CN1303674A - 阿普唑仑鼻喷剂 - Google Patents
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Abstract
一种苯二氮类药物——阿普唑仓鼻喷剂,由主药阿普唑仓、药用溶剂和其它药用辅料组成。根据药物的作用特点和理化性质,以及鼻腔给药的特点,本发明可分为溶液型、混悬型、凝胶型、乳液型。本发明给药方便,起效快,吸收完全,可用于癫痫持续状态(SE)及癫痫的治疗。
Description
本发明涉及苯二氮类药物——阿普唑仑鼻喷剂，属于化学和药物制剂领域。
癫痫是一种可由多种不同因素引起的反复发作性的脑功能紊乱现象，又称抽风、羊角风，一般大致可分为全身性发作和部分性发作两类。癫痫持续状态(SE)是指发作时间超过30分钟或者发作频繁而在间歇期意识始终未能完全恢复正常的病症，属神经系统危重症之一。发病时常出现缺氧、高热、脑水肿、心血管系统紊乱、低血糖以及呼吸道感染等进一步加重惊厥甚至危及生命的病理生理改变，如不及时治疗，病人即有病死和致残的可能，故应采取果断而有力的治疗措施尽快止惊。目前临床认为理想的止惊药应具备下列性能：(1)脂溶性高，易透过血脑屏障，迅速达到脑内药物峰值；(2)作用强而不会显著抑制呼吸和血压；(3)半衰期长，不必多次用药；(4)用药途径方便，药物起效迅速；(5)与其它止惊药之间无不利的相互作用；(6)苏醒较快；(7)无矛盾反应，即某药效果不佳需加大剂量或换用同类药物时SE反而加重的情况。目前控制SE一般首选苯二氮类药物，如静脉注射地西泮(安定)、劳拉西泮(氯羟安定)氯硝西泮(氯硝安定)等。
与口服给药、肌肉注射、保留灌肠等给药途径相比，静脉注射药物有吸收好、起效快等特点，但对于SE病人，尤其是较严重的强直一阵挛性SE病人，由于发病期肢体或不断抽动或木僵，静脉注射有一定困难，此时亦有采用保留灌肠或肌肉注射或舌下给药治疗的情况，但前者由于吸收慢，难以迅速止惊，而后者多数病人强直，无法将药放入舌下而失败，因此上述治疗方法中除静脉注射外其它方法均难以达到较好的治疗效果。
本发明的目的在于针对上述问题，发明一种苯二氮类药物——阿普唑仑鼻喷剂，从而达到治疗迅速、用药方便的目的。
本发明是这样实现的：阿普唑仑鼻喷剂是由主药阿普唑仑、药用溶剂和其它药用辅料组成，所使用的药用辅料的种类和数量可根据制剂类型进行调整。在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g，其它辅科的用量为0.01～500g。本发明所用的溶剂为水、聚乙二醇、乙醇、丙二醇和甘油，可以是其中的一种或几种，其用量为5-1000ml；其他药用辅料包括：助溶剂、生物粘附性高分子材料、助悬剂、油脂、乳化剂、渗透压调节剂、芳香矫味剂和抗菌防腐剂，可以包括其中的一种或几种。其中助溶剂为环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.1～20g；生物粘附性高分子材料包括聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素及其衍生物，其中聚丙烯酸包括多种型号的卡泊姆，纤维素及其衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.1～25g；助悬剂包括聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、天然胶等，其中聚丙烯酸包括多种型号的卡泊姆等，纤维素及其衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等；天然胶包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.5～50g；油脂包括油酸、肉蔻酸异丙酯等，可以是其中的一种或几种，其用量为20～500g；乳化剂包括甘油酸酯、蔗糖酯、吐温、泊洛沙姆、卡泊姆等，可以是其中的一种或几种，其用量为1.5-80g；渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳酸钠等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.5～55g；芳香矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂包括天冬甜素、甜菊甙、糖精等，可以是其中的一种或几种，芳香剂包括天然及合成香料，可以是其中的一种或几种，其用量为0～1g；PH调节剂包括无机酸碱和有机酸碱，用于调节溶液的PH值，其用量极少，可根据实际需要加入；抗菌防腐剂包括洁尔灭、新洁尔灭、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酚、氯甲酚、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、硫柳汞等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.01～10g。
根据药物的的作用特点和理化性质，以及鼻腔给药的特点，本发明可分为溶液型、混悬型、凝胶型、乳液型。
溶液型的阿普唑仑鼻喷剂由主药阿普唑仑、药用溶剂、助溶剂、芳香矫味剂和抗菌防腐剂组成。在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g，药用溶剂为水、聚乙二醇包括200、300、400等型号、乙醇、丙二醇和甘油，可以是其中的一种或几种，其用量为5-950ml；助溶剂为环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.1～20g，但在药液中阿普唑仑浓度较低时可以不添加；芳香矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂包括天冬甜素、甜菊甙、糖精等，可以是其中的一种或几种，芳香剂包括天然及合成香料，可以是其中的一种或几种，其用量为0～1g；抗菌防腐剂包括洁尔灭、新洁尔灭、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酚、氯甲酚、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、硫柳汞等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.01～10g。其制备过程为将主药阿普唑仑与各种适宜的药用辅料混合，制成溶液即得到药液。
