CN110114091A - 包含task-1和task-3通道抑制剂的药物剂型及其用于治疗呼吸障碍的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及包含TASK‑1和/或TASK‑3通道的强力和选择性抑制剂的新型药物剂型及其用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的用途。

Description

包含TASK-1和TASK-3通道抑制剂的药物剂型及其用于治疗呼 吸障碍的用途
本申请涉及包含TASK-1和/或TASK-3通道的强力和选择性抑制剂的新型药物剂型及其用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的用途。
钾通道是参与大量不同的生理过程的几乎无处不在的膜蛋白。这也包括膜电位和神经元与肌细胞的电兴奋性的调节。钾通道分成三个较大类，其跨膜结构域的数量不同（2、4或6）。其中两个成孔结构域的两侧是四个跨膜结构域的钾通道类别被称为K2P通道（双孔结构域K+）。在功能上，K2P通道，基本与时间和电压无关地，介导K+背景电流，并且它们对静息膜电位维持的贡献至关重要。K2P通道家族包括15个成员，它们基于序列、结构和功能的相似性分成6个亚族：TWIK（双孔结构域氟烷抑制K+通道）、TREK（TWIK相关K+通道）、TASK（TWIK相关酸敏感K+通道）、TALK（TWIK相关碱性pH活化K+通道）、THIK（双孔结构域氟烷抑制K+通道）和TRESK（TWIK相关脊髓K+通道）。
特别感兴趣的是TASK（TWIK相关酸敏感K + 通道）亚族的TASK-1（KCNK3或K2P3.1）和TASK-3（KCNK9或K2P9.1）。在功能上，这些通道的特征在于，在电压无关性动力学的维持过程中， “泄漏”或“背景”电流流经它们，其中它们通过提高或降低活性而响应许多生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值变化的灵敏反应：该通道在酸性pH值下受到抑制并在碱性pH值下活化。
TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道都在脑干中的呼吸中枢的呼吸神经元中，尤其在生成呼吸节律的神经元（具有前Bötzinger复合体的腹侧呼吸组）中，和在去甲肾上腺素能蓝斑（Locus caeruleus）中以及在中缝核的5-羟色胺能神经元中表达。由于pH依赖性，TASK通道在此具有将细胞外pH值变化转化成相应的细胞信号的传感器的功能 [Bayliss等人, Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]。TASK-1和TASK-3也表达在颈动脉球（测量血液的pH值、O2和CO2含量并将信号传送至脑干中的呼吸中枢以调节呼吸的副神经节）中。据显示，TASK-1敲除小鼠具有降低的对缺氧和常氧高碳酸血症的通气反应（呼吸率和潮气量提高） [Trapp等人, J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]。此外，在舌下神经（在保持上气道通畅中具有重要作用的XIIth颅神经）的运动神经元中发现TASK-1和TASK-3通道 [Berg等人, J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)]。
在麻醉猪的睡眠呼吸暂停模型中，纳摩尔范围的阻滞TASK-1通道的钾通道阻滞剂的鼻部给药导致抑制咽部气道肌肉组织的可塌陷性（Kollapsibilität）和上气道的负压反射的敏感化。推测钾通道阻滞剂的鼻部给药将上气道中的机械感受器去极化并经由负压反射的活化导致上气道的肌肉组织的活动增加，由此稳定上气道和防止塌陷。经由上气道的这种稳定化，TASK通道阻滞对阻塞性睡眠呼吸暂停以及对打鼾非常重要 [Wirth等人,Sleep 36, 699-708 (2013)；Kiper等人, Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)]。
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是以上气道阻塞的反复发作为特征的睡眠相关呼吸障碍。当吸气时，通过两个反向力的相互作用确保上气道的通畅。上气道的肌肉组织的扩张作用对抗使腔收缩的负腔内压力。隔膜和其它辅助呼吸肌的主动收缩在气道中生成负压，因此构成呼吸的驱动力。上气道的稳定性基本取决于上气道的扩张肌的协调和收缩性质。
颏舌肌在OSA的发病机理中起到决定性作用。在扩张补偿机制的意义上颏舌肌的活性随咽内压力降低而提高。受舌下神经支配，其驱动舌头向前和向下，由此增宽咽部气道[Verse等人, Somnologie 3, 14-20 (1999)]。上气道的扩张肌的张拉尤其借助鼻/咽部中的机械感受器/牵张感受器调节 [Bouillette等人, J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]。在睡眠中的严重睡眠呼吸暂停患者中，在上气道局部麻醉下，可以观察到颏舌肌的活性的额外降低 [Berry等人, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]。OSA患者由于心血管疾病，如高血压、心肌梗塞和中风而具有高死亡率和发病率 [Vrints等人, Acta Clin. Belg. 68, 169-178(2013)]。
在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，由于脑功能受损和呼吸调节受损，存在呼吸驱动力的阵发式抑制。中枢呼吸障碍造成机械呼吸停止，即在这些发作过程中没有呼吸活动；包括隔膜在内的所有呼吸肌暂时静息。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，没有上气道的阻塞。
在原发性打鼾的情况下，同样没有上气道的阻塞。但是，由于上气道收缩，吸入和呼出的空气流速提高。这与放松的肌肉组织结合造成口腔和咽部的软组织在空气流中颤动。这种轻微振动随后产生典型的打鼾噪声。
阻塞性打鼾（上气道阻力综合征、严重打鼾、低通气综合征）由在睡眠过程中上气道的反复部分阻塞造成。这造成提高的气道阻力和因此造成呼吸功提高且胸内压显著波动。在吸气过程中，负胸内压的形成可能达到与由于在OSA过程中的完全气道阻塞而遇到的那些类似的值。对心脏、循环和睡眠质量的病理生理学后果与阻塞性睡眠呼吸暂停相当。如同在OSA中，推测发病机理是在睡眠时的吸气过程中咽扩张肌的反射机制受损。阻塞性打鼾经常是OSA的初级阶段 [Hollandt等人, HNO 48, 628-634 (2000)]。
打鼾和OSA的目前可得的治疗可能性有限。从1980年代起已经知道旨在减轻上气道的阻力和打鼾的表面活性物质的混合物[Widdicombe和Davies, Eur Resp J 1, 785-791 (1988)]。这些混合物包含NaCl、甘油、聚山梨酯80和苯扎氯铵。由通过注入咽部给予这些混合物的犬类实验得出结论，这些混合物降低上气道的阻力，提高呼气和呼出时的颏舌 肌活性并减小打鼾噪音。在Widdicombe的文章中没有提到OSA并且在这一模型中也未显示，可以防止造成呼吸暂停的上气道塌陷。Widdicombe和Davies的模型因此无法预测OSA。
由0.26%甘油、0.2%聚山梨酯80、0.9%氯化钠和0.15%山梨酸钾（无苯扎氯铵）构成的组合物作为Asonor®在市场上作为打鼾疗法出售。在位于哥本哈根的University StateHospital的研究中，与无聚山梨酯80的"Asonor®"比较研究了Asonor®的鼻部给药在改进打鼾方面的效力。Asonor®和无聚山梨酯80的"Asonor®"都实现打鼾的显著改善 [Reportfrom the Department of Neurology, University State Hospital, 哥本哈根, 丹麦.The effect of nasal application of Asonor® and Polyglycoside 80 on snoringand sleep apnoea, 1989, http://www.chrapat.sk/img/klinicka-dokumentacia.pdf]。
EP 2595685 B1（美国专利号9,132,243 B1）提出一种包含容器的药物产品，该容器包含液体止鼾物质，其中该容器包含配置成将液体止鼾物质以射流形式直接传送到鼻腔通道的液体出口段。该液体止鼾物质是包含氯化钠、甘油、聚山梨酯和乙二胺四乙酸钠和任选山梨酸钾作为防腐剂的止鼾溶液。在EP 2595685 B1和美国专利号9,132,243 B1的原始提交申请文件中没有公开对呼吸暂停和OSA的治疗。EP 2595685 B1提出据描述用于治疗打鼾和呼吸停止（呼吸暂停）的止鼾物质。
目前没有可用于治疗OSA的药物疗法。手术和口腔器具只有有限效力。治疗标准是使用持续气道正压通气（CPAP）系统治疗。由于不舒适，这种疗法的依从率只有50-70%并且该系统每晚使用平均不超过4小时。
从PCT/EP2016/079973和PCT/EP2016/079544（未公开）中已知充当TASK-1和/或TASK-3通道的强力和选择性抑制剂并因此本身特别适用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾以及其它疾病的新型物质。
EP 15199270.8和EP 15199268.2中公开的TASK-1和/或TASK-3通道的强力和选择性抑制剂在鼻部给药时的作用持续时间并非总是足够，这使得必须在夜间再次给药并因此干扰夜间休息或睡眠。
因此，本发明的目的是提供一种用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的有效药物疗法，其代表用CPAP系统治疗的替代方案。
本发明的另一目的是与现行治疗标准（OSA疗法：CPAP系统）相比提高呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的治疗和/或预防的患者依从率。为此，这一替代疗法应该在使用上简单和舒适并且不打扰睡觉的人。此外，这种替代疗法应能够不干扰夜间休息，在准备睡觉前给予每天一次剂量，不用重复给药。
因此，本发明的另一目的是提供适合在准备睡觉前每天一次鼻部或咽部给药的给药形式的用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药理学有效物质。特别地，本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药理学有效疗法，其具有至少4小时的作用持续期。
延长鼻部给药活性成分的作用持续期是困难的。由于生理状况，活性成分、粒子、胶囊等在上皮细胞中的停留时间短。上皮组织由具有毛发状结构，即纤毛的纤毛细胞构成。这些被粘液层（粘液）覆盖，粘液层通过纤毛的协调运动被带向咽部。外来粒子和微生物在鼻部吸收后保持附着在粘膜层上并随粘膜一起通过粘液纤毛清除被带向咽部和食道。粘液纤毛清除因此阻碍活性成分的鼻部吸收并特别对实现长效作用带来挑战。粘液流速为大约5 mm/分钟，因此每15-20 min更新。因此也决定鼻部给药溶液和粉剂的清除半衰期为15min [Illum等人, Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)]，因此活性成分原则上仅短暂停留在粘液上以实现作用。
实现鼻部给药后的作用延长的方法是延长活性成分与鼻内的吸收位点，即上皮细胞之间的接触时间。通过延长的接触时间，提高药剂在鼻内的吸收。活性成分摄取可经更长时间发生，以一方面实现延长的效果和作用持续期，另一方面增加吸收的药剂总量。增加活性成分与上皮细胞之间的接触时间的方法尤其是提高粘度、使用生物粘附聚合物或使用微粒。
