MX2008013542A - Preparacion rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel y sistema de administracion que utiliza la preparacion. - Google Patents

Preparacion rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel y sistema de administracion que utiliza la preparacion.

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MX2008013542A
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MX
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mucosa
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formulation
gel
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Taizou Kamishita
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Toko Yakuhin Kogyo Kk
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Abstract

La presente invención proporciona una preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel que comprende una formulación en gel que contiene un ingrediente farmacéutico activo en un material de base en gel que comprende un agente adhesivo para la piel/mucosa y un sistema de administración que comprende la preparación.

Description

PREPARACION ROCIABLE ADHESIVA PARA LA PIEL/MUCOSA DEL TIPO GEL Y SISTEMA DE ADMINISTRACION QUE UTILIZA LA PREPARACION CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con una preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel, que comprende un ingrediente farmacéutico activo, y un sistema de administración de la preparación viscosa adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel, que comprende un ingrediente farmacéutico activo, utilizando un recipiente pulverizador para una formulación del gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), en donde la dirección de la administración del recipiente pulverizador puede fijarse opcionalmente. Especialmente, la presente invención se relaciona con una preparación para gotas nasales, y un sistema de administración de la preparación utilizando un rocío nasal, en donde la preparación puede rociarse intranasalmente, fijando opcionalmente la dirección de administración del recipiente pulverizador, con el fin de dispersar y mantener la preparación del gel en una amplia área de la cavidad nasal.
TECNICA ANTECEDENTE Actualmente, como un método para administrar un medicamento, con frecuencia se utiliza rociar una preparación de un fármaco líquido colocada en un recipiente pulverizador, a la mucosa y la piel de una cavidad y superficie corporal. Especialmente, una preparación de fármaco para la administración intranasal se utiliza con frecuencia. Los medicamentos utilizados para este propósito se han limitado a un uso regional tal como el tratamiento de rinitis. Sin embargo, estos días, tal administración está obteniendo alguna atención para el propósito de la acción sistémica. Los medicamentos de bajo peso molecular para la acción sistémica, tales como el butorfanol y el sumatriptan, y los medicamentos peptídicos tales como la calcitonina y desmopresina, se han vendido ya en el mercado como una preparación del fármaco para la administración intranasal, y además, muchas nuevas aplicaciones vía la administración intranasal se han probado para obtener alguna mejora en la absorción o acción rápida. Los méritos de una preparación del fármaco para la administración por rocío a la mucosa, especialmente una preparación del fármaco para la administración intranasal incluyen que (1 ) se espera una acción rápida del fármaco debido a su rápida absorción, (2) es posible evitar la descomposición de un fármaco debido al primer paso en el hígado, (3) es posible evitar la descomposición de un fármaco debido al ácido gástrico o a la enzima gastrointestinal en el tracto gastrointestinal, (4) es posible reducir la dosis de un fármaco debido a su alta biodisponibilidad, (5) es una administración no invasiva en comparación la inyección, (6) un paciente puede tratarse a él mismo/ella misma, (7) un fármaco puede alcanzar directamente la circulación sanguínea o el sistema nervioso central, etc., mientras que las desventajas de una preparación del fármaco para la administración intranasal incluyen que (1 ) la dosis de un fármaco que puede administrarse a la cavidad nasal está limitada a 25-200 µ?_ por una operación, (2) un compuesto que tiene un alto peso molecular de 1 kD o más es difícil de absorberse vía esta ruta, (3) la absorción de un fármaco puede afectarse por el estado patológico de la cavidad nasal, (4) el estado de la cavidad nasal varía entre los individuos, (5) el sistema de eliminación por la depuración mucociliar puede afectar la absorción de un fármaco, (6) existe la barrera de la enzima intranasal, (7) la mucosa nasal puede irritarse por un fármaco, etc. La cavidad nasal es un sitio que primero entra en contacto con el exterior, así como la cavidad oral, que tienen un carácter muy sobresaliente con respecto a la eliminación del material extraño y a la profilaxis. La activación anormal o la falla de estas acciones pueden causar por lo tanto rinitis, alergia nasal, etc. Especialmente, la polinosis (fiebre del heno), se está volviendo un problema social serio. Para el propósito del tratamiento de estas enfermedades localizadas en la nariz, una gran cantidad de preparaciones de rocío nasal que contienen un agente vasoconstrictor, un fármaco antialérgico, un esteroide, etc., se ha puesto en el mercado.
Recientemente, algunas preparaciones del tipo de absorción nasal que contienen un péptido bioactivo o un péptido soluble en agua que tienen un peso molecular de 1000-3000 se han puesto en el mercado. Estos medicamentos de alto peso molecular solubles en agua son inefectivos vía la administración oral, pero son efectivos vía inyección. Sin embargo, la administración nasal puede llegar a una alta biodisponibilidad de varios % a varios 10%. Se piensa que la razón principal de esto es que la permeabilidad de la capa epitelial en la mucosa nasal, que es una trayectoria de absorción para los medicamentos de alto peso molecular solubles en agua, es incluso más alta que aquélla del tracto gastrointestinal u otras mucosas. Asi, se piensa que una preparación del tipo de absorción nasal que contiene un medicamento de alto peso molecular soluble en agua que se espera sea una formulación sistémicamente efectiva, es muy útil como un tipo de formulación no invasiva en lugar de una formulación de inyección. Recientemente, una preparación del tipo de absorción nasal que se espera pueda mitigar un dolor agudo, se ha investigado/desarrollado como un analgésico narcótico y un fármaco para la migraña, basándose en el hecho de que la permeabilidad de la capa epitelial en la mucosa nasal es superior a aquélla de otras mucosas. Una preparación del tipo de absorción nasal que contiene tal medicamento que tiene un efecto en el sistema nervioso central, puede contribuir marcadamente en la mejora de la QOL del paciente, debido a que se espera que ejerza la acción farmacológica más rápidamente que una preparación para la administración oral y es posible que se administre por el paciente mismo. Una cavidad nasal tiene un NALT (tejido linfoide asociado con la nariz), que es similar a un tejido linfoide. Estos días, algunas preparaciones de fármacos para la administración intranasal que comprenden la vacuna para la influenza, vacuna para la difteria, etc., se han investigado/desarrollado como una ruta de administración de la vacuna para virus infecciosos transportados por aire, debido a que la capacidad de respuesta inmune nasal es alta. Así, se espera que una preparación del fármaco para la administración intranasal se desarrolle basándose en la propiedad anatómica/fisiológica de la cavidad nasal. Sin embargo, para el diseño del fármaco se requiere entender la propiedad anatómica/fisiológica de la cavidad nasal y el tejido circundante de la misma. Una preparación del fármaco para la administración intranasal necesita estrategias creativas debido a que la depuración de la cavidad nasal es alta. Los tipos de preparación para la cavidad nasal que se han desarrollado, incluyen una preparación de ungüento, una preparación de gotas, una preparación del tipo rocío, una preparación el polvo, etc. Estas preparaciones están diseñadas/desarrolladas de manera que un medicamento activo ejerza de manera efectiva su efecto en la cavidad nasal o se absorba vía la cavidad nasal, es decir, la dispersabilidad intranasal de las preparaciones debe mejorarse o la retención intranasal (propiedad adhesiva) debe mejorarse, con el fin de que el tiempo de contacto entre el medicamento activo y la mucosa nasal pueda alargarse (JP-B-201 1069).
Una preparación de ungüento para la cavidad nasal no es tan sanitaria debido a que usualmente se pone con el dedo, y además es difícil de administrar una cantidad predeterminada de un medicamento activo, debido a que es imposible dejar que el medicamento alcance la mucosa de la cavidad nasal profunda con un dedo. Una preparación de gotas ha sido la preparación más simple para la cavidad nasal, sin embargo, es difícil de aplicar de manera exacta una cantidad predeterminada de la misma, y además el medicamento aplicado se elimina de la cavidad nasal a la faringe a través de la depuración mucociliar. Una preparación del tipo rocío es más dispersable que una preparación de gotas, debido a que una preparación líquida puede bombearse, nebulizarse y rociarse intranasalmente. Una preparación en polvo es útil al momento de utilizar un medicamento que se descompone en una solución, o cuando la retención en la cavidad nasal debe mantenerse. Sin embargo, la administración intranasal de una preparación en polvo puede algunas veces provocar algunos sentimientos incómodos y trastornos de la mucosa, y es difícil diseñar una preparación que tenga partículas uniformes. Entre estas preparaciones de fármaco para la administración intranasal, una preparación del tipo rocío es el tipo de preparación más común, debido a su simplicidad y sensación cómoda. En una preparación del tipo rocío, algunos ensayos para mejorar la eficacia y la absorción de un medicamento se han llevado a cabo ampliando el área de contacto entre un medicamento y la mucosa nasal, y alargando el tiempo de contacto del mismo, es decir, mejorando la retención de un medicamento. Con las preparaciones del tipo de rocío, convencionales, es recomendable succionar aire de la nariz al momento de la operación de rociado, con el fin de evitar mantener un medicamento en el vestíbulo nasal o evitar que la preparación rociada gotee de la cavidad nasal. Sin embargo, se piensa que el tejido elástico de la válvula nasal se estrecha al succionar aire, y entonces casi toda la preparación se lleva de la nariz a la boca y finalmente se traga. El dispositivo para rociar líquido que se ha utilizado usualmente en el pasado, está hecho para una preparación del tipo rocío para una formulación líquida, en donde una formulación líquida se bombea a través de un tubo, que se utiliza generalmente a un ángulo entre aproximadamente 0-25° (véase la Figura 3). Para este dispositivo, es necesario poner la punta del tubo en el líquido, y por lo tanto el ángulo de rociado del recipiente pulverizador para la administración, necesita fijarse a aproximadamente 0o y un paciente necesita inclinar su cabeza hacía delante, que es una razón para fijar a un ángulo entre aproximadamente 0-25°. Sin embargo, utilizando este sistema de administración, una formulación líquida normal que no tiene viscosidad o adhesión, o es de baja viscosidad, correrá instantáneamente a la narina. Por el contrario, utilizando este sistema de administración conforme un paciente inclina su cabeza hacia atrás y el ángulo de rociado del recipiente pulverizador para la administración se fija a aproximadamente 65-90°, una preparación líquida del tipo rocío normal rociada, golpeará la pared intranasal tal como el cornete y el tabique nasal, y a continuación se drena al meato inferior de la nariz debido a su no adhesión, y termina principalmente siendo transportada a su boca y tragada. Es parcialmente posible evitar que el líquido corra al meato inferior de la nariz agregando un polímero adhesivo mencionado posteriormente como un sustrato de la formulación. Sin embargo, cuando un polímero adhesivo se utiliza en la presente, se piensa que el tamaño de la partícula de la formulación rociada se hace más grande; el líquido no puede dispersarse ampliamente puesto que el ángulo para dispersar el rocío del recipiente pulverizador se hace más pequeño; las partículas chocan unas con otras en la nariz para tener partículas más grandes que golpean en la pared, y mucha de la formulación termina siendo transportada a la boca y tragada. Además, se espera que el líquido pueda rociarse en una amplia área del cornete rociándolo con un ángulo de rociado más amplio, sin embargo, se vuelve imposible poner la punta del tubo para bombear el líquido en el caso de una preparación del tipo rocío convencional. Por lo tanto, hay algunas limitaciones para administrar una formulación líquida conforme un paciente inclina su cabeza hacia atrás y el ángulo de rociado del recipiente pulverizador para la administración se fija a un ángulo deseado. Además, el dispositivo pulverizador mencionado anteriormente para el líquido es un sistema que absorbe aire externo y por lo tanto es necesario utilizar una cierta cantidad de un agente antiséptico u otro agente.
