CN103284954A - 惰性纤维素鼻喷剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种惰性纤维素鼻喷剂，具体为一种由羟丙甲纤维素粉末组成的鼻喷剂，羟丙甲纤维素粉末粒径主要为5-10μm，粘度1-20Pa·s，羟丙甲纤维素水溶性好，成膜能力强，在鼻腔内形成一层粘膜状物质，可以调节鼻腔内湿度，提高自然黏膜和鼻纤毛清理能力，有效阻挡粉末尘埃等吸入性变应原，预防和治疗吸入性变应原引起的鼻炎，羟丙甲纤维素一般为植物来源，无药理活性，因此更加安全有效。

Description

惰性纤维素鼻喷剂

技术领域

本发明属于医药卫生领域，具体涉及一种惰性纤维素鼻喷剂。

背景技术

过敏性鼻炎学术名称叫变应性鼻炎(Allergic rhinitis)，是特应性个体接触变应原后, 主要由IgE介导的介质（主要是组织胺）释放，并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病，其病程缠绵反复，以致严重影响人们的健康和生活质量。过敏性鼻炎的发病原因与外界刺激和季节等有紧密的联系。

过敏性鼻炎的临床表现出鼻痒、多次阵发性喷嚏、大量水样鼻涕、鼻塞等症状，且过敏性鼻炎的并发症也比较多, 如变应性鼻窦炎、支气管哮喘、过敏性咽喉炎、分泌性中耳炎、变应性球结膜炎等，严重影响人们的正常生活。西医多用抗组胺受体药物和肾上腺皮质激素进行治疗，以迅速控制过敏性鼻炎的相关症状。

泸州市第二人民医院，采用氯雷他定联合辛芩颗粒治疗过敏性鼻炎，相比于单独使用氯雷他定治疗效率由75%提高到91.25%，复发率由16.67%降低至5.48%，氯雷他定属长效三环类抗组胺药，可竞争性地抑制组胺H1受体，抑制组胺所引起的过敏症状，辛芩颗粒由细辛、黄芩等多味中药组成，清热通窍，疏风化浊，益气固表，合用既控制过敏性鼻炎症状，又可调节体液免疫功能，效果良好。

目前，国内市场上的鼻喷剂大多为类固醇类抗炎药物，布地奈施和倍可米松等，中国专利CN 1244320C公开了一种缓释鼻喷剂，在现有布地奈施鼻喷剂组合物中加入缓释物质丙烯酸酯聚合物，使制剂更加稳定，作用持久。但类固醇类化合物形成的水溶液制剂，一方面溶液具有不稳定性，难以保存长久，另一方面活性物质本身针对一定的适应症，存在的不良反应风险。

变应原是诱导特异性IgE抗体并与之发生反应的抗原。它们多来源于动物、植物、昆虫、真菌或职业性物质。其成分是蛋白质或糖蛋白，极少数是多聚糖。吸入性变应原是变应性鼻炎的主要原因。如果能有一种安全有效的方法能够减少甚至避免变应原的吸入，那么将能很好得避免疾病的发生。

发明内容

本发明提供一种惰性纤维素粉末鼻喷剂，主要成分为惰性纤维素粉末，具体为羟丙甲纤维素。由于羟丙甲纤维素为植物性来源，无任何药理活性，用于防治过敏性鼻炎是一种安全有效的选择。

鼻腔粘膜是一种多蛋白混合物，由酶，脂类，电解质和结合水形成的粘稠性弹性物质，黏膜的成分中95%都是水，黏膜中具有粘蛋白。粉尘、花粉和其他变应原、感染性物质如细菌、病毒这些颗粒夹杂在空气中，一起进入鼻腔，外鼻腔能够过滤掉一些大的粉尘颗粒，内部鼻腔中，混在空气中的小颗粒、细菌病毒在随空气流进入鼻腔孔道时在气流外缘沉积下来，粘附在鼻腔粘膜上，形成一种“烟圈效应”，而纯净空气经由鼻腔进入肺泡。哮喘、鼻炎或其他与吸入性变应原相关疾病患者由于鼻粘膜的减少或病变，导致鼻腔内部结构持续暴露受到变应原影响。