Pennington等人在1988年已表明，通过用羟丙基甲基纤维素提高鼻部给药溶液的粘度来降低清除率 [Pennington等人, Int J Pharm. 43, 221-224 (1988)]。随着聚合物含量提高和因此粘度提高，半衰期从1小时提高到2.2小时。与Illum等人[Illum等人, Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)]观察到的15分钟的溶液半衰期相比，提高粘度因此使得半衰期明显延长。但是，粘性溶液和半固体体系，如凝胶、乳膏和油膏比低粘度制剂更难施加。不再有可能通过喷雾雾化，并且在半固体体系的情况下借助施加器的精确剂量更难。此外，鼻部给药的半固体体系可能造成阻塞，这可能干扰鼻呼吸。除较高粘度溶液剂和即可施加的凝胶剂的给药外，原位凝胶剂的给药也有可能 [Majithiya等人, AAPS PharmSciTech 7(3), Article 67 (2006)]。在此，首先在鼻内引发胶凝，例如通过温度改变、pH值改变或通过离子的存在。由此可施加低粘度溶液剂并在沉积部位，即鼻粘膜处胶凝后可提供粘性制剂，其产生积极作用。能够精确和简单给药的计量系统因此可用于给药。但是，它们是复杂和昂贵的剂型，因为必须精确协调凝胶形成。如果由例如温度改变导致胶凝，必须确保胶凝在生理温度下才引发，但在储存时仍受到抑制。因此，一方面对储存和操作具有特定要求以防止过早胶凝，另一方面这种敏感体系的开发和制造复杂性极高。
淀粉和壳聚糖常用作生物粘附聚合物 [Illum等人, J Controlled Release 87,187-198 (2003)]。壳聚糖是一种生物粘附多糖并可与上皮细胞和粘液层显著相互作用。由此产生较长接触时间，这允许穿过膜传输活性成分。壳聚糖在文献中广泛使用，但其在此主要涉及体外实验。壳聚糖目前没有批准用于鼻部给药（FDA Drug Databases, InactiveIngredient Search for Approved Drug Products）并且没有充分研究用于慢性鼻部给药的潜在长期毒性。
在鼻部活性成分给药后延长作用的另一可能性是活性成分包囊在聚合物微粒中[Cerchiara等人, Eur J Pharm Biopharm. 61, 195-200 (2005)]。为此，将活性成分包埋在具有低水溶解度的合适聚合物或聚合物组合中，其另外能使载有活性成分的微粒粘附在鼻粘膜上。在将这种剂型引入鼻内后，根据所用聚合物的性质通过扩散和/或聚合物降解/浸蚀以延时方式从微粒中释放活性成分，这导致活性成分在作用位点的作用持续期延长。如果用于构成微粒的聚合物组合另外具有粘附到鼻粘膜上的性质，预料到鼻部引入的药剂的延长的停留时间和因此作用持续期。因此恰好微粒和生物粘附聚合物的组合代表大量描述的用于延长鼻部给药时的作用持续期的方法，因为在此组合两种原理 - 延迟释放和增加接触时间。在这种情况下，微粒可直接由生物粘附聚合物制成 [Illum等人, Int J Pharm. 39, 189-199 (1987)]或可以使用其它聚合物如聚(丙交酯-共-乙交酯)（PLGA）制造微粒，其随后在进一步步骤中用生物粘附聚合物包衣 [Pawar等人, Am Assoc Pharmac Sci J 12, 130-137 (2010)]。
除使用上述微粒外，也可通过使用悬浮而非溶解的活性成分延长活性成分释放。为此，将所用活性成分例如微粉化（粉碎成活性成分微粒）和并入液相中（悬浮）。在给药到鼻内后，活性成分粒子以延迟方式在作用位点溶解。溶解的活性成分才可经鼻粘膜吸收，然后生效。决定活性作用的延长的溶解动力学尤其依赖于所用活性成分的物理化学性质（例如溶解度、粒度）。通过给予糖皮质激素的晶体悬浮液，可以例如实现作用局部延长 [Rygg等人, Pharm Res. 33, 909-921(2016)]。
以延长鼻部给药后的作用为目的在晶体悬浮液中加工活性成分和将活性成分包囊在聚合物微粒中与许多缺点相关联。
一方面，此类剂型的生产在技术上比例如活性成分溶液复杂许多倍。例如，晶体悬浮液和聚合物微粒的生产需要许多相继工艺步骤，它们显著影响最终剂型的品质。由于缺乏储存稳定性，这些复杂剂型的功能会受到不利的影响。例如，晶体悬浮液在储存过程中具有例如粒子沉降（包括沉降物形成）和/或初级粒度的改变，这导致剂型内的不均匀性和因此剂量误差。
另一方面，对于晶体悬浮液和聚合物微粒的生产，需要使用许多稳定剂和聚合物基质形成剂，这会导致鼻部腔给药后的局部不耐受/刺激。例如，许多稳定剂已知会对纤毛活动力、细胞溶解和酶的失活造成不合意的影响 [Schinichiro等人, Int J Pharm. 9,173-184 (1981)]。在通常用作微粒的基质形成剂的聚合物如生物可再吸收聚酯（例如PLGA）的水解降解过程中，发生降解产物（例如乳酸和乙醇酸）的释放，这可显著降低局部pH值，由此可能发生局部刺激。由粒子本身也可引发局部刺激。
此外，恰是使用微粒体系如晶体悬浮液和聚合物微粒（伴随着活性成分的延迟释放和溶解）可导致不可再现含量的剂量由于粘液纤毛清除所致而在吸收前作为未溶解粒子被转移走并吞下。活性成分的吞下又会导致暴露的大变异性 [Malinovsky等人, Br JAnaesthesia 77, 203-207 (1996)]。
此外，晶体悬浮液和聚合物微粒的使用与复杂的使用说明书联系在一起，这可能导致应用误差，其又危及所需治疗响应。
所述用于延长鼻部给药的活性成分的作用的方法，如粘性体系、晶体悬浮液和微粒的缺点因此是在生产中的高支出、这些剂型的复杂性、暴露的大变异性风险和最后但同样重要地，用于鼻部给药的辅助剂（例如聚合物）的安全性不足。
在本发明中已经显示，令人惊讶地，包含在>2.5%至100% w/v聚乙二醇中的治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的制剂的鼻部给药根据其剂量显著延长TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的作用持续期。
本发明提供用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其包含在>2.5%至100% w/v聚乙二醇中的治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，和任选至少一种辅助剂，其中所述制剂具有4至8的pH值。
治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐在没有添加聚乙二醇的包含pH调节剂和增溶剂的制剂中的鼻部或咽部给药甚至在增加TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂的剂量时也没有延长作用持续期。
令人惊讶地，包含治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐并包含20% w/v丙二醇（代替聚乙二醇）和pH调节剂和增溶剂的制剂也没有表现出TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂的作用持续期的延长。
包含治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐和1.25% w/v的增粘物质羧甲基纤维素钠（Na-CMC）（代替PEG）和pH调节剂和增溶剂的制剂也没有表现出TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂的作用持续期的延长，尽管含1.25% w/v Na-CMC的制剂的粘度与包含20% w/v PEG 400的根据本发明的制剂的粘度相当。这表明由添加PEG造成的粘度提高不可能是对本发明的制剂观察到的作用持续期延长的决定性原因。
包含在磷酸盐缓冲液pH值 7中的聚山梨酯80和至少5% w/v PEG 400的无TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂的组合物也没有表现出本发明中的作用。
本领域技术人员没有用于替代通过CPAP物理治疗OSA的起点，因为药学替代方案首次描述在未公开的PCT/EP2016/079973中。目前也没有或只有非常有限的用于打鼾的药物疗法，因此本领域技术人员甚至没有达成本发明的起点。即使当已知PCT/EP2016/079973中描述的TASK-1和/或TASK-3 抑制剂时，本领域技术人员也没有理由推测到所概述的用于延长TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂的作用持续期的非常简单易操作的解决方案是成功的。
在现有技术中没有指示可使用标准配方辅助剂聚乙二醇而非用丙二醇实现相对于OSA将TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂的作用延长几个小时。在现有技术中也没有指示可以不使用现有技术中描述的用于延长鼻部给药的活性成分的作用的复杂方法，如微粒、晶体悬浮液或生物粘附系统而实现将作用延长几个小时。
此外，在现有技术中没有指示只有在配方成分聚乙二醇的特定浓度范围内才能实现借助根据本发明的制剂的作用延长。在现有技术中也没有找到配方成分的合适浓度范围的指示。
在本发明中，该稳定药物制剂是鼻部或咽部给药的。
在本发明中，术语“鼻部”和“鼻内“同义使用。
在本发明中，适合鼻部给药的稳定药物制剂是液体、半固体或固体形式的制剂，例如滴鼻剂、鼻用溶液、鼻用凝胶、鼻用软膏、鼻用乳膏或粉状剂型。
在本发明中，鼻部给药可以借助例如喷鼻剂、滴管、挤压瓶、COMOD®系统、液体雾化器（例如压电喷雾器、喷嘴或超声气雾发生器、软雾吸入器）或定量气雾剂或用于半固体制剂的鼻用施加器（注射器管、抹刀）和/或用于固体制剂（粉剂）的鼻用施加器进行。根据本发明的一个实施方案，通过喷鼻剂进行给药。
在本发明中，适合咽部给药的稳定药物制剂是液体、半固体或固体形式的制剂，例如溶液剂、凝胶剂或粉剂。
在本发明中，咽部给药可以通过使用液体雾化器（例如压电喷雾器、喷嘴或超声气雾发生器、泵喷雾器）或定量气雾剂吸入，或通过使用支气管镜（滴注法）、滴管、挤压瓶等局部给药来进行。
在本发明中，治疗作用被定义为在包含治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的根据本发明的制剂的鼻部或咽部给药后，睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的患者的呼吸暂停-低通气指数（AHI）降低。
根据本发明的一个实施方案，治疗作用被定义为在包含治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的根据本发明的制剂的鼻部或咽部给药后，睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的患者的呼吸暂停-低通气指数（AHI）降低至少20%。
根据本发明的一个实施方案，治疗作用被定义为在包含治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的根据本发明的制剂的鼻部或咽部给药后，睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的患者的呼吸暂停-低通气指数（AHI）降低至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%或至少80%。