Además, el tamaño de la partícula rociada del dispositivo pulverizador a la cavidad nasal es también uno de los factores para considerarse con el fin de mejorar la depuración de un medicamento. Es decir, la cavidad nasal de un humano tiene un área de aproximadamente 150-180 cm2, la distancia de la narina a la nasofaringe es de 12-14 cm como una línea recta, lo cual es muy larga, una cavidad nasal tiene una estructura geométrica optimizada, estrecha y complicada con el fin de proteger el tracto respiratorio inferior, y la estrecha ranura de la válvula nasal causa aproximadamente la mitad de la resistencia al aire total en la cavidad nasal. Además, existen algunos espacios divididos en una división similar a una ranura con el cornete en el lado posterior de la válvula nasal, en donde la velocidad de las partículas de la formulación rociadas disminuye y las partículas pueden ponerse en contacto con la mucosa nasal y dispersarse. Sin embargo, en tal cavidad instranasal complicada y curva, las partículas de la formulación rociadas deben golpear fácilmente la pared intranasal para captarse y depositarse. Por lo tanto, la mayoría de las partículas de la formulación rociadas a la cavidad nasal cuyo tamaño de partícula es de 5 pm o más, deben captarse por la cavidad nasal, a continuación, las partículas de la formulación que golpean en la mucosa del cornete intranasal para ser captadas y depositadas, deben transportarse hacia atrás por medio del movimiento ciliar de las células ciliadas que cubren la mucosa, y finalmente, vía la cavidad nasal posterior y la faringe, drenarse a la boca o tragarse. La contramedida para la depuración de un medicamento activo que se toma como un material extraño por los cilios y el moco (depuración mucociliar), es el factor más importante del diseño de una preparación del fármaco para la administración intranasal. La eficacia y la absorción de un medicamento en una mucosa nasal pueden decidirse principalmente basándose en la retención de un medicamento (propiedad adhesiva de una formulación) y la permeabilidad de un medicamento en la parte de captura de la mucosa nasal. Un medicamento administrado a la parte de captura efectiva de la mucosa nasal, debe desaparecer de la parte de captura como una reacción simultánea principalmente por medio de la eliminación hacia el esófago y el tracto respiratorio debido a la depuración mucociliar y la absorción a las células mucosas nasales vía la mucosa nasal. Cuando la eliminación hacia el esófago y el tracto respiratorio de la parte de captura efectiva es rápida, la depuración para la absorción a las células de la mucosa nasal debe reducirse y la biodisponibilidad del mismo debe reducirse. O, el área intranasal que alcanza la formulación, puede mejorarse para expandirse cuando el tamaño de la partícula de la formulación rociada es micrificado, sin embargo, por lo tanto el riesgo de que la formulación pueda alcanzar los pulmones se incrementa. Por lo tanto, se ha entendido por una persona con experiencia, considerar el equilibrio del tamaño de la partícula. En consecuencia, con el fin de incrementar la depuración para la absorción a la mucosa nasal y mejorar la absorción, es importante optimizar el tamaño de la partícula de la formulación rociada, rociarla en un ángulo de dispersión del rocío adecuado y una dispersión del rocío uniforme, y además agregar la retención de un medicamento, es decir, la propiedad adhesiva de una formulación para la mucosa nasal, y por lo tanto ha sido necesario agregar un polímero adhesivo como un material de base para la formulación para mejorar la propiedad. En teoría, es posible rociar una formulación para la nariz, para tomar la formulación al lado posterior de la válvula nasal, controlando el tamaño de la partícula de la formulación rociada, en un tamaño de no más de 50 pm, utilizando un nebulizador, y aspirando las partículas rociadas al momento del rociado. Sin embargo, al utilizar partículas de un tamaño de no más de 50 pm, la mitad o más de las partículas deben alcanzar los bronquios o los pulmones, y por lo tanto, el medicamento a ser mantenido en la intracavidad debe desaparecer y además puede ocurrir un efecto lateral indeseable. Además, el dispositivo para la operación de rociado tal como un nebulizador es caro, y no hay ningún sistema barato y simple para dispersar una formulación que tenga un tamaño de partícula efectivo en toda la cavidad intranasal. Con el fin de mejorar la retención de una preparación del tipo rocío en la cavidad intranasal, los presentes inventores han inventado un material base de gel para la administración por rocío a la mucosa o piel, y han descrito ya un material de base en gel rociable y una preparación del gel rociable que comprende el material de base y un medicamento activo, que puede aplicarse a la cavidad nasal que es el sitio de la mucosa, y es posible utilizar como una preparación del tipo de rocío de alta dispersión para la nariz (JP-B-20 1069).
Sin embargo, se ha conocido ya como un problema serio, que la viscosidad debe reducirse a través de la operación de rociado incluso cuando una preparación en gel rociable altamente viscosa se rocía. Además, es algunas veces difícil mantener una cantidad constante de un disparo de rocío cuando el ángulo de rociado para la administración se cambia rápidamente, etc., debido a que la preparación del tipo gel rociable se adhiere en la pared lateral del recipiente pulverizador a ser utilizado como una preparación del tipo rocío debido a su alta viscosidad, la proporción residual que indica una formulación no rociada retenida en el recipiente es alta comparada con una formulación líquida convencional, y la preparación no puede fluir fácil y rápidamente en el recipiente pulverizador. Además, también es un problema que las partículas de la formulación rociadas, difícilmente alcanzan la cavidad nasal profunda debido a su distribución del tamaño de la partícula, y es difícil ajustar el ángulo de dispersión del rocío y rociar en una dispersión de rocío uniforme. Con una preparación para la administración por rocío a la piel, también hay algunos problemas similares a la preparación mencionada anteriormente que utiliza un rocío nasal, tal como la retención de la preparación, y el ángulo de rociado del recipiente pulverizador para la administración.
DESCRIPCION DE LA INVENCION Problemas a ser solucionados por la invención Como se mencionó anteriormente, con respecto a una preparación del fármaco para la administración por rocío a la mucosa tal como la cavidad nasal, ojo, oído, cavidad oral, recto, vagina y uretra, especialmente una preparación del tipo rocío para la nariz, se ha mejorado en algún grado, en el caso de que el material de base del gel rociable se utilice como un líquido para la formulación con el fin de mejorar la retención de líquido. Sin embargo, cuando un dispositivo pulverizador convencional para la nariz se utiliza, los problemas mencionados anteriormente tales como una alta proporción residual y una cantidad de rocío inconstante, puede permanecer debido a su retención y también hay un problema de que la viscosidad de un líquido para la formulación disminuye por la operación de rociado, y por lo tanto ha sido necesario mejorar tales problemas. Además, es necesario utilizar una cierta cantidad de un agente antiséptico u otro agente debido a que un dispositivo pulverizador convencional para la nariz es un sistema que absorbe aire externo, y por lo tanto han sido necesarias algunas mejoras para la seguridad y costo de producción. Además, desde el punto de vista de la estructura complicada de la cavidad intranasal, es uno de los métodos útiles que el ángulo de rociado para la administración se ajuste para la estructura de la cavidad intranasal, de manera que la formulación rociada pueda dispersarse a una amplia área del cornete, sin embargo, hay ciertas limitaciones del ángulo de rociado para la administración de una formulación líquida, utilizando una preparación del tipo rocío para la nariz. Por lo tanto, se ha deseado desarrollar un nuevo sistema de administración capaz de rociarse a un ángulo adecuado y dispersar una formulación rociada a una amplia área del cornete y una nueva formulación para el rocío nasal capaz de tal sistema. Además, también ha habido problemas similares a la formulación mencionada anteriormente para el rocío nasal con una preparación del fármaco para la administración por rocío a la piel tal como la mano, dedo, pierna, cuerpo, ingle, cuero cabelludo, alrededor del ano y alrededor de los genitales.
Medios para solucionar el problema Los presentes inventores han estudiado de manera extensa el problema anterior y han encontrado un sistema de administración que comprende la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel, que se pone en un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), que es diferente de un recipiente pulverizador convencional para gotas nasales, que está caracterizado en que la dirección de administración del recipiente pulverizador puede fijarse opcionalmente, es decir, el material de base en gel puede dispersarse en cualquier ángulo. Basándose en los nuevos hallazgos, la presente invención se ha logrado. Con detalle, ha sido posible preparar la preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel deseada, que contiene una cierta cantidad constante de un polímero de carboxivinilo y/o una goma de gelano en el agente adhesivo para la piel/mucosa. Particularmente, los inventores han encontrado que la adición de la goma de gelano puede evitar la que viscosidad de la preparación disminuya con la descarga nasal, etc. Además, los inventores han encontrado que es posible ajustar la viscosidad de la formulación anterior agregando una fuerza de cizallamiento externa a la formulación para preparar una formulación que tiene una viscosidad comparativamente alta (por ejemplo, 10000 mPa- s a 50000 mPa- s), lo que puede hacer posible rociar de manera uniforme y evitar completamente que la viscosidad de la formulación disminuya vía la operación de rociado. Además, de manera sorprendente, se ha encontrado que la viscosidad de la formulación puede ajustarse agregando un agente que modula la viscosidad y una fuerza de cizallamiento externa, de manera que el ángulo de dispersión del rocío del recipiente pulverizador y la dispersión del rocío puede fijarse para cumplir con el tratamiento deseado. Es decir, los presentes inventores han encontrado la siguiente tendencia. Con respecto a una preparación adhesiva para la mucosa del tipo gel, en donde la viscosidad se ajusta con una fuerza de cizallamiento, el ángulo de dispersión del rocío rociado de un recipiente pulverizador tiende a estrecharse. Por el contrario, en el caso de agregar una fuerza de cizallamiento junto con un agente que modula la viscosidad, el ángulo de dispersión del rocío rociado tiende a ampliarse. Utilizando este principio, es posible ajustar el ángulo de dispersión del rocío controlado para cumplir con el propósito, sin utilizar una variedad de recipientes pulverizadores. Además, la dispersión del roció rociado de un recipiente pulverizador tiende a localizarse en la periferia al utilizar una preparación adhesiva para la mucosa del tipo gel ajustada con solo un agente que modula la viscosidad sin ninguna fuerza de cizallamiento. Sin embargo, gracias al hallazgo de que es posible rociar con uniformidad agregando una fuerza de cizallamiento, es posible controlar la dispersión del rocío para cumplir con el propósito utilizando estos factores. Además, aunque tal preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel es difícil de rociarse de manera estacionaria debido a su viscosidad y propiedad adhesiva, y además es difícil de rociar la preparación fuera del recipiente, se ha encontrado que un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), puede hacer posible rociar una cantidad constante y mejorar marcadamente la proporción residual al momento de rociado. Especialmente, la presente preparación para el rocío nasal que utiliza la formulación y el sistema, puede hacer posible dispersar la formulación a una amplia área del cornete cuando se rocía a la cavidad nasal fijando la posición del cuerpo para la administración (el ángulo de la cabeza del paciente) y el recipiente pulverizador en el ángulo efectivo. Prácticamente, la presente invención proporciona una preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel, que comprende una formulación en gel que contiene un ingrediente farmacéutico activo en un material de base en gel que comprende un agente adhesivo para la piel/mucosa. La presente invención proporciona la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel mencionada anteriormente, en donde la mucosa aplicada es una mucosa de la cavidad nasal, ojo, oído, cavidad oral, recto, vagina o uretra; o la piel aplicada es una piel de la mano, dedo, pierna, cuerpo, ingle, cuero cabelludo, alrededor del ano o alrededor de los genitales. Especialmente, la presente invención proporciona una preparación adhesiva para la mucosa del tipo gel para el rocío nasal, que comprende una formulación en gel que contiene un ingrediente farmacéutico activo en un material de base en gel, que comprende un agente adhesivo para la mucosa. Además, la presente invención proporciona la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel mencionada anteriormente, en donde el agente adhesivo para la piel/mucosa comprende un polímero de carboxivinilo y/o goma de gelano. Además, la presente invención proporciona la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel mencionada anteriormente, en donde el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene 0.1 % (peso/peso) a 2.0 % (peso/peso) del polímero de carboxivinilo o goma de gelano, o contiene el polímero de carboxivinilo y goma de gelano en una cantidad total de 0.2% (peso/peso) a 4.0% (peso/peso). Además, la presente invención proporciona la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel mencionada anteriormente, en donde el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene 0.1% (peso/peso) a 2.0% (peso/peso) de polímero de carboxivinilo, y la viscosidad del mismo se ajusta agregando una fuerza de cizallamiento externa. La viscosidad ajustada es generalmente de 50 mPa- s a 5000 mPa- s, de manera preferida de 100 mPa- s a 4000 mPa- s, de manera más preferida de 500 mPa- s a 3000 mPa- s, y de manera más preferida de 2000 mPa- s a 2500 mPa- s. Además, la presente invención proporciona la preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel mencionada anteriormente para un rocío nasal, que comprende 0.1 % (peso/peso) a 2.0% (peso/peso) del polímero de carboxivinilo como un agente adhesivo para la piel/mucosa, en donde al agregar un agente que modula la viscosidad y una fuerza de cizallamiento externa, la viscosidad de la misma se ajusta para hacer una preparación con una viscosidad comparativamente alta (por ejemplo, la viscosidad de 10000 mPa- s a 50000 mPa- s), y el ángulo de dispersión del roció del recipiente pulverizador y la dispersión del rocío pueden fijarse opcionalmente para cumplir con el tratamiento deseado. El inventor ha encontrado que el ángulo de dispersión del rocío tiende a volverse estrecho sometiendo la formulación en gel a la fuerza de cizallamiento externa. El ángulo de dispersión del rocío estrechado puede ampliarse agregando un agente que modula la viscosidad, y por lo tanto, el ángulo de dispersión del rocío puede controlarse a través de dos factores para cumplir con el tratamiento deseado. Además, la fuerza de cizallamiento externa puede hacer que la dispersión del rocío (que se localiza en la periferia ajustando sólo con un agente que modula la viscosidad) se uniformice. Por lo tanto, desde el punto de vista de este mérito, la fuerza de cizallamiento