JPH08507701A - コンタクトレンズ溶液用の防腐剤系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 眼用溶液、特にコンタクトレンズ溶液用の防腐剤系であり、（ａ）クロルヘキシジンまたはその水溶性塩；および（ｂ）ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその水溶性塩を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 コンタクトレンズ溶液用の防腐剤系 発明の背景 本発明は、眼用溶液、特にコンタクトレンズの手入れ用溶液用に改善された防 腐剤系に関する。溶液には防腐剤として、クロルヘキシジンおよびポリヘキサメ チレンビグアニド（biguanide）、またはそれらの塩が含まれる。 コンタクトレンズの手入れに用いられる溶液を含む眼用溶液は、直接または間 接的のいずれかで眼と接触するので、溶液が微生物で汚染されないようにするこ とが重要である。慣例的に、このような溶液は、滅菌条件下でパッケージされ、 そして、溶液を汚染し得る微生物の生育を阻害するために、多くの溶液には防腐 剤として抗菌剤が混合されている。コンタクトレンズの手入れに用いる眼用溶液 については、抗菌剤はまた、コンタクトレンズを溶液中ですすぐまたは浸漬する 場合に、コンタクトレンズを殺菌および／または保存するのに役立つ。 広い範囲の抗菌活性を有するだけでなく、眼用の適用にさらに適切でもあり、 眼への刺激も少ない防腐剤系を開発することに挑戦する。防腐剤は、所望の抗菌 効果を提供するが、防腐剤の性質上、眼を刺激する。従って、単に活性試薬の量 を増加させることのみにより、溶液の抗菌効果は改善され得るが、活性試薬の濃 度が増加するにつれて、眼を刺激する可能性が増加する。逆に、抗菌剤の濃度が 減少すれば、眼への 刺激は弱まるが、抗菌効果が減少する。 発明の要旨 本発明は、改善された眼用溶液に関し、この溶液には抗菌効果量の防腐剤が含 まれる。ここで、この防腐剤は、（ａ）クロルヘキシジンまたはその水溶性塩； および（ｂ）ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその水溶性塩を含む。さらに 、本発明は、コンタクトレンズの殺菌方法のようなコンタクトレンズの処理方法 に関し、この方法では、抗菌剤を含む眼用溶液を用いる。 発明の詳細な説明 防腐剤系の第１成分は、クロルヘキシジン（1,1'-ヘキサメチレン-ビス［5-（ p-クロロフェニル）ビグアニド］）およびその水溶性塩からなる群から選択され る化合物である。適切な塩には、グルコネート、イセチオネート（2-ヒドロキシ エタンスルホネート）、ホルメート、アセテート、グルタメート、スクシネート 、モノジグリコレート、ジメタンスルホネート、ラクテート、ジイソブチレート 、およびグルコヘプトナネートの塩が含まれる。好ましい材料は、クロルヘキシ ジングルコネート（ICI Americas，Inc.，Wilmington，Delaware，USAから購入 ）である。 防腐剤系の第２の成分は、ポリヘキサメチレンビグアニド（ヘキサメチレンビ グアニドのポリマーであって、ポリアミノ プロピルビグアニドとも呼ばれる）およびその水溶性塩からなる群から選択され る化合物である。ポリヘキサメチレンビグアニドは、下式： の繰り返し単位を含み、ここで、ｎは2〜500であり、そして 下式（Ｉ）： で示されるビグアニド（ここで、ｎは2〜500である）、およびその水溶性の塩を 含む。 好ましいポリヘキサメチレンビグアニドは、低分子量オリゴマーを含み、ｎの 平均が4〜12の式（Ｉ）のビグアニドを含む。適切な塩には、塩酸、ボレート、 アセテート、グルコネート、スルホネート、タルトレート、およびシトレートの 塩が含まれる。さらに好ましい物質は、商標名Cosmocil CQ（ICI Americas Inc. ，Wilmington，Delaware，USA）として入手可能なポリヘキサメチレンビグアニ ド塩酸である。 出願人は、本発明の防腐剤系が、比較的少量のクロルヘキシジンおよびポリヘ キサメチレンビグアニドを用いて所望の抗菌効果を提供し、それによって、これ らの防腐剤により眼が刺激される可能性が減少されることを発見した。 