凝胶型阿普唑仑鼻喷剂是由主药阿普唑仑、药用溶剂、助溶剂、生物粘附性高分子材料、芳香矫味剂和抗菌防腐剂组成。在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g，所用的溶剂为水、聚乙二醇包括200、300、400等型号、乙醇、丙二醇和甘油，可以是其中的一种或几种，其用量为5-1000ml；助溶剂为环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.1～20g，但在药液中阿普唑仑浓度较低时可以不添加；生物粘附性高分子材料包括：聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素及衍生物，其中聚丙烯酸包括卡泊姆-934、974、941、981、TR-2等型号，纤维素及衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维索等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.1～25g；芳香矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂包括天冬甜素、甜菊甙、糖精等，可以是其中的一种或几种，芳香剂包括天然及合成香料，可以是其中的一种或几种，其用量为0～1g；PH调节剂包括无机酸碱和有机酸碱，用于调节凝胶溶液的PH值，其用量极少，可根据实际需要加入；抗菌防腐剂包括洁尔灭、新洁尔灭、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酚、氯甲酚、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、硫柳汞等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.01～10g。用聚丙烯酸等制成亲水凝胶型鼻喷剂，可以延长药物与鼻腔粘膜的接触时间，有利于提高生物利用度。其制备过程为将主药与各种适宜的药用辅料混合，制成亲水凝胶溶液即得到药物凝胶液。
混悬型的阿普唑仑鼻喷剂是由主药阿普唑仑、药用溶剂、助悬剂、渗透压调节剂、芳香矫味剂和抗菌防腐剂组成。在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g，所用的溶剂为水、聚乙二醇包括200、300、400等型号、乙醇、丙二醇和甘油，可以是其中的一种或几种，其用量为5-1000ml；助悬剂包括聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、天然胶等，其中聚丙烯酸包括多种型号的卡泊姆等，纤维素及其衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等；天然胶如明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.5～50g；渗透压调节剂包括：氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳酸钠等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.5～55g；芳香矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂包括天冬甜素、甜菊甙、糖精等，可以是其中的一种或几种，芳香剂包括天然及合成香料，可以是其中的一种或几种，其用量为0～1g；PH调节剂包括无机酸碱和有机酸碱，用于调节溶液的PH值，其用量极少，可根据实际需要加入；抗菌防腐剂包括洁尔灭、新洁尔灭、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酚、氯甲酚、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、硫柳汞等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.01～10g。其制备过程为将主药阿普唑仑与各种适宜的药用辅料混合，制成混悬溶液即得到喷雾药液。
乳液型阿普唑仑鼻喷剂是由主药阿普唑仑、药用溶剂、助悬剂、油脂、乳化剂、渗透压调节剂、芳香矫味剂和抗菌防腐剂组成。在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g。