es útil para controlar la dispersión del rocío deseada. El agente que modula la viscosidad en la invención se selecciona de manera preferida de un grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de potasio y cloruro de calcio. La viscosidad controlada es generalmente de 50 mPa- s a 5000 mPa s, de manera preferida de 100 mPa- s a 4000 mPa s, de manera más preferida de 500 mPa- s a 3000 mPa- s, y de manera más preferida de 2000 mPa- s a 2500 mPa- s. Además, la presente invención proporciona la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel mencionada anteriormente, que comprende un agente espesante para el polímero de carboxivinilo que se selecciona de aminoácidos solubles en agua neutros o básicos y que está contenido en el intervalo en peso de 1 :0.5 a 1 :3 (de manera preferida de 1 :1 a 1 :2) contra el polímero de carboxivinilo. Además, el agente espesante para el polímero de carboxivinilo es de manera preferida arginina, lisina y/u ornitina. Y la presente invención proporciona la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel mencionada anteriormente, en donde la formulación en gel contiene un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad de 0.001 -10% (peso/peso) en la formulación en gel. Además, la presente invención proporciona la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel mencionada anteriormente, en donde el ingrediente farmacéutico activo está en un estado disuelto, suspendido o emulsificado. La presente invención proporciona un sistema de administración que comprende la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel mencionada anteriormente, que se coloca en un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), que está caracterizado en que la dirección de la administración del recipiente pulverizador puede opcionalmente fijarse con el fin de rociar la preparación a una parte afectada para el tratamiento, es decir, el material de base en gel puede rociarse a cualquier ángulo. Especialmente, la presente invención proporciona un sistema de administración que comprende la preparación rociable adhesiva para la mucosa del tipo gel que se coloca en un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), en donde la preparación puede rociarse intranasalmente, fijando opcionalmente el ángulo de dispersión del rocío del recipiente pulverizador, con el fin de dispersar y mantener la preparación en gel en una amplia área de la cavidad nasal. La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en donde la viscosidad de la formulación en gel está en el intervalo de entre 50 mPa- s y 5000 mPa- s (de manera preferida de 100 mPa- s y 4000 mPa- s), y las partículas de la formulación rociada vía la operación de rociado tienen una velocidad de retención de la viscosidad de 50% o más. La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en donde la viscosidad de la formulación en gel se ajusta en el intervalo entre 50 mPa- s y 5000 mPa- s agregando una fuerza de cizallamiento externa, y la partícula de la formulación rociada vía la operación de rociado tiene una velocidad de retención de la viscosidad de 90% o más. La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en donde el tamaño medio de la partícula de la formulación rociada está en el intervalo de entre 10 pm y 100 pm (de manera preferida entre 50 pm y 100 pm). La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en donde al agregar una fuerza de cizallamiento externa (opcionalmente, agregando un agente que modula la viscosidad), la viscosidad de la formulación en gel se ajusta en el intervalo de entre 50 mPa- s y 5000 mPa- s, el ángulo de dispersión del rocío del recipiente pulverizador se fija en el intervalo entre 10° y 70°, y la dispersión del rocío se fija a uniformidad, a través de la periferia con el fin de cumplir con el tratamiento deseado. La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, caracterizado en que la proporción de la formulación en gel que permanece en el recipiente pulverizador no es más que el 20% (de manera preferida no más que el 15%, de manera más preferida de no más que el 10%), cuando la operación de rociado ha sido completamente imposible a través del uso, y la proporción de la formulación en gel rociada en el intervalo de la cantidad prefijada ± 0% no es menor que el 70% (de manera preferida, no menor que 80%). La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en donde el ángulo de rociado del recipiente pulverizador para la administración puede fijarse en cualquiera o todos los ángulos entre 0o y 360°. Además, la presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente para el rocío nasal, en donde el ángulo de rociado del recipiente pulverizador para la administración puede fijarse en cualquier o todos los ángulos entre 45° y 180°. La presente invención proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, caracterizado en que la adición de un agente antiséptico o un conservador se omite, o el aditivo a ser agregado en la formulación disminuye al 50% o menos del nivel de la cantidad usual. La presente invención también proporciona el sistema de administración mencionado anteriormente, en donde un anillo para reducir el espacio no utilizado se coloca en el recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), el cuerpo de la válvula deslizable tiene un ángulo de inclinación de 5-30° (de manera preferida de 15-25°), y el anillo también tiene el mismo ángulo de inclinación.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), utilizado en la presente. La mitad derecha del plano del dibujo muestra una vista en sección transversal para ver una estructura interna. La Figura 2 muestra una figura amplificada de la parte principal en la vista en sección transversal mostrada en la Figura 1 del recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior). La mitad derecha del plano muestra un recipiente en donde el cuerpo de una válvula deslizable tiene un cierto ángulo de inclinación (como un ejemplo, 20° en el dibujo), que es una característica de la presente invención, mientras que la mitad izquierda del plano muestra un recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior convencional. La Figura 3 muestra algunos estados en que la presente preparación para el rocío nasal se inserta en el cornete humano (meato nasal) en varios ángulos y se administra. Se define como un ángulo de 0o que la preparación de rocío se fije verticalmente. Las figuras muestran 7 ejemplos administrados en 25°, 45°, 65°, 90°, 135° y 180°.
La Figura 4 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad rociada de cada recipiente pulverizador, bajo la condición de la viscosidad: 1000 mPa- s (ángulo de rociado para la administración: 0o). La Figura 5 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad rociada de cada recipiente pulverizador, bajo la condición de la viscosidad: 2000 mPa- s (ángulo de rociado para la administración: 0o). La Figura 6 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad rociada de cada recipiente pulverizador, bajo la condición de la viscosidad: 3600 mPa- s (ángulo de rociado para la administración: 0o). La Figura 7 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad rociada de cada recipiente pulverizador, bajo la condición del ángulo de rociado para la administración: 45° (viscosidad: 2000 mPa- s). La Figura 8 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad rociada de cada recipiente pulverizador, bajo la condición del ángulo de rociado para la administración: 65° (viscosidad: 2000 mPa- s). La Figura 9 muestra la estabilidad con respecto a la cantidad rociada de cada recipiente pulverizador, bajo la condición del ángulo de rociado para la administración: 90° (viscosidad: 2000 mPa- s). La Figura 10 muestra la figura de la dispersión del rocío que se observa en el Ejemplo 5, en donde la viscosidad se ajusta a 2500 mPa- s agregando 0% de cloruro de sodio y una fuerza de cizallamiento externa.
La Figura 1 1 muestra la figura de la dispersión del rocío que se observa en el Ejemplo 6, en donde la viscosidad se ajusta a 2500 mPa- s agregando 0.125% de cloruro de sodio y una fuerza de cizallamiento externa. La Figura 12 muestra la figura de la dispersión del rocío que se observa en el Ejemplo 7, en donde la viscosidad se ajusta a 2500 mPa- s agregando 0.25% de cloruro de sodio y una fuerza de cizallamiento externa. La Figura 13 muestra la figura de la dispersión del rocío que se observa en el Ejemplo 8, en donde la viscosidad se ajusta a 2500 mPa- s agregando 0.50% de cloruro de sodio, sin una fuerza de cizallamiento externa. La Figura 14 muestra la variación en la viscosidad del Ejemplo 4-Ejemplo 10 y el ejemplo comparativo, agregando una descarga nasal preparada.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION El material de base en gel en la presente, denota un material de base que comprende un compuesto polimérico soluble en agua como un agente adhesivo para la mucosa y agua y/o alcoholes, que tienen una propiedad viscosa. El material de base en gel puede incluir un agente antiséptico, un conservador, un agente isotónico, un regulador del pH, un agente colorante, etc., que se utilizan de manera convencional en los productos farmacéuticos.
El compuesto polimérico soluble en agua que se utiliza como un agente adhesivo para la piel/mucosa (polímero adhesivo) en la presente invención, incluye goma arábica, alginato de sodio, alginato de propilenglicol, polímero de carboxivinilo, carmelosa sódica, goma xantana, goma de gelano, gelatina, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, alcohol polivinílico, metilcelulosa, etc. Es posible utilizar un agente adhesivo para la mucosa preparado combinando 2 o más de los ingredientes mencionados anteriormente. Además, con el fin de (1 ) hacer que la presente invención posea adhesividad para la piel/mucosa, (2) hacer que la viscosidad de la misma se mantenga o cambie poco a través de la operación de rociado, (3) hacer que la presente formulación llegue a un sitio objetivo (intranasal en el caso de uso nasal), manteniendo la alta viscosidad, y (4) hacer que la presente formulación rociada en un tamaño medio de la partícula de 10-100 pm (de manera preferida de 50-100 pm), que sea suficientemente fina, de manera simultánea; un material de base en gel que comprende un polímero de carboxivinilo o goma de gelano, o una combinación de polímero de carboxivinilo y goma de gelano se utiliza de manera preferida como el polímero adhesivo. Como el material de base que comprende el polímero de carboxivinilo, puede utilizarse la base de gel descrita en JP-B-20 1069 "Base de gel de rocío y preparación de gel de rocío que utiliza la misma", cuyo inventor es el mismo que el presente inventor. Además, el material de base en gel puede controlarse (1 ) ajusfando la viscosidad de la formulación agregando una fuerza de cizallamiento externa al polímero de carboxivinilo, o (2) ajustando la viscosidad de la formulación agregando un agente que modula la viscosidad y una fuerza de cizallamiento externa al polímero de carboxivinilo, de manera que el ángulo de dispersión del rocío del recipiente pulverizador y la dispersión del rocío pueden fijarse para cumplir con el tratamiento deseado. La operación que proporciona la fuerza de cizallamiento en la presente, puede llevarse a cabo vía un método conocido por una persona con experiencia, en donde, por ejemplo, puede utilizarse un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad, un dispositivo emulsificante del tipo de molino coloidal, un dispositivo emulsificante a alta presión, un dispositivo emulsificante del tipo de molino de rodillos, un dispositivo emulsificante del tipo ultrasónico y un dispositivo emulsificante del tipo de membrana, como un dispositivo para proporcionar la fuerza de cizallamiento. Especialmente, los dispositivos del tipo de homomezclador, del tipo peine, y de un tipo que genera una corriente de chorro de manera intermitente, emulsificantes del tipo giratorio a alta velocidad son preferidos. La viscosidad a ser ajustada en la presente es de manera ordinaria de 50 mPa- s a 5000 mPa- s, de manera preferida de 100 mPa- s a 4000 mPa- s, de manera más preferida de 500 mPa- s a 3000 mPa- s, y aún de manera más preferida de 2000 mPa- s a 2500 mPa- s. Y, el ángulo de dispersión del rocío utilizado en la presente se define como 0o cuando la formulación en gel se rocía en una línea recta desde la boquilla del pulverizador; y significa un ángulo de dispersión del ángulo 0o en que la formulación en gel se rocía. Y, la dispersión del rocío significa un índice que indica la uniformidad de la dispersión en la formulación del gel rociada. Por ejemplo, se denota como "rociada con uniformidad", "localizada en la periferia", etc. Esta evaluación de la dispersión del rocío se llevó a cabo visualmente observando la formulación en gel que se roció en una tabla desde la boquilla del pulverizador y a continuación que se adhiere a la tabla. El polímero de carboxivinilo que se utiliza como un polímero adhesivo en la presente invención, significa un polímero soluble en agua obtenido mediante la polimerización con un ácido acrílico utilizado como un ingrediente principal, e incluye un polímero convencional, por ejemplo, Carbopol® (Noveon, USA), etc. La concentración del polímero de carboxivinilo utilizado en la presente invención es generalmente de aproximadamente 0.1 -2.0% (peso/peso). La goma de gelano, que es un polisacárido producido por un microorganismo, Sphingomonas elodea, se utiliza generalmente en una variedad de alimentos, etc. Especialmente, se utiliza goma de acetil gelano inferior, cuyo nombre comercial es Gelrite®, y así sucesivamente. La concentración de la goma de gelano utilizada en la presente invención es generalmente de aproximadamente 0.1 -2.0% (peso/peso). Cuando el polímero de carboxivinilo y la goma de gelano se utilizan de manera simultánea y la formulación que contiene los dos ingredientes se rocía y pone en contacto con una descarga nasal (moco nasal), la sensibilidad de la descarga nasal (moco nasal) contra el ion de la formulación se invierte, por lo tanto, la viscosidad de la misma disminuye primero, y la formulación se dispersa una vez en una amplia área de la cavidad nasal, y a continuación la viscosidad se mantiene (se incrementa) para hacer posible que permanezca más tiempo en la cavidad nasal, lo cual es un perfil ideal. La concentración total del polímero de carboxivinilo y la goma de gelano utilizados en la presente invención es generalmente de 0.2-4.0% (peso/peso), y la relación de ambos se ajusta en respuesta al cambio de la viscosidad en un momento, cuando la formulación que incluye un medicamento activo se pone en contacto con la descarga nasal (moco nasal). El agente espesante que se utiliza para espesar el polímero de carboxivinilo significa un material básico soluble en agua, que puede neutralizar y a continuación ionizar un polímero ácido de carboxivinilo, y por lo tanto magnificar estructuralmente el polímero de carboxivinilo para espesar el polímero de carboxivinilo; e incluye, por ejemplo, una base inorgánica tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; y una base orgánica tal como una amina (por ejemplo, diisopropanolamina, trietanolamina y tripropanolamina), un aminoácido (por ejemplo, arginina, lisina y ornitina); y de manera preferida arginina, lisina y ornitina. El agente espesante que pertenece al aminoácido anterior está contenido generalmente en el intervalo en peso de 1 :0.5 a 1 :3, de manera preferida de 1 :1 a 1 :2 contra el polímero de carboxivinilo. El pH del material básico soluble en agua mencionado anteriormente puede ajustarse al intervalo deseado neutralizando el polímero de carboxivinilo. El agente espesante puede utilizarse en combinación con dos o más de los materiales anteriores.
