CN115721726B - 一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于鼻腔喷雾产品,具体公开了一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品及其制备方法。所述茶农由凝胶基质、pH缓冲剂/pH调节剂、渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、抑菌剂、辅助功能性成分和溶剂等组成;所述辅助功能性成分选自细胞营养剂、清凉剂、矫味剂、皮肤收敛剂中的一种或多种。本发明公开的产品具有独特的包裹功能,包裹住侵入机体的感冒病毒等致病物质,在本发明组合物提供的特定的低pH环境下使病毒/微生物在扩散前失活;本产品不含有任何进入人体循环系统的活性药物成份,而是通过物理作用方式预防和缓解感冒症状,预防和缓解感冒作用明显,使用方便,无禁忌症,无副作用,适用人群广泛。
Description
技术领域
本发明属于鼻腔喷雾产品,具体公开了一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品及其制备方法。
背景技术
一般意义上感冒是指“普通感冒”,又称“伤风”、急性鼻炎或上呼吸道感染。感冒是一种常见的急性上呼吸道病毒性感染性疾病,多由鼻病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、腺病毒和细菌等引起。临床表现为鼻塞、喷嚏、流涕、发热、咳嗽、头痛等,多呈自限性。大多散发,冬、春季节多发,季节交替时多发。
本病起病较急,潜伏期1~3天,主要表现为鼻部症状,如喷嚏、鼻塞、流清水样鼻涕,也可表现为咳嗽、咽干、咽痒、咽痛或灼热感,甚至鼻后滴漏感。2~3天后鼻涕变稠,常伴咽痛、流泪、味觉减退、呼吸不畅、声嘶等。一般无发热及全身症状,或仅有低热、不适、轻度畏寒、头痛。
目前治疗感冒的药物(比如抗病毒的药物、治疗发烧鼻塞的药物,以及清热解毒的)多数为口服制剂,比如奥和司他韦、阿昔洛韦和金刚烷胺;治疗发烧鼻塞的药物,比如扑热息痛、扑尔敏和苯海拉明;以及清热解毒的中药,比如银翘解毒、板蓝根和莲花清瘟;药物会通过肝脏、肾脏进行代谢,这样不可避免地会对肝脏、肾脏带来负担、造成一定的伤害。
对于预防和治疗感冒来说,鼻喷雾剂是一种比较方便好用的剂型。中国发明CN93100926.X防治感冒喷雾剂及其制备方法,公开了一种防治感冒喷雾剂及其制备方法,所述药物的各种成分比为:草麻黄,柴胡,防风,薄荷油,金银花,板兰根,连翘,牛黄,黄连素,麝香,黄芪,三氮唑核苷,扑尔敏。该防治感冒喷雾剂具有抗病毒、解热、抗过敏、消炎等功效,可用于防治流行性感冒、普通感冒,对流行性乙型脑炎、流行性腮腺炎可起到预防作用,对过敏性鼻炎、急性肥大性鼻炎、急性咽炎也有一定的疗效,对婴幼儿、年老体弱者尤为适用。但是上述的鼻喷雾剂不仅含有多种中药成分,还含有多种化药成分,需要进入循环系统发挥作用,并且相当一部分药物成分具有禁忌症,大大限制了其应用。
中国发明,CN202011365619.4一种治疗鼻炎缓解感冒症状的喷雾剂及其制备方法,其包括如下组分:腐殖酸盐、金银花、辛夷油、薄荷浸提物、水;该喷雾剂能够有效治疗鼻炎,并缓解各类感冒症状。腐殖酸盐中含有生物碱和多种活性基团,能够起到抗菌消炎、收敛止血的功效,能够有效治疗鼻炎,缓解各类感冒症状。金银花具有清热解毒、消炎腿肿的功效,能够治疗外感风热或温病发热,中暑,热毒血痢,痈肿疔疮,喉痹,多种感染性疾病。辛夷油能够起到发散风寒,通鼻窍的功效,能够治疗风寒感冒,鼻塞,鼻渊。薄荷浸提物具有宣散风热的功效,能够治疗风热感冒、风温初起、头痛、目赤、喉痹、口疮、风疹、麻疹、胸胁胀闷。上述喷雾剂虽然都是纯中药成分,但是其活性成分还需进入循环系统发挥作用,作为药物,其审批上市手续均会比较麻烦。
中国发明CN96122296.4公开了防治感冒用喷雾剂、擦鼻剂及其制备方法,其特征在于其针对感冒的病原学、病理学、免疫学及临床表现等特点,借用新型制剂技术等手段,将传统的全身给药方式改为上呼吸道病灶部位直接喷雾给药。此喷雾剂的药物可由PH调节剂或清热解毒类中药构成,其中PH调节剂可选用符合药用要求的任何一种(或几种)可将PH值调至2-6的酸或可将PH值调至9-13的碱,如盐酸、醋酸、柠檬酸、乳酸、果酸、抗坏血酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等其用量为喷雾剂总量的0.001-10%。上述发明中仅仅依靠pH调节剂来物理抵御病毒或者细菌,疗效和预防效果有限。
发明内容
为了解决上述问题,本发明公开了一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品及其制备方法。
本发明的技术方案如下:
.一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,由凝胶基质、pH缓冲剂/pH调节剂、渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、抑菌剂、辅助功能性成分和溶剂等组成;所述辅助功能性成分选自细胞营养剂、清凉剂、矫味剂、皮肤收敛剂中的一种或多种;
所述细胞营养剂为丙酮酸钠、所述清凉剂为薄荷油或WS-23、所述皮肤收敛剂为硝酸锌、所述矫味剂为树莓香精。
本发明的鼻腔产品通过物理作用方式,增强人体阻隔和清除病原的能力,预防感冒的发生,也可缓解感冒症状,无禁忌症和副作用的困扰。
进一步的,上述.一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,
由以下质量百分数的成分组成:
本发明原料易得,成分明确,质量控制方便,制备简单。
进一步的,上述一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,其特征在于,所述凝胶基质选自羟丙甲纤维素、透明质酸钠、改性壳聚糖中的一种;
所述改性壳聚糖由以下步骤制备
壳聚糖原料与质量份数5-10%醋酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述醋酸溶液的质量体积比为1g:60-80ml;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应10-15h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖;
所述卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯的质量和与所述壳聚糖原料质量相等。
使用卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯对壳聚糖进行改性,将本发明中防腐抑菌剂更好的包裹,增加局部浓度,增加其保留时间,不易被鼻腔清除,延长其有效时间。
进一步的,上述一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,其特征在于,所述卵磷脂与所述羟丙基二淀粉磷酸酯的质量比为1:2-4。经过测试,卵磷脂与所述羟丙基二淀粉磷酸酯的质量比为1:3时,制备获得的改性壳聚糖最适合本发明使用。
进一步的,上述一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,所述渗透压调节剂为氯化钠。使用氯化钠作为渗透压调节剂,可作为人体生理成分,相容性好。
进一步的,上述一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种。上述表面活性剂成分天然,对人体无害,刺激性小。
进一步的,上述一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,所述pH缓冲剂/pH调节剂选自下述组合中的一组:
枸橼酸与枸橼酸钠、琥珀酸二钠与琥珀酸、无水枸橼酸与枸橼酸钠。上述缓冲剂原料价格低,缓冲效果好,无刺激性。
进一步的,上述一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,所述抑菌剂选自PHMB、苯甲醇、苯甲酸钠、苯氧乙醇、金露梅提取物、序列如SEQ ID NO:1=PPPPPPPPPRRFPSRLSSSPRGLRLFILRRWLLF所示的活性抗菌肽中的一种或者两种;;
所述金露梅提取物由以下步骤制备:称取金露梅新鲜叶片50g,加入1000-2000ml蒸馏水,提取10~20min,重复提取2~4次后,合并提取液,将所述提取液经旋蒸蒸发进行浓缩,得棕色浓缩液,再经过干燥得到棕色粉末,为所述金露梅提取物。
为了防止活性抗菌肽穿过细胞膜进入人体血液循环系统,我们在抗菌肽序列之前增加了9个脯氨酸,阻止其穿透人体磷脂双分子层细胞膜能力,让其在鼻腔黏膜细胞外发挥杀菌作用;同时,增加9个脯氨酸,不妨碍抗菌肽穿过细菌的细胞壁,保持其杀菌效果。
优选的,上述金露梅提取物由以下步骤制备:称取金露梅新鲜叶片50g,加入1500ml蒸馏水,提取15min,重复提取3次后,合并提取液,将所述提取液经旋蒸蒸发进行浓缩,得棕色浓缩液,再经过干燥得到棕色粉末,为所述金露梅提取物。一般的,金露梅水提物包括以下组分:(+)-儿茶素-7-O-葡萄糖苷、(+)-儿茶素、槲皮素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸、槲皮素、柚皮素;其能够促进鼻黏膜细胞活性,抑制鼻黏膜细胞凋亡。
上述金露梅水提法,能够尽量保留金露梅的天然活性成分。
优选的,将金露梅提取物与改性壳聚糖联合使用,能够让金露梅提取物尽可能的在鼻黏膜细胞中发挥作用,不进入循环系统内部。
上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品的制备方法,包括以下步骤:
1)将凝胶基质加到50-95℃的溶剂中中充分分散,然后再加入余量常温溶剂使其充分溶胀,并恢复至室温;