本发明所用的溶剂为水、聚乙二醇(200、300、400)、乙醇、丙二醇和甘油，可以是其中的一种或几种，其用量为5-1000ml；助悬剂包括聚丙烯酸、聚乙烯吡略烷酮、纤维素及其衍生物、天然胶等，其中聚丙烯酸包括多种型号的卡泊姆等，纤维素及其衍生物包括甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素等；天然胶包括明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.5～50g；油脂包括油酸、肉蔻酸异丙酯等，可以是其中的一种或几种，其用量为20～500g；乳化剂包括甘油酸酯、蔗糖酯、吐温、泊洛沙姆、卡泊姆等，可以是其中的一种或几种，其用量为1.5-80g；渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳酸钠等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.5～55g；芳香矫味剂包括甜味剂和芳香剂，甜味剂包括天冬甜素、甜菊甙、糖精等，可以是其中的一种或几种，芳香剂包括天然及合成香料，可以是其中的一种或几种，其用量为0～1g；PH调节剂包括无机酸碱和有机酸碱，用于调节溶液的PH值，其用量极少，可根据实际需要加入；抗菌防腐剂包括洁尔灭、新洁尔灭、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酚、氯甲酚、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钠、硫柳汞等，可以是其中的一种或几种，其用量为0.01～10g，其制备过程为将主药阿普唑仑与各种适宜的药用辅料混合，采用干胶法或湿胶法制成混悬溶液即得到喷雾溶液。
阿普唑仑为新的苯二氮类药物，有与地西泮相似的药理作用，有抗焦虑、抗惊厥、抗抑郁、镇静、催眠及肌肉松弛等作用，其作用比地西泮强10倍。将阿普唑仑制成鼻喷剂，药物经鼻腔毛细血管吸收后，直接进入体循环，而不经门－肝系统，避免了肝脏的首过效应，生物利用度高，血药浓度与静脉注射相似，因此阿普唑仑喷鼻治疗SE与静脉注射和直肠给药相比，不仅给药方便，而且起效快，吸收完全，可以达到较好的治疗效果。
下面是本发明的实施例，但并不受实施例的限制。
实施例1
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 5g
乙醇 稀释至1000ml
操作：将主药与辅料按处方比例混合，配制喷雾药液，过滤，滤液测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例2
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 2g
甜味剂 1.0g
香草香精 0.1g
苯甲醇 5ml
乙醇 200ml
聚乙二醇 600ml
水 稀释至1000ml
操作：将主药与辅料按处方比例混合，配制喷雾药液，过滤，滤液测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例3
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 2g
氯甲酚 1g
乙醇 300ml
甘油 200mL
水 稀释至1000ml
操作：将主药与辅料按处方比例混合，配制喷雾药液，过滤，滤液测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例4
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 2g
新洁尔灭 1g
乙醇 250ml
丙二醇 250mL
水 稀释至1000ml
操作：将主药与辅料按处方比例混合，配制喷雾药液，过滤，滤液测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例5
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 4g
卡泊姆-934 5g
β-环糊精 6g
0.1N NaOH 适量
苯甲醇 5g
丙二醇 250ml
水 稀释至1000ml
操作：按处方比例将主药与β-环糊精溶于丙二醇中，制成溶液(1)，将卡泊姆、苯甲醇及500ml纯水混合，制成水凝胶溶液(2)，将溶液(1)和(2)混合，加水稀释至1000ml，加NaOH溶液调节PH为5.0-7.0，测定含量，灌装，封口，安装凝胶喷泵，包装，检验，入库。
实施例6
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 2g
卡泊姆941 1.5g
β-环糊精 4g
三乙醇胺 适量
苯甲醇 5g
聚乙二醇 350ml
水 稀释至1000ml
操作：按处方比例将主药与β-环糊精溶于聚乙二醇中，制成溶液(1)，将卡泊姆、苯甲醇及500ml纯水混合，制成水凝胶溶液(2)，将溶液(1)和(2)混合，加水稀释至1000ml，加NaOH溶液调节PH为5.0-7.0，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例7
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 1g
卡泊姆-974 10g
0.1N NaOH 适量
苯甲醇 5g
乙醇 280ml
丙二醇 200ml
水 稀释至1000ml
操作：按处方比例将主药与β-环糊精溶于乙醇和丙二醇的混合物中，制成溶液(1)，将卡泊姆、苯甲醇及500ml纯水混合，制成水凝胶溶液(2)，将溶液(1)和(2)混合，加水稀释至1000ml，加NaOH溶液调节PH为5.0-7.0，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例8
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 8g
甲基纤维素 15g
β-环糊精 10g
0.1NHCl或NaOH 适量
苯甲醇 5g
丙二醇 250ml
水 稀释至1000ml
操作：按处方比例将主药与β-环糊精溶于丙二醇中，制成溶液(1)，将甲基纤维素、EDTA-2Na、苯甲醇及500ml纯水混合，制成水凝胶溶液(2)，将溶液(1)和(2)混合，加水稀释至1000ml，加酸或碱溶液调节PH为5.0-7.0，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例9