在本发明中，作用持续期被定义为在包含治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的根据本发明的制剂的鼻部或咽部给药于睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的患者后降低所述患者的呼吸暂停-低通气指数（AHI）的时间。
根据本发明的一个实施方案，作用持续期被定义为在包含治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的根据本发明的制剂的鼻部或咽部给药于睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的患者后将所述患者的呼吸暂停-低通气指数（AHI）降低至少20%的时间。
根据本发明的一个实施方案，作用持续期被定义为在包含治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的根据本发明的制剂的鼻部或咽部给药于睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的患者后将所述患者的呼吸暂停-低通气指数（AHI）降低至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%或至少80%的时间。
在本发明中，作用持续期为至少3小时或至少3.5小时或至少4小时或至少4.5小时或至少5小时或至少5.5小时或至少6小时或至少6.5小时或至少7小时或至少7.5小时或至少8小时。根据本发明的一个实施方案，作用持续期为至少3小时。根据本发明的一个实施方案，作用持续期为至少4小时。根据本发明的一个实施方案，作用持续期为至少5小时。
在本发明中，至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的治疗有效量被定义为在鼻部或咽部给药时表现出至少3小时或至少3.5小时或至少4小时或至少4.5小时或至少5小时或至少5.5小时或至少6小时或至少6.5小时或至少7小时或至少7.5小时或至少8小时的作用持续期的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的量。
在本发明中，至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的治疗有效量被定义为在鼻部或咽部给药时表现出至少3小时的作用持续期的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的量。
在本发明中，至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的治疗有效量被定义为在鼻部或咽部给药时表现出至少4小时的作用持续期的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的量。
在本发明中，至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的治疗有效量被定义为在鼻部或咽部给药时表现出至少5小时的作用持续期的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐的量。
在本发明中，辅助剂是在该稳定药物制剂中用于例如调节或稳定pH值、提高活性成分的溶解度、微生物和物理稳定该制剂、改变制剂的粘度或改善味道或外观的物质。
在本发明中辅助剂的实例是pH调节剂、增溶剂、抗氧化剂、稳定剂、增稠剂、防腐剂、调节张力的物质、芳香物质（Aromen）、香料（Duftstoffe）或染料。
本发明还提供用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种辅助剂选自至少一种pH调节剂、至少一种增溶剂、至少一种抗氧化剂、至少一种稳定剂、至少一种增稠剂、至少一种防腐剂、至少一种调节张力的物质、至少一种芳香物质、至少一种香料和至少一种染料。
在本发明中，pH调节剂是例如缓冲剂，如柠檬酸及其盐、乙酸及其盐和磷酸及其盐、或无机酸，如盐酸、硼酸、羧酸、二羧酸、氨基酸，或有机酸，如单羧酸，如氧代羧酸或多羧酸、或碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
本发明还提供用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种pH调节剂选自柠檬酸及其盐、乙酸及其盐、磷酸及其盐、盐酸、硼酸、羧酸、二羧酸、氨基酸、氧代羧酸、多羧酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
根据本发明的一个实施方案，pH调节剂是磷酸盐缓冲液。根据本发明的一个实施方案，pH调节剂是将本发明中的溶液缓冲到4至8的pH值的磷酸盐缓冲液。优选pH范围为7至8。根据一个实施方案，根据本发明的制剂的pH值为7。
在本发明中，增溶剂是例如螯合剂（例如环糊精和EDTA钠（乙二胺四乙酸钠））、助溶剂（例如乙醇、丙二醇、二甲基乙酰胺）和表面活性剂。表面活性剂类包括例如脂肪醇（例如鲸蜡醇）、磷脂（例如卵磷脂）、甾醇类（例如胆甾醇）、胆汁酸盐、皂苷、甘油脂肪酸酯（例如甘油单硬脂酸酯）、聚氧乙烯脂肪酸酯（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（如Tween®，例如聚山梨酯20（聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯）、聚山梨酯21（聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单月桂酸酯）、聚山梨酯40（聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯）、聚山梨酯60（聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯）、聚山梨酯61（聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐单硬脂酸酯）、聚山梨酯65（聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯）、聚山梨酯80（聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯）、聚山梨酯81（聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐单油酸酯）、聚山梨酯85（聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯）、聚山梨酯120（聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单异硬脂酸酯））、山梨糖醇酐脂肪酸酯（如Span®，例如山梨糖醇酐单月桂酸酯（Span® 20）、山梨糖醇酐单棕榈酸酯（Span® 40）、山梨糖醇酐单硬脂酸酯（Span® 60） 山梨糖醇酐三硬脂酸酯（Span® 65）、山梨糖醇酐单油酸酯（Span® 80）、山梨糖醇酐倍半油酸酯（Span® 83）、山梨糖醇酐三油酸酯（Span® 85）、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯（例如聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯）、聚氧乙烯脂肪醇醚（例如聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯鲸蜡硬脂醚）、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物（例如泊洛沙姆）、烷基硫酸盐（例如十二烷基硫酸钠、鲸蜡硬脂基硫酸钠）、碱皂（例如棕榈酸钠、硬脂酸钠）和蔗糖-脂肪酸酯。根据本发明的一个实施方案，增溶剂选自乙醇、聚山梨酯20、聚氧乙烯(8)硬脂酸酯和聚山梨酯80。根据本发明的一个实施方案，增溶剂是聚山梨酯80。
本发明还提供用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种增溶剂选自乙醇、聚山梨酯20、聚氧乙烯(8)硬脂酸酯和聚山梨酯80。
如果包含表面活性剂作为根据本发明的制剂中的增溶剂，这种表面活性剂的浓度为最少其临界胶束形成浓度（CMC，临界胶束浓度）和最多用于鼻部或咽部给药的最大批准量。聚山梨酯80的CMC为0.001% w/v且最大药物批准浓度为10% w/v。当使用聚山梨酯80作为增溶剂时，聚山梨酯80以0.001-10% w/v、或0.1-10% w/v、或1-10% w/v或5-10% w/v的浓度包含于根据本发明的制剂中。或者，聚山梨酯80也可以最多15% w/v或最多20% w/v的浓度包含于根据本发明的制剂中。
在本发明中，抗氧化剂是例如柠檬酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、EDTA、氮气吹扫、生育酚、抗坏血酸、谷胱甘肽、半胱氨酸、亚硫酸盐（例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠）、焦亚硫酸盐（Disulfite）（例如焦亚硫酸钠）、抗坏血酸酯或没食子酸盐。根据本发明的一个实施方案，抗氧化剂选自柠檬酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、EDTA和氮气吹扫。根据本发明的一个实施方案，抗氧化剂是丁基羟基茴香醚。
本发明还提供用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种抗氧化剂选自柠檬酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、EDTA和氮气吹扫。
本发明的一个实施方案涉及用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其包含：
在>2.5%至100% w/v聚乙二醇中的治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，和抗氧化剂和任选至少一种其它辅助剂，其中所述制剂具有4至8的pH值。
在本发明中，防腐剂是例如酚类物质，如苯酚或甲酚，醇，如乙醇、氯丁醇、苯基乙醇或丙二醇，转化皂，如苯扎氯铵或苄索氯铵，苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、脱氢乙酸和硫酸及其盐、亚硫酸氢钠，对羟基苯甲酸酯，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯或硫柳汞。根据本发明的一个实施方案，防腐剂选自C8-C18二甲基苄基氯化铵（Alkoniumchlorid）、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇和苯扎氯铵。根据本发明的一个实施方案，防腐剂是苯扎氯铵。
本发明还提供用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种防腐剂选自C8-C18二甲基苄基氯化铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇和苯扎氯铵。
在本发明中，调节张力的物质是例如盐（例如血浆阳离子与生理可耐受的抗衡离子的盐）、糖（例如葡萄糖、蔗糖）、糖醇（例如甘露醇、山梨糖醇）、二醇（例如丙二醇）和其它非离子多元醇材料。
在本发明中，增稠剂是例如天然橡胶、藻酸、果胶、淀粉和淀粉衍生物、明胶、泊洛沙姆（环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物）、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物或乙烯基聚合物。
