CN103919754A

CN103919754A - 奥昔布宁药物组合物及其应用

Info

Publication number: CN103919754A
Application number: CN201310013027.XA
Authority: CN
Inventors: 王树明; 张恩宏; 高云强; 崔艳南; 曹雪松
Original assignee: JIANGSU KBD PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: JIANGSU KBD PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-01-15
Filing date: 2013-01-15
Publication date: 2014-07-16
Anticipated expiration: 2033-01-15
Also published as: CN103919754B

Abstract

本发明涉及一种奥昔布宁药物组合物及其应用。该药物组合物由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)奥昔布宁组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂。含该药物组合物的奥昔布宁透皮贴剂，可显著增强奥昔布宁的透皮速率，减小皮肤给药面积，并且可维持3-4天的经皮给药。

Description

奥昔布宁药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及奥昔布宁药物组合物及其应用，该组合物由特定粘合剂组合物、促进剂及奥昔布宁按一定比例组合而成。含该组合物的透皮贴剂可显著增强奥昔布宁的透皮速率，减小皮肤给药面积，并且可维持3-4天的经皮给药。

背景技术

奥昔布宁(Oxybutynin)为乙酰胆碱拮抗剂，对平滑肌具有直接解痉作用，并能抑制乙酰胆碱对平滑肌的蕈毒碱作用。可选择性作用于膀胱逼尿肌，降低膀胱内压，增加膀胱容量，减少不自主性的膀胱收缩而缓解尿急、尿频和尿失禁。该药广泛用于治疗OAB，并取得较好的疗效。奥昔布宁口服给药制剂存在首过效应和胃肠道反应的不足，患者依从性差。奥昔布宁经皮给药可以克服口服给药的不足。

CN99802263描述了在数天时间内透皮给予奥昔布宁的透皮治疗系统和不使用溶剂来制备该系统的方法，该系统由含铵基的丙烯酸酯聚合物、至少一种柠檬酸酯和奥昔布宁组成。CN100374161描述了用于碱性药物经皮给药的组合物和方法，碱性药物为奥昔布宁及其酸加成盐，同时该组合物含透皮促进剂甘油三醋酸酯。

现有奥昔布宁经皮给药系统存在药物透皮速率低，经皮给药面积较大，长时间使用易引起皮肤不良反应等问题。

本发明人通过深入研究发现，采用聚丙烯酸酯压敏胶和聚丙烯酸树脂以特定含量组成的混合基质可增强奥昔布宁的药物装载量，同时采用由多组分组成的混合透皮促进剂，可以显著增强奥昔布宁的透皮速率，减小皮肤给药面积，并且可维持数天的经皮给药。

发明内容

本发明提供一种奥昔布宁药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)奥昔布宁组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述促渗剂(C)为三乙酸甘油酯、丙二醇及氮酮的组合物。

本发明还提供该含奥昔布宁的药物组合物在制备奥昔布宁透皮贴剂方面的应用。

本发明还提供一种奥昔布宁透皮贴剂，其结构包含背衬层、基质层及保护层，所述基质层由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)奥昔布宁组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂，所述促渗剂(C)为三乙酸甘油酯、丙二醇及氮酮的组合物。

在本发明药物组合物中，按组合物的重量计，组分A所占的重量比约为40-70％；组分B所占的重量比约为10-30％；组分C所占重量比约为10-25％，且其中各透皮促进剂的配比为：三乙酸甘油酯∶丙二醇∶氮酮＝2∶2∶1-4∶2∶1；以及组分D所占的重量比约为8-20％。

在本发明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物【即，聚丙烯酸酯压敏胶(A)】是以(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯和包括(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体在内的官能单体的自由基引发共聚而成的高分子物质，其单体选自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C_1-10烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α-甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、异丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二异丙基丙烯酰胺等。