2)将渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、防腐抑菌剂、辅助功能性成分加入步骤1)的溶液中,充分搅拌;
3)加入pH缓冲剂/pH调节剂,调节pH值至2.5-4.0;
4)然后将步骤3)的溶液装入鼻腔喷雾容器中。
上述制备方法简单,条件温和,成本低,对设备要求低,可以规模化生产。
上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,在制备预防/治疗流行性感冒/H1N1禽流感/冠状病毒肺炎中的药物/医疗器械中的用途。
本发明具有如下有益效果:
本发明原料易得,成分明确,质量控制方便,制备简单。优选方案中,使用卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯对壳聚糖进行改性,将本发明中防腐抑菌剂更好的包裹,增加局部浓度,增加其保留时间,不易被鼻腔清除,延长其有效时间。使用氯化钠作为渗透压调节剂,可作为人体生理成分,相容性好。为了防止活性抗菌肽穿过细胞膜进入人体血液循环系统,我们在抗菌肽序列之前增加了9个脯氨酸,阻止其穿透人体磷脂双分子层细胞膜能力,让其在鼻腔黏膜细胞外发挥杀菌作用;同时,增加9个脯氨酸,不妨碍抗菌肽穿过细菌的细胞壁,保持其杀菌效果。金露梅水提物包括以下组分:(+)-儿茶素-7-O-葡萄糖苷、(+)-儿茶素、槲皮素-7-O-β-D-葡萄糖醛酸、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸、槲皮素、柚皮素;其能够促进鼻黏膜细胞活性,抑制鼻黏膜细胞凋亡,使用金露梅水提法,能够尽量保留金露梅的天然活性成分。将金露梅提取物与改性壳聚糖联合使用,能够让金露梅提取物尽可能的在鼻黏膜细胞中发挥作用,不进入循环系统内部。降低副作用发生,提高适应性。本发明的组合物通过物理作用方式,增强人体阻隔和清除病原的能力,预防感冒的发生,也可缓解感冒症状。此外,本发明的鼻腔喷雾产品给药方便,无刺激性和致敏性,安全有效。
附图说明
附图1为测试例1中抗菌活性检测示意图;
附图2为截留实验装置照片。
具体实施方式
一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,由以下质量百分数的成分组成:
其他辅助功能性成分中的细胞营养剂为丙酮酸钠、清凉剂为薄荷油或WS-23、皮肤收敛剂为硝酸锌、矫味剂为树莓香精;
所述凝胶基质选自羟丙甲纤维素、透明质酸钠、改性壳聚糖中的一种;
所述改性壳聚糖由以下步骤制备;
壳聚糖原料与质量份数5-10%醋酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述醋酸溶液的质量体积比为1g:60-80ml;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应10-15h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖;
所述卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯的质量和与所述壳聚糖原料质量相等;
所述卵磷脂与所述羟丙基二淀粉磷酸酯的质量比为1:2-4;
所述渗透压调节剂为氯化钠;
所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种;
所述pH缓冲剂/pH调节剂选自下述组合中的一组:
枸橼酸与枸橼酸钠、琥珀酸二钠与琥珀酸、无水枸橼酸与枸橼酸钠;
所述抑菌剂选自PHMB、苯甲醇、苯甲酸钠、苯氧乙醇、金露梅提取物、序列如SEQ IDNO:1=PPPPPPPPPRRFPSRLSSSPRGLRLFILRRWLLF所示的活性抗菌肽;
上述金露梅提取物由以下步骤制备:称取金露梅新鲜叶片50g,加入1000-2000ml蒸馏水,提取10-20min,重复提取2-4次后,合并提取液,将所述提取液经旋蒸蒸发进行浓缩,得棕色浓缩液,再经过干燥得到棕色粉末,为所述金露梅提取物。上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品的制备方法,包括以下步骤:
1)将凝胶基质加到50-95℃的溶剂中中充分分散,然后再加入余量常温溶剂使其充分溶胀,并恢复至室温;
2)将渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、防腐抑菌剂、辅助功能性成分加入步骤1)的溶液中,充分搅拌;
3)加入pH缓冲剂/pH调节剂,调节pH值至2.5-4.0;
4)然后将步骤3)的溶液装入鼻腔喷雾容器中。
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中使用的试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