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 10g
羧甲基纤维素钠 2.5g
β-环糊精 10g
0.1N HCl或NaOH 适量
苯甲醇 5g
聚乙二醇 350ml
丙二醇 150ml
水 稀释至1000ml
操作：按处方比例将主药与β-环糊精溶于聚乙二醇和丙二醇的混合物中，制成溶液(1)，将羧甲基纤维素钠、苯甲醇及500ml纯水混合，制成水凝胶溶液(2)，将溶液(1)和(2)混合，加水稀释至1000ml，加酸或碱溶液调节PH为5.0-7.0，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例10
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 8g
卡泊姆TR-2 1.5g
β-环糊精 10g
三乙醇胺 适量
苯甲醇 5g
丙二醇 250ml
甘油 100
水 稀释至1000ml
操作：按处方比例将主药与β-环糊精溶于丙二醇和甘油的混合物中，制成溶液(1)，将卡泊姆TR-2、苯甲醇及500ml纯水混合，制成水凝胶溶液(2)，将溶液(1)和(2)混合，加水稀释至1000ml，加三乙醇胺调节PH为5.0-7.0，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例11
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 10g
羧甲基纤维素钠 2.5g
β-环糊精 10g
0.1N HCl或NaOH 适量
苯甲醇 5g
聚乙二醇 250ml
水 稀释至1000ml
操作：按处方比例将主药与β-环糊精溶于聚乙二醇中，制成溶液(1)，将羧甲基纤维素钠、苯甲醇及500ml纯水混合，制成水凝胶溶液(2)，将溶液(1)和(2)混合，加水稀释至1000ml，加酸或碱溶液调节PH为5.0-7.0，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例12
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 1.0g
羧甲基纤维素钠 2.5g
微晶纤维素 3g
氯化钠 9g
0.1N HCl或NaOH 适量
洁尔灭 5g
水 稀释至1000ml
操作：将主药进行微粉化(5μm以下)，备用；按处方比例将羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、氯化钠、洁尔灭及800ml纯水混合，溶胀、溶解制成水溶液，将微粉化的主药与之混合，加水稀释至1000ml，加酸或碱溶液调节PH为5.0-7.0，混匀，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例13
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 10g
羧甲基纤维素钠 2.5g
卡泊姆-941 2g
葡萄糖 55g
0.1N HCl或NaOH 适量
苯甲醇 5g
聚乙二醇 250ml
水 稀释至1000ml
操作：将主药进行微粉化(5μm以下)，备用；按处方比例将羧甲基纤维素钠、卡泊姆-941、葡萄糖、苯甲醇及800ml纯水混合，溶胀、溶解制成水溶液，将微粉化的主药与之混合，加水稀释至1000ml，加酸或碱溶液调节PH为5.0-7.0，混匀，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例14
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 4g
油酸 80g
卡泊姆TR-2 2g
0.1N HCl或NaOH 适量
苯甲醇 5g
聚乙二醇 350ml
水 稀释至1000ml
操作：按处方比例将主药、油酸、卡泊姆TR-2、苯甲醇于水浴中混合溶解，在高速搅拌下缓慢加入纯水混合，稀释至1000ml，均质30分钟，加酸或碱溶液调节PH为5.0-7.0，混匀，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
实施例15
处方(以配成体积为1000ml的溶液计)
阿普唑仑 4g
肉蔻酸异丙酯 90g
蔗糖酯 2g
0.1N HCl或NaOH 适量
苯甲醇 5g
聚乙二醇 350ml
水 稀释至1000ml
操作：按处方比例将主药、肉蔻酸异丙酯、蔗糖酯、苯甲醇于水浴中混合溶解，在高速搅拌下缓慢加入纯水混合，稀释至1000ml，均质30分钟，加酸或碱溶液调节PH为5.0-7.0，混匀，测定含量，灌装，封口，安装喷雾泵，包装，检验，入库。
Claims (8)
1．阿普唑仑的鼻喷剂，其特征在于由主药阿普唑仑、溶剂和其它药用辅料组成，在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g，其它辅料的用量为0.01～500g。
2．权利要求1中所述的鼻喷剂，其特征在于其溶剂为水、聚乙二醇、乙醇、丙二醇和甘油，其用量为5-1000ml。
3．权利要求1中所述的鼻喷剂，其特征在于权利要求1中所述的其他药用辅料包括：助溶剂、生物粘附性高分子材料、助悬剂、油脂和乳化剂，其中助溶剂为环糊精，其用量为0.1～20g；生物粘附性高分子材料为聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和纤维素，其用量为0.1～25g；助悬剂为聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素和天然胶，其用量为0.5～50g；油脂为油酸和肉蔻酸异丙酯，其用量为20～500g；乳化剂为甘油酸酯、蔗糖酯、吐温、泊洛沙姆和卡泊姆，其用量为1.5-80。
4．权利要求1中所述的鼻喷剂，其特征在于它可制备成溶液型、混悬型、凝胶型、乳液型四种类型；
