KR20210115591A

KR20210115591A - 트라넥사민산 담지 경피전달시스템 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20210115591A
Application number: KR1020200031568A
Authority: KR
Inventors: 문태훈; 박선우
Original assignee: 주식회사 리수스
Priority date: 2020-03-13
Filing date: 2020-03-13
Publication date: 2021-09-27

Abstract

본 발명은 트라넥사민산 담지 경피전달시스템, 상기 경피전달시스템의 제조방법, 상기 경피전달시스템를 유효성분으로 포함하는 피부색소침착증 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 경피전달시스템를 유효성분으로 포함하는 피부색소침착증 예방 또는 치료용 의약외품 조성물 및 상기 경피전달시스템를 유효성분으로 포함하는 피부색소침착증 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 트라넥사민산 담지 경피전달시스템는 경피 침투성과 피부 잔류성이 우수하므로, 멜라닌 색소에 의한 색소침착증의 예방 또는 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

트라넥사민산 담지 경피전달시스템 및 그의 제조방법{tranexamic acid-loaded Transdermal delivery system and process for preparing the same}

본 발명은 신규한 트라넥사민산 담지 경피전달시스템 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명은 트라넥사민산 담지 경피전달시스템, 상기 경피전달시스템의 제조방법, 상기 경피전달시스템를 유효성분으로 포함하는 피부색소침착증 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 경피전달시스템를 유효성분으로 포함하는 피부색소침착증 예방 또는 치료용 의약외품 조성물 및 상기 경피전달시스템을 유효성분으로 포함하는 피부색소침착증 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다.

피부는 표피층과 진피층으로 구성되어 있으며 신체를 외부로부터 보호하는 역할을 한다. 자외선은 피부노화를 촉진할 뿐만 아니라 활성산소나 자유기를 발생시켜 피부암(악성흑색종)을 일으키기 때문에 대표적 피부질환 위해인자로 알려져 있다. 이러한 자외선의 위해작용으로부터 보호하기 위하여 피부는 진피에 있는 멜라닌세포에서 멜라닌을 생성하여 자외선을 차단하고 있으나, 멜라닌이 지나치게 많이 생성되면 진피와 표피에 침착되어 피부색을 짙게 하고 기미, 주근깨, 노인성 피부반점 등 과색소침착증을 유발시키는 부작용을 나타낸다고 알려져 있다.

최근들어 트라넥사민산이 노인성 피부반점, 기미, 주근깨, 짙은 피부색 등 피부색소침착증의 개선에 효과가 있는 것으로 알려지면서 트라넥사민산을 함유한 화장품이 출시되고 있으며 심지어는 경구로 복용하는 제품까지 등장하게 되었다. 트라넥사민산은 아미노산의 일종으로서 의료계에서는 지혈제로 사용되고 있는 의약품이지만, 미백기능이 밝혀지면서 레이저 등 광선치료 후 피부색이 일시적으로 짙어지는 피부색소침착증을 치료하는 화장품 영역까지 그 응용이 확장되고 있다. 이러한 트라넥사민산의 피부색소침착증 치료기전은 트라넥사민산이 멜라닌세포 자극호르몬(melanocyte stimulating hormone)을 조절하여 멜라닌의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다.

이에 따라, 트라넥사민산을 포함하는 다양한 제제가 개발되고 있는데, 예를 들어, 한국특허공개 제2004-0060157호에는 트라넥사믹산을 유효 성분으로 포함하는 멜라노사이트 증식 저해용 조성물 및 피부 미백용 화장료 조성물이 개시되어 있는데, 상기 조성물은 섬유아세포 및 케라티노사이트 등의 증식에는 저해 효과를 갖지 않으면서 멜라노사이트의 증식만을 억제함으로써 멜라닌 합성을 효과적으로 저해하는 우수한 미백 효과를 나타낸다.