根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含至少一种pH调节剂作为辅助剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含至少一种抗氧化剂作为辅助剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含至少一种增溶剂作为辅助剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含至少一种pH调节剂和至少一种增溶剂作为辅助剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含至少一种抗氧化剂和至少一种增溶剂作为辅助剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含至少一种pH调节剂、至少一种增溶剂和至少一种抗氧化剂作为辅助剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含至少一种pH调节剂、至少一种增溶剂、至少一种抗氧化剂和至少一种防腐剂作为辅助剂。
本发明还提供用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其中该制剂包含5至100% w/v聚乙二醇400、0至10% wv的增溶剂、0至95% w/v的pH调节剂和任选至少一种其它辅助剂。
对本发明而言，聚乙二醇被定义为通式(II)的聚乙二醇
其具有每重复单元44 g/mol的摩尔质量和另外并入的水的重量。聚乙二醇的化学总式是C2nH4n+2On+1。
在本发明中，可以使用具有200至3350 Da的平均摩尔质量的聚乙二醇。根据进一步实施方案，在本发明中使用具有200至600或300至400或400的分子量的聚乙二醇。这些批准用于鼻部给药。
本发明的一个实施方案是一种用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其中该制剂包含>2.5% w/v至100% w/v具有200至600的分子量的聚乙二醇并任选包含至少一种pH调节剂和任选至少一种增溶剂和任选至少一种其它辅助剂。
PEG 400具有400 g/mol的平均摩尔质量，PEG 300具有300 g/mol的平均摩尔质量。
在本发明中，根据本发明的制剂的动态粘度（在20℃下）为0.5至1480 mPa*s，优选1.0至140 mPa*s。借助喷鼻剂鼻部给药的根据本发明的制剂优选具有1.0至140 mPa*s的动态粘度（在20℃下）。借助滴鼻剂鼻部给药的根据本发明的制剂优选具有1.0至1480 mPa*s的动态粘度（在20℃下）。
本发明的一个实施方案是一种用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其中该制剂具有0.5 – 200 mPa*s，优选1 – 20 mPa*s的在20℃下的粘度。
包含在磷酸盐缓冲液中的20% w/v PEG 400和10% w/v聚山梨酯80的根据本发明的制剂具有大约6 mPa*s的动态粘度。
在本发明中，雾化制剂中的优选微滴尺寸（作为中值体积直径示出）为5至300 µm，优选30至100 µm。这与鼻部还是咽部给药无关。
本发明的一个实施方案是一种用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其中该制剂作为喷鼻剂给药并具有5 – 300 µm，优选30 – 100 µm的作为中值体积直径的微滴尺寸。
根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含> 2.5% w/v至100% w/v或3%w/v至100% w/v或3% w/v至90% w/v或3% w/v至80% w/v或3% w/v至70% w/v或3% w/v至60%w/v或3% w/v至50% w/v或3% w/v至40% w/v或3% w/v至30% w/v或3% w/v至20% w/v或3%w/v至10% w/v或3% w/v至5% w/v或5% w/v至100% w/v或5% w/v至90% w/v或5% w/v至80%w/v或5% w/v至70% w/v或5% w/v至60% w/v或5% w/v至50% w/v或5% w/v至40% w/v或5%w/v至50% w/v或5% w/v至20% w/v或5% w/v至10% w/v或5% w/v的PEG200或PEG300或PEG400或PEG500或PEG600。
根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含> 2.5% w/v至100% w/v或3%w/v至100% w/v或3% w/v至90% w/v或3% w/v至80% w/v或3% w/v至70% w/v或3% w/v至60%w/v或3% w/v至50% w/v或3% w/v至40% w/v或3% w/v至30% w/v或3% w/v至20% w/v或3%w/v至10% w/v或3% w/v至5% w/v或5% w/v至100% w/v或5% w/v至90% w/v或5% w/v至80%w/v或5% w/v至70% w/v或5% w/v至60% w/v或5% w/v至50% w/v或5% w/v至40% w/v或5%w/v至50% w/v或5% w/v至20% w/v或5% w/v至10% w/v或5% w/v的PEG400。
根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含在> 2.5至100% w/v PEG400中的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含在5至100% w/v PEG400中的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含在10至100% w/v PEG400中的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含在20至100% w/v PEG400中的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含在5至20% w/vPEG400中的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂。根据本发明的一个实施方案，根据本发明的制剂包含在20% w/v PEG400中的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂。
在本发明中，活性成分被定义为TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐。
根据本发明的稳定药物制剂是例如其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自PCT/EP2016/079973中的描述的化合物的那些制剂。
根据本发明的稳定药物制剂是例如其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的那些制剂，
其中
R1代表卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基
且
R2代表(C4-C6)-环烷基，其中环-CH2基团可被-O-替代
或
代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氟、氯、溴、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，
其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可被氟最多三取代，
R4代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R5代表氢、氟、氯、溴或甲基
且
R6是氢、(C1-C3)-烷氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、四氢呋喃-3-基氧基或四氢-2H-吡喃-4-基氧基，
其中(C1-C3)-烷氧基可被氟最多三取代。
根据本发明的稳定药物制剂是例如其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自上文给出的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的那些制剂，其中
R1代表氟、氯、溴、甲基、异丙基、叔丁基或环丙基
且
R2代表环丁基、环戊基或环己基
或
代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氟、氯、氰基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或三氟甲氧基，
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氢、氟、氯、溴或甲基
且
R6代表氢或可被氟最多三取代的(C1-C3)-烷氧基。
根据本发明的稳定药物制剂是例如其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的那些制剂，其中
R1代表氯或溴。
根据本发明的稳定药物制剂是例如其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的那些制剂，其中
R1代表甲基、异丙基、叔丁基或环丙基。
根据本发明的稳定药物制剂也是其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的那些制剂，其中
R2代表环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的稳定药物制剂也是其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的那些制剂，其中
R2代表式(a)的苯基
,
其中*标示与相邻羰基的键，
R3代表氟、氯、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基
且
R4代表氢、氟或氯。
根据本发明的稳定药物制剂也是其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的那些制剂，其中
R2代表式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键，
R5代表氢、氯或溴
且
R6代表可被氟最多三取代的(C1-C3)-烷氧基。
根据本发明的稳定药物制剂也是其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的那些制剂，其中
R1代表氯、溴、异丙基或环丙基
且
R2代表环丁基、环戊基或环己基
或
代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氟、氯、氰基、甲基、异丙基、甲氧基或乙氧基，
R4代表氢、氟或氯，
R5代表氢、氯或溴
且
R6代表甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或异丙氧基。
与基团的各所示组合无关，基团的各组合或优选组合中详细示出的基团定义也可任意地被其它组合的基团定义替代。
