CN102827189B - 一种他唑巴坦钠化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他唑巴坦钠化合物及其药物组合物。所述他唑巴坦钠化合物为晶体，所述他唑巴坦钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.8°、9.4°、10.1°、11.8°、18.1°、22.1°、23.0°、24.8°、29.6°、31.6°处显示出特征衍射峰。本发明还提供了所述的他唑巴坦钠化合物的制备方法以及含有所述的他唑巴坦钠化合物的药物组合物。本发明提供的他唑巴坦钠化合物及其药物组合物不易吸湿，长时间储存性能温度，大大提高了用药安全。

Description

一种他唑巴坦钠化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种他唑巴坦钠化合物及其药物组合物。

背景技术

他唑巴坦钠（Tazobactam Sodium），分子式:C₁₀H₁₁N₄NaO₅S，分子量:322.27，化学名称为：[2S-(2α,3β,5α)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸钠4,4-二氧化物。其结构式为：

他唑巴坦钠(tazobactam Sodium，TAZ)是舒巴坦钠(sulbactam)的衍生物，系Ⅱ～V型β-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性较强，可有效地抑制各种质粒介导的β-内酰胺酶，包括新超广谱酶和染色体介导的I类β-内酰胺酶。同时，TAZ也是一种不可逆性β-内酰胺酶的自杀性抑制剂(suicideinhibitor)，对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。他唑巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。

他唑巴坦钠为白色或类白色粉末，极具引湿性，对储存条件的要求非常严格，另外，在长时间的密封储存过程中也会发生吸湿变质的现象，造成质量下降、外观不合格。

申请号CN200910169647.6公开了一种高纯度的他唑巴坦钠化合物,其制备方法包括以下步骤:a.首先将他唑巴坦钠粗品溶于水,将其水溶液的pH值调节为酸性,收集溶液中析出的固体;b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后,制得待精制的溶液；c.将待精制的溶液置于大孔吸附树脂内,洗脱剂洗脱纯化,收集洗脱液;d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性,收集析出的固体,得到他唑巴坦钠精制品。采用该方法得到的他唑巴坦钠化合物精制品纯度达到99.8%以上,收率超过90%。

为了找到一种性能更为优良的他唑巴坦钠化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种他唑巴坦钠化合物，所提供的他唑巴坦钠化合物不易吸湿，长时间储存性能温度，大大提高了用药安全。

本发明的第二目的在于提供所述的他唑巴坦钠化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有所述他唑巴坦钠化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种他唑巴坦钠化合物，所述他唑巴坦钠化合物为晶体，所述他唑巴坦钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.8°、9.4°、10.1°、11.8°、18.1°、22.1°、23.0°、24.8°、29.6°、31.6°处显示出特征衍射峰。

现有技术中的他唑巴坦钠为无定形，极易吸湿；本发明提供了一种他唑巴坦钠化合物晶体，其晶体内部结构的改变导致了其物理性能也相应地发生了变化，发明人通过吸湿性实验发现本发明所提供的他唑巴坦钠化合物的特殊结晶形式不易吸湿，具有较强的储存稳定性。

所述他唑巴坦钠化合物的制备方法包括：取他唑巴坦钠粗品，加入体积为他唑巴坦钠粗品重量8～10倍的乙醇与乙酸乙酯的混合溶液，混合溶液中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：1-2，调节pH至5-6，加热至60～70℃回流1-2h；他唑巴坦钠粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液保持温度40～45℃，滴加乙醚溶液并缓慢搅拌，滴毕，继续搅拌并以5-10℃/min的速率降温至0-5℃，过滤，用混合溶液洗涤，减压干燥，得他唑巴坦钠晶体。

现有技术中的他唑巴坦钠为无定形，他唑巴坦钠分子不受晶格的束缚，极易吸湿，稳定性差，本发明中，发明人通过反复的实验，不断改变结晶方法和结晶条件，最终制备出他唑巴坦钠化合物晶体，该他唑巴坦钠化合物晶体的熔点为℃，他唑巴坦钠分子受晶格束缚，不易吸湿，具有良好的储存稳定性。

所述乙醚与混合溶液的体积比为3-5：1。

搅拌的速率为15-25r/min。

每分钟滴加乙醚溶液的体积为混合溶液总体积的1/5～1/3。

所述的加入活性碳除菌为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。

一种药物组合物，包含前面所述的他唑巴坦钠化合物以及药学上可接受的载体。

本发明通过改变他唑巴坦钠化合物的固体结构，得到的他唑巴坦钠晶体不易吸湿，进而改善了他唑巴坦钠药物组合物的吸湿性。与现有技术相比，本发明提供的他唑巴坦钠药物组合物不易吸湿，具有较好的储存稳定性，极大地提高了患者的用药安全。

所述药学可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、胶浆剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。

优选的，所述崩解剂优选包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合。

优选的所述赋形剂包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合。

优选的，所述药物组合物为他唑巴坦钠无菌粉针剂。

按重量份计，所述他唑巴坦钠无菌粉针剂包括他唑巴坦钠晶体1000份，苯甲酸钠10-50份。

所述他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法为：在无菌条件下称取处方量的他唑巴坦钠晶体和无菌苯甲酸钠，将他唑巴坦钠晶体和无菌苯甲酸钠置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，压盖，即得。