그러나, 지금까지 개발된 트라넥사민산 함유 제품은 트라넥사민산의 고유한 특성으로 인하여, 피부색소침착증에 대한 개선효과를 나타내지 못한다는 단점이 보고되었다. 즉, 아미노산의 일종인 트라넥사민산은 아미노메틸기와 카르복실기를 포함하고 있어, 높은 수용성을 나타내기 때문에, 세포내에 침투하거나 조직내에 쉽게 흡수할 수 없다는 단점이 있고, 이러한 단점으로 인하여 멜라닌 세포내에 극히 적은량이 도입되므로, 결과적으로는 피부색소침착증에 대한 개선효과를 제대로 나타내지 못하고 있는 실정이다. 이러한 단점을 개선시키기 위하여, 침투성 증진제를 부가하는 방안이 시도되었으나, 상기 침투성 증진제는 세포막을 변성시키기 때문에 결과적으로는 피부트러블을 유발하여, 사용되지 못하고 있는 실정이다.

이러한 배경하에서, 본 발명자들은 트라넥사민산의 색소침착증 개선효과를 충분히 활용할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 상기 트라넥사민산을 액정나노입자에 포집시킨 형태의 제제를 사용할 경우, 트라넥사민산의 경피 침투성과 피부잔류성을 향상시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 하나의 목적은 트라넥사민산을 포함하는 경피전달시스템의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 방법으로 제조되어, 트라넥사민산을 포함하는 액정나노입자를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 액정나노입자를 유효성분으로 포함하는 피부색소침착증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 액정나노입자를 유효성분으로 포함하는 피부색소침착증 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 액정나노입자를 유효성분으로 포함하는 피부색소침착증 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 트라넥사민산의 색소침착증 개선효과를 충분히 활용할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하던 중, 액정나노입자에 주목하게 되었다. 액정나노입자는 약물전달 시스템의 담체로 사용되는 물질로서, 생체적합성과 생체결합성을 나타내고, 친수성 및 소수성 약물을 모두 포집하여 담지할 수 있으며, 약물을 서방형으로 방출할 수 있고, 외부환경으로부터 약물을 보호할 수 있을 뿐만 아니라 약물의 활성기간을 연장할 수도 있다는 장점이 있다. 상기 액정나노입자를 이용한 제제의 예시로서 본 발명자들은 타크로리무스를 담지한 액정나노입자가 타크로리무스의 피부 침투성을 향상시킴을 규명한 바 있다(한국등록특허 제10-1520539호 및 제10-1520540호).

이에, 본 발명자들은 모노올레인으로 구성된 액정나노입자에 트라넥사민산을 가하여 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 제조하고, 상기 액정나노입자에 포함되는 트라넥사민산의 봉입효율을 향상시키기 위하여, 다양한 성분을 추가하는 연구를 수행하였다. 그 결과, 상기 액정나노입자의 제조시 인지질 또는 진세노사이드를 첨가할 경우, 상기 액정나노입자에 포함된 트라넥사민산의 봉입효율이 향상되고, 상기 인지질과 진세노사이드를 모두 첨가할 경우 상기 액정나노입자에 포함된 트라넥사민산의 봉인효율이 큰 폭으로 증가됨을 확인하였다. 아울러, 상기 액정나노입자를 제조할 경우, 첨가되는 진세노사이드의 함량이 증가될 수록 트라넥사민산의 봉입효율이 증가하였으나, 이와 동시에 상기 액정나노입자를 포함하는 현탁액의 점도가 증가하였으므로, 상기 진세노사이드는 일정한 범위의 함량으로 첨가함이 바람직함을 확인하였다. 상기 방법으로 제조된 트라넥사민산이 포함된 액정나노입자를 피부에 처리할 경우, 우수한 경피 침투성과 피부 잔류성을 나타냄을 확인하였는 바, 상기 트라넥사민산이 포함된 액정나노입자는 다양한 색소침착증을 개선 또는 치료할 수 있는 제제의 유효성분으로 사용될 수 있음을 알 수 있었다.

본 발명에서 제공하는 트라넥사민산 담지 액정나노입자는 지금까지 전혀 보고되지 않았고, 본 발명자에 의하여 최초로 개발되었다.

상술한 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 모노올레인, 인지질, 진세노사이드 및 트라넥사민산을 포함하는 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 제공한다.