在本发明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物优选由丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和α-甲基丙烯酸单体共聚而成，各单体的比例范围优选丙烯酰胺1％-5％、丙烯酸丁酯30％-40％、丙烯酸2-乙基己酯35％-50％、乙酸乙烯酯15％-25％和α-甲基丙烯酸0.5％-2％，特别优选丙烯酰胺3.3-4.3％、丙烯酸丁酯32.6-33.6％、丙烯酸2-乙基己酯40.4-41.4％、乙酸乙烯酯20.5-21.5％和α-甲基丙烯酸0.7-1.7％。

本发明聚丙烯酸酯压敏胶(A)在常温下具有优良的压敏性和粘合性，以及较低的玻璃化温度(-55℃-15℃)。本发明聚丙烯酸酯压敏胶由于引入官能单体(甲基)丙烯酰胺，使共聚物分子之间产生了一定程度的交联，使其内聚强度和粘合性能得到明显提高。

所述聚丙烯酸酯压敏胶可以采用本领域已知的技术制备，例如，按照常规方法(参见杨玉崑，《压敏胶制品技术手册》，化学工业出版社，2004年9月出版，260-261页)，将官能单体以外的单体及适量溶剂加到反应罐中，将引发剂(例如过氧化苯甲酰)、官能单体及适量溶剂加到滴液漏斗中，在氮气氛下开始加热搅拌，到72℃时开始滴加，关氮气。维持反应温度在72-78℃，引发剂滴加液在3小时内滴完，再保温2小时，保温温度为75-80℃，冷却后过滤出料。

在本发明中，所述“聚丙烯酸树脂”是指德国Evonik Degussa公司的(尤特奇)E、L、S、RL、RS、NE等型号商品，以及《中国药典》2010年版二部收载的聚丙烯酸树脂品种，有聚丙烯酸树脂II、III、IV号(江苏连云港市制碘厂)。例如，E是阳离子型的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与两种中性甲基丙烯酸酯的共聚物，RL和RS是含季铵的甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，优选L100、S100、RL100、RS100、E100、L100-55、E PO、RL PO、RS PO及其混合物，尤其优选E100或RS100。

本发明通过将具有特定官能团单体的聚丙烯酸酯压敏胶(A)与聚丙烯酸树脂(B)组合，从而形成装载量适宜且力学性能优良的压敏粘合剂组合物。

在本发明奥昔布宁透皮贴剂中，背衬层由本领域技术人员熟知的背衬材料例如铝箔、聚对苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或无纺布等构成。

在本发明奥昔布宁透皮贴剂中，覆盖于基质层之上的保护层由本领域技术人员熟知的保护材料构成，如聚酯、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜，或者将上述薄膜进行常规释放涂层处理，包括在直接与基质层接触的薄膜表面上涂覆硅氧烷树脂或氟树脂等。本发明透皮贴剂的保护层优选表面涂覆有氟树脂的聚酯薄膜。

本发明的透皮贴剂可采用本领域已知的技术制备，例如包括步骤：

1.在合适的容器中，加入配方量的奥昔布宁，然后加入一定量的乙酸乙酯，搅拌至溶解。

2.在上述容器中，加入配方量的聚丙烯酸酯压敏胶，尤特奇RS100，透皮促进剂三乙酸甘油酯、丙二醇、氮酮和适量的乙酸乙酯溶剂，搅拌至混合均匀，放置至起泡消失，然后涂布于背衬材料上。

3.移至烘箱中，于70度干燥1小时，去除挥发性溶剂，取出冷却至室温，用防粘材料复合，最后冲切成一定形状和面积的贴剂。

附图说明

图1为实施例1-2贴剂及比较例1-5贴剂中奥昔布宁药物在0-72小时时间段内的累积透皮释放量(Q)-时间(t)曲线图。

具体实施例

下面通过实施例进一步举例说明本发明，但实施例对本发明不构成任何限制。

实施例1：

在合适容器中加入5g奥昔布宁和30ml乙酸乙酯，混合搅拌至奥昔布宁药物完全溶解，然后加入21.7g聚丙烯酸酯压敏胶，7.5g尤特奇RS100，3.75g三乙酸甘油酯，1.25g氮酮，2.5g丙二醇和100ml乙酸乙酯，混合搅拌均匀后，放置至起泡消失，然后以0.45mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中70度干燥1小时，取出待冷却至室温后，用防粘材料复合。