制备例
一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,由以下质量百分数的成分组成:
其他辅助功能性成分为细胞营养剂:丙酮酸钠;
所述凝胶基质选自羟丙甲纤维素;
所述渗透压调节剂为氯化钠;
所述表面活性剂选自聚山梨酯80;
所述pH缓冲剂/pH调节剂选自枸橼酸与枸橼酸钠;
所述抑菌剂选自PHMB;
上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品的制备方法,包括以下步骤:
1)将凝胶基质加到50-95℃的溶剂中充分分散,然后再加入余量常温溶剂使其充分溶胀,并恢复至室温;
2)将渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、防腐抑菌剂、辅助功能性成分加入步骤1)的溶液中,充分搅拌;
3)加入pH缓冲剂/pH调节剂,调节pH值至2.5;
4)然后将步骤3)的溶液装入鼻腔喷雾容器中。
实施例2
制备例
一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,由以下质量百分数的成分组成:
其他辅助功能性成分为清凉剂:薄荷油
所述凝胶基质选自透明质酸钠;
所述渗透压调节剂为氯化钠;
所述表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油;
所述pH缓冲剂/pH调节剂选自:琥珀酸二钠与琥珀酸;
所述抑菌剂选自苯甲醇;
上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品的制备方法,包括以下步骤:
1)将凝胶基质加到50-95℃的溶剂中中充分分散,然后再加入余量常温溶剂使其充分溶胀,并恢复至室温;
2)将渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、防腐抑菌剂、辅助功能性成分加入步骤1)的溶液中,充分搅拌;
3)加入pH缓冲剂/pH调节剂,调节pH值至3.0;
4)然后将步骤3)的溶液装入鼻腔喷雾容器中。
实施例3
制备例
一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,由以下质量百分数的成分组成:
其他辅助功能性成分为矫味剂:树莓香精;
所述凝胶基质选自改性壳聚糖;
所述改性壳聚糖由以下步骤制备;
壳聚糖原料与质量份数5%醋酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述醋酸溶液的质量体积比为1g:60ml;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应10h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖;
所述卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯的质量和与所述壳聚糖原料质量相等;
所述卵磷脂与所述羟丙基二淀粉磷酸酯的质量比为1:2;
所述渗透压调节剂为氯化钠;
所述表面活性剂选自聚山梨酯80;
所述pH缓冲剂/pH调节剂选自下述组合中的一组:
无水枸橼酸与枸橼酸钠;
所述抑菌剂选自金露梅提取物
上述金露梅提取物由以下步骤制备:称取金露梅新鲜叶片50g,加入1500ml蒸馏水,提取15min,重复提取3次后,合并提取液,将所述提取液经旋蒸蒸发进行浓缩,得棕色浓缩液,再经过干燥得到棕色粉末,为所述金露梅提取物。
上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品的制备方法,包括以下步骤:
1)将凝胶基质加到50-95℃的溶剂中中充分分散,然后再加入余量常温溶剂使其充分溶胀,并恢复至室温;
2)将渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、防腐抑菌剂、辅助功能性成分加入步骤1)的溶液中,充分搅拌;
3)加入pH缓冲剂/pH调节剂,调节pH值至3.0;
4)然后将步骤3)的溶液装入鼻腔喷雾容器中。
实施例4
制备例
一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,由以下质量百分数的成分组成:
其他辅助功能性成分为矫味剂:树莓香精;
所述凝胶基质选自改性壳聚糖;
所述改性壳聚糖由以下步骤制备;
壳聚糖原料与质量份数5%醋酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述醋酸溶液的质量体积比为1g:60ml;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应10h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖;
