且其中该组合物基本上由以下组成：
(a)较佳地约0.3wt.％至约0.6wt.％的酮咯酸氨丁三醇；
(b)皮质类固醇；
(c)较佳地约0.2wt.％至约1wt.％的四丁酚醇；
(d)较佳地约0.4wt.％至约0.8wt.％的聚乙烯吡咯烷酮；
(e)较佳地约0.4wt.％至约0.8wt.％的羧甲基纤维素钠；
(f)较佳地约0.5wt.％至约2.5wt.％的甘油；
(g)较佳地约0.01wt.％至约0.1wt.％的EDTA；
(h)较佳地约0.005wt.％至约0.02wt.％的苯扎氯铵；
(i)水；及视情况
(k)较佳地约0.1wt.％至约0.8wt.％的2-羟丙基-β-环糊精，
与/或用于调整pH的酸或碱，其中该组合物的pH为约5-6。
26.如前述项目中任一项的组合物，其中该等悬浮颗粒的D90为约小于20μm。
27.如前述项目中任一项的组合物，其中该等悬浮颗粒的D90为约小于3μm。
28.如前述项目中任一项的组合物，其中该等悬浮颗粒的D50为约小于1μm。
29.如前述项目中任一项的组合物，其基本上不含交联的含羧基聚合物，其中基本上不含是指该组合物包含少于功能量的该交联的含羧基聚合物，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的该交联的含羧基聚合物。
30.如前述项目中任一项的组合物，其基本上不含几丁聚醣(chitosan)，其中基本上不含是指该组合物包含少于功能量的该几丁聚醣，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的该几丁聚醣。
31.如前述项目中任一项的组合物，其用于预防或治疗眼睛发炎。
32.如项目31的所使用的组合物，其中该眼睛发炎与白内障手术相关或在白内障手术后出现。
33.如项目31的所使用的组合物，其中该眼睛发炎与季节过敏性结膜炎相关。
34.如项目31至33中任一项的所使用的组合物，其中该使用涉及一天一次、每天两次或每天三次眼部给药该组合物。
35.一种用于预防或治疗受试者的眼睛发炎的方法，该方法包含将如项目1至34中任一项的组合物局部给药至该受试者的眼睛。
36.如项目35的方法，其中该受试者已经历白内障手术。
37.如项目35的方法，其中该眼睛发炎与季节过敏性结膜炎相关。
38.如项目35的方法，其中该给药一天发生一次、每天发生两次或每天发生三次。
39.一种如项目1至30中任一项的组合物用于制造用以预防或治疗眼睛发炎的药剂的用途。
40.如项目39的用途，其中该眼睛发炎与白内障手术相关或在白内障手术后出现。
41.如项目39的用途，其中该眼睛发炎与季节过敏性结膜炎相关。
42.如项目39至41中任一项的用途，其中该用途涉及一天一次、每天两次或每天三次眼部给药该组合物。

Claims (41)

1.一种眼部给药的水性液体组合物，其特征在于，所述组合物包含具疗效量的一种酮咯酸化合物与一种皮质类固醇，其中所述酮咯酸化合物基本上呈现为溶解态；其中所述皮质类固醇呈现为悬浮颗粒态；其中所述组合物表现的酸性pH为约6.5或更低；且其中所述水性液体组合物的黏度范围为约1至约60厘泊(cps)或毫帕-秒(mPa·s)。
2.根据权利要求1所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述皮质类固醇选自地塞米松(dexamethasone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟米龙(fluorometholone)、倍他米松(betamethasone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、去炎松(triamcinolone)、利美索龙(remexolone)、氯替泼诺(loteprednol)及氯倍他索(clobetasol)或其任何盐、酯、丙酮或其它水解型前驱药。
3.根据权利要求1或2所述的水性液体组合物，其特征在于，其基本上不含缓冲系统，其中基本上不含是指所述组合物包含少于功能量的所述缓冲系统，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的所述缓冲系统。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其基本上不含氯化钠，其中基本上不含是指所述组合物包含少于功能量的所述氯化钠，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的所述氯化钠。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其pH为约5-6。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其表现的表面张力范围为约20至70达因/公分(dyn/cm)或约0.020至0.070牛顿/公尺(N/m)，与/或Zeta电位范围为约+/-10至+/-40毫伏(mV)。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述酮咯酸化合物为酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)。
8.据权利要求7中所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述组合物中酮咯酸氨丁三醇的浓度为约0.2wt.％至约1.0wt.％且较佳地约0.3wt.％至约0.6wt.％。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述皮质类固醇为氯替泼诺化合物且较佳地依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)。
10.根据权利要求9所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述组合物中依碳氯替泼诺的浓度为约0.1wt.％至约1.2wt.％且较佳地约0.5wt.％至约1.0wt.％。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其进一步包含：
(a)一种聚合物增稠剂；
(b)一种非离子表面活性剂；与/或
(c)一种低分子量多元醇；
其中所述低分子量多元醇是指包含超过一个羟基(-OH)且具有约45g/mol至约450g/mol的分子量的有机化合物。
12.根据权利要求11所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述聚合物增稠剂为非离子水溶性聚合物，且较佳地选自羟丙基织维素(HPC)、羟丙基甲基织维素(HPMC)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
13.根据权利要求11或12所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述聚合物增稠剂为聚乙烯吡咯烷酮。