El "ingrediente farmacéutico activo" disuelto en el material de base en gel en la presente, significa un agente farmacéutico que se administra generalmente al área de piel y/o mucosa, por ejemplo, un agente farmacéutico para el tratamiento tópico de la inflamación, alergia, etc., y un agente farmacéutico que se espera que actúe en todo el cuerpo a través de la absorción de la mucosa, en donde se ejemplifica la absorción percutánea y la absorción nasal, pero no está limitada a las mismas. El ingrediente farmacéutico activo de la presente invención que puede administrarse al área de piel y/o mucosa incluye, por ejemplo, un vasoconstrictor local tal como nitrato de nafazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de oximetazolina y clorhidrato de tramazolina; un esteroide tal como hidrocortisona, prednisolona, acetónido de triamcinolona, fosfato de dexametasona, flunisólido, fosfato de betametasona, dipropionato de beclometasona sódica, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, furoato de fluticasona, budesónido, ciclesónido, propionato de butirato betametasona y valeriato de diflucortolona; un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, tal como aspirina, ácido mefenámico, ibuprofen piconol, suprofeno, bufexamaco, bendazaco, ufenamato, diclofenaco sódico, indometacina, felbinaco, ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, pranoprofeno, loxoprofeno sódico, alminoprofeno, zaltoprofeno, piroxicam, meloxicam, lomoxicam, celecoxib y rofecoxib; una antihistamina tal como difenhidramina, fumarato de clemastina, clorhidrato de triprolidina, clorhidrato de isotipendilo, tartrato de alimemazina, maleato de clorfeniramina y clorhidrato de prometazina; un agente antialérgico tal como cromolina sódica, tranilast, fumarato de ketotifeno, amlexanox, clorhidrato de azelastina, oxatomida, clorhidrato de levocabastina, clorhidrato de fexofenadina, clorhidrato de epinastina, ebastina, clorhidrato de cetirizina, besilato de bepotastina, clorhidrato de olopatadina, loratadina, clorhidrato de ozagrel, seratrodast, hidrato de pranlukast, zafirlukast, montelukast sódico y tosilato de suplatast; un agente antimicrobiano tal como nadifloxacina, fosfato de clindamicina, levofloxacina, clorhidrato de hidrato de cefcapen pivoxilo, claritromicina, cefditoren pivoxilo, clorhidrato de vancomicina, hidrato de meropenem, flomoxef sódico, clorhidrato de cefotiam hexetilo y orbifloxacina; un fármaco antiherpesvirus tal como aciclovir, clorhidrato de valaciclovir y vidarabina; un agente anticitomegalovirus tal como ganciclovir, e hidrato de foscarnet sódico; un agente del virus antiinfluenza tal como fosfato de oseltamivir, e hidrato de zanamivir; un agente antimicótico tal como anfotericina B, fluconazol, itraconazol, micafungin sódico, clorhidrato de terbinafina, clorhidrato de neticonazol, lanoconazol, luliconazol, liranaftato, clorhidrato de butenafina y clorhidrato de amorolfina; un agente antiséptico tal como povidona-yodo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y gluconato de clorhexidina; un anestésico local tal como lidocaína y dibucaína; un agente inmunosupresor tal como ciclosporina e hidrato de tacrolimus; un fármaco activo de vitamina D3 tal como tacalcitol, calcipotriol, alfacalcidol, calcitriol y maxacalcitol; un fármaco para tratar la alopecia tal como minoxidilo y cloruro de carpronio; un fármaco para tratar úlceras de la piel tal como clorohidroxi alantoinato de aluminio, tretinoin tocoferilo, bucladesina sódica, alprostadil alfadex y trafermina; un fármaco de vitamina B-|2 tal como cianocobalamina y mecobalamina; un fármaco de vitamina K tal como fitonadiona y menatetrenona; una antiplasmina tal como un ácido epsilon-aminocaproico y ácido tranexámico; un fármaco antiepiléptico tal como clonazepam, carbamazepina y zonisamida; un hipnótico tal como triazolam, brotizolam, tartrato de zolpidem, quazepam, nitrazepam y diazepam; un antidepresivo tal como hidrato del clorhidrato de paroxetina, etizolam, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de milnacipran y clorhidrato de imipramina; un agente antisicótico tal como olanzapina, risperidona y fumarato de quetiapina; un fármaco para tratar la demencia tal como clorhidrato de donepezilo y nicergolina; un fármaco para tratar la enfermedad de Parkinson tal como apomorfina, cabergolina, mesilato de perfgólido, mesilato de bromocriptina, clorhidrato de amantadina y droxidopa; un fármaco para la protección del cerebro tal como edaravona; un analgésico tal como morfina, oxicodona, fentanilo, clorhidrato de buprenorfina y tartrato de butorfanol; un adyuvante para dejar de fumar tal como nicotina; un fármaco para tratar la migraña tal como tartrato de ergotamina, sumatriptan, zolmitriptan, bromhidrato de eletriptan, benzoato de rizatriptan, naratriptan, frovatriptan, almotriptan y avitriptan; una vitamina tal como cianocobalamina y mecobalamina; una hormona esteroide sexual tal como estradiol, estriol, progesterona y testosterona; un agente para la desintoxicación con metales tal como mesilato de deferoxamina; un antitusivo/fármaco antitusivo tal como fosfato de codeína y clorhidrato de isoproterenol; un antiemético tal como clorhidrato de ondansetron, clorhidrato de ramosetron, clorhidrato de tropisetron, clorhidrato de granisetron, metoclopramida, domperidona y citrato de mosaprida; un agente anticancerígeno tal como acetato de goserelina, bicalutamida, tegafur, paclitaxel, citrato de tamoxifeno, clorhidrato de gemcitabina, doxifluridina, capecitabina, mesilato de imatinib, rituximab, gefitinib, trastuzumab, paclitaxel e hidrato de docetaxel; un agente antihipertensivo tal como candesartan cilexetilo, valsarían, losarían potásico, telmisartan, olmesarían medoxomilo, besilaío de amlodipina, nifedipina, clorhidrato de benidipina, clorhidrato de nicardipina, nilvadipina, azelnidipina, clorhidrato de manidipina, clorhidrato de dilíiazem, maléalo de enalapril, clorhidrato de imidapril, clorhidrato de temocapril, perindopril erbumina, carvedilol, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de propranolol y atenolol; un fármaco para tralar la disuria íal como clorhidrato de iamsulosina y naftopidilo; un fármaco aníiúlceras íal como cimeíidina, clorhidrato de ranitidina, famotidina y nizatidina; un agente cardiotónico tal como clorhidrato de dopamina y clorhidrato de dobutamina; un broncodilatador tal como bromhidraío de fenoíerol, bromuro de ipraíropio y bromuro de oxiíropio; un agente antiobesidad tal como mazindol y péptido ??; un agente autonómico tal como metilsulfalo de neosligmina; un fármaco para íralar la angina íal como nitroglicerina, dinitraío de isosorbida y nicorandilo; un agenle antiplaqueías tal como clorhidrato de íiclopidina, cilosíazol, clorhidrato de sarpogrelato y beraprost sódico; un fármaco aníidiabélico íal como voglibosa, acarbosa, glimepirida, nateglinida, clorhidrato de metformina, clorhidrato de pioglitazona y gliclazida; un fármaco que disminuye los lípidos tal como pravastatina sódica, simvastatina, fluvastatina sódica, hidrato de atorvastatina cálcica, pitavastatina cálcica, rosuvastatina cálcica y bezafibrato; un fármaco antiarrítmico tal como clorhidrato de pilsicainida, clorhidrato de mexiletina y fosfato de disopiramida; un relajante muscular tal como baclofeno, piracetam, clorhidrato de eperisona y clorhidrato de tizanidina; un fármaco antirreumático tal como bucillamina, metotrexato, infliximab, farnesilato de prednisolona y actarit, adicionalmente una LHRH (hormona que libera la hormona luteinizante) como un fármaco peptídico/proteináceo; un factor que libera la hormona del crecimiento; un derivado de somatostatina; una hormona de la hipófisis posterior tal como vasopresina y acetato de desmopresina; una oxiticina; un derivado de hirudina; una encefalina; un derivado de la ACTH (hormona adrenocorticotrópica); un derivado de bradicinina; una insulina; un derivado de glucagon; una hormona del crecimiento; una hormona que libera la hormona del crecimiento; una hormona luteinizante; un factor de crecimiento similar a la insulina; un péptido relacionado con el gen de la calcitonina; un derivado del péptido natriurético atrial; un interferón; una interleucina; una eritropoyetina; un factor que estimula la colonia del granulocito; un factor que estimula la colonia del macrófago; una hormona paratiroidea; hormona que libera la hormona paratiroidea; una prolactina; una hormona que libera la tirotropina; una angiotensina; una calcitonina; un derivado de Gn-RH (hormona que libera la Gonadotropina) tal como acetato de leuprorelina, acetato de buserelina y acetato de nafarelina; un fármaco trombolítico tal como tisocinasa, alteplasa, monteplasa, pamiteplasa y nasaruplasa; una vacuna tal como la vacuna de la influenza HA, vacuna para el neumococo y vacuna para la hepatitis B adsorbida recombinante. El ingrediente farmacéutico activo puede estar contenido en 0.001 -10% (peso/peso), pero en contenido del mismo no esta limitado. Y la formulación en gel puede contener varios ingredientes farmacéuticos activos. Cuando se utiliza un medicamento activo insoluble en agua, una formulación que contiene el medicamento puede volverse turbia. Sin embargo, el medicamento activo no se precipita y por lo tanto no es un problema utilizarlo vía una operación de rociado normal. Por el contrario, es preferible utilizar un solubilizante en la formulación o preparar la formulación con el medicamento activo que se disuelve en un solvente orgánico soluble en agua de antemano, cuando un medicamento activo soluble en una formulación puede absorberse más en un sitio objetivo (mucosa nasal en el caso del rocío nasal). El solvente orgánico soluble en agua incluye un alcohol inferior tal como etanol e isopropanol; un glicol tal como propilenglicol, ,3-butilenglicol y polietilenglicol que tiene un peso molecular de 300-500. Además, el solubilizante utilizado en la presente puede seleccionarse de una variedad de agentes tensoactivos, dependiendo de la solubilidad del medicamento activo. Además, es útil suspender un medicamento activo agregando un agente de suspensión apropiado. El agente de suspensión incluye, por ejemplo, una variedad de agentes tensoactivos tales como éster de ácido graso de sacarosa, estearato de polioxilo 40, polioxietileno (60), aceite de ricino hidrogenado polioxietileno, polisorbato 80, monoestearato de glicerilo, monoestearato de sorbitan y monopalmitato de sorbitan. Además, también es útil emulsificar el material de base en gel agregando un agente emulsificante apropiado y a continuación agregar un medicamento activo al mismo; o emulsificar el medicamento activo mismo. El agente emulsificante utilizado en la presente puede seleccionarse de una variedad de agentes tensoactivos. El término "mucosa" utilizado en la presente, se refiere a una capa epitelial originada del ectodermo, cubierta con células epiteliales; y como un ejemplo de la misma, se nombra la cavidad nasal, ojo, oído, cavidad oral, recto, vagina, genitales, uretra, ano, etc. Y el término "piel" utilizado en la presente se refiere a una capa que cubre la superficie corporal; y el ejemplo de la misma incluye una capa de la mano, dedo, pierna, cuerpo, ingle, cuero cabelludo, alrededor del ano, alrededor de los genitales, etc. El término "piel/mucosa" utilizado en la presente significa "piel y/o mucosa", que se utiliza con el fin de cubrir un sitio objetivo que tiene tanto piel como mucosa, tal como alrededor del ano o alrededor de los genitales. La viscosidad definida en la presente puede medirse, por ejemplo, mediante la medición de la viscosidad por un viscómetro de tubo capilar, la medición de la viscosidad por un viscómetro giratorio, etc., que se describen en la Determinación de la Viscosidad en la Farmacopea Japonesa (sección de Pruebas Generales).