所述卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯的质量和与所述壳聚糖原料质量相等;
所述卵磷脂与所述羟丙基二淀粉磷酸酯的质量比为1:3;
所述渗透压调节剂为氯化钠;
所述表面活性剂选自聚山梨酯80;
所述pH缓冲剂/pH调节剂选自下述组合中的一组:
无水枸橼酸与枸橼酸钠;
所述抑菌剂选自金露梅提取物和序列如SEQ ID NO:2=RRFPSRLSSSPRGLRLFILRRWLLF所示的活性抗菌肽按照质量比2:1组成;
上述金露梅提取物由以下步骤制备:称取金露梅新鲜叶片50g,加入1500ml蒸馏水,提取15min,重复提取3次后,合并提取液,将所述提取液经旋蒸蒸发进行浓缩,得棕色浓缩液,再经过干燥得到棕色粉末,为所述金露梅提取物。
上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品的制备方法,包括以下步骤:
1)将凝胶基质加到70℃的溶剂中中充分分散,然后再加入余量常温溶剂使其充分溶胀,并恢复至室温;
2)将渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、防腐抑菌剂、辅助功能性成分加入步骤1)的溶液中,充分搅拌;
3)加入pH缓冲剂/pH调节剂,调节pH值至3.0;
4)然后将步骤3)的溶液装入鼻腔喷雾容器中。
实施例5
制备例
一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,由以下质量百分数的成分组成:
其他辅助功能性成分为矫味剂:树莓香精;
所述凝胶基质选自改性壳聚糖;
所述改性壳聚糖由以下步骤制备;
壳聚糖原料与质量份数5%醋酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述醋酸溶液的质量体积比为1g:60ml;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应10h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖;
所述卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯的质量和与所述壳聚糖原料质量相等;
所述卵磷脂与所述羟丙基二淀粉磷酸酯的质量比为1:3;
所述渗透压调节剂为氯化钠;
所述表面活性剂选自聚山梨酯80;
所述pH缓冲剂/pH调节剂选自下述组合中的一组:
无水枸橼酸与枸橼酸钠;
所述抑菌剂选自金露梅提取物和序列如SEQ ID NO:1=PPPPPPPPPRRFPSRLSSSPRGLRLFILRRWLLF所示的活性抗菌肽按照质量比2:1组成;
所述金露梅提取物由以下步骤制备:称取金露梅新鲜叶片50g,加入1000-2000ml蒸馏水,提取10~20min,重复提取2~4次后,合并提取液,将所述提取液经旋蒸蒸发进行浓缩,得棕色浓缩液,再经过干燥得到棕色粉末,为所述金露梅提取物。
上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品的制备方法,包括以下步骤:
1)将凝胶基质加到50-95℃的溶剂中充分分散,然后再加入余量常温溶剂使其充分溶胀,并恢复至室温;
2)将渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、防腐抑菌剂、辅助功能性成分加入步骤1)的溶液中,充分搅拌;
3)加入pH缓冲剂/pH调节剂,调节pH值至4.0;
4)然后将步骤3)的溶液装入鼻腔喷雾容器中。
对比例1
一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,由以下质量百分数的成分组成:
其他辅助功能性成分为皮肤收敛剂为硝酸锌;
所述凝胶基质选自改性壳聚糖;
所述改性壳聚糖由以下步骤制备;
壳聚糖原料与质量份数10%醋酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述醋酸溶液的质量体积比为1g:80ml;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应15h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖;
所述卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯的质量和与所述壳聚糖原料质量相等;
所述卵磷脂与所述羟丙基二淀粉磷酸酯的质量比为1:4;
所述渗透压调节剂为氯化钠;
所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种;
所述pH缓冲剂/pH调节剂选自下述组合中的一组:
枸橼酸与枸橼酸钠、琥珀酸二钠与琥珀酸、无水枸橼酸与枸橼酸钠;
所述抑菌剂选自苯氧乙醇;