与现有技术相比，本发明提供的他唑巴坦钠晶体及其组合物具有如下优点：

（1）本发明的他唑巴坦钠晶体不易吸湿，杂质含量少，储存稳定性好；

（2）本发明的他唑巴坦钠药物组合物不易稀释，储存稳定性好，安全性能更高。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的他唑巴坦钠的X-粉末衍射图；

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1

他唑巴坦钠晶体的制备

取他唑巴坦钠粗品50g，加入体积为他唑巴坦钠粗品重量8倍的乙醇与乙酸乙酯的混合溶液，混合溶液中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：1，调节pH至5，加热至60℃回流2h；他唑巴坦钠粗品溶清后，加入活性碳0.15g脱色，过滤；滤液保持温度40℃，滴加乙醚溶液并缓慢搅拌，所述乙醚与混合溶液的体积比为3：1，搅拌的速率为15r/min，每分钟滴加乙醚溶液的体积为混合溶液总体积的1/5。滴毕，继续搅拌并以5℃/min的速率降温至0℃，过滤，用混合溶液洗涤3次，减压干燥3h，得他唑巴坦钠晶体。收率75.4%，HPLC含量99.78%。mp：178-180℃。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2θ处8.8°、9.4°、10.1°、11.8°、18.1°、22.1°、23.0°、24.8°、29.6°、31.6°显示。

实施例2

他唑巴坦钠晶体的制备

取他唑巴坦钠粗品50g，加入体积为他唑巴坦钠粗品重量10倍的乙醇与乙酸乙酯的混合溶液，混合溶液中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：2，调节pH至6，加热至70℃回流1h；他唑巴坦钠粗品溶清后，加入活性碳0.15g脱色，过滤；滤液保持温度45℃，滴加乙醚溶液并缓慢搅拌，所述乙醚与混合溶液的体积比为5：1，搅拌的速率为25r/min，每分钟滴加乙醚溶液的体积为混合溶液总体积的1/3。滴毕，继续搅拌并以10℃/min的速率降温至5℃，过滤，用混合溶液洗涤三次，减压干燥3h，得他唑巴坦钠晶体。收率77.2%，HPLC含量99.71%。mp：178-180℃。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。

实施例3

他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法

在无菌操作室内准确称取本发明实施例1制备的无菌他唑巴坦钠1000g，无菌苯甲酸钠10g，将他唑巴坦钠晶体和无菌苯甲酸钠置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶含他唑巴坦钠1g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例4

他唑巴坦钠药物组合物粉针的制备方法

在无菌操作室内准确称取本发明实施例1制备的无菌他唑巴坦钠1000g，无菌苯甲酸钠50g，将他唑巴坦钠晶体和无菌苯甲酸钠置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶含他唑巴坦钠0.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实验例1

本试验例对实施例1~2所制备的他唑巴坦钠中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

表1 有关物质的检验结果

制剂	乙醇	乙酸乙酯	乙醚	其它有关物质
					实施例1产	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2产	符合规定	符合规定	符合规定	符合规定

实验例2

本试验例考察了本发明提供的他唑巴坦钠化合物的吸湿性。

本试验例分别在湿度80%和90%的条件下，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表2。

表2

其中样品1为实施例1产品；

样品2为实施例2产品；

样品3为按照CN200910169647.6专利申请的实施例1制备的他唑巴坦钠，HPLC含量为99.95%；

样品4为市售他唑巴坦钠，产自天津市科沃化工有限公司，HPLC含量为98.8%。通过表2可以得知，与现有技术相比，本发明制备的他唑巴坦钠晶体不易吸湿，稳定性好。

Claims (9)

1.一种他唑巴坦钠化合物，其特征在于，所述他唑巴坦钠化合物为晶体，所述他唑巴坦钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.8°、9.4°、10.1°、11.8°、18.1°、22.1°、23.0°、24.8°、29.6°、31.6°处显示出特征衍射峰。

2.一种权利要求1所述的他唑巴坦钠化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：取他唑巴坦钠粗品，加入体积为他唑巴坦钠粗品重量8～10倍的乙醇与乙酸乙酯的混合溶液，混合溶液中乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：1-2，调节pH至5-6，加热至60～70℃回流1-2h；他唑巴坦钠粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤；滤液保持温度40～45℃，滴加乙醚溶液并缓慢搅拌，滴毕，继续搅拌并以5-10℃/min的速率降温至0-5℃，过滤，用混合溶液洗涤，减压干燥，得他唑巴坦钠晶体。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙醚与混合溶液的体积比为3-5：1。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，搅拌的速率为15-25r/min。

5.一种药物组合物，包含权利要求1所述的他唑巴坦钠化合物以及药学上可接受的载体。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、防腐剂、胶浆剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂或矫味剂中的一种或多种组合。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素的一种或多种组合。

8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括甘露醇、乳糖、淀粉、右旋糖酐或微晶纤维素的一种或多种组合。

9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为他唑巴坦钠无菌粉针剂。

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