非常特别优选的是两个或更多个上述优选范围的组合。
根据本发明的稳定药物制剂也是其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自表1的化合物的那些制剂。这些化合物的合成描述在PCT/EP2016/079973中。
表1: PCT/EP2016/079973的化合物
实施例 名称
1 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮
2 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮
3 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
4 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-氟苯基)甲酮
5 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(3-甲氧基苯基)甲酮
6 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-氯-5-氟苯基)甲酮
7 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-氟苯基)甲酮
8 (4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环己基)甲酮
9 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环己基)甲酮
10 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(四氢呋喃-3-基)甲酮
11 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环丁基)甲酮
12 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
13 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
14 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-甲基苯基)甲酮
15 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(5-氟-2-甲基苯基)甲酮
16 (2-氯-5-氟苯基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
17 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环己基)甲酮
18 ((4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环丁基)甲酮
19 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(3-甲氧基苯基)甲酮
20 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
21 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(5-氟-2-甲氧基苯基)甲酮
22 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-甲基苯基)甲酮
23 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(5-氟-2-甲基苯基)甲酮
24 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)[3-(三氟甲氧基)苯基]甲酮
25 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)[3-(三氟甲基)苯基]甲酮
26 ((4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
27 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-氟-5-甲氧基苯基)甲酮
28 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-乙氧基苯基)甲酮
29 (2-氯-5-甲氧基苯基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
30 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(四氢-2<i>H</i>-吡喃-2-基)甲酮
31 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(3-异丙氧基苯基)甲酮
32 2-[(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)羰基]苄腈
33 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(3-异丙基苯基)甲酮
34 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-异丙基苯基)甲酮
35 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(四氢呋喃-2-基)甲酮
36 (3-氯苯基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
37 (2-氯苯基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
38 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲酮
39 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-异丙氧基吡啶-2-基)甲酮
40 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)甲酮
41 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)[6-(环丁氧基)吡啶-2-基]甲酮
42 (3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
43 (3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
44 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)[6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮
45 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-乙氧基吡啶-2-基)甲酮
46 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)[6-(四氢-2<i>H</i>-吡喃-4-基氧基)吡啶-2-基]甲酮
47 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
48 (4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮
49 (4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环丁基)甲酮
50 (5-氟-2-甲氧基苯基)(4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
51 (2-氯-5-氟苯基)(4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
52 (4-{[2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
53 (2-氟苯基)(4-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
54 环戊基(4-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
55 (4-{[2-(4-异丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
56 环戊基(4-{[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
57 环己基(4-{[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
58 (2-甲氧基苯基)(4-{[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
59 (6-甲氧基吡啶-2-基)(4-{[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)甲酮
60 (4-(3-{[4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苄腈
61 4-[3-({4-[(6-甲氧基吡啶-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苄腈
62 4-(3-{[4-(环戊基羰基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苄腈
63 4-(3-{[4-(环己基羰基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苄腈
64 (4-{[2-(4-<i>叔丁基</i>苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
65 (4-{[2-(4-<i>叔丁基</i>苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-氟苯基)甲酮
66 (4-{[2-(4-<i>叔丁基</i>苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮
67 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)[6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酮
68 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
69 (4-{[2-(4-环丙基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-氟苯基)甲酮
70 4-(3-{[4-(2-氟-5-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基]甲基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苄腈
71 4-[3-({4-[(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苄腈