보다 구체적으로 본 발명의 트라넥사민산 담지 액정나노입자는 다음과 같은 특성을 갖는다: (a) 모노올레인, 인지질, 진세노사이드 및 트라넥사민산을 포함하고; (b) 액정형태의 입자구조를 가지며; (c) 약 50 nm의 입자크기를 가진다. 상기 액정형태의 입자구조는 종래의 미셀이나 리포좀의 입자구조에 비하여 내구성이 높아 시간이 경과하더라도 쉽게 붕괴되지 않기 때문에, 체내에 투여된 경우에 장시간 동안 잔류하여 트라넥사민산의 약리활성을 유지시킬 수 있다.

본 발명의 용어 "모노올레인(monoolein)"이란, C^21H^40O^4의 화학식, 356.54의 분자량, 35-37℃의 녹는점, 소수성, 클로로포름에 대한 용해성 등의 특징을 갖는 화합물을 의미한다. 통상적으로, 트리올레인을 리파아제로 가수분해하여 생성되는데, 상기 모노올레인을 사용하여 제조된 나노입자는 큐브형의 구조를 갖는다고 알려져 있다. 본 발명의 목적상 상기 모노올레인은 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 구성하는 기본 골격을 형성하는 물질로서 사용된다.

본 발명에서 제공하는 트라넥사민산 담지 액정나노입자에 포함되는 모노올레인의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 최종 생산물 기준 1 내지 50%(w/w)가 될 수 있고, 다른 예로서 최종 생산물 기준 10 내지 30%(w/w)가 될 수 있으며, 또 다른 예로서 최종 생산물 기준 21 내지 23%(w/w)가 될 수 있다.

본 발명의 용어 "인지질(phospholipid)"이란, 인산에스테르 및 인산에스테르를 갖는 복합지질을 의미한다. 상기 인지질은 글리세롤을 구성 성분으로 하는 글리세로인지질과, 스핑고신염기를 구성 성분으로 하는 스핑고인지질로 구분되는데, 대체로 생체막을 구성하는 주요 구성요소로서 사용된다.

본 발명에서 제공하는 트라넥사민산 담지 액정나노입자에 포함되는 인지질의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 최종 생산물 기준 1 내지 50%(w/w)가 될 수 있고, 다른 예로서 최종 생산물 기준 1 내지 15%(w/w)가 될 수 있으며, 또 다른 예로서 최종 생산물 기준 5 내지 7%(w/w)가 될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 인지질은 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 구성하는 주요 구성요소로서 사용되는데, 상기 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 구성하는 모노올레인 사이에 삽입되어 액정나노입자의 구조와 물성을 변화시켜서 트라넥사민산의 봉입효율을 향상시키는 역할을 수행할 수 있다. 이때, 사용되는 인지질은 특별히 제한되지 않으나, 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 용어 "진세노사이드"란, 인삼종류에 해당하는 천연물로부터 분리된 사포닌 성분의 화합물을 의미한다. 상기 진세노사이드는 Rb, Rc, Rg, Rh 계열의 다양한 형태로 존재하는데, 이들 진세노사이드는 생체내에서 항암, 항알레르기, 항염증 외에 중추억제 및 정신안정, 진통, 기억력 개선, 간 상해보고, 단백질 및 지질합성 촉진, 항당뇨, 항스트레스, 항산화 활성물질 생성촉진, 면역조절, 혈소판 응집억제, 항노화 작용 등의 약리활성을 나타낸다고 알려져 있다.

본 발명에 있어서, 상기 진세노사이드는 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 구성하는 주요 구성요소로서 사용되는데, 상기 진세노사이드의 첨가량이 증가됨에 따라, 트라넥사민산의 봉입효율이 향상되므로, 상기 트라넥사민산의 봉입효율을 향상시키는 역할을 수행할 수 있다.

이때, 사용되는 진세노사이드는 특별히 제한되지 않으나, 인삼에서 추출하여 정제한 protopanaxadiol(PPD), protopanaxatriol(PPT), 컴파운드 K(compound K), Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, F1, F2, Rg1, Rg2, Rg3, Rg5, Rh1, Rh2 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

다만, 상기 진세노사이드가 과량으로 첨가될 경우, 트라넥사민산의 봉입효율이 크게 증가되지 않으면서도 상기 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 현탁액에 과도한 점성이 부가되어, 상기 현탁액이 겔상을 나타내므로, 상기 진세노사이드의 첨가량은 일정수준으로 유지함이 바람직함을 확인하였다.