La viscosidad de la formulación en gel utilizada en la presente es generalmente de 50 mPa- s a 5000 mPa- s, de manera preferida de 100 mPa- s a 4000 mPa- s, de manera más preferida de 500 mPa- s a 3000 mPa- s, y de manera más preferida de 2000 mPa- s a 2500 mPa- s. El término "proporción de retención de la viscosidad", definida en la presente, se refiere a una proporción de la viscosidad de la partícula de la formulación que se ha rociado apenas, contra aquélla de la formulación en gel prerrociada. En la presente invención, la proporción de retención de la viscosidad de la partícula de la formulación rociada vía la presente operación de rociado es de manera preferida de 50% o más. El tamaño medio de la partícula de la partícula de la formulación rociada en la presente invención puede medirse por ejemplo, con un analizador del tamaño de la partícula que utiliza un método de dispersión de la luz láser. El tamaño medio de la partícula por lo tanto, en la presente invención, está de manera preferida en el intervalo de 10 pm a 100 pm, y además de manera preferida en el intervalo de 50 pm a 100 µ?t?. La "proporción residual" definida en la presente, se refiere a una proporción de la cantidad de la formulación en gel que permanece en el recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), al momento en que la preparación adhesiva para la mucosa del tipo gel para las gotas nasales se rocía y la operación de rociado no puede llevarse a cabo, por la cantidad total antes del uso. La proporción residual de la presente invención es generalmente de 20% o menos, de manera preferida de 15% o menos, y de manera más preferida de 10% o menos. La "cantidad prefijada" definida en la presente, se refiere a una cantidad o intervalo de cantidades de la formulación que se rocía a través de un disparo del rocío nasal, que se fija de antemano. Por ejemplo, cuando se define que aproximadamente 100 mg de la formulación se rocían a través de un disparo de la operación de rociado, la cantidad prefijada es de 100 mg. En la presente invención, es preferible que la formulación rociada en la cantidad prefijada ± 10% sea del 70% o más, y de manera más preferida de 80% o más. El agente antiséptico definido en la presente incluye, de manera no exclusiva, cloruro de benzalconio y cloruro de benzetonio. El conservador incluye, de manera no exclusiva, un parabeno tal como metilparabeno y propilparabeno. En la presente, la cantidad usual del aditivo significa una cantidad de aditivo que está permitida, por ejemplo, como la aprobación farmacéutica, que es fácilmente determinada con la cantidad de un producto farmacéutico apropiado, una estructura del mismo, etc., por la persona con experiencia. El recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior) utilizado en la presente, incluye un recipiente como se ejemplifica en la Figura 1 de los dibujos anexos. El recipiente pulverizador es un recipiente con bomba sin aire que se opera como sigue: retirar la tapa del recipiente; y oprimir el reborde anular de la bomba que está unido en la parte superior del recipiente rociar de la salida de rociado el contenido en la cámara de succión de la bomba que ya se ha succionado del interior del recipiente, y de manera simultánea deslizar el cuerpo de la válvula deslizable hacia arriba, con relación a la absorción conforme se vacía el interior del recipiente, en donde la circunferencia del cuerpo de la válvula deslizable está preparada de manera que la superficie externa anular del cuerpo puede moverse como un sello en contacto estrecho con la superficie interna del recipiente. Un recipiente pulverizador que tiene el mecanismo mencionado anteriormente ya se ha publicado como un recipiente de bomba sin aire, con la condición de que no mencione el uso del rocío nasal (JP-A-2003-212262). Sin embargo, se ha deseado reducir el espacio inutilizado que no contribuye a la operación de rociado a un grado máximo, y hace posible reemplazar de manera uniforme el aire en la cámara de succión con una formulación cuando se carga la cámara de succión, como un recipiente pulverizador (del tipo sin aire con alivio de la presión superior) para la formulación del tipo gel como la presente invención. Especialmente, se anticipó que la cantidad residual en el recipiente al momento en que la formulación del tipo gel no fluida de la presente invención fuera rociada, sería más aquélla de una formulación convencional, debido a su mala retención. Así, los inventores han mejorado además el recipiente pulverizador sin aire convencional, es decir, ajusfando un anillo para reducir el espacio inútil como se muestra en la mitad derecha del plano de la Figura 2, y que tiene además un cierto ángulo de inclinación en el cuerpo de la válvula deslízable, que es de manera ordinaria una cara uniforme. Por medio de las mejoras, los inventores han encontrado que es posible retirar fácilmente el aire en el recipiente y además retirar casi completamente el volumen muerto colocando un anillo que tiene el mismo ángulo de inclinación para ajustar casi completamente las caras entre el cuerpo de la válvula deslízable y el anillo al momento del rociado. Así, los presentes inventores han encontrado un sistema en que la cantidad residual puede ser muy pequeña al momento del rociado. Además, el recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior) que se utiliza en la presente invención, y que tiene las propiedades anteriores como se muestra en las Figuras 1 y 2, puede proporcionar una cantidad de rociad precisa como un producto farmacéutico ordinario. Cuando el cierto ángulo de inclinación del cuerpo de la válvula deslízable es pequeño, puede retener un espacio de aire en la parte del reborde del cuerpo del recipiente, mientras que cuando el ángulo es grande, puede retener un espacio de aire en la parte inferior de la válvula deslizable; ambos son inconvenientes. El ángulo es de manera preferida de 5-30°, de manera más preferida de 15-25°. Además, el recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior) utilizado en la presente no es un sistema que absorba aire externo, y por lo tanto tiene una propiedad muy útil como una preparación farmacéutica que es difícil que sufra de contaminación por microorganismos del aire externo. Por lo tanto, el recipiente pulverizador es un sistema de administración muy útil para el rocío nasal desde el punto de vista de la seguridad y costo de producción, debido a que no requiere el uso de ningún agente antiséptico o conservador excesivo. El ángulo de rociado del recipiente pulverizador para una administración en la invención puede utilizarse fijando en cualquiera o todos los ángulos entre 0° y 360°. Por ejemplo, la preparación rociable mencionada anteriormente para el rocío nasal puede utilizarse de manera que la posición del cuerpo para la administración (el ángulo de la cabeza del paciente) y el ángulo de rociado del recipiente pulverizador para la administración pueden variarse como se muestra en la Figura 3 de los dibujos anexos. Es decir, la presente preparación puede rociarse en cualesquier ángulos: es decir, alrededor de 0° que es un ángulo disponible en un rocío nasal convencional, 45°-90° que es difícil de rociarse y 180° que es imposible de rociarse. En la presente invención, cuando se inclina la cabeza del paciente hacia atrás y se utiliza el recipiente pulverizador en un ángulo de 65-180°, se piensa que el cornete (meato nasal) cambia de una dirección paralela a la dirección vertical, de manera que la formulación puede dispersarse y adherirse en la punta del cornete primero. Y a continuación, la formulación capturada/adherida en el cornete se transportará hacia atrás por medio de la gravedad y el movimiento ciliar de las células ciliadas que cubren la mucosa para dispersarse en un área más amplia del cornete. Por lo tanto, el ángulo entre la posición del cuerpo para la administración y el ángulo de rociado del recipiente pulverizador para la administración, puede fijarse en cualquier ángulo de 0°-180°, de manera preferida de 45°-180°, aún de manera más preferida de 65°-180°, de manera más preferida alrededor de 135°, en el cual el cornete (meato nasal) se coloca en una dirección vertical, y esto es lo más ventajoso para dispersar en una amplia área del cornete. La posición del cuerpo puede seleccionarse de posición parada, posición sentada, posición acostada sobre la espalda, posición acostada sobre un lado, etc., es decir, cualquier posición es disponible. La preparación para el rocío nasal de la invención puede utilizarse en cualquier ángulo de rociado para la administración.
EJEMPLO Aquí posteriormente, la invención se ilustra basándose en los ejemplos y experimentos, pero no está limitada a los mismos. Algunas preparaciones de la presente invención que se formularon con un ingrediente farmacéutico activo real se muestran en la última parte de la presente como ejemplos de preparación, mientras que para algunas pruebas fisicoquímicas, las siguientes 9 clases de preparaciones adhesivas para la piel/mucosa del tipo gel que tuvieron cada una diferente viscosidad, se prepararon con algunos ingredientes mencionados a continuación, sin ningún ingrediente farmacéutico activo, y se sometieron a las siguientes pruebas fisicoquímicas. En los siguientes ejemplos y experimentos, cada viscosidad se midió a 20°C con un viscómetro tipo C. Los Ejemplos 1 -3 son formulaciones en gel que se prepararon agregando la misma cantidad de cloruro de sodio como un agente que modula la viscosidad a cada formulación, sin utilizar ninguna fuerza de cizallamiento, que tienen viscosidades de 1000, 2000 y 3000 mPa- s, respectivamente. (Las viscosidades del Ejemplo 1 -3 que se prepararon sin agregar cloruro de sodio como un agente que modula la viscosidad, son 31000 mPa- s, 35000 mPa s y 36000 mPa- s, respectivamente). Los Ejemplos 4-7 son formulaciones en gel que se prepararon con una fuerza de cizallamiento. A los Ejemplos 6 y 7 se les agregó además cloruro de sodio como un agente que modula la viscosidad junto con una fuerza de cizallamiento. Cada viscosidad de los Ejemplos 4-7 se ajustó a 2500 mPa- s. (La viscosidad del Ejemplo 4 que se preparó sin utilizar ninguna fuerza de cizallamiento es de 23000 mPa- s. La viscosidad del Ejemplo 5 que se preparó sin utilizar ninguna fuerza de cizallamiento y las viscosidades del Ejemplo 6 y el Ejemplo 7 que se prepararon sin utilizar cloruro de sodio como un agente que modula la viscosidad y ninguna fuerza de cizallamiento son todas de 34000 mPa- s).
El Ejemplo 8 es una formulación que tiene la misma composición que el Ejemplo 4-7, en donde la viscosidad se ajustó a 2500 mPa- s con un agente que modula la viscosidad, sin ninguna fuerza de cizallamiento. (La viscosidad del Ejemplo 8 que se preparó sin agregar cloruro de sodio como un agente que modula la viscosidad es de 34000 mPa- s).
Un ejemplo comparativo como una formulación de control de los Ejemplos 4-8, se preparó sin utilizar ningún agente que modula la viscosidad o ninguna fuerza de cizallamiento externa, en donde la viscosidad fue de 2500 mPa- s.
Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 polímero de carboxivinilo 0.42 0.53 0.56 L-arginina 0.74 0.95 1 .0 edetato disódico 0.05 0.05 0.05 polisorbato 80 0.1 0.1 0.1 glicerina concentrada 1.0 1 .0 1 .0 cloruro de sodio 0.5 0.5 0.5 agua purificada 97.19 96.87 96.79 Total 100 % 100 % 100 % Viscosidad detectada 1000 mPa- s 2000 mPa- s 3600 mPa- s Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 4 5 6 7 8 Comparativo polímero de 0.25 0.5 0.5 0.5 0.5 0.085 carboxivinilo L-arginina 0.5 1 .0 1.0 1 .0 1 .0 0.17 cloruro de — 0.125 0.25 0.5 — sodio agua 99 25 98.5 98.375 98.25 98.0 99.745 purificada Total 100% 100% 100% 100% 100% 100% Ajuste de la viscosidad: ajusfar la viscosidad a 2500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la Viscosidad 2500 2500 formulación a 15,000 rpm bajo enfriamiento en detectada un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a mPa- s mPa- s alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Los recipientes utilizados para las pruebas son los siguientes recipientes pulverizadores que pueden rociar aproximadamente 100 mg en una operación. Recipiente de la presente invención: un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior) (bomba rociable de 100 mg, cantidad cargada: 5 g). Recipiente de control (1 ): un recipiente pulverizador de una preparación comercial que tiene una estructura doble, en donde la estructura interna está en una forma mortal, caracterizado por reducir al mínimo la cantidad restante en el recipiente (bomba de 100 mg, cantidad cargada: 5 g). Recipiente de control (2): un recipiente pulverizador convencional (bomba de 100 mg, cantidad cargada: 5 g).