一定量的羟丙甲纤维素喷入鼻腔后遇水膨胀，在鼻腔内形成一层粘膜状物质，可以阻止空气中的致敏物质与鼻腔内受体结合，可以在应用后数分钟内缓解过敏性鼻炎症状。

本发明所述的羟丙甲纤维素还包括羟丙甲纤维素的衍生物以及类似物，如羟丙甲纤维素酞酸酯，羟丙甲纤维素丁二酸酯，羟丙甲纤维素偏苯三甲酸酯，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等等。

传统组分的鼻喷剂可能会导致鼻粘膜干燥，对鼻腔上皮细胞和纤毛造成损伤，不利于空气流中物质的过滤和清除，甚至导致更为严重的过敏反应。粘合剂的使用利于药物粘附在鼻腔粘膜细胞以及纤毛，可以延长制剂在鼻腔内部的作用时间，但是同时也令患者感到不舒适，不可逆地影响呼吸和纤毛黏膜系统的清除作用。       

本发明提供的羟丙甲纤维素鼻喷剂，显示出令人惊奇的效果。羟丙甲纤维素在鼻腔内形成凝胶可以调节鼻腔内的湿度，使维持在适宜的范围内，当鼻腔内空气湿度下降时，羟丙甲纤维素凝胶会释放水分，增加湿度，鼻腔内空气湿度增高的时候，羟丙基纤维素凝胶就会自动吸收水分，维持在正常弹性范围。

本发明提供的羟丙甲纤维素鼻喷剂，不含有粘合剂，由羟丙甲纤维素微粉化粉末组成。羟丙甲纤维素具有良好的水溶性，成膜性能好，具有抗敏性，质量稳定，羟丙甲纤维素具有代谢惰性，对酸碱稳定。进入鼻腔的羟丙甲纤维素粉末在鼻腔湿度条件下形成凝胶，调节鼻腔内的湿度，增强自然黏膜和鼻纤毛清理能力。

本发明所述羟丙甲纤维素,用于鼻喷剂的主要为低粘度羟丙甲纤维素，粘度范围为0.01-100Pa·s，优选为0.05-50 Pa·s，可以是0.05 Pa·s，0.75 Pa·s，1 Pa·s，3 Pa·s，10 Pa·s，15Pa·s，20 Pa·s，25 Pa·s Pa·s，30 Pa·s，35 Pa·s，40 Pa·s，45 Pa·s。

本发明提供的惰性纤维素粉末遇水后迅速溶解，成膜能力强，为了增强纤维素粉末的水溶解能力，我们采用微粉化技术对其进行粉碎，微粉粒径降低至50μm以下，主要为1-20μm，优选1-10μm。

经过试验验证，惰性纤维素，尤其是羟丙甲纤维素粉末粒径在5-10μm时，水溶解性极好，溶解迅速，在极短时间内即可在潮湿环境下形成黏膜，粒径偏大时溶解缓慢，粒径偏小时，粒子间易发生相互粘附，成膜不均匀，因此，粒度控制在5μm<d₉₀<10μm 。

低粘度羟丙甲纤维素相对于高粘度的羟丙甲纤维素具有一定的优势，一般以1-20 Pa·s为宜。粘度大于20 Pa·s的羟丙甲纤维素成膜时间较长，见效慢，粘度太低，则成膜后稀薄，流动性大，无法发挥功效。