본 발명의 용어 "트라넥사민산(tranexamic acid, TXA)"이란, trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid 라는 화합물 명칭으로 표시되는 화합물로서, C^8H^15NO^2의 화학식으로 표시되고, 157.21의 분자량을 가지며, 아미노메틸기와 카르복실기를 포함하는 아미노산의 일종을 의미한다. 상기 트라넥사민산은 멜라닌세포 자극호르몬(melanocyte stimulating hormone)을 조절하여 멜라닌의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다.

본 발명에 있어서, 상기 트라넥사민산은 본 발명에서 제공하는 트라넥사민산 담지 액정나노입자에 포함된 유효성분으로서 사용되고, 상기 액정나노입자는 매우 높은 수용성을 갖는 트라넥사민산을 세포막을 통해 세포내로 도입할 수 있는 제제로 사용된다.

본 발명의 일 실시예에 의하면, 모노올레인, 인지질 및 진세노사이드를 에탄올에 용해시킨 유상과 트라넥사민산과 유화제를 정제수에 용해시킨 수상을 수득하고, 상기 유상과 수상을 혼합한 후 초음파 처리하여, 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 제조하였다(실시예 1 및 표 1). 상기 제조된 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 물리적 성상과 봉입효율을 분석한 결과, 진세노사이드의 함량이 증가함에 따라 분산액의 점성과 트라넥사민산의 봉입효율이 증가되었고, 특히 봉입효율은 인지질과 진세노사이드를 함께 사용할 경우 증가됨을 확인하였다(실시예 2 및 표 2). 또한, 상기 제조된 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 입자직경은 진세노사이드가 첨가되지 않은 경우에는 약 500nm인 반면, 진세노사이드가 첨가된 경우에는 약 50nm로 감소됨을 확인하였다(도 1 및 2).

본 발명의 다른 실시예에 의하면, 상기 제조된 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 경피 침투성을 분석한 결과, 경피를 투과한 트라넥사민산의 축적량의 측면에서 볼 때, 트라넥사민산을 포함하는 종래의 제제보다도 본 발명의 액정나노입자가 약 6배 이상의 현저히 높은 수준을 나타냄을 확인하였다(도 3). 또한, 상기 제조된 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 피부 잔류성을 분석한 결과, 본 발명의 액정나노입자는 피부에 도포하고 24시간이 경과된 후에도, 종래의 제품에 비하여 약 10배 이상 피부에 잔류함을 확인하였다(도 4).

따라서, 본 발명의 트라넥사민산 담지 액정나노입자는 이에 포함된 진세노사이드의 함량을 변화시켜서 트라넥사민산의 봉입효율을 향상시킬 수 있고, 종래의 트라넥사민산 제제보다도 우수한 경피 침투성과 피부 잔류성을 나타냄을 알 수 있었다.

다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 제조방법을 제공한다.

구체적으로, 본 발명의 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 제조방법은 (a) 모노올레인, 인지질 및 진세노사이드가 유기용매에 용해된 유상(oil phase)을 수득하는 단계; (b) 트라넥사민산 및 계면활성제가 물에 용해된 수상(water phase)을 수득하는 단계; 및, (c) 상기 수득한 유상과 수상을 혼합하고, 초음파를 처리하여 분산시키는 단계를 포함한다.