防腐剤系は、抗菌効果量が眼用溶液中で用いられる。本明細書で用いた用語「 眼用溶液」は、眼への適用を意図した水溶 液を示し、コンタクトレンズの手入れ用の溶液を含む。コンタクトレンズ溶液は 、ソフトハイドロゲルレンズおよびハードレンズ（硬くて気体透過性（RGP）の レンズを含む）の手入れ用溶液を含む。コンタクトレンズの手入れ用のこのよう な溶液には、生理食塩水溶液、洗浄溶液、殺菌溶液、コンディショニング溶液、 浸漬溶液、およびすすぎ用溶液が含まれる。 「防腐剤」または「防腐剤系」という用語は、製品中で微生物の成長を阻害し 、それによって使用中の無菌状態を維持する目的のために、眼用溶液に含有され ている薬剤を示す。さらに、本明細書で用いられる「抗菌剤」という用語は、抗 菌効果を提供する特定の活性薬剤を示す。 「抗菌効果量」という用語は、溶液中の微生物の成長を少なくとも阻害するた めに効果的である量を示す。好ましくは、抗菌剤の量は、異性物を殺して溶液を 殺菌するために充分な量である。この量は、FDAおよび英国薬局方の規格条件を 含む眼用溶液に関する国際的な防腐剤効果規格条件に従っている。 一般的に、眼用溶液は、約0.0005〜約0.0060重量％のクロルヘキシジン成分、 および約0.00001〜約0.0015重量％のポリヘキサメチレンビグアニド成分を含有 する。好ましい実施態様によると、眼の刺激を最小化するために、眼用溶液に含 まれるクロルヘキシジン成分は、約0.0040重量％を超えず、そしてポリヘキサメ チレンビグアニドは、約0.0010重量％を超えない；充分な抗菌効果を確実にする ために好ましくは、溶液は、少なくとも約0.0020重量％のクロルヘキシジン成分 お よび少なくとも約0.0001重量％のヘキサメチレンビグアニド成分を含む。 抗菌剤の最適量は、特定の眼用溶液同士でも変化し得るが、それぞれの抗菌剤 の特定量は、当該分野で公知のテスト方法に従って、当業者により容易に決定さ れ得る。 眼用溶液は、当業者に公知の他の成分を含み得る。 好ましくは、この溶液は、さらに金属イオン封鎖剤（またはキレート剤）を含 み、それは通常約0.025〜約2.0重量％である。好ましい金属イオン封鎖剤の例に は、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）およびその塩が含まれ、その二ナトリウム 塩（エデテート（edetate）二ナトリウム）が特に好ましい。 一般的に、この溶液には、溶液を緩衝するために、またはpHを調節するために 緩衝剤が含まれ、および／または溶液の張度を調節するために張度調節剤が含ま れる。代表的な緩衝剤は、以下を含む：アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム 、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、ホウ酸ナ トリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナ トリウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウム）；および弱酸（例えば、 酢酸、ホウ酸およびリン酸）。一般的に、緩衝剤は、約0.01〜約2.5重量％であ る。代表的な張度調節剤は、塩化ナトリウム、および塩化カリウムを含み、これ らの物質は、緩衝剤として挙げられる。張度剤は、最終溶液の浸透圧値を、ヒト 涙の浸透圧値に厳密に似るように調節するために効果的な量が用いら れ得、一般的には、約0.01〜約2.5重量％である。 さらに、この溶液は湿潤剤または粘性調節剤を含み得る。代表的な湿潤剤およ び粘性調節剤は、以下を含む：セルロース誘導体（例えば、カチオン性セルロー スポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス、およびメチルセルロース）；ポリオール（例えば、ポリマーを含むポリエチ レングリコール、グリセリンおよびポリエチレンオキシド（PEO））；ポリビニ ルアルコール；およびポリビニルピロリドン。このような添加剤は、当該分野で 公知のように、広い濃度範囲で用いられ得る。 