实施例2

采用实施例1方法，按下表实施例2所列各组分和含量制备贴剂。

比较例1-5

采用实施例1方法制备比较例1-5贴剂，比较例1贴剂不含RS100，比较例2贴剂不含聚丙烯酸酯压敏胶，比较例3贴剂含三乙酸甘油酯透皮促进剂，比较例4含氮酮和丙二醇透皮促进剂，比较例5含三乙酸甘油酯和丙二醇透皮促进剂。

各贴剂含药基质层配方如表1所示。

贴剂的体外透皮试验方法：

采用改进Franz透皮释放池，以新鲜豚鼠背部皮肤为透皮屏障，接收介质为pH7.2磷酸盐缓冲液。测得实施例1-2，比较例1，2-5贴剂奥昔布宁的0-72h体外透皮释放量(ug/cm²)，计算透皮释放速率J(ug/cm²·h)。

表1

由图1可以看出，本发明的实施例1和2在0-72小时内以近似零级速率经皮释药，并且较比较例有更高的透皮速率。比较例1为单丙烯酸酯压敏胶基质处方，药物透皮速率较实施例要低；比较例2粘贴性差，易脱落，未测试；比较例3-4为含有不同组分的透皮促进剂的处方，各处方的透皮速率有差异，并且均较含多组分组合透皮促进剂的实施例处方低。

Claims

1.奥昔布宁药物组合物，由(A)聚丙烯酸酯压敏胶、(B)聚丙烯酸树脂、(C)促渗剂和(D)奥昔布宁组成，其中所述聚丙烯酸酯压敏胶(A)为含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸树脂(B)为Eudragit类聚丙烯酸树脂；所述促渗剂为三乙酸甘油酯、丙二醇及氮酮的组合物。

2.权利要求1所述的药物组合物，其中按组合物重量计，组分A所占的重量比约为405-70％；组分B所占的重量比约为10％-30％；组分C所占重量比约为10％-25％，且其中各促进剂的配比为：三乙酸甘油酯∶丙二醇∶氮酮＝2∶2∶1-4∶2∶1；以及组分D所占的重量比约为8％-20％。

3.权利要求1所述的药物组合物，其中按组合物的重量计，组分A所占的重量比50-65％；组分B所占的重量比约为10％-20％；组分C所占的重量比约为13％-20％；以及组分D所占的重量比约为10％-15％。

4.权利要求1至3之任一项所述的药物组合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由选自下列的单体共聚而成：(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C_1-10烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α-甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、异丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N-丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二异丙基丙烯酰胺。

5.权利要求1至3之任一项所述的药物组合物，其中所述Eudragit类聚丙烯酸树脂选自L100、S100、RL100、RS100、E100、L100-55、E PO、RLPO、RS PO及其混合物。

6.权利要求4所述的药物组合物，其中所述的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代单体的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由1％-5％丙烯酰胺、30％-40％丙烯酸丁酯、35％-50％丙烯酸2-乙基己酯、15％-25％乙酸乙烯酯和0.5％-2％α-甲基丙烯酸共聚而成。

7.权利要求1至3之任一项所述的药物组合物，其中含有50％-60％的聚丙烯酸酯压敏胶、11％-19％的Eudragit RS100、9％的三乙酸甘油酯、3％的氮酮和6％的丙二醇，以及10％-13％的奥昔布宁。

8.权利要求1-7之任一项的药物组合物在制备奥昔布宁透皮方面的应用。