이때, 사용되는 모노올레인의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 생산물 기준 1 내지 50%(w/w) 이며; 사용되는 인지질은 특별히 이에 제한되지 않으나, 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있고, 이의 함량은 최종 생산물 기준 1 내지 50%(w/w) 이며; 사용되는 진세노사이드는 특별히 이에 제한되지 않으나, PPD, PPT, 컴파운드 K, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, F1, F2, Rg1, Rg2, Rg3, Rg5, Rh1, Rh2 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있고, 이의 함량은 최종 생산물 기준 0.1 내지 10%(w/w) 이며; 사용되는 유기용매는 특별히 이에 제한되지 않으나, 에탄올, 1,3-부틸렌글리콜 등을 사용할 수 있고, 이의 함량은 최종 생산물 기준 5 내지 50%(w/w) 이며; 사용되는 트라넥사민산의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 생산물 기준 0.1 내지 10%(w/w) 이며; 사용되는 계면활성제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 폴록사머 407(poloxamer 407), TPGS(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate), 크레모포어(cremophore) 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있고, 이의 함량은 최종 생산물 기준 0.1 내지 10%(w/w) 이며; 상기 유상과 수상의 혼합비는 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 20 내지 80(w/w): 80 내지 20(w/w)이 될 수 있고; 처리되는 초음파의 주파수는 특별히 이에 제한되지 않으나, 20-40 KH가 될 수 있고, 초음파의 처리시간은 1 내지 30분이 될 수 있다. 아울러, 상기 초음파 처리가 종료된 후, 상기 반응물로부터 유기용매를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있는데, 상기 유기용매를 제거하는 방법은 특별히 이에 제한되지 않으나, 감압증류 등의 방법을 사용할 수 있다.

본 발명의 용어 "계면활성제"란, 1분자 속에 친유기와 친수기가 함께 들어 있는 양쪽 친매성(親媒性)을 나타내어 묽은 용액 속에서 계면에 흡착하여 그 표면장력을 감소시키는 물질을 의미한다. 상기 유화제는 수용액에서 이온화하여 활성제의 주체가 음이온이되는 음이온성 계면활성제, 활성제의 주체가 양이온이되는 양이온성 계면활성제, 양쪽이온이 되는 양쪽성 계면활성제 및 전리되지 않는 비이온성 계면활성제로 분류될 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 계면활성제는 소수성을 갖는 모노올레인과 수용성 용매에 작용하여 상기 모노올레인이 액정나노입자를 형성하도록 보조하는 역할을 수행한다. 이때, 사용되는 계면활성제는 특별이 이에 제한되지 않으나, 일 예로서 비이온성 계면활성제를 사용할 수 있고, 다른 예로서 폴록사머 계열 또는 글리콜 계열의 계면활성제를 사용할 수 있으며, 또 다른 예로서 폴록사머 407(poloxamer 407), TPGS(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate) 등을 사용할 수 있다.

또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 포함하는 색소침착증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

상술한 바와 같이, 트라넥사민산은 멜라닌 색소의 생성을 억제할 수 있기 때문에 상기 약학 조성물 역시 멜라닌 색소에 의한 색소침착증의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서 사용될 수 있다.

상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.

본 발명의 상기 약학 조성물에 포함된 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 50 중량%로 포함할 수 있고, 바람직하게는 0.001 내지 10 중량%의 함량으로 포함할 수 있다.

상기 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.

본 발명의 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 포함하는 색소침착증의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.

본 발명은 다른 하나의 양태로서 상기 약학 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 색소침착증이 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 색소침착증 치료방법을 제공한다.

본 발명의 용어 "개체"란 색소침착증 치료가 요구되는 사람을 비롯한 쥐, 가축 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.

본 발명의 용어 "치료"란, 본 발명의 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 색소침착증 치료가 요구되는 개체에 투여하여 색소침착증 치료가 수행되거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 약학 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.

또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 포함하는 색소침착증의 개선 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 섬유ㆍ고무 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않으며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염병을 막기 위한 살균ㆍ살충제 등이 이에 포함된다. 본 발명의 의약외품 조성물의 종류나 제형은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 소독 청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제 비누, 핸드 워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터 충진제 등일 수 있다.

또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 포함하는 색소침착증 개선용 화장료 조성물을 제공한다.

상기 트라넥사민산은 멜라닌세포 자극호르몬(melanocyte stimulating hormone)을 조절하여 멜라닌의 생성을 억제할 수 있다고 알려져 있으므로, 상기 트라넥사민산 담지 액정나노입자는 피부의 멜라닌 생성을 억제하여 색소침착증의 개선효과 및 이로 인한 피부미백효과를 나타내는 기능성 화장품의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 용어 "기능성 화장품(cosmedical, cosmeceutical)"이란 화장품에 의약품의 전문적인 치료기능이 도입되어, 일반 화장품과 달리 생리활성적인 효능, 효과가 강조된 전문적인 기능성을 갖는 제품으로서, 피부의 미백에 도움을 주는 제품, 피부 주름개선에 도움을 주는 제품, 피부를 곱게 태우거나 자외선으로부터 피부를 보호하는데 도움을 주는 제품 중에서 보건복지부령이 정하는 화장품을 의미한다.