Pruebas para la cantidad restante en el recipiente, cantidad rociada sin el intervalo prefijado y frecuencia de rociado Aproximadamente 5.0 g de cada formulación del Ejemplo 1 -Ejemplo 8 se pesaron de manera exacta y se pusieron en las tres clases de recipientes pulverizadores: el recipiente de la invención, el recipiente de control (1 ) y el recipiente de control (2), que se pesaron en el estado vacío de antemano. Los recipientes se inclinaron a un ángulo de entre 0°-180° mostrados en los Cuadros 1 y 2. La cantidad de rocío de cada disparo de la operación de rociado se midió calculando la diferencia en peso entre antes y después del disparo, y la medición se repitió hasta que la formulación se roció casi completamente. El Cuadro muestra el resultado utilizando el recipiente de la invención, y el Cuadro 2 muestra utilizando los recipientes de control. Además, como una distribución (%) de la formulación puesta en el recipiente después del rociado, el resto (%) en el recipiente al momento en que la operación de rociado con el bombeo se hace imposible, "formulación (%) rociada dentro de 100 ± 10 mg" que denota la proporción de la cantidad acumulativa de la formulación rociada en el intervalo de la cantidad prefijada (100 mg) ± 10%, por la cantidad total de la formulación, y "formulación (%) rociada fuera de 00 ± 10 mg", que denota la proporción de la formulación rociada fuera del intervalo se calcularon utilizando las siguientes fórmulas. Los resultados también se muestran en los Cuadros 1 y 2. Resto en el recipiente (%) = Resto en el recipiente (g)/Cantidad llena inicial (g) X 100 Formulación (%) rociada dentro de 100 ± 10 mg = La cantidad acumulativa (g) de la formulación rociada en el intervalo de 100 ± 10 mg/Cantidad llena inicial (g) X 100 Formulación (%) rociada fuera de 100 ± 10 mg = La cantidad acumulativa (g) de la formulación rociada fuera del intervalo de 100 ± 10 mg/Cantidad llena inicial (g) X 100 Además, la frecuencia de los disparos que pudieron rociarse en el intervalo de 100 ± 10 mg se muestra en la presente.
CUADRO 1 Resultados de la prueba utilizando el recipiente de la invención CUADRO 2 Resultados de la prueba utilizado el recipiente de control (1) y el recipiente de control (2) Cuando se utiliza el presente sistema que utiliza el recipiente de la presente invención, la proporción de distribución (%) de la formulación puesta en el recipiente después del rociado puede ser casi constante, incluso si la formulación es altamente viscosa, es decir, es casi constante sin ser afectada por la viscosidad o el ángulo de rociado para la administración. Los resultados mostraron que la cantidad restante en el recipiente fue baja (aproximadamente 7.1 %), y la cantidad de la formulación rociada dentro del intervalo prefijado fue alta (aproximadamente 87.7%). Además, cuando se utiliza el Recipiente de control (1 ) y el Recipiente de control (2), la proporción de distribución se afectó por la viscosidad como se muestra en el siguiente Cuadro 2, es decir, la cantidad restante en los recipientes se incrementó y la cantidad de la formulación rociada dentro del intervalo prefijado disminuyó conforme se elevó la viscosidad. Aquí posteriormente, los resultados mostrados en el Cuadro 1 y el Cuadro 2 anteriores, se reconstituyeron clasificando los resultados basándose en el ángulo de rociado para la administración y la clase de las preparaciones, y los resultados reconstituidos se muestran en el Cuadro 3-Cuadro 8. Los resultados en donde el ángulo de rociado para la administración es 0o, se resumen en el Cuadro 3, Cuadro 4 y Cuadro 5, que se clasifican basándose en cada viscosidad y cada recipiente pulverizador. Los resultados han mostrado que el presente sistema que utiliza el recipiente de la invención es muy útil. Además, la Figura 4, Figura 5 y Figura 6 se graficaron basándose en los resultados en el Cuadro 3-Cuadro 5 que muestran la relación entre la viscosidad y la estabilidad con respecto a la cantidad rociada, comparando entre cada recipiente pulverizador. Estas gráficas también muestran que el presente sistema es útil.
CUADRO 3 Proporción de la distribución (%) de la formulación después del rociado que tiene viscosidad (1000 mPa- s) en cada recipiente pulverizador CUADRO 5 Proporción de la distribución (%) de la formulación después del rociado que tiene viscosidad (3600 mPa- s) en cada recipiente pulverizador Además, los resultados de la distribución (%) de la formulación puesta en el recipiente después del rociado, en donde el Ejemplo 2 o el Ejemplo 7 se seleccionan como el contenido de la preparación, se resumen en el Cuadro 6-Cuadro 1 1 , que se clasifican basándose en cada ángulo de rociado para la administración y cada recipiente pulverizador. Los resultados han mostrado que el presente sistema que utiliza el recipiente de la invención tiene una baja proporción residual y permite un rocío muy estable en cualquier ángulo de rociado. Además, la Figura 7-Figura 9 se graficaron basándose en los resultados en el Cuadro 6-Cuadro 8, que muestran la relación entre el ángulo de rociado para la administración y la estabilidad con respecto a la cantidad rociada, comparando entre cada recipiente pulverizador. Estas gráficas muestran que es sólo el sistema de la presente invención el que es capaz de utilizarse en un ángulo de rociado de 65° o 90°. di Tiite repoecpen CUADRO 6 Proporción de did Al l parangoe rocaoua distribución (%) de la formulación después del rociado diiió ltmnsracna a que tiene viscosidad (2000 mPa- s) y el ángulo de rociado (45°) en cada lió Fromuacn recipiente pulverizador Viiddscosa Distribución (%) de la (P)ma s- formulación puesta en el recipiente después del rociado Rlteso en e iitpe recne ó Fliuacnorm didtaenro roca Recipiente de Ejemplo 2 2000 7.1 la invención 87.7 + 10 d 100 meg 5.2 44 Recipiente de 45° Ejemplo 2 2000 35.7 control (1 ) 48.5 15.8 25 lió Fuacormn Recipiente de fid dea rocaaure Ejemplo 2 control (2) 2000 40.3 34.3 25.4 18 ±10 100mg C d l ditoneoeossarosp did d 1t 00s rocaoenroe ± 10 mg CUADRO 7 Proporción de la distribución (%) de la formulación después del rociado que tiene viscosidad (2000 mPa- s) y el ángulo de rociado (65°) en cada recipiente pulverizador CUADRO 9 Proporción de la distribución (%) de la formulación después del rociado que tiene viscosidad (2500 mPa- s) y el ángulo de rociado (45°) en cada recipiente pulverizador CUADRO 11 Proporción de la distribución (%) de la formulación después del rociado que tiene viscosidad (2500 mPa- s) y el ángulo de rociado (90°) en cada recipiente pulverizador Comparación del tamaño medio de la partícula Cada tamaño medio de la partícula de las preparaciones adhesivas para la piel/mucosa del tipo gel de la presente invención y otras preparaciones adhesivas para la piel/mucosa del tipo gel que se rociaron, se midieron con un analizador del tamaño de la partícula que utiliza un método de dispersión de la luz láser, y se analizó (Cuadro 12). Los recipientes utilizados en la presente fueron todos los mismos recipientes pulverizadores para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior). Se ha encontrado que la preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel rociada de la presente invención tiene un pequeño tamaño de la partícula, especialmente un tamaño de partícula ideal (50-100 pm), como una preparación del fármaco para la administración intranasal, aunque es altamente viscosa.
CUADRO 12 Comparación del tamaño medio de la partícula de cada formulación Comparación de la viscosidad retenida a través de la operación de rociado Cada viscosidad de la preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de la presente invención y otra preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel al momento antes/después del rociado se midió, y la variación debido al rociado se comparó unas con otras (Cuadro 13). Los recipientes utilizados en la presente fueron todos los mismos recipientes pulverizadores para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior). Se ha encontrado que es sólo la preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de la presente invención la que exhibe una proporción de retención de la viscosidad muy alta. Especialmente, en los Ejemplos 4-7 que se prepararon agregando una fuerza de cizallamiento para ajustar la viscosidad, no hubo variación de la viscosidad al momento antes/después del rociado, y fue una proporción de retención de la viscosidad muy alta.
CUADRO 13 Comparación de la viscosidad retenida a través de la operación de rociado Comparación del ángulo de dispersión del rocío y la dispersión del rocío a través de la operación de rociado Utilizando cada una de las preparaciones adhesivas para la piel/mucosa del tipo gel preparadas anteriormente que tienen diferentes viscosidades y que se prepararon vía diferentes procedimientos, se midió el ángulo de dispersión del rocío y la dispersión del rocío del mismo, y se compararon entre ellos (Cuadro 14). Los recipientes utilizados en la presente fueron todos los mismos recipientes pulverizadores para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior). Cada ángulo de dispersión del rocío no se afectó por la diferencia de cada viscosidad (véase, por ejemplo, la comparación entre los Ejemplos 1 -3). En los Ejemplos 4-7 que fueron preparaciones adhesivas para la mucosa del tipo gel preparadas agregando una fuerza de cizallamiento para ajustar la viscosidad, cada ángulo de dispersión del rocío tendió a estrecharse. Entre estos ejemplos, el Ejemplo 6 y el Ejemplo 7 que comprenden cloruro de sodio como un agente que modula la viscosidad, tendieron a exhibir un ángulo de dispersión del rocío más amplio en comparación con el Ejemplo 5, que no comprende cloruro de sodio. Además, cada dispersión del rocío también se afectó por la adición de una fuerza de cizallamiento. Es decir, se ha encontrado que en los Ejemplos 1 -3 y el Ejemplo 8 a los cuales no se agregó una fuerza de cizallamiento, cada dispersión del rocío se localizó en la periferia, mientras que en los Ejemplos 4-7 a los cuales se agregó una fuerza de cízallamiento, cada dispersión del rocío fue uniforme (véanse las Figuras 10-13).
De estos hallazgos, la preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de la presente invención, puede controlarse ajustando la viscosidad agregando un agente que modula la viscosidad y una fuerza de cízallamiento externa, de manera que el ángulo de dispersión del rocío de un recipiente pulverizador, y la dispersión del rocío pueden cumplir un propósito.
Por ejemplo, cuando el ingrediente farmacéutico activo es un compuesto iónico y está en estado de solución, es posible ajusfar el ángulo de dispersión del rocío de un recipiente pulverizador y uniformizar la dispersión del rocío agregando sólo una fuerza de cízallamiento externa, debido a que el ingrediente trabaja como un agente que modula la viscosidad.
CUADRO 14 Comparación del ángulo de dispersión del rocío y la dispersión del rocío a través de la operación de rociado Formulación Angulo de Dispersión del rocío dispersión del Figura de Resultado rocío referencia Ejemplo 1 57.8 localizado en la periferia — Ejemplo 2 57.3 localizado en la periferia — Ejemplo 3 56.0 localizado en la periferia — Ejemplo 4 46.4 rociado de manera uniforme — Ejemplo 5 18.8 rociado de manera uniforme Figura 10 Ejemplo 6 40.5 rociado de manera uniforme Figura 1 1 Ejemplo 7 45.5 rociado de manera uniforme Figura 12 Ejemplo 8 57.5 localizado en la periferia Figura 13 Comparación de la viscosidad de la formulación variada con la descarga nasal preparada Utilizando los siguientes ingredientes, se prepararon las preparaciones adhesivas para la piel/mucosa del tipo gel que comprenden goma de gelano. Las preparaciones anteriores, Ejemplo 4-Ejemplo 8 y el Ejemplo comparativo, se sometieron a un experimento de comparación sobre la variación de la viscosidad utilizando una descarga nasal preparada (la composición se muestra a continuación).
La descarga nasal preparada es una preparación líquida que comprende iones similares y concentraciones similares de los mismos a la descarga nasal humana. La descarga nasal preparada se agregó a cada una de las preparaciones, y las mezclas se hicieron para uniformizarse. Después de aproximadamente 5 minutos, se midió cada viscosidad. (La cantidad de la descarga nasal preparada agregada se muestra como una cantidad agregada a 10 g de cada preparación).