表1  不同粘度羟丙甲纤维素成膜能力考查

从以上可以看出，粘度范围为3 Pa·s和15 Pa·s 时，成膜时间短，成膜效果好，综合效果较好，因此，确定本发明鼻喷剂羟丙甲纤维素粘度为1-20 Pa·s。 

本发明提供一种羟丙甲纤维度粉末鼻喷剂，在某些情况下，还可以包含其他具有治疗效果的组分：如黄芩、麻黄素，布地奈德、环索奈德、西替利嗪、扑尔敏等。

在某些情况下，如干燥环境，本发明羟丙甲纤维素鼻喷剂可配合水剂使用，水剂由纯化水，氮气，二氧化碳组成，加压封装而成。

本发明羟丙甲纤维素鼻喷剂在特定装置中使用，具体为一种密封喷射装置，如喷雾瓶，内部充入惰性气体氮气，压力装置能够使药物粉末均匀喷出，剂量准确，喷出剂量2mg/次。

患者依据自身情况进行使用，使用剂量：2-8mg。本发明羟丙甲纤维素用于预防和治疗由花粉、尘埃等吸入性变应原造成的过敏性鼻炎。

具体实施方式

实施例1  羟丙甲纤维素鼻喷剂

1、取羟丙甲纤维素2910适量，过200目筛，备用；

2、将羟丙甲纤维素进行微粉化，动态监控，粒径分布在90%以上粒径5-10μm，最大粒径不超过20μm；

3、封装500mg/瓶。

实施例2  羟丙甲纤维素鼻喷剂

第一容器，取羟丙甲纤维素2910适量，过200目筛，进行微粉化，动态监控，粒径分布在90%以上粒径5-10μm，最大粒径不超过20μm，封装500mg；在另一容器内，纯净水2ml，冲入氮气和二氧化碳，加压封装。

实施例3  稳定性试验

按照实施例1方法分别制备三批羟丙甲纤维素鼻喷剂，取样将其置于温度30℃± 2℃，湿度为65%± 5%的环境中，于第0个月、1个月、3个月、6个月、12个月时分别取样，按稳定性重点考察项目进行检测，加速试验结果表明：本品在正常包装条件下，于温度30℃± 2℃，湿度为65%± 5%条件下保存12个月，样品的外观性状、黏度、电导率、pH值、折光率、密度等主要考察指标与0天相比无明显变化，质量稳定。

表2  羟丙甲纤维素鼻喷剂0-12个月含量稳定性考察结果

 实施例4 鼻粘膜刺激试验

按照实施例1所制备的羟丙甲纤维素鼻喷剂，经家兔鼻腔连续给药七天，观察单次和多次给药后鼻腔粘膜的水肿、充血等情况。结果表明，该鼻喷剂对家兔鼻腔粘膜无明显刺激作用。

另外，将本品在豚鼠进行的鼻腔过敏性试验也证明，该鼻喷剂对鼻腔粘膜无致敏性。

实施例5 鼻喷剂有效性模型实验

构建吸入性变应原鼻炎模型，选取典型大鼠若干，分成两组，每组五只，另选取一组正常大鼠作为阴性对照，实验组鼻炎大鼠使用本品，每日三次，每次分别在两个鼻孔中喷一剂量，即2mg，阳性对照组鼻炎模型大鼠，不适用任何药物，正常饲养，七天后，对试验各组动物连续观察2小时，进行对比，试验指标及结果如下：

表3  羟丙甲纤维素鼻喷剂有效性试验结果

从以上结果可以看出，本发明制备的羟丙甲纤维素鼻喷剂能够有效治疗吸入性变应原导致的鼻炎，缓解红肿、流涕、鼻痒等鼻炎症状。

Claims (10)

1.一种惰性纤维素鼻喷剂，由惰性纤维素粉末组成。

2.权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于所述惰性纤维素是羟丙甲纤维素。

3.权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于所述惰性纤维素粘度为0.01-100 Pa·s。

4.权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于所述惰性纤维素粘度为1-20 Pa·s。

5.权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于所述惰性纤维素粉末粒度为5-10μm。

6.权利要求1或2所述的鼻喷剂，其特征在于：与水剂联合使用。

7.权利要求6所述的水剂，由纯化水，氮气，二氧化氮加压封装形成。

8.权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于：还含有治疗性药物，选自黄芩、麻黄素，布地奈德、环索奈德、西替利嗪、扑尔敏其中的一种或几种。

9.权利要求1所述的鼻喷剂，其特征在于在密封喷射装置中使用。

10.权利要求1-9任一权利要求所述的鼻喷剂在制备预防、治疗由吸入性变应原导致过敏性鼻炎药物中的应用。