본 발명에 있어서, 상기 기능성 화장품은 다양한 기능성 화장품 중에서 색소침착증의 개선효과 및 이로 인한 피부미백효과를 나타내는 제품을 의미하고, 일 례로서 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 유효성분으로 포함하는 기능성 화장품이 될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않고, 상기 기능성 화장품에 포함되는 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 함량 역시 특별히 제한되지 않는다.

본 발명의 기능성 화장품은 상기 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 포함하고, 통상적으로 사용되는 화장료를 추가로 함유할 수 있는데, 예를 들면 수용성 스킨제제화를 위하여 글리세롤, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 솔비톨, 폴리에틸렌글리콜, 카르복시비닐 폴리머, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 로커스트빈검, 알란토인, 카라기난 등을 첨가할 수 있으며; 점도와 경도조절제로 밀납, 파라핀 왁스, 스테아릴알콜, 카르나우바 왁스, 칸데릴라 왁스 및 칼슘스테아레이트, 알루미늄스테아레이트, 아연스테아레이트, 위치하젤(witchhazel) 등을 사용할 수 있고; 자외선 흡수제로 부틸메톡시디벤조일메탄, 옥틸메톡시신나메이트 등을 사용할 수 있으며; 안료로는 이산화티탄, 미립자 이산화디탄, 카올린, 나이론 파우다, 탈크, 세리사이트, 마이카, 폴리메틸메타크릴레이트 등의 체질 안료와 황색산화철, 흑색산화철, 적색산화철, 울트라마린, 산화크롬, 수산화크롬 등의 착색안료를 사용할 수 있고; 보습제로 1,3-부틸렌글리콜, 농글리세린, 에틸렌글리콜 등과 키틴, 키토산, 히아론산, 하이알루로닌산, 젖산, 글리콜산 등의 천연보습 물질들을 이용할 수 있으며; 방부제로 파라옥시안식향산 에스테르류, 이미다졸리디닐우레아 등을 사용할 수 있을 뿐만 아니라, 상기한 성분들을 제품특성에 따라 1종 또는 2종이상 혼용 배합할 수도 있다.

본 발명의 기능성 화장품은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 트라넥사민산 담지 액정나노입자는 경피 침투성과 피부 잔류성이 우수하므로, 멜라닌 색소에 의한 색소침착증의 예방 또는 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

도 1은 조성물-1 내지 조성물-6의 분산액을 광학현미경으로 관찰한 결과를 나타내는 현미경사진이다.
도 2는 조성물-1, 조성물-2, 조성물-3 및 조성물-5의 분산액을 대상으로 입도분포를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 조성물-5의 경피 침투성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 조성물-5를 도포한 피부에 잔류하는 트라넥사민산의 함량을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 제조

모노올레인(momoolein, MO), 인지질 및 진세노사이드를 60℃로 가온한 에탄올에 용해시켜서 유상(oil phase)을 수득하고, 트라넥사민산 및 유화제를 60℃로 가온한 정제수에 용해시켜서 수상(water phase)을 수득하였다. 이때, 사용한 진세노사이드는 인삼에서 추출하여 정제한 진세노사이드 혼합물을 사용하였는데, 이에 포함된 진세노사이드의 조성 및 조성비는 PPD 4.91%, PPT 5.74%, 컴파운드 K 0.68%, Rd 5.84%, F1 2.94%, F2 18.68%, Rg1 29.96%, Rg2 9.13%, Rg3 0.96% 및 Rh1 6.26%이다.

이어, 상기 수득한 유상과 수상을 혼합하고, 이에 20-40 KH의 초음파를 처리하여 분산시켰으며, 이를 감압증류하여 에탄올을 제거함으로써, 트라넥사민산 담지 액정나노입자를 제조하였다. 이때, 사용된 각 성분의 함량을 변화시켜서 다양한 조성의 액정나노입자 분산액(조성물-1 내지 조성물-6)을 제조하였다. 상기 제조된 액정나노입자 분산액의 조성은 하기 표 1에 나타내었다. 이때, 인지질로서 레시틴을 사용하고, 유화제로는 TPGS(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)를 사용하였다.