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様をさらに説明する。 実施例１ コンタクトレンズの調整用および殺菌用の３種のコンタクトレンズ用溶液を、 表１に列挙した成分を混合して調製した。溶液Ａが、本発明の防腐剤系を含んで いるのに対して、溶液ＢおよびＣを、比較の目的のために調製したことを特筆す る。 表Ｉに基づくコンタクトレンズ溶液を刺激性テストして、種々の生物に対する 有効性を決定した。各溶液の試料に、表IIに示した濃度の生物を接種した。最初 の接種の後、様々な期間における生存率をテストし、表III、表IV、および表Ｖ 中で報告した。表中の「TNTC」は、「数え切れないほど多数」という意味である 。 実施例２ 実施例１の溶液Ａ、Ｂ、およびＣのそれぞれを用いて以下の実験を行い、溶液 が眼を刺激する可能性を測定した。実験方法は、R.Tchaoにより開発された手順 に従った。この手順は、Progress in In Vitro Toxicology，第６巻、1988年、2 71〜283頁、「Trans-Epithelial Permeability of Fluorescein In Vitro as an Assay to Determine Eye Irritants」（Maryann Liebert，Inc．Publishers，N ew York）に記載されており、その開示内容は、本明細書中に参考として援用さ れている。Tchao技術は、マディン-ダーバイイヌ腎臓（Madin-Darby Canine Kid ney）（MDCK）単層細胞に対するダメージを、角膜上皮細胞に対するダメージと 相関させることにより、物質が眼を刺激する可能性を測定する方法として記載さ れている。 MDCK単層細胞培養物を、フィルターメンブレン上で成長さ せた。増殖培地を除去し、そして細胞を、ハンクス平衡化塩溶液（HBSS）ですす いだ。溶液Ａ、Ｂ、およびＣのアリコートを、得られた単層細胞に付与し、60分 間インキュベートした。次いで、テスト試料を除去し、そして細胞をHBSSですす いだ。コントロールとしてHBSSを、テスト溶液の代わりに単層細胞に付与した。 次いで、フルオレセインナトリウム溶液を、単層細胞それぞれに30分間付与した 。その後、単層を通過するフルオレセイン量を、蛍光分光法により定量する。結 果を表VIにまとめる。 単層細胞を通過するフルオレセイン量は、単層細胞の透過性関数である。単層 細胞の透過性が高いほど、テスト溶液の付与に基づく細胞間結合に対するダメー ジが大きくなることを示すのに対し、単層細胞の透過性が低いほど、テスト溶液 の付与に基づく細胞間結合に対する深刻なダメージが少なくなることを示す。 表III、IV、およびＶにまとめたデータは、本発明の溶液 （溶液Ａ）が、比較用の処方物（溶液ＢおよびＣ）のいずれのものより広い範囲 の抗菌効果を提供したことを示す。その上、それぞれの薬剤を少量しか用いなか ったにもかかわらず、（すなわち、0.0030重量％のクロルヘキシジングルコネー トを含む被検溶液に対して溶液Ｂ中には0.0060重量％クロルヘキシジングルコネ ート、および0.0005重量％のポリヘキサメチレンビグアニドを含む被検溶液に対 して溶液Ｃ中には0.0015重量％のポリヘキサメチレンビグアニド）効果が向上し た。 溶液Ａについて向上した効果は、溶液Ｂと比較すると、著しく大きかった。溶 液Ｃと比較すると、効果の向上はさして大きくなかったが、表VIにまとめたデー タは、溶液Ａが、溶液Ｃよりも、眼に刺激を与える可能性が著しく少ないことを 示した。 実施例３ 種々の防腐剤系を、リン酸緩衝液で緩衝化した生理食塩水溶液に用いた。得ら れた６種の溶液は、表VIIに示す抗菌剤を含んでいた。種々の溶液はまた、金属 イオン封鎖剤としてエデテート二ナトリウムを含んでいたことを特筆する。６種 の溶液それぞれを刺激性テストした。ここで、各溶液の試料に、表VIIIに示した 濃度の生物を接種した。最初の接種後の種々の期間における生存率をテストし、 表IX、表Ｘ、表XI、表XII、表XIII、および表XIV中で報告した。 特定の好ましい実施態様を記載したが、本発明はそれらに限定されるのではな く、改良法および変法は、当業者に明らかであると理解される。 