72 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮
73 (4-{[2-(4-<i>叔丁基</i>苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮
74 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲酮
根据本发明的稳定药物制剂也是其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自下列物质及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物的那些制剂
实施例 名称
1 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮
2 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮
3 (4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
4 (4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-氟苯基)甲酮
根据本发明的稳定药物制剂也是其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂是(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮的制剂。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防疾病。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法，其中通过喷鼻剂、滴鼻剂、鼻用溶液、粉末吸入器、喷雾器、定量气雾剂或半固体凝胶进行所述鼻部或咽部给药。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法，其中作用持续期为至少3小时。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法，其中作用持续期为至少4小时。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法，其中作用持续期为至少5小时。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防阻塞性睡眠呼吸暂停或打鼾的方法，其包含：
在20%至100% w/v PEG400和0至10% w/v聚山梨酯80和0至80% w/v的具有pH值 7的磷酸盐缓冲液中的治疗有效量的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，和任选至少一种其它辅助剂，其中所述稳定药物制剂在鼻部或咽部给药后的作用持续期为至少3小时或至少4小时或至少5小时或至少6小时或至少7小时或至少8小时。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防阻塞性睡眠呼吸暂停或打鼾的方法，其包含在20%至100% w/v PEG400和0至10% w/v聚山梨酯80和0至80% w/v的具有pH值 7的磷酸盐缓冲液中的治疗有效量的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，和任选至少一种其它辅助剂，其中所述稳定药物制剂在鼻部或咽部给药后的作用持续期为至少3小时。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防阻塞性睡眠呼吸暂停或打鼾的方法，其包含：
在20%至100% w/v PEG400和0至10% w/v聚山梨酯80和0至80% w/v的具有pH值 7的磷酸盐缓冲液中的治疗有效量的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，和任选至少一种其它辅助剂，其中所述稳定药物制剂在鼻部或咽部给药后的作用持续期为至少4小时。
本发明的另一实施方案是用于鼻部或咽部给药的根据本发明的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防阻塞性睡眠呼吸暂停或打鼾的方法，其包含：
在20%至100% w/v PEG400和0至10% w/v聚山梨酯80和0至80% w/v的具有pH值 7的磷酸盐缓冲液中的治疗有效量的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基-吡啶-2-基)甲酮或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，和任选至少一种其它辅助剂，其中所述稳定药物制剂在鼻部或咽部给药后的作用持续期为至少5小时。
本发明的制剂可以独自使用或如果需要，与一种或多种其它药理活性物质联合使用，只要这种组合不造成不合意和不可接受的副作用。本发明因此还提供包含至少一种本发明的制剂和一种或多种其它活性成分的药剂，其尤其用于治疗和/或预防上述疾病。适合此用途的联合活性成分的优选实例包括：
• 呼吸兴奋剂，例如和优选茶碱、多沙普仑、尼可刹米或咖啡因；
•精神兴奋药，例如和优选莫达非尼或阿莫达非尼；
•苯丙胺和苯丙胺衍生物，例如和优选苯丙胺、甲基苯丙胺或哌甲酯；
•羟色胺再摄取抑制剂，例如和优选氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、氟伏沙明或曲唑酮；
•羟色胺前体，例如和优选L-色氨酸；
•选择性羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如和优选文拉法辛或度洛西汀；
•去甲肾上腺素能抗抑郁药，特定羟色胺能抗抑郁药，例如和优选米氮平；
•选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如和优选瑞波西汀；
•三环抗抑郁药，例如和优选阿米替林、普罗替林、多塞平、三甲丙咪嗪、丙咪嗪、氯米帕明或地昔帕明；
•α2-肾上腺素能激动剂，例如和优选可乐定；
•GABA激动剂，例如和优选巴氯芬；
•α拟交感神经药，例如和优选赛洛唑啉、羟甲唑啉、苯肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑林或曲马唑啉；
•糖皮质激素，例如和优选氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、莫米松、替可的松或去炎松；
•大麻素受体激动剂；
•碳酸酐酶抑制剂，例如和优选乙酰唑胺、醋甲唑胺或双氯非那胺；
•阿片和苯并二氮杂环庚三烯受体拮抗剂，例如和优选氟马西尼、纳洛酮或纳曲酮；
•胆碱酯酶抑制剂，例如和优选新斯的明、吡啶斯的明、毒扁豆碱、多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀；
•N-甲基-D-天冬氨酸酯和谷氨酸酯拮抗剂，例如和优选金刚烷胺、美金刚或沙贝鲁唑；
•烟碱受体激动剂；
•白三烯受体拮抗剂，例如和优选孟鲁司特或Tripelukast；
•多巴胺受体拮抗剂，例如和优选多潘立酮、甲氧氯普胺或苯甲酰胺衍生物、丁酰苯衍生物或吩噻嗪衍生物；
•食欲抑制剂，例如和优选西布曲明、托吡酯、芬特明、脂肪酶抑制剂或大麻素受体拮抗剂；
•质子泵抑制剂，例如和优选泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑；
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1和吸入性NO；
·抑制环单磷酸鸟苷（cGMP）和/或环磷酸腺苷（cAMP）降解的化合物，例如磷酸二酯酶（PDE）1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，如西地那非、伐地那非、他达拉非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非或Lodenafil；
·NO-和血红素-独立性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活化剂，特别例如WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
·NO-独立性但血红素依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，特别例如利奥西呱、Vericiguat，和WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；
·前列环素类似物和IP受体激动剂，例如和优选伊洛前列素、贝前列素、曲前列环素、依前列醇或Selexipag；
·内皮素受体拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦；
·抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶（HNE）的化合物，例如和优选西维来司他或DX-890（Reltran）；
·抑制细胞外基质的降解和改变的化合物，例如和优选基质金属蛋白酶（MMP）的抑制剂，尤其是基质溶素、胶原酶、明胶酶和聚蛋白多糖酶（在本文中特别是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11和MMP-13）和金属弹性蛋白酶（MMP-12）的抑制剂；
·阻断5-羟色胺结合到其受体上的化合物，例如和优选5-HT2B受体的拮抗剂，如PRX-08066；
·生长因子、细胞因子和趋化因子的拮抗剂，例如和优选TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13和整合素的拮抗剂；
·Rho激酶抑制化合物, 例如和优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
·影响心脏能量代谢的化合物，例如和优选依托莫司、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；
·抑制信号转导级联的化合物，例如和优选选自激酶抑制剂，特别选自酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如和优选尼达尼布、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、西地尼布、阿西替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布、帕唑帕尼、瓦他拉尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、来他替尼、培利替尼、司马沙尼或坦度替尼；
·例如用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）或支气管哮喘的抗阻塞剂，例如和优选选自吸入或全身给药的β-肾上腺素能受体激动剂（β-模拟物）和吸入给药的抗毒蕈碱物质；
·抗炎、免疫调节、免疫抑制和/或细胞毒性剂，例如和优选选自全身或吸入给药的皮质类固醇以及富马酸二甲酯、芬戈莫德、醋酸格拉替雷、β-干扰素、那他珠单抗、特立氟胺、米托蒽醌、免疫球蛋白、乙酰基半胱氨酸、孟鲁司特、Tipelukast、硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟基脲、阿奇霉素、干扰素-γ、吡非尼酮或依那西普；