실시예 2: 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 물리적 성상 및 봉입효율 분석

상기 실시예 1에서 제조된 각 트라넥사민산 담지 액정나노입자가 분산된 분산액의 물리적 성상과 트라넥사민산 봉입효율을 평가하였다(표 2). 상기 물리적 성상은 분산액의 투명도, 색상 및 점성의 관점에서 평가하였고, 봉입효율은 상기 각 분산액을 ultrafiltration tube에 넣고 원심분리한 후, 여과액에 포함된 트라넥사민산의 함량을 측정하여 봉입효율을 평가하였다.

진세노사이드의 포함여부에 따라 분산액의 색상이 명확히 구별되었고, 상기 진세노사이드를 포함하는 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 분산액에서는 진세노사이드의 함량이 증가함에 따라 분산액의 점성과 트라넥사민산의 봉입효율이 증가됨을 확인하였다. 또한, 조성물-2 내지 조성물-4의 결과에서 보듯이, 인지질과 진세노사이드는 각각 첨가된 경우 보다, 함께 첨가된 경우에 트라넥사민산의 봉입효율을 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다.

다만, 진세노사이드가 과량으로 첨가된 경우(조성물-6)에는 봉입효율이 특별히 증가되지 않으면서도, 점성이 현저하게 증가하여 상기 분산액이 겔상으로 변화되는 바, 상기 진세노사이드는 일정 수준으로 첨가함이 바람직함을 알 수 있었다.

실시예 3: 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 입자직경 분석

상기 실시예 1에서 제조된 각 트라넥사민산 담지 액정나노입자 분산액을 광학현미경(X400)으로 관찰하였다(도 1).

도 1은 조성물-1 내지 조성물-6의 분산액을 광학현미경으로 관찰한 결과를 나타내는 현미경사진이다. 도 1에서 보듯이, 조성물-1 및 조성물-2에서는 현미경상에서 구형의 입자가 관찰되었으나, 조성물-3 내지 조성물-6에서는 현미경상에서 입자가 관찰되지 않았다.

이에 따라, 조성물-1, 조성물-2, 조성물-3 및 조성물-5를 대상으로 광산란법을 수행하여 이들의 입도분포를 측정하였다(도 2).

도 2는 조성물-1, 조성물-2, 조성물-3 및 조성물-5의 분산액을 대상으로 입도분포를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 2에서 보듯이, 조성물-1 및 조성물-2의 분산액에 포함된 입자의 크기는 약 500nm인 반면, 조성물-3 및 조성물-5의 분산액에 포함된 입자의 크기는 약 50nm임을 확인하였다.

실시예 4: 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 경피침투성 분석

상기 실시예 1에서 제조된 각 트라넥사민산 담지 액정나노입자 분산액 중에서 봉입효율이 우수하면서도 과도한 점성을 나타내지 않는 조성물-5를 사용하고, Franz diffusion cell 장치를 사용하여, 상기 분산액의 경피 침투성을 분석하였다.

구체적으로, 피하지방이 제거되고 약 1 mm의 두께를 갖는 돼지피부조직을 준비하고, 상기 피부조직의 각질층이 상기 장치의 donor compartment로 향하게 하고, 진피층이 상기 장치의 receptor compartment로 향하게 고정시켰으며, 상기 장치의 유효확산면적은 2.27 ㎠로 설정하였다. 또한, 상기 receptor compartment는 증류수로 채우고 37℃를 유지하였다. 이어, 상기 각질층에 조성물-5의 분산액을 도포하고, 그위를 파라필름으로 밀봉하여 도포된 분산액의 건조를 방지하였다. 상기 분산액을 도포하고 일정 시간간격(1, 2, 4, 6, 12, 24 시간)으로 receptor compartment에서 시료 500 ㎕를 분취하였으며, 분취된 시료에 포함된 트라넥사민산의 함량을 분석하였다(도 3). 이때, 대조군으로는 트라넥사민산을 포함하는 것으로 알려진 제품인 티엠피 티로덤 크림(차모스코스메틱, 한국)을 사용하였다.