5．权利要求4中所述的鼻喷剂，其特征在于溶液型的主要成分是阿普唑仑和溶剂；在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g，溶剂为水、聚乙二醇、乙醇、丙二醇和甘油，可以是其中的一种或几种，其用量为5-950ml。
6．权利要求4中所述的鼻喷剂，其特征在于凝胶型的主要成分是阿普唑仑、溶剂、生物粘附性高分子材料，在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g，溶剂为水、聚乙二醇、乙醇、丙二醇和甘油，可以是其中的一种或几种，其用量为5-1000ml；生物粘附性高分子材料为聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素，可以是其中的一种或几种，其用量为0.1～25g。
7．权利要求4中所述的鼻喷剂，其特征在于混悬型的主要成分是阿普唑仑、溶剂、助悬剂，在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g，所用的溶剂为水、聚乙二醇、乙醇、丙二醇和甘油，可以是其中的一种或几种，其用量为5-1000ml；助悬剂包括聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、天然胶，可以是其中的一种或几种，其用量为0.5～50g。
8．权利要求4中所述的鼻喷剂，其特征在于乳液型的主要成分是阿普唑仑、溶剂、油脂、乳化剂，在1000ml药液中，阿普唑仑的用量为0.5～10g，溶剂为水、聚乙二醇、乙醇、丙二醇和甘油，可以是其中的一种或几种，其用量为5-1000ml；油脂为油酸和肉蔻酸异丙酯，可以是其中的一种或几种，其用量为20～500g；乳化剂为甘油酸酯、蔗糖酯、吐温、泊洛沙姆、卡泊姆，可以是其中的一种或几种，其用量为1.5-80g。
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| CN 99112590 Pending CN1303674A (zh) | 1999-12-02 | 1999-12-02 | 阿普唑仑鼻喷剂 |
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| CN (1) | CN1303674A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103284954A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-11 | 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 | 惰性纤维素鼻喷剂 |
| CN103301064A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-09-18 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种白介素-2或其衍生物鼻喷剂及其制备方法 |
| EP2720699A4 (en) * | 2011-06-14 | 2015-04-29 | Hale Biopharma Ventures Llc | ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINE |
| CN110114091A (zh) * | 2016-12-21 | 2019-08-09 | 拜耳制药股份公司 | 包含task-1和task-3通道抑制剂的药物剂型及其用于治疗呼吸障碍的用途 |
| US10722510B2 (en) | 2014-07-08 | 2020-07-28 | Hikma Pharmaceuticals Usa Inc. | Liquid naloxone spray |
| US11241414B2 (en) | 2008-03-28 | 2022-02-08 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine compositions |
-
1999
- 1999-12-02 CN CN 99112590 patent/CN1303674A/zh active Pending
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| US11793786B2 (en) | 2008-03-28 | 2023-10-24 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine compositions |
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| EP3415139A1 (en) * | 2011-06-14 | 2018-12-19 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
| CN103301064A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-09-18 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种白介素-2或其衍生物鼻喷剂及其制备方法 |
| CN103301064B (zh) * | 2013-06-04 | 2016-04-20 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种白介素-2或其衍生物鼻喷剂及其制备方法 |
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |