CN101979011A - 治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂及其制法，其凝胶最佳基质配比为：10％明胶液∶高岭土∶羧甲基纤维素钠∶甘油∶聚丙烯酸钠∶月桂氮卓酮∶山梨酸为100∶13∶16∶81∶12∶1.6∶0.4。其原料药分别为黄芪，党参，丹参，白芍，生地黄，葛根，黄柏，秦艽，川芎，苍术，羌活，桃仁(去皮)，乳香(制)，没药(制)，红花，地龙(酒炙)，薄荷醇，杜香萜烯，香叶醇等药物。本发明具有疗效好、稳定性高、局部刺激性小且成本低的优点。

Description

治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂及其制备方法。

背景技术

颈椎病又称颈椎综合症，常见于中老年人，是颈部椎间盘、骨骼、软骨、韧带发生退行性变化、继发性刺激或压迫周围或邻近的脊髓、神经根、血管、软组织、交感神经等组织结构，并由此而引起各种不适的一组证候。红包患者轻则常常感到头、颈、肩及臂麻木，重则导致肢体酸软无力，甚至出现大小便失禁及瘫痪等。颈椎病在中医学中属于“痹症”范畴，主要病机为外邪侵淫，气血瘀滞，经络痹阻。由于该病潜伏期长，故常表现为本虚标实之证。治疗上以活血通络、祛邪止痛为主要原则。常用的成药有：木瓜丸、风湿痹痛片、换骨丹、养血荣筋丸、桐丸、颈复康颗粒等。常用的方剂有：四物止痛汤、独活寄生汤、桃红四物汤、骨刺汤、伸筋活血汤，蠲痛丸等。

调查显示，目前我国大约有7％至10％的人患有颈椎病；50至60岁颈椎病患者成倍增加，患病率达20％至30％；60至70岁年龄段的发病率更高达50％。不容忽视的是，颈椎病近年出现年轻化趋势。2002年“我国青少年颈椎发展现状报告”显示：80％以上的青少年颈椎处于亚健康状态。因此积极研究开发治疗手段非常必要。

目前临床上颈椎病的治疗包括非手术疗法和手术疗法两大类。其中手术治疗针对晚期或症状严重的患者；非手术疗法应用更为广泛，又分为药物治疗和物理治疗。其中药物治疗包括药物内服与外敷，口服药物治疗最为普遍，但存在服用剂量大、胃肠道刺激性强、到达病变组织浓度低等缺点。外敷贴膏对于治疗该类局部症状具有明显优势。对颈椎病流行病学调查显示，需外敷中药治疗者，仅据上海瑞金医院骨伤科急诊一处统计，每年约3000余名。但传统膏药具有含铅量高、药容量少、透皮效果差、刺激性大、易过敏、无法反复揭贴、粘度不可控制等不足之处，因此改革传统外敷中药剂型，研究开发有效、方便的新型外用中药贴膏十分必要。

发明内容

本发明的目的在于：针对现有技术的不足，提供一种治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂及其制备方法，其载药量大、透皮效果良好、刺激性小、致敏性小、可反复揭贴、粘度可控制。

本发明公开一种治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂，其原料药及重量份数比是：黄芪10-50份，党参15-35份，丹参10-35份，白芍10-40份，生地黄10-35份，石决明15-60份，威灵仙10-35份，花蕊石(煅)10-35份，葛根10-60份，黄柏15-60份，秦艽10-35份，王不留行(炒)10-60份，川芎10-50份，苍术10-35份，羌活10-35份，桃仁(去皮)10-30份，乳香(制)10-30份，没药(制)10-35份，红花15-40份，地龙(酒炙)10-40份，土鳖虫(酒炙)10-35份、薄荷醇0.5-2份，杜香萜烯0.5-3份，香叶醇0.5-3份。

上述治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂的原料药及重量份数比是：黄芪25份，党参30份，丹参25份，白芍20份，生地黄20份，石决明30份，威灵仙25份，花蕊石(煅)30份，葛根25份，黄柏25份，秦艽20份，王不留行(炒)30份，川芎15份，苍术20份，羌活25份，桃仁(去皮)15份，乳香(制)20份，没药(制)20份，红花25份，地龙(酒炙)30份，土鳖虫(酒炙)20份、薄荷醇1份，杜香萜烯1.5份，香叶醇0.5份。

本发明还公开一种治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂制备方法，其包括以下步骤：以川芎、乳香、没药、羌活、苍术五味药，加4-8倍水，蒸馏提取挥发油3-6小时，待用；将蒸馏提取挥发油后的水提液与余下16味药水提液(6倍水提2次，2小时/次)合并混匀，滤过，减压浓缩至密度为1.28(50℃)的浸膏，备用；另将聚丙烯酸钠和甘油混合均匀，加入适量水，再加入已溶胀的羧甲基纤维素钠，然后依次加入适量明胶液、高岭土、山梨酸、浸膏、薄荷醇，杜香萜烯，香叶醇和挥发油，充分搅拌，混匀，涂布，盖衬、固化成型，切割成片，得膏体厚度约为100μm的中药贴膏。

本发明载药量大、透皮效果良好、刺激性小、可反复揭贴、粘度可控制，具备成本低，疗效好的优点。

具体实施方式

下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。

凝胶膏剂(Cataplasma)系指将药物溶解或混合于水溶性高分子材料基质中，摊涂于裱背材料上，供皮肤贴敷的外用剂型。相对于其它外用贴膏，凝胶膏剂具有以下优点：(1)与传统橡胶硬膏剂相比，凝胶膏剂主要以水溶性高分子材料为基质，对皮肤无过敏、刺激反应；剥离时无疼痛感和残留。(2)对低离子强度和水溶性组分承载能力强；(3)生产过程中不使用有机溶剂，对环境无污染；(4)较高的含水量可加强皮肤的水合作用，促进药物从贴布向皮肤释放。并且水分在蒸发时会带走皮肤上的热量，带来凉爽感。

本发明采用黄芪、党参、丹参、白芍、生地黄、石决明、威灵仙、花蕊石(煅)、葛根、黄柏、秦艽、王不留行(炒)、川芎、苍术、羌活、桃仁(去皮)、乳香(制)、没药(制)、红花、地龙(酒炙)、土鳖虫(酒炙)等原料药，制备治疗颈椎病的凝胶膏剂。其中主药葛根祛风发表解肌，羌活祛风止痛，乳香、没药活血止痛，土鳖虫破血逐瘀，丹参活血止痛，川芎活血行气、祛风止痛，地龙通络止痛，白芍养血止痛。上方配伍，具有活血通络、祛风止痛功效，可改善微循环及血凝状态，调整体液免疫和细胞免疫，消除炎症反应；同时可消除颈椎病引起的脑供血不足、头晕、颈项僵硬、肩背酸痛、手臂麻木等症。

实施例1：

处方按重量份数配比为：

黄芪125g       党参150g        丹参125g

白芍100g       生地黄100g      石决明150g

威灵仙125g     花蕊石(煅)150g  葛根125g

黄柏125g       秦艽100g        王不留行(炒)150g

川芎75g        苍术100g        羌活125g

桃仁(去皮)75g  乳香(制)100g    没药(制)100g

红花125g       地龙(酒炙)150g  土鳖虫(酒炙)100g

薄荷醇10g      杜香萜烯15g     香叶醇5g

本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂制备方法如下：以川芎、乳香、没药、羌活、苍术五味药，加4-8倍水，蒸馏提取挥发油3-6小时，待用。然后，其水提液与余下16味药水提液(6倍水提2次，2小时/次)合并混匀，滤过，减压浓缩至密度为1.28(50℃)的浸膏，备用。另将聚丙烯酸钠和甘油混合均匀，加入适量水，再加入已溶胀的羧甲基纤维素钠，然后依次加入适量明胶液、高岭土、山梨酸、前述中药浸膏、薄荷醇，杜香萜烯，香叶醇和挥发油，充分搅拌，混匀，涂布，盖衬、固化成型，切割成片，得膏体厚度约为100μm的中药贴膏。

实施例2：

黄芪50g    党参60g        丹参50g

白芍40g    生地黄40g      石决明60g

威灵仙50g  花蕊石(煅)60g  葛根50g

黄柏50g    秦艽40g        王不留行(炒)60g

川芎30g    苍术40g        羌活50g

桃仁(去皮)30g  乳香(制)40g    没药(制)40g

红花50g        地龙(酒炙)60g  土鳖虫(酒炙)40g

薄荷醇4g        杜香萜烯4g    香叶醇2g

制备工艺：以川芎、乳香、没药、羌活、苍术五味药，加8倍水，提5h挥发油，待用。然后，其水提液与余下16味药水提(6倍水提2次，1.5h/次)后的液体混合，滤过，减压浓缩至密度为1.15(60℃)的浸膏，在聚丙烯酸钠7s和药用甘油混合均匀后加入适量的水，再加入卡波姆U10；最后依次加入高岭土、丙二醇、柠檬酸、乙醇、三氯化铝、中药处方浸膏和挥发油，充分搅拌，搅匀后取出，涂布，盖衬，切割成片，得膏体厚度约为100μm的中药贴膏。其中基质配比为卡波姆U10∶聚丙烯酸钠7s∶药用甘油∶丙二醇∶高岭土∶柠檬酸∶乙醇∶三氯化铝＝0.5∶6.5∶27∶7∶1.6∶0.2∶8∶0.4

实施例3：

黄芪55g        党参65g          丹参55g

白芍35g        生地黄35g        石决明55g

威灵仙55g      花蕊石(煅)55g    葛根45g

黄柏45g        秦艽35g          王不留行(炒)65g

川芎35g        苍术45g          羌活55g

桃仁(去皮)30g  乳香(制)35g      没药(制)35g

红花45g        地龙(酒炙)55g    土鳖虫(酒炙)45g

薄荷醇4g       杜香萜烯2g       香叶醇4g

制备工艺：以川芎、乳香、没药、羌活、苍术五味药，加8倍水，提5h挥发油，待用。然后，其水提液与余下16味药水提(6倍水提2次，1.5h/次)后的液体混合，滤过，减压浓缩至密度为1.15(60℃)的浸膏，在聚丙烯酸钠(PANA)和丙二醇混合均匀后加入适量的水，再加入已溶胀好的羧甲基纤维素钠；最后依次加入明胶、PVP K-30、高岭土、山梨醇、PEG400、中药处方浸膏、薄荷醇、杜香萜烯、香叶醇和挥发油，充分搅拌，搅匀后取出，涂布，盖衬，切割成片，得膏体厚度约为100μm的中药贴膏。其中基质配比为明胶∶CMC Na∶PVP K-30∶PANA∶高岭土∶丙二醇∶PEG400∶山梨醇＝1∶4∶7∶0.5∶4∶3.5∶10∶2

本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂质量评价如下所述：

本研究就凝胶膏剂的透皮性能、赋形性、黏附性、皮肤刺激等方面进行考察。

赋形性试验按照《中国药典》2010版附录II测定。试验方法：取供试品1片，置37℃，相对湿度64％的恒温恒湿箱中30分钟，取出，用夹子将供试品固定在一平整钢板上，钢板与水平面的倾角为60°，放置24小时，膏面无流滴现象。黏附性试验照《中国药典》2010版附录XII E第一法测定。测定法：试验前，将供试品不重叠在室温放置2小时以上。取供试品3片，置于(按各品种项下规定的倾斜角15°或30°)倾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0.025mm厚的涤沦薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，将钢球自斜面顶端自由滑下。供试品中3片应有2片或2片以上能在测试断上粘住钢球，如有一片不能粘住，再用较小一号的钢球试验，应能粘住，如只有一片能粘住钢球，而另两片只能粘住较小一号的钢球，则应取3片复试，3片均应能粘住钢球为符合规定。