도 3은 조성물-5의 경피 침투성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 3에서 보듯이, 경피를 투과한 트라넥사민산의 축적량의 측면에서 볼 때, 본 발명의 액정나노입자가 종래의 제품에 비하여 약 6배 이상의 현저히 높은 수준을 나타냄을 확인하였다.

실시예 5: 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 피부 잔류성 분석

상기 실시예 1에서 제조된 각 트라넥사민산 담지 액정나노입자 분산액 중에서 봉입효율이 우수하면서도 과도한 점성을 나타내지 않는 조성물-5를 사용하고, 털이 없는 마우스를 사용하여, 트라넥사민산의 피부 잔류성을 분석하였다.

구체적으로, 털이 없는 마우스의 양쪽 엉덩이 부위에 조성물-5의 분산액을 가로 1 cm× 세로 1 cm의 영역에 도포하고, 문질러주어 피부에 흡수시킨 후, 24시간 동안 사육하였다. 이어, 상기 마우스를 희생시키고, 상기 조성물-5의 분산액을 도포한 피부를 적출한 다음, 이를 PBS (pH 7.4)에 넣고 분쇄하였으며, 분쇄된 시료에 다시 30분동안 초음파 처리를 수행하였다. 초음파 처리된 시료를 원심분리(13,000 rpm, 10분)하여 상등액을 수득하고, 상기 수득한 상등액에 포함된 트라넥사민산의 함량을 분석하였다(도 4).

도 4는 조성물-5의 분산액을 도포한 피부에 잔류하는 트라넥사민산의 함량을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 도 4에서 보듯이, 본 발명의 액정나노입자는 피부에 도포하고 24시간이 경과된 후에도, 종래의 제품에 비하여 약 10배 이상 피부에 잔류함을 확인하였다.

Claims

모노올레인, 인지질, 진세노사이드 및 트라넥사민산을 포함하는 트라넥사민산 담지 액정나노입자로서, 상기 인지질 및 진세노사이드는 10:1 내지 40:1의 중량비로 포함되는 것인, 트라넥사민산 담지 액정나노입자.
제1항에 있어서,
상기 인지질은 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 인지질인 것인 트라넥사민산 담지 액정나노입자.
제1항에 있어서,
상기 진세노사이드는 PPD(protopanaxadiol), PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K), Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, F1, F2, Rg1, Rg2, Rg3, Rg5, Rh1, Rh2 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 진세노사이드인 것인 트라넥사민산 담지 액정나노입자.
제1항에 있어서,
상기 액정나노입자는 액정형태의 입자구조를 가지고, 50 nm의 입자크기를 가지는 것인 트라넥사민산 담지 액정나노입자.
(a) 모노올레인, 인지질 및 진세노사이드가 유기용매에 용해된 유상(oil phase)을 수득하는 단계;
(b) 트라넥사민산 및 계면활성제가 물에 용해된 수상(water phase)을 수득하는 단계; 및,
(c) 상기 수득한 유상과 수상을 혼합하고, 초음파를 처리하여 분산시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 트라넥사민산 담지 액정나노입자의 제조방법.
제5항에 있어서,
상기 (a) 단계에서 모노올레인의 함량은 최종 생산물 기준 1 내지 50%(w/w)인 것인 방법.
제5항에 있어서,
상기 (a) 단계에서 인지질은 상기 인지질은 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 인지질인 것인 방법.
제5항에 있어서,
상기 (a) 단계에서 인지질의 함량은 최종 생산물 기준 1 내지 50%(w/w)인 것인 방법.
제5항에 있어서,
상기 (a) 단계에서 진세노사이드는 PPD(protopanaxadiol), PPT(protopanaxatriol), 컴파운드 K(compound K), Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Re, F1, F2, Rg1, Rg2, Rg3, Rg5, Rh1, Rh2 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 진세노사이드인 것인 방법.
제5항에 있어서,
상기 (a) 단계에서 진세노사이드의 함량은 최종 생산물 기준 0.1 내지 1%(w/w)인 것인 방법.