以下を請求する：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ウローベル，スタンレイ ジェイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01810，アンドーヴァ，イーストマン ロ ード ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗菌性効果量の防腐剤を含む眼用溶液であって、該防腐剤が、（ａ）クロ ルヘキシジンまたはその水溶性塩；および（ｂ）ポリヘキサメチレンビグアニド またはその水溶性塩を含む、溶液。 ２．成分（ａ）が、クロルヘキシジンの水溶性塩である、請求項１に記載の溶 液。 ３．成分（ａ）が、クロルヘキシジングルコネートである、請求項２に記載の 溶液。 ４．成分（ｂ）が、ポリヘキサメチレンビグアニドの水溶性塩である、請求項 １に記載の溶液。 ５．成分（ｂ）が、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸である、請求項４に記 載の溶液。 ６．成分（ｂ）が、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸である、請求項３に記 載の溶液。 ７．コンタクトレンズ処理用水溶液であって、以下： （ａ）約0.0005重量％〜約0.0060重量％のクロルヘキシジン またはその水溶性塩；および （ｂ）約0.00001重量％〜約0.0015重量％のポリヘキサメチレンビグアニドま たはその水溶性塩； を含む、水溶液。 ８．成分（ａ）が、クロルヘキシジングルコネートであり、そして成分（ｂ） が、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸である、請求項７に記載の溶液。 ９．成分（ａ）が、約0.0020重量％〜約0.0040重量％存在し、そして成分（ｂ ）が、0.0001重量％〜約0.0010重量％存在する、請求項７に記載の溶液。 １０．成分（ａ）が、約0.0030重量％存在し、そして成分（ｂ）が、0.0005重 量％存在する、請求項９に記載の溶液。 １１．約0.01重量％〜約2.5重量％の、少なくとも１種の緩衝剤をさらに含む 、請求項７に記載の溶液。 １２．約0.025重量％〜約2.0重量％のエチレンジアミン四酢酸またはその塩を さらに含む、請求項７に記載の溶液。 １３．約0.025重量％〜約2.0重量％のエデテート二ナトリウムをさらに含む、 請求項１２に記載の溶液。 １４．少なくとも１種の粘性調節剤をさらに含む、請求項７に記載の溶液。 １５．少なくとも１種の湿潤剤をさらに含む、請求項７に記載の溶液。 １６．コンタクトレンズを処理する方法であって、水溶液で該レンズを処理す る工程を含み、該水溶液が、抗菌効果量の以下： （ａ）クロルヘキシジンまたはその水溶性塩；および （ｂ）ポリヘキサメチレンビグアニドまたはその水溶性塩； を含む、方法。 １７．成分（ａ）が、クロルヘキシジンの水溶性塩であり、そして成分（ｂ） が、ポリヘキサメチレンビグアニドの水溶性塩である、請求項１６に記載の方法 。 １８．成分（ａ）が、クロルヘキシジングルコネートであり、そして成分（ｂ ）が、ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸である、請求項１７に記載の方法。 １９．前記溶液が、以下： （ａ）約0.0005重量％〜約0.0060重量％のクロルヘキシジン またはその水溶性塩；および （ｂ）約0.00001重量％〜約0.0015重量％のポリヘキサメチレンビグアニドま たはその水溶性塩； を含む、請求項１４に記載の方法。 ２０．成分（ａ）が、約0.0020重量％〜約0.0040重量％存在し、そして成分（ ｂ）が、0.0001重量％〜約0.0010重量％存在する、請求項１９に記載の方法。 ２１．眼用溶液を防腐する方法であって、該溶液中に、本質的に以下： （ａ）クロルヘキシジングルコネート；および （ｂ）ポリヘキサメチレンビグアニド塩酸； からなる防腐剤系の抗菌効果量を含む、方法。 ２２．前記溶液が、エデテートニナトリウムを含む、請求項２１に記載の方法 。