本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂各项指标均满足药典要求。

通过实验，我们优选基质配比为：10％明胶液∶高岭土∶羧甲基纤维素钠∶甘油∶聚丙烯酸钠∶山梨酸为100∶13∶16∶81∶12∶0.4。处方按重量最佳配比为：

黄芪25份    党参30份        丹参25份

白芍20份    生地黄20份      石决明30份

威灵仙25份  花蕊石(煅)30份  葛根25份

黄柏25份        秦艽20份         王不留行(炒)30份

川芎15份        苍术20份         羌活25份

桃仁(去皮)15份  乳香(制)20份     没药(制)20份

红花25份        地龙(酒炙)30份   土鳖虫(酒炙)20份

薄荷醇1份       杜香萜烯1.5份    香叶醇0.5份

以下通过试验进一步阐述本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂的有益效果

1.本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂豚鼠皮肤过敏性实验

方法：

动物分组：将白色豚鼠8只，雌雄各半，体重250～300g随机分为给药组和阳性对照组，每组4只。给药前24h，用脱毛剂脱豚鼠背部两侧毛(3cm×3cm)。致敏接触：取中药凝胶膏剂2cm×2cm敷贴给药组豚鼠左侧脱毛区，胶布固定，分笼饲养，使药物持续接触6h，隔日致敏1次，共3次；用1％2、4-二硝基氯苯0.2ml涂抹阳性对照组豚鼠左侧脱毛区，蜡纸覆盖，纱布和胶布固定。激发接触：末次致敏后14d，取中药凝胶膏剂2cm×2cm敷贴给药组豚鼠右侧脱毛区；用0.1％2、4-二硝基氯苯0.2ml涂抹阳性对照组豚鼠右侧脱毛区，蜡纸覆盖，纱布和胶布固定。6h后去除受试物，即刻、24h、48h、72h按表1记数并计算致敏率，按表2评级。

表1皮肤过敏反应评分标准

过敏反应	分数
		无红斑	0
轻度红斑	1
		中度红斑	2
重度红斑	3
		水肿并红斑	4
无水肿	0
		轻度水肿	1
中度水肿	2
		重度水肿	3

表2皮肤致敏性评价标准

致敏率(％)	等级
		0-10	无致敏性
11-30	轻度致敏性
		31-60	中度致敏性
61-80	高度致敏性
		81-100	极度致敏性

表3本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂豚鼠皮肤过敏性实验

结果见表3，可见本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂未引起皮肤过敏反应。

2.本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂豚鼠皮肤刺激性实验

方法：

豚鼠6只。给药前24h，用脱毛剂脱豚鼠背部两侧毛(5cm×5cm)。24h后取中药凝胶膏剂敷贴豚鼠脱毛区，胶布固定，正常饲养。6h后去除受试物后1h、24h、48h，按表4记分，按表5评级。

表4皮肤刺激反应评分标准

刺激反应	分数
		无红斑	0
勉强可见红斑	1
		明显可见红斑	2
中度到严重红斑	3
		紫红斑并有焦痂形成	4
无水肿	0
		勉强可见水肿	1
可见水肿(边缘高出周围皮肤)	2
		水肿隆起约1mm，轮廓清楚	3
水肿隆起约1mm以上且范围扩大	4

表5皮肤刺激性评价标准

分数	等级
		0-0.49	无刺激性
0.50-2.99	轻度刺激性
		3.00-5.99	中度刺激性
6.00-8.00	强刺激性

计分及评级结果显示，刺激反应及打分均为0，可见本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂未引起皮肤刺激反应。