Cantidad (% (peso/peso)) Ingredientes Ejemplo 9 Ejemplo 10 polímero de carboxivinilo 0.15 0.35 goma de gelano 0.15 0.15 L-arginina 0.30 0.70 cloruro de sodio — 0.27 agua purificada 99.40 98.53 Total 100% 100% Viscosidad detectada 2500 mPa- s 2500 mPa- s [Composición de la descarga nasal preparada] La "descarga nasal preparada" anterior se prepara basándose en la composición descrita en Japanese Society of Public Health {Moño SABURI, et al., Vol. 39, No. 6, P 341 -P 346, 1992). La variación en la viscosidad de cada preparación adhesiva para la mucosa del tipo gel de la presente invención, agregando una descarga nasal preparada se muestra en la Figura 14. Todos los recipientes utilizados en el experimento fueron los recipientes pulverizadores para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior). En el Ejemplo comparativo, en donde la viscosidad no se ajustó agregando un agente que modula la viscosidad o una fuerza de cizallamiento externa, se observó que la viscosidad disminuyó marcadamente agregando la descarga nasal preparada. Mientras tanto, en los Ejemplos 4-10, en donde la viscosidad se ajustó con los tratamientos mencionados anteriormente, la disminución de la pudo detenerse a un alto grado. Especialmente, deberá notarse que los Ejemplos 9 y 10 que contienen goma de gelano fueron más resistentes a ser afectados al cambio de viscosidad incrementando la descarga nasal preparada que los otros Ejemplos que no contienen la goma de gelano.
Comparación de la estabilidad contra microorganismos Una solución de goma de gelano al 0.2% se esterilizó con calor para estar contenida en la preparación. El recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior) y el Recipiente de control (2) que se esterilizaron con EOG, se cargaron con 5 g del contenido. 2.5 g del contenido se rociaron de cada recipiente hasta que la cantidad restante del contenido en cada recipiente era del 50%, y cada recipiente se almacenó en una incubadora a 37°C, o a temperatura ambiente. Cada cantidad de microorganismos se observó con el tiempo, y la estabilidad de cada recipiente contra los microorganismos se comparó una con otra (Cuadro 15). Se indicó que la estabilidad contra los microorganismos que utilizan el recipiente pulverizador para una formulación en gel de la presente invención, es superior a aquélla del recipiente convencional para el rocío nasal.
CUADRO 15 Comparación de la estabilidad contra los microorganismos Formulación Recipiente En la incubadora A temperatura a 37°C ambiente Solución de Recipiente de Sin cambios con el Sin cambios con el goma de gelano la invención tiempo tiempo al 0.2% Solución de Recipiente de Una colonia de Una colonia de goma de gelano control (2) microorganismos microorganismos al 0.2% fue observada fue observada visiblemente visiblemente después de 3 después de 7 semanas semanas Comparación de la retención intranasal utilizando una preparación de sacarina La preparación preparada agregando sacarina sódica (que tiene un sabor dulce) a la formulación del Ejemplo 2, en donde la concentración de sacarina sódica es de 0.5%, y una solución de sacarina sódica al 0.5% en agua, se administró nasalmente (un disparo a cada de una de las narinas, total: 200 mg) a los sujetos (3 sujetos: A, B, C) en una variedad de ángulos utilizando el recipiente pulverizador nasal para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), equipado con una bomba, que puede rociarse a 100 mg por disparo. Un cierto periodo después de la administración, la cabeza de cada sujeto se colocó en una dirección vertical. El tiempo que se necesitó desde la administración hasta el tiempo cuando un sujeto empieza a probar el dulce en cada prueba, se registró y comparó entre ellos (Cuadro 16-Cuadro 19). En todos los casos, la preparación adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel del Ejemplo 2 necesitó incluso más tiempo que la solución del tipo que no es gel normal para que cada sujeto empezara a probar lo dulce, indicando así que la retención intranasal de la preparación del tipo gel es suficientemente alta.
CUADRO 16 Comparación de la retención intranasal utilizando la preparación de sacarina (El caso en que la cabeza se colocó en dirección vertical poco después de la administración) Angulo Preparación que comprende Solución de sacarina Na al 0.5% en de sacarina Na al 0.5% del Ejemplo 2 agua rociado 32 minutos 3 minutos A Promedio A Promedio 10 segundos 15 segundos 37 minutos 4 minutos 0° B B 30 segundos 37 minutos 30 segundos 4 minutos 41 minutos 12 segundos 5 minutos 22 segundos C C 55 segundos 20 segundos 29 minutos 5 minutos A Promedio A Promedio 45 segundos 10 segundos 39 minutos 3 minutos 25° B B 45 segundos 35 minutos 35 segundos 3 minutos 38 minutos 57 segundos 2 minutos 37 segundos C C 20 segundos 05 segundos 28 minutos 4 minutos A Promedio A Promedio 20 segundos 15 segundos 36 minutos 2 minutos 45° B B 35 segundos 34 minutos 30 segundos 3 minutos 39 minutos 40 segundos 3 minutos 22 segundos C C 05 segundos 20 segundos 31 minutos 2 minutos A Promedio A Promedio 15 segundos 20 segundos 35 minutos 1 minutos 65° B B 05 segundos 35 minutos 45 segundos 1 minuto 41 minutos 58 segundos 1 minutos 48 segundos C C 35 segundos 20 segundos 33 minutos A Promedio A 45 segundos Promedio 25 segundos 39 minutos 90° B B 5 segundos 25 segundos 39 minutos 23 segundos 45 minutos 35 segundos C C 10 segundos 55 segundos CUADRO 17 Comparación de la retención intranasal utilizando la preparación de sacarina (El caso en que la cabeza se colocó en dirección vertical 15 segundos después de la administración) CUADRO 18 Comparación de la retención intranasal utilizando la preparación de sacarina (El caso en que la cabeza se colocó en dirección vertical 30 segundos después de la administración) Angulo Preparación que comprende Solución de sacarina Na al 0.5% en de sacarina Na al 0.5% del Ejemplo 2 agua rociado 35 minutos A Promedio A 55 segundos Promedio 0 segundos 40 minutos 65° B B 15 segundos 55 segundos 38 minutos 27 segundos 39 minutos 37 segundos C C 10 segundos 45 segundos 42 minutos A Promedio A 5 segundos Promedio 30 segundos 35 minutos 90° B B 10 segundos 45 segundos 40 minutos 7 segundos 42 minutos 22 segundos C C 5 segundos 50 segundos CUADRO 19 Comparación de la retención intranasal utilizando la preparación de sacarina (El caso de la administración en posición acostada sobre la espalda (135°) y manteniendo la posición durante 5 minutos) Aquí posteriormente, algunos ejemplos que se prepararon realmente utilizando un ingrediente farmacéutico activo se describen como una formulación ejemplar. Pero la presente invención no debe estar limitada a la misma.
Preparación del ejemplo 01 (Ejemplo 1 1 ): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende oximetazolina Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) clorhidrato de oximetazolina 0.05 polímero de carboxivinilo 0.40 L-arginina 0.30 cloruro de benzalconio 0.01 agua purificada 99.24 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 1000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 02 (Ejemplo 12): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende tetrahidrozolina Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) clorhidrato de tetrahidrozolina 0.10 maleato de clorfeniramina 0.50 lidocaína 0.30 glicirrizinato dipotásico 0.20 cloruro de benzetonio 0.01 polímero de carboxivinilo 0.55 L-arginina 0.35 hidróxido de sodio 0.05 macrogol 400 3.00 agua purificada 94.94 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajusfar la viscosidad a 2000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 03 (Ejemplo 13): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende propionato de fluticasona Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) propionato de fluticasona 0.51 polímero de carboxivinilo 0.53 L-arginina 0.95 polisorbato 80 0.10 glícerina concentrada 2.00 cloruro de sodio 0.125 agua purificada 95.785 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2200 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 04 (Ejemplo 14): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende propionato de fluticasona Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) propionato de fluticasona 0.51 polímero de carboxivinilo 0.35 goma de gelano 0.15 L-arginina 0.55 polisorbato 80 0.10 glicerina concentrada 1 .00 cloruro de sodio 0.25 agua purificada 97.09 Total 100% Preparación del ejemplo 05 (Ejemplo 15): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende furoato de mometasona Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) furoato de mometasona 0.50 polímero de carboxivinilo 0.56 L-arginina 1 .00 polisorbato 80 0.10 glicerina concentrada 2.00 cloruro de sodio 0.25 agua purificada 95.59 Total 00% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S). a la cavidad nasal que comprende insulina (50 U/q) Inqredientes Cantidad (% (peso/peso)) insulina 0.1887 polímero de carboxivinilo 0.30 L-arginina 0.55 glicerina concentrada 1 .00 cloruro de sodio 0.125 agua purificada 97.8363 Total 100% La insulina se mezcló en 10 partes de agua purificada en peso. Mientras tanto, los otros ingredientes se mezclaron y la viscosidad de la mezcla se ajustó por los medios mencionados a continuación, y a continuación la solución de insulina se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se agitó hasta uniformidad.
Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 750 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 5000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 07 (Ejemplo 17): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende levocabastina Inqredientes Cantidad (% (peso/peso)) clorhidrato de levocabastina 0.027 polímero de carboxivinilo 0.50 L-arginina 1 .05 éster de ácido graso de sacarosa 0.10 glicerina concentrada 2.00 cloruro de sodio 0.125 agua purificada 96.198 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2700 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 08 (Ejemplo 18): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende cromolina sódica Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) cromolina sódica 1.00 maleato de clorfeniramina 0.25 clorhidrato de nafazolina 0.025 polímero de carboxivinilo 0.65 L-arginina 0.65 cloruro de sodio 0.05 edetato d ¡sódico 0.10 cloruro de benzalconio 0.01 agua purificada 97.265 Total ~ 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 09 (Ejemplo 19): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende fentanilo Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) citrato de fentanilo 0.157 polímero de carboxivinilo 0.55 L-argínina 0.50 polisorbato 80 0.10 glicerina concentrada 1 .00 cloruro de benzalconio 0.01 cloruro de sodio 0.125 agua purificada 97.558 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 10 (Ejemplo 20): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende fentanilo Inqredientes Cantidad (% (peso/peso) citrato de fentanilo 0.157 polímero de carboxivinilo 0.175 goma de gelano 0.175 L-arginina 0.155 polisorbato 80 0.10 glicerina concentrada 1 .00 cloruro de benzalconio 0.01 agua purificada 98.228 Total 100% Preparación del ejemplo 1 1 (Ejemplo 21 ): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende fentanilo Inqredientes Cantidad (% (peso/peso)) citrato de fentanilo 0.628 polímero de carboxivinilo 0.55 L-arginina 0.50 polisorbato 80 0.10 glicerina concentrada 1 .00 cloruro de benzalconio 0.01 agua purificada 97.212 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 12 (Ejemplo 22): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende sumat ptan Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) sumathptan 2.00 polímero de carboxivinilo 0.50 L-arginina 0.50 polisorbato 80 0.10 5 glicerina concentrada 1 .00 cloruro de benzalconio 0.01 agua purificada 95.89 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 150O0 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta i n velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 13 (Ejemplo 23): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende buserelina Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) acetato de buserelina 0.1575 polímero de carboxivinilo 0.50 L-arginina 0.45 15 cloruro de sodio 0.25 glicerina concentrada 1 .50 cloruro de benzalconio 0.01 agua purificada 97.1325 Total 100% El acetato de buserelina se mezcló en 10 partes de agua purificada en peso. Mientras tanto, los otros ingredientes se mezclaron y la viscosidad de la mezcla se ajustó por los medios mencionados a continuación, y a 20 continuación la solución de acetato de buserelina se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se agitó hasta uniformidad.
Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 1500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 14 (Ejemplo 24): Formulación del fármaco aplicable a la cavidad nasal que comprende desmopresina Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) acetato de desmopresina 0.01 polímero de carboxivinilo 0.50 L-arginina 0.40 cloruro de sodio 0.125 glicerina concentrada 1 .50 cloruro de benzalconio 0.01 agua purificada 97.455 Total 100% El acetato de desmopresina se mezcló en 10 partes de agua purificada en peso. Mientras tanto, los otros ingredientes se mezclaron y la viscosidad de la mezcla se ajustó por los medios mencionados a continuación, y a continuación la solución de acetato de desmopresina se agregó a la mezcla y la mezcla resultante se agitó hasta uniformidad.
Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 2000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 1 5000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 15 (Ejemplo 25): Formulación del fármaco aplicable a la piel que comprende loxoprofeno sódico Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) loxoprofeno sódico 1 .134 polímero de carboxivinilo 1 .00 trietanolamina 1 .30 etanol 20.00 1 ,3-butilenglicol 5.00 agua purificada 71.566 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 16 (Ejemplo 26): Formulación del fármaco aplicable a la piel que comprende loxoprofeno sódico Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) loxoprofeno sódico 1 .134 N-metil-2-pirrolidona 2.50 polímero de carboxivinilo 1 .00 octildodecanol 10.00 estearato de polioxilo 40 1 .00 monoestearato de glicerilo 1 .00 hidróxido de sodio 0.40 1 ,3-butilenglicol 5.00 agua purificada 77.966 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajusfar la viscosidad a 3000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S). a la piel que comprende maleato de clorfeniramina Inqredientes Cantidad (% (peso/peso)) maleato de clorfeniramina 1 .00 lidocaína 0.50 /-mentol 5.00 d/-canfor 2.00 polímero de carboxivinilo 1 .20 trietanolamina 1 .68 etanol 50.00 1 ,3-butilenglicol 10.00 agua purificada 28.62 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 5000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 18 (Ejemplo 28): Formulación del fármaco aplicable a la piel que comprende aciclovir Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) aciclovir 5.00 polisorbato 80 1.00 polímero de carboxivinilo 1.20 octildodecanol 5.00 estearato de polioxilo 40 0.50 monoestearato de glicerilo 0.50 L-arginina 0.75 1 ,3-butilenglicol 5.00 agua purificada 81 .05 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajusfar la viscosidad a 2500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S). a la piel que comprende lidocaína Inqredientes Cantidad (% (peso/peso)) lidocaína 7.00 polímero de carboxivinilo 1 .20 octildodecanol 10.00 estearato de polioxilo 40 1 .00 monoestearato de glicerilo 1.00 hidróxído de sodio 0.48 1 ,3-butilenglicol 5.00 agua purificada 74.32 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 20 (Ejemplo 30): Formulación del fármaco aplicable a la piel que comprende terbinafina Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) clorhidrato de terbinafina 1 .00 crotamiton 5.00 polímero de carboxivinilo 0.60 octildodecanol 5.00 estearato de polioxilo 40 0.50 monoestearato de glicerilo 0.50 hidróxido de sodio 0.40 1 ,3-butilenglicol 5.00 agua purificada 82.00 Total ~ 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 21 (Ejemplo 31 ): Formulación del fármaco aplicable a la piel que comprende lanoconazol Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) lanoconazol 1 .0 crotamiton 5.0 aceite de ricino hidrogenado polioxietileno 40 1 .0 polímero de carboxivinilo 1 .0 trietanolamina 1 .0 etanol 55.0 1 ,3-butilenglicol 10.0 agua purificada 26.0 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 10000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 22 (Ejemplo 32): Formulación del fármaco aplicable a la piel que comprende lanoconazol Ingredientes Cantidad (% (peso/peso ) lanoconazol 1 .00 crotamiton 5.00 polímero de carboxivinilo 1 .00 octildodecanol 10.00 estearato de polioxilo 40 0.50 monoestearato de glicerilo 0.50 hidróxido de sodio 0.40 1 ,3-butilenglicol 5.00 agua purificada 76.60 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3500 mPa s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 23 (Ejemplo 33): Formulación del fármaco aplicable a la piel que comprende propionato de butirato de betametasona Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) propionato de butirato de betametasona 0.05 crotamiton 5.00 polímero de carboxivinilo 1 .00 octildodecanol 10.00 macrogol 400 5.00 estearato de polioxilpolioxilo 45 0.50 monoestearato de glicerilo 0.50 hidróxido de sodio 0.25 edetato disódico 0.01 agua purificada 77.69 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 4500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 24 (Ejemplo 34): Formulación del fármaco aplicable a la piel que comprende maxacalcitol Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) maxacalcitol 0.0025 polímero de carboxivinilo 0.85 octildodecanol 10.00 glicerina concentrada 5.00 estearato de polioxilo 45 0.50 monoestearato de glicerilo 0.50 hidróxido de sodio 0.25 edetato disódico 0.005 agua purificada 82.8925 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 25 (Ejemplo 35): Formulación del fármaco aplicable alrededor del ano que comprende prednisolona Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) acetato de prednisolona 0.10 dibucaína 0.50 cloruro de benzalconio 0.10 /-mentol 0.10 polisorbato 80 1 .00 polímero de carboxivinilo 0.95 L-arginina 0.35 edetato disódico 0.05 agua purificada 96.85 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 4000 mPa s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 26 (Ejemplo 36): Formulación del fármaco aplicable alrededor del ano que comprende valeriato de diflucortolona Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) valeriato diflucortolona 0.01 lidocaína 2.00 polímero de carboxivinilo 0.85 L-arginina 0.55 octildodecanol 5.00 polisorbato 80 1 .00 estearato de polioxilo 45 1 .00 monoestearato de glicerilo 1 .00 agua purificada 88.59 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 3000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 27 (Ejemplo 37): Formulación del fármaco aplicable al cuero cabelludo que comprende minoxidilo Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) minoxidilo 1 .00 polímero de carboxivinilo 0.50 trietanolamina 0.50 etanol 55.00 1 ,3-butilenglicol 10.00 agua purificada 33.00 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 4000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 28 (Ejemplo 38): Formulación del fármaco para la aplicación oftálmica que comprende ketotifeno Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) fumarato de ketotifeno 0.069 polisorbato 80 0.005 polímero de carboxivinilo 0.25 L-arginina 0.20 glicerina concentrada 1 .00 edetato disódico 0.005 cloruro de benzalconio 0.005 agua purificada 98.466 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 100 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 15000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 29 (Ejemplo 39): Formulación del fármaco para la aplicación oral que comprende acetónido de triamcinolona Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) acetónido de triamcinolona 0.025 polisorbato 80 0.050 polímero de carboxivinilo 0.50 L-arg¡nina 0.45 glicerina concentrada 1 .00 edetato disódico 0.01 cloruro de benzalconio 0.01 agua purificada 97.955 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 4000 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 30 (Ejemplo 40): Formulación del fármaco veterinario aplicable al cuerpo que comprende orbifloxacina Ingredientes Cantidad (% (peso/peso)) orbifloxacina 1 .00 nitrato de miconazol 1 .00 acetónido de triamcinolona 0.10 crotamiton 5.00 glicerina concentrada 5.00 polímero de carboxivinilo 0.64 octildodecanol 10.00 estearato de polioxilo 45 0.50 monoestearato de glicerilo 0.50 hidróxido de sodio 0.10 edetato disódico 0.005 agua purificada 76.155 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 5000 mPa s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Preparación del ejemplo 31 (Ejemplo 41 ): Formulación del fármaco veterinario aplicable al oído que comprende orbifloxacina Inqredientes Cantidad (% (peso/peso)) orbifloxacina 1 .00 nitrato de miconazol 1 .00 crotamiton 5.00 glicerina concentrada 5.00 polímero de carboxivinilo 0.55 octildodecanol 10.00 estearato de polioxilo 45 0.50 monoestearato de glicerilo 0.50 hidróxido de sodio 0.086 edetato disódico 0.005 agua purificada 76.359 Total 100% Ajuste de la viscosidad: ajustar la viscosidad a 500 mPa- s utilizando una fuerza de cizallamiento, es decir, haciendo girar la formulación a 20000 rpm bajo enfriamiento en un dispositivo emulsificante del tipo giratorio a alta velocidad del tipo que genera una corriente de chorro intermitente (Tipo: CLM-0.8S).
Aplicabilidad Industrial Como se mencionó anteriormente, la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de la invención tiene retención mejorada, en comparación con la formulación líquida convencional, y además utiliza un recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior, que es diferente de un recipiente convencional, en donde una formulación líquida se bombea a través de un tubo, y también se ha vuelto posible preparar una preparación adecuada para la formulación del tipo gel. Especialmente, cuando se utiliza en un rocío nasal, se vuelve posible llevar a cabo la administración por medio de un rocío nasal en un ángulo de 45° o más, que había sido imposible rociarse hasta ahora. Además, en un recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior, los presentes inventores han mejorado un cuerpo de la válvula deslizable en el recipiente para preparar un recipiente pulverizador caracterizado en que la proporción residual es baja, y la cantidad rociada es estable. Por lo tanto, se vuelve posible preparar una preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel que es segura y económica en costo. Por lo tanto, cuando se utiliza la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de la invención y el sistema de administración que comprende la preparación, la absorción y depuración en el tratamiento de la rinitis u otra enfermedad se ha mejorado, y es posible rociar en un ángulo adecuado para el uso, además, es posible utilizar casi todo mientras se mantiene una cantidad constante de un disparo de rocío hasta el final. Por lo tanto, la presente invención ha permitido una preparación más efectiva y útil para el rocío nasal. Además, se espera que la presente invención se vuelva un sistema de administración muy útil en la investigación y desarrollo de una preparación del fármaco para la administración intranasal, que es una ruta de administración del fármaco para la acción sistémica.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Una preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel que comprende una formulación en gel que contiene un ingrediente farmacéutico activo en un material de base en gel que comprende un agente adhesivo para la piel/mucosa. 2. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la mucosa aplicada es la mucosa de la cavidad nasal, ojo, oído, cavidad oral, recto, vagina o uretra; o la piel aplicada es la piel de la mano, dedo, pierna, cuerpo, ingle, cuero cabelludo, alrededor del ano o alrededor de los genitales. 3. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la mucosa aplicada es la mucosa de la cavidad nasal. 4. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el agente adhesivo para la piel/mucosa comprende un polímero de carboxivinilo y/o goma de gelano. 5. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene 0.1 % (peso/peso) a 2.0% (peso/peso) de polímero de carboxivinilo o goma de gelano. 6. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene un polímero de carboxivinilo y goma de gelano en una cantidad total de 0.2% (peso/peso) a 4.0% (peso/peso). 7. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene 0.1 % (peso/peso) a 2.0% (peso/peso) de polímero de carboxivinilo, y la viscosidad de la misma se ajusta agregando una fuerza de cizallamiento externa. 8. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene 0.1 % (peso/peso) a 2.0% (peso/peso) de polímero de carboxivinilo y la viscosidad de la misma se ajusta de 50 mPa- s a 5000 mPa- s agregando una fuerza de cizallamiento externa. 9. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el agente adhesivo para la piel/mucosa contiene 0.1 % (peso/peso) a 2.0% (peso/peso) de polímero de carboxivinilo y la viscosidad de la misma se ajusta de 50 mPa- s a 5000 mPa- s agregando un agente que modula la viscosidad y una fuerza de cizallamiento externa. 10.- La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente que modula la viscosidad se selecciona del grupo que consiste de cloruro de sodio, cloruro de potasio y cloruro de calcio. 1 1 .- La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizada además porque comprende un agente espesante para el polímero de carboxivinilo que se selecciona de aminoácidos solubles en agua neutros o básicos y que está contenido en el intervalo en peso de 1 :0.5 a 1 :3 contra el polímero de carboxivinilo. 12. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente espesante es arginina, lisina y/u ornitina. 13. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque la formulación en gel contiene un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad de 0.001 -10% (peso/peso) en la formulación en gel. 14. - La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el ingrediente farmacéutico activo está en un estado disuelto. 15.- La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el ingrediente farmacéutico activo está en un estado suspendido. 16.- La preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque el ingrediente farmacéutico activo está en un estado emulsificado. 17. - Un sistema de administración que comprende la preparación rociable adhesiva para la piel/mucosa del tipo gel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que se coloca en un recipiente pulverizador para una formulación en gel (recipiente pulverizador del tipo sin aire con alivio de la presión superior), en donde la dirección de la administración del recipiente pulverizador puede opcionalmente fijarse con el fin de rociar la preparación a una parte afectada para el tratamiento, es decir, el material de base en gel puede rociarse en cualquier ángulo. 18. - El sistema de administración de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la viscosidad de la formulación en gel está en el intervalo de entre 50 mPa- s y 5000 mPa- s, y la partícula de la formulación rociada vía la operación de rociado tiene una proporción de retención de la viscosidad de 50% o más. 19. - El sistema de administración de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la viscosidad de la formulación en gel se ajusta en un intervalo entre 50 mPa- s y 5000 mPa- s agregando una fuerza de cizallamiento externa, y la partícula de la formulación rociada vía la operación de rociado tiene una proporción de retención de la viscosidad de 90% o más. 20.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado además porque el tamaño medio de la partícula de la formulación rociada está en el intervalo de entre 10 pm y 100 µ??. 21 .- El sistema de administración de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque al agregar una fuerza de cizallamiento externa, la viscosidad de la formulación en gel se ajusta en el intervalo entre 50 mPa- s y 5000 mPa- s, el ángulo de dispersión del rocío del recipiente pulverizador se fija en el intervalo entre 10° y 70°, y la dispersión del rocío se ajusta a uniformidad a través de la periferia. 22.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 , caracterizado además porque la proporción de la formulación en gel que permanece en el recipiente pulverizador no es más que 20% cuando la operación de rociado ha sido completamente imposible a través del uso, y la proporción de la formulación en gel rociada en el intervalo de la cantidad prefijada ± 10% no es menor que el 70%. 23.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 , caracterizado además porque la proporción de la formulación en gel que permanece en el recipiente pulverizador no es más que 15% cuando la operación de rociado ha sido completamente imposible a través del uso, y la proporción de la formulación en gel rociada en el intervalo de la cantidad prefijada ± 10% no es menor que el 80%. 24.- El sistema de administración de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, caracterizado además porque el ángulo de rociado del recipiente pulverizador para la administración puede fijarse en cualquiera o todos los ángulos entre 0o y 360°.
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