14.根据权利要求12或13所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述酮咯酸氨丁三醇与所述聚乙烯吡咯烷酮的重量比率为约1:10至约5:1且较佳地约1:3至约2:1。
15.根据权利要求11所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述非离子表面活性剂为四丁酚醇(tyloxapol)；且其中所述组合物中四丁酚醇的浓度为约0.1wt.％至约1.2wt.％且较佳地大于约0.2wt.％至小于约1.0wt.％。
16.根据权利要求11所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述低分子量多元醇为甘油；且其中所述组合物中甘油的浓度为约0.5wt.％至约2.5wt.％。
17.根据权利要求11～16中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其包含另外的聚合物增稠剂，所述另外的聚合物增稠剂选自阴离子碳水化合物，较佳地选自透明质酸(hyaluronic acid)、结兰胶(gellan gum)或羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)，包括其任何盐。
18.根据权利要求17所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述阴离子碳水化合物为至少部分中和的羧甲基纤维素。
19.根据权利要求17或18所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述羧甲基纤维素为羧甲基纤维素钠，且其中所述羧甲基纤维素钠与所述聚乙烯吡咯烷酮的重量比率为约1:10至约5:1且较佳地约1:2至约2:1。
20.根据权利要求1～19中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其基本上不含泊咯沙姆(poloxamer)，其中基本上不含是指所述组合物包含少于功能量的所述泊咯沙姆，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的所述泊咯沙姆。
21.根据权利要求7～20中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其进一步包含环糊精，较佳地2-羟丙基-β-环糊精或磺丁醚-β-环糊精；且其中所述环糊精与所述酮咯酸氨丁三醇的莫耳比率为约1:85至约6:1且较佳地约1:25至约1:2。
22.根据权利要求1～21中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其进一步包含较佳地呈约0.1wt.％或更低的浓度的乙二胺四乙酸(EDTA)。
23.根据权利要求1～22中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其进一步包含防腐剂。
24.根据权利要求22或23所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述羧甲基纤维素为羧甲基纤维素钠，且其中所述组合物基本上由以下组成：
(a)较佳地约0.3wt.％至约0.6wt.％的酮咯酸氨丁三醇；
(b)皮质类固醇；
(c)较佳地约0.2wt.％至约1wt.％的四丁酚醇；
(d)较佳地约0.4wt.％至约0.8wt.％的聚乙烯吡咯烷酮；
(e)较佳地约0.4wt.％至约0.8wt.％的羧甲基纤维素钠；
(f)较佳地约0.5wt.％至约2.5wt.％的甘油；
(g)较佳地约0.01wt.％至约0.1wt.％的EDTA；
(h)较佳地约0.005wt.％至约0.02wt.％的苯扎氯铵；
(i)水；及视情况；
(k)较佳地约0.1wt.％至约0.8wt.％的2-羟丙基-β-环糊精，
与/或用于调整pH的酸或碱，其中所述组合物的pH为约5-6。
25.根据权利要求1～24中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述悬浮颗粒的D90为约小于20μm。
26.根据权利要求1～25中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述悬浮颗粒的D90为约小于3μm。
27.根据权利要求1～26中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述悬浮颗粒的D50为约小于1μm。
28.根据权利要求1～27中任一项所述的水性液体，其特征在于，其基本上不含交联的含羧基聚合物，其中基本上不含是指所述组合物包含少于功能量的所述交联的含羧基聚合物，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的所述交联的含羧基聚合物。
29.根据权利要求1～28中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其基本上不含几丁聚醣(chitosan)，其中基本上不含是指所述组合物包含少于功能量的所述几丁聚醣，通常少于1重量％、较佳地少于0.1重量％或甚至0.01重量％且包括0重量％的所述几丁聚醣。
30.根据权利要求1～29中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其用于预防或治疗眼睛发炎。
31.根据权利要求30所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述眼睛发炎与白内障手术相关，或在白内障手术后出现。
32.根据权利要求30所述的水性液体组合物其特征在于，其中所述眼睛发炎与季节过敏性结膜炎相关。
33.根据权利要求30～32中任一项所述的水性液体组合物，其特征在于，其中所述使用涉及一天一次、每天两次或每天三次眼部给药所述组合物。
34.一种用于预防或治疗受试者的眼睛发炎的方法，其特征在于，所述方法包含将如权利要求1至33中任一项所述的组合物局部给药至所述受试者的眼睛。
35.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，其中所述受试者已经历白内障手术。
36.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，其中所述眼睛发炎与季节过敏性结膜炎相关。
37.根据权利要求34所述的方法，其特征在于，其中所述给药一天发生一次、每天发生两次或每天发生三次。
38.一种如权利要求1～29中任一项所述的组合物用于制造用以预防或治疗眼睛发炎的药剂的用途。
39.根据权利要求38所述的用途，其特征在于，其中所述眼睛发炎与白内障手术相关或在白内障手术后出现。
40.根据权利要求38所述的用途，其特征在于，其中所述眼睛发炎与季节过敏性结膜炎相关。
41.根据权利要求38～40中任一项所述的用途，其特征在于，其中所述用途涉及一天一次、每天两次或每天三次眼部给药所述组合物。
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