3.家兔完整皮肤急性毒性试验

取新西兰家兔12只，雌雄兼用，白色，体重2.0～2.4kg，随机分为三组，每组4只，取本发明中药凝胶膏剂10克/片含量组，20克/片含量组，不含生药赋形剂组，常规给家兔两侧背部脱毛为10％(家兔体表面积为150cm2)，立即给右侧脱毛部位贴上相应凝胶膏剂，用无刺激的纱布加以固定，合计用药量低剂量为10g/兔，高剂量为20g/兔左右，每只动物分笼饲养，受试药物24小时后，用温水清洗皮肤，去除受试药物后1、24、48、72小时至第7天，每日观察三组家兔的行为、活动、皮毛光泽、饮食、体重和死亡情况。

结果：本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂10g/片含药量、20g/片含药量外用时对完整皮肤家兔的行为、活动、饮食、皮毛光泽均无影响，对体重也无明显影响，先后观察7天内无家兔死亡，未出现任何急性毒性反应。赋形剂组家兔也未出现任何急性毒性反应。

4.本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂对小鼠皮下血斑吸收的影响

制备皮下血斑模型：用脱毛剂将各鼠(NIH小鼠50只，每组10只，体重18～22g，雌雄各半)背部脱毛2cm×3cm，1d后，断尾，用注射器取血0.4mL，用50u/mL肝素生理盐水0.1mL抗凝，皮下注射于背部脱毛处，形成皮下血斑。将制成皮下血斑模型的50只NIH小鼠，随机均分5组，即医用膏(空白)组、中药凝胶膏剂三个剂量组，即低、中、高剂量组(0.08g、0.16g、0.32g生药/kg，分别为成人用药剂量的5、10、20倍。中药凝胶膏剂12g生药/片，按成人剂量1片/每日，体重60kg计算，0.016g/kg)、口服组，4h后，测定血斑面积，作为给药前血斑面积。立即给药，每日在血斑上部贴药膏1次，每次保持10h，连续6d并每天测定血斑面积1次，直至血斑消失，6d仍未消失者，按6d计。第3d开始即有部分小鼠的血斑消失。故只比较血斑消失时问和第1、2、3d的血斑面积，结果列于表6。从结果可知，本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂能显著减少血斑面积并显著缩短血斑消失时间，这为本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂活血化瘀作用提供了药效学依据。

表6本发明治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂对小鼠皮下血斑吸收的影响

与医用膏比较(student t检验)：^*P＜0.05；^**P＜0.01；^***P＜0.005

以上所述均以方便说明本发明，在不脱离本发明创作的精神范畴内，熟悉此技术的本领域的技术人员所做的各种简单的变相与修饰仍属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂，其特征在于，所述治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂的原料药及重量份数比是：黄芪10-50份，党参15-35份，丹参10-35份，白芍10-40份，生地黄10-35份，石决明15-60份，威灵仙10-35份，花蕊石(煅)10-35份，葛根10-60份，黄柏15-60份，秦艽10-35份，王不留行(炒)10-60份，川芎10-50份，苍术10-35份，羌活10-35份，桃仁(去皮)10-30份，乳香(制)10-30份，没药(制)10-35份，红花15-40份，地龙(酒炙)10-40份，土鳖虫(酒炙)10-35份，薄荷醇0.5-2份，杜香萜烯0.5-3份，香叶醇0.5-3份。

2.一种治疗颈椎病的中药经皮凝胶膏剂制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以川芎、乳香、没药、羌活、苍术五味药，加4-8倍水，蒸馏提取挥发油3-6小时，待用；将蒸馏提取挥发油后的水提液与余下16味药水提液(6倍水提2次，2小时/次)合并混匀，滤过，减压浓缩至密度为1.28(50℃)的浸膏，备用；另将聚丙烯酸钠和甘油混合均匀，加入适量水，再加入已溶胀的羧甲基纤维素钠，然后依次加入适量明胶液、高岭土、山梨酸、浸膏、薄荷醇，杜香萜烯，香叶醇和挥发油，充分搅拌，混匀，涂布，盖衬、固化成型，切割成片，得膏体厚度约为100μm的中药贴膏。