·抗纤维化剂，例如和优选溶血磷脂酸受体1（LPA-1）拮抗剂、CTGF抑制剂、IL-4拮抗剂、IL-13拮抗剂、TGF-β拮抗剂或吡非尼酮；
·抗血栓形成剂，例如和优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促溶纤物质；
·降血压活性成分，例如和优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；和/或
•改变脂肪代谢的活性成分，例如和优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与β-肾上腺素能受体激动剂，例如和优选舒喘灵、异丙肾上腺素、奥西那林、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、瑞普特罗、沙丁胺醇或沙美特罗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与抗毒蕈碱物质，例如和优选异丙托溴铵、噻托溴铵或氧托溴铵联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与皮质类固醇，例如和优选强的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、去炎松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德或氟替卡松联合给药。
抗血栓形成剂优选被理解为是指选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂和促纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与血小板聚集抑制剂，例如和优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与凝血酶抑制剂，例如和优选希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选替罗非班或阿昔单抗联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班、阿哌沙班、Fidexaban、雷扎沙班、磺达肝素、艾卓肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与肝素或与低分子量（LMW）肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与维生素K拮抗剂，例如和优选香豆素联合给药。
降血压剂优选被理解为是指选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与钙拮抗剂，例如和优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与α-1受体阻滞剂，例如和优选哌唑嗪联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与β受体阻滞剂、例如和优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰替洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与血管紧张素AII拮抗剂，优选实例是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与ACE抑制剂，例如和优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或群多普利联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与内皮素拮抗剂，例如和优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与肾素抑制剂，例如和优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选安体舒通、依普利酮或Finerenon联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与利尿剂，例如和优选速尿、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、二氯磺胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶联合给药。
脂肪代谢改变剂优选被理解为是指选自CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与CETP抑制剂，例如和优选托彻普（CP-529 414）、JJT-705或CETP疫苗（Avant）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与甲状腺受体激动剂，例如和优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲腺原氨酸（T3）、CGS 23425或阿昔替罗（CGS 26214）联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如和优选洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选BMS-188494或TAK-475联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与ACAT抑制剂，例如和优选阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与MTP抑制剂，例如和优选Implitapid、BMS-201038、R-103757或JTT-130联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与PPAR-γ激动剂，例如和优选吡格列酮或罗格列酮联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与PPAR-δ激动剂，例如和优选GW501516或BAY 68-5042联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与脂肪酶抑制剂，例如和优选奥利司他联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与聚合胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimid联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选ASBT（= IBAT）抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635联合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的制剂与脂蛋白(a)拮抗剂，例如和优选Gemcabene钙（CI-1027）或烟酸联合给药。
特别优选的是根据本发明的制剂与选自呼吸兴奋剂、精神兴奋药、羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能、羟色胺能和三环抗抑郁药、sGC刺激剂、盐皮质激素受体拮抗剂、抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和细胞毒素剂的一种或多种其它活性成分的组合。
如果需要，根据本发明的制剂也可以与一种或多种医疗技术设备或辅助设备联合使用，只要这不造成不想要和不可接受的副作用。适合这样的联合应用的医疗设备和辅助设备是例如和优选：
•用于气道正压通气的设备，例如和优选CPAP（连续气道正压通气）设备、BiPAP（双相气 道正压通气）设备和IPPV（间歇正压通气）设备；
•舌下神经的神经刺激器；
•口内辅助设备，例如和优选突出扣（Protrusionsspangen）；
•鼻部一次性阀；
•鼻支撑器。
在一个实施方案中，在鼻内给药的情况下该剂量为每天大约0.1 µg至500 µg。在进一步实施方案中，在鼻内给药的情况下该剂量为每天大约1 µg至250 µg。在进一步实施方案中，在鼻内给药的情况下该剂量为每天大约1 µg至120 µg。在进一步实施方案中，每天一次在睡前鼻内给予每天大约0.1 µg至500 µg，或每天大约1 µg至250 µg，或每天大约1 µg至120 µg的剂量。在一个实施方案中，每天一次给予每天大约0.1 µg至500 µg，或每天大约1 µg至250 µg，或每天大约1 µg至120 µg的剂量，每个鼻孔各一半。在一个实施方案中，每天一次在睡前给予每天大约0.1 µg至500 µg，或每天大约1 µg至250 µg，或每天大约1 µg至120 µg的剂量，每个鼻孔各一半。
然而，在一些情况下可能必须偏离规定的量，尤其取决于体重、给药途径、个体对活性成分的响应、制剂性质和给药时间或时间间隔。因此在一些情况下使用少于上述最低量可能是足够的，而在另一些情况下必须超过所提到的上限。在给予更大量的情况下，可能推荐将它们在一天内分成几个单剂。
药理效用的评估
缩写列表
AHI 呼吸暂停-低通气指数
Na-CMC 羧甲基纤维素钠
CMC 临界胶束形成浓度（临界胶束浓度）
CPAP系统 持续气道正压通气系统
EDTA 乙二胺四乙酸（乙二胺四乙酸）
EMG 肌电图
mPa*s 毫帕秒
OSA 阻塞性睡眠呼吸暂停
PEG 聚乙二醇
TASK TWIK相关酸敏感K<sup>+</sup>通道
通过PCT/EP2016/079973中的体外实验证实根据本发明的制剂中包含的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂的药理活性。
可以通过如本领域技术人员已知的体内研究证实根据本发明的制剂的药理活性。下列应用实施例描述了本发明的化合物的生物作用，但不将本发明限于这些实施例。
猪中的阻塞性睡眠呼吸暂停的动物模型
在阻塞性睡眠呼吸暂停的猪模型中研究TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂的根据本发明的制剂对通过负压激活颏舌肌的激活阈值和上气道的可塌陷性的影响。
通过使用负压，可以诱发麻醉的自主呼吸猪的上气道的塌陷和因此阻塞 [Wirth等人, Sleep 36, 699-708 (2013)]。
德国家猪（Landschweine）用于该模型。由于在水平睡姿的人类中鼻轴为几乎垂直位置，该实验中的猪以坐姿（70度）固定，其中鼻子朝上。在鼻部给药后，该制剂因此向下流过上气道的所有区域。将猪麻醉并切开气管。在气管的嘴侧和尾侧部各插入一根套管。使用T接头，将嘴侧套管一方面连接到生成负压的装置上，另一方面连接到尾侧套管上。使用T接头，将尾侧套管连接到嘴侧套管上和连接到允许绕过上气道自发呼吸的管上。通过管的相应关闭和打开，因此可以使猪从正常鼻呼吸变成在隔离上气道并连接到生成负压的装置上的期间经由尾侧套管呼吸。通过肌电图（EMG）记录颏舌肌的肌肉活动。
在某些时间点，通过使猪经由尾侧套管呼吸并向上气道施加-50、-100和-150毫巴（相当于-50、-100和-150 cm水柱（cm H2O））的负压，测试上气道的可塌陷性。这造成上气道塌陷，其体现为管系统中的气流中断和压降。在给予受试物质之前和在给予受试物质后以一定时间间隔进行这一试验。相应有效的受试物质可防止在吸气期的这种气道塌陷。
在从鼻呼吸转换成经由尾侧套管呼吸后，不可能测量麻醉猪的颏舌肌的EMG活动。作为进一步的试验，随后测定EMG活动重新开始时的负压。如果受试物质有效，将这一阈值推至更正的值。同样在给予受试物质之前和在给予受试物质后的特定时间点进行该试验。受试物质是鼻部给药的。
用表1中作为实施例1、实施例3和实施例4列举的化合物得出下表中所示的结果。除非另行指明，在上气道上在-100毫巴的负压（相当于-100 cm水柱(cm H2O)）下测量数据。
将表1中作为实施例1、实施例3和实施例4列举的活性成分溶解在下表2中列举的各种制剂中并以每只猪0 µg、3 µg、10 µg、30 µg和100 µg的量给药。活性成分制剂和纯赋形剂用吸移管以每个鼻孔400 µl的体积给药。
表2: 给予表1中作为实施例3列举的化合物的鼻部给药制剂的组成
制剂 磷酸盐缓冲液pH 7[% w/v] 聚山梨酯80[% w/v] 甘油85%(纯甘油)[% w/v] PEG400[% w/v] 丙二醇[% w/v] Na-CMC[% w/v]
1 90 10
2 100
3 70 10 20
4 85 10 5
5 87.5 10 2.5
6 67.5 10 2.5 (2.125) 20
7 70 10 20
8 68.75 10 20 1.25
9 88.75 10 1.25
表2的制剂任选另外包含0.02% w/v浓度的丁基羟基茴香醚。
根据欧洲药典8.7制备磷酸盐缓冲液pH 7，0.063 M：将5.18克无水磷酸氢二钠和3.65克一水合磷酸二氢钠溶解在950毫升水中，用磷酸调节pH值并用水将该溶液补充到1000毫升。或者，使用二水合磷酸氢二钠和二水合磷酸二氢钠代替无水磷酸氢二钠和一水合磷酸二氢钠制备磷酸盐缓冲液。为此，将6.49克二水合磷酸氢二钠和4.13克二水合磷酸二氢钠溶解在950毫升水中，用磷酸调节pH值并用水将该溶液补充到1000毫升。
在这种猪模型中的作用持续期被定义为在任何动物中没有观察到上气道塌陷的时间[min]，作为所示数量动物的平均值。作为“>" X min示出的作用持续期表明该实验在Xmin结束并且直到此时仍没有在任何动物中观察到上气道塌陷。
表3: 与在磷酸盐缓冲液pH7/聚山梨酯80中的实施例3/表1（制剂1）的作用持续期 相比在含PEG400（制剂3）或含85%甘油和PEG400（制剂6）的磷酸盐缓冲液pH7/聚山梨酯80中 的实施例3/表1的作用持续期
根据表2的制剂 PEG400[% w/v] 甘油85%(纯甘油)[% w/v] 来自表1的实施例3[µg] 作用持续期[min]，平均值
1 0 0 3 150
1 0 0 30 180<i>*</i>
3 20 0 0 0
3 20 0 3 180
3 20 0 30 300
6 20 2.5 (2.125) 3 240
*在猪的鼻道被粘液阻塞（其通过气管压力和空气流量的非常嘈杂的曲线表明）的实验中，制剂1中的30 µg实施例3的作用持续期的平均值为120分钟。
表4: 在磷酸盐缓冲液pH7/聚山梨酯80/PEG中的实施例3/表1的作用持续期，各种 PEG浓度的比较
根据表2的制剂 PEG400[% w/v] 来自表1的实施例3[µg] 作用持续期[min]平均值
2 100 3 > 240
3 20 3 180
4 5 3 180
5 2.5 3 150
1 0 3 150
表5: 在磷酸盐缓冲液pH7/聚山梨酯80 (90/10) + Na-CMC中的实施例3/表1的作 用持续期，与在磷酸盐缓冲液pH7 /聚山梨酯80/PEG400 (70/10/20)中的实施例3/表1的作 用持续期比较
根据表2的制剂 Na-CMC/ PEG400[% w/v] 来自表1的实施例3[µg] 作用持续期[min]平均值
9 1.25 Na-CMC 3 120
3 20 PEG 3 180
表6: 在含PEG (70/10/0)或丙二醇(70/10/20)的磷酸盐缓冲液pH7/聚山梨酯80 中的实施例3/表1的作用持续期
根据表2的制剂 PEG400/丙二醇[% w/v] 实施例3[µg] 作用持续期[min]平均值
3 20 PEG 30 300
7 20 丙二醇 30 180
表7: 在-100毫巴和-50毫巴的负压下与在磷酸盐缓冲液pH7/聚山梨酯80中的实 施例1/表1（制剂1）相比在磷酸盐缓冲液pH7/聚山梨酯80/PEG400中的实施例1/表1（制剂3） 的作用持续期
根据表2的制剂 负压[毫巴] PEG400[% w/v] 来自表1的实施例1 [μg] 作用持续期[min]，平均值
1 -50 0 10 150
1 -100 0 10 120
3 -50 20 10 > 210
3 -100 20 10 180
表8: 在-100毫巴和-50毫巴的负压下与在磷酸盐缓冲液pH7/聚山梨酯80中的实 施例4/表1（制剂1）相比在磷酸盐缓冲液pH7/聚山梨酯80/PEG400中的实施例4/表1（制剂3） 的作用持续期
根据表2的制剂 负压[毫巴] PEG400[% w/v] 来自表1的实施例4[μg] 作用持续期[min]，平均值
1 -50 0 100 180
1 -100 0 100 180
3 -50 20 100 > 210
3 -100 20 100 180

Claims (15)

1.用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其包含：
在>2.5%至100% w/v聚乙二醇中的
治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，
和
任选至少一种辅助剂，
其中所述制剂具有4至8的pH值。
2.根据权利要求1的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种辅助剂选自至少一种pH调节剂、至少一种增溶剂、至少一种抗氧化剂、至少一种稳定剂、至少一种增稠剂、至少一种防腐剂、至少一种调节张力的物质、至少一种芳香物质、至少一种香料和至少一种染料。
3.根据权利要求1或2的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种pH调节剂选自柠檬酸及其盐、乙酸及其盐、磷酸及其盐、盐酸、羧酸、二羧酸、氨基酸、氧代羧酸、多羧酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠。
4.根据权利要求1至3任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种增溶剂选自乙醇、聚山梨酯20、聚氧乙烯(8)硬脂酸酯和聚山梨酯80。
5.根据权利要求1至4任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种抗氧化剂选自柠檬酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、EDTA和氮气吹扫。
6.根据权利要求1至5任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种防腐剂选自C8-C18二甲基苄基氯化铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇和苯扎氯铵。
7.根据权利要求1至6任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述制剂包含5至100% w/v聚乙二醇400、0至10% w/v的增溶剂、0至95% w/v的pH调节剂和任选至少一种其它辅助剂。
8.根据权利要求1至7任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自式(I)的化合物及其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，
其中
R1代表卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基
且
R2代表(C4-C6)-环烷基，其中环-CH2基团可被-O-替代
或
代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基
,
其中*标示与相邻羰基的键且
R3代表氟、氯、溴、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，
其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可被氟最多三取代，
R4代表氢、氟、氯、溴或甲基，
R5代表氢、氟、氯、溴或甲基
且
R6是氢、(C1-C3)-烷氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、四氢呋喃-3-基氧基或四氢-2H-吡喃-4-基氧基，
其中(C1-C3)-烷氧基可被氟最多三取代。
9.根据权利要求1至8任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自
(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮，
(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(2-氟苯基)甲酮，
(4-{[2-(4-溴苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮，和
(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(环戊基)甲酮，
及其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐。
10.根据权利要求1至9任一项的稳定药物制剂，其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂是(4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐。
11.根据权利要求1至9任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防疾病。
12.根据权利要求1至9任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法。
13.根据权利要求1至9任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法，其中通过喷鼻剂、滴鼻剂、鼻用溶液、粉末吸入器、喷雾器、定量气雾剂或半固体凝胶进行所述鼻部或咽部给药。
14.根据权利要求1至9任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、打鼾、心律失常、心律不齐、神经退行性疾病、神经炎性疾病和神经免疫疾病的方法，其中作用持续期为至少4小时。
15.根据权利要求1至9任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其用于治疗和/或预防阻塞性睡眠呼吸暂停或打鼾的方法，其包含：
在20%至100% w/v PEG400和
0至10% w/v聚山梨酯80和0至80% w/v的具有pH值 7的磷酸盐缓冲液中的
治疗有效量的TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂4-{[2-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲酮或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，
和任选至少一种其它辅助剂，
其中所述稳定药物制剂在鼻部或咽部给药后的作用持续期为至少5小时。
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