上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品的制备方法,包括以下步骤:
1)将凝胶基质加到50-95℃的溶剂中中充分分散,然后再加入余量常温溶剂使其充分溶胀,并恢复至室温;
2)将渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、防腐抑菌剂、辅助功能性成分加入步骤1)的溶液中,充分搅拌;
3)加入pH缓冲剂/pH调节剂,调节pH值至4.0;
4)然后将步骤3)的溶液装入鼻腔喷雾容器中。
对比例2
市售海水鼻腔喷雾剂(纯水和海水组成)
对比例3
修正牌感冒欣喷雾剂
测试例1
抗菌活性的验证1
本测试例中使用实施例1-5和对比例1-3喷雾剂进行对比测试。
测试抗细菌活性,使用呼吸道常见的链球菌(货号BMZ132094)、葡萄球菌(货号BMZ127135)、所述菌株均购自宁波明舟生物科技有限公司。
抗细菌活性是按照ASTM G21测试。将喷雾剂喷在样品表面。结果见表1和附图1所示。
抗细菌活性=(对照组菌株数-实验组菌株数)/对照组菌株数×100
表1抗菌活性检测
根据表1的数据可以看出,本发明所公开的鼻腔喷雾剂,其抗菌能力普遍优于市售的生理盐水喷雾剂,和含有中药提取物的喷雾剂持平或者略好。特别是,同时包含金露梅提取物和抗菌肽的产品,其抗菌能力相比其他技术组合均有进步。
测试例2
抗菌活性的验证2
本测试使用细胞实验
1.试验器材
1)细菌:链球菌(货号BMZ132094)
2)细胞株:MDCK细胞
3)DMEM培养基、胎牛血清及其他实验试剂
2.测试条件
l)MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中,细胞贴壁后备用:
2)收0.9mL喷剂与0.1mL链球菌原液混匀,室温孵育5分钟后作为待测样品,待测样品10倍梯度稀释,7个稀释度,每个稀释度6个复孔,每孔100uL感染MDCK细胞测残余细菌滴度OD值(所述细菌滴度OD值为间接获得,具体为最终培养液滴度值减去最初纯培养基滴度值,下同):同时用0.9mL无血清DMEM与0.1m链球菌原液混匀室温孵育5分钟,作为阳性对照;
3)取0.9mL喷剂(来源于实施例4-5和对比例1-2)与0.1mL链球菌原液混匀,室温孵育30分钟后作为待测样品,待测样品
10倍梯度稀释,7个稀释度,每个稀释度6个复孔,每孔100uL感染MDCK细胞测残余细菌OD值;同时用0.9mL无血清DMEM与0.1mL链球菌原液混匀室温孵育30分钟,作为阳性对照:
4)感染细菌的细胞于二氧化碳培养箱中继续培养48小时,取培养液检测细菌OD值,结果见表2。
根据表2可知,本发明中,壳聚糖包裹金露梅提取物和抗菌肽,其抑菌效果明显强于对照例2和3,并且,使用了增加多聚脯氨酸前导序列的抗菌肽,其抑菌性能没有下降,反而有所增加,证明其具有实用性。
测试例3
抗病毒活性测试1
感冒的病原可以是病毒和细菌。其中流行性感冒最常见的病毒,包括A型流感病毒属(也称甲型流感病毒属)、B型流感病毒属(也称乙型流感病毒属)、C型流感病毒属(也称丙型流感病毒属)和D型流感病毒属(也可称为丁型流感病毒属)。A型流感病毒引发的症状是最严重的,B型流感病毒并不严重,但仍能引起爆发,而C型流感病毒通常是导致轻微症状,D型流感病毒是新发现的。人们生活中常见的流感病毒和禽流感病毒都属于A型流感病毒,包括H1N1、H3N2。本发明产品呈低pH环境,低pH可使病毒表面的细胞抗原电荷发生改变,蛋白质的空间结构发生不可逆的变性,从而使病毒丧失与细胞受体结合的能力,不能进入细胞完成侵染,从而灭活感冒病毒。现通过病毒灭活试验评价本发明对感冒病毒H1N1的灭活率,试验如下:
1.试验器材
1)毒株:流感病毒(HIN1)
2)细胞株:MDCK细胞
3)DMEM培养基、胎牛血清及其他实验试剂
2.测试条件
l)MDCK细胞接种于96孔细胞培养板中,细胞贴壁后备用:
2)收0.9mL喷剂与0.1mL.H1N1病毒原液混匀,室温孵育5分钟后作为待测样品,待测样品10倍梯度稀释,7个稀释度,每个稀释度6个复孔,每孔100uL感染MDCK细胞溯残余病毒滴度TCID50:同时用0.9mL无血清DMEM与0.1mLH1N1病毒原液混匀室温孵育5分钟,作为阳性对照;
3)取0.9mL喷剂(来源于实施例1-5和对比例1-3)与0:1mL H1N1病毒原液混匀,室温孵育30分钟后作为待测样品,待测样品
10倍梯度稀释,7个稀释度,每个稀释度6个复孔,每孔100uL感染MDCK细胞测残余病毒滴度TCID50;同时用0.9mL无血清DMEM与0.1mLH1N1病毒原液混匀室温孵育30分钟,作为阳性对照:
4)感染病毒的细胞于二氧化碳培养箱中继续培养48小时,取上清检测病毒蛋白表达水平,并计算残余病毒滴度TCID50,结果见表3。
表3抗流感病毒测试结果
通过上表3可以看出本发明所公开的鼻腔喷雾剂,其对抗H1N1能力普遍优于市售的生理盐水喷雾剂,并好于含有中药提取物的喷雾剂持平。特别是,同时包含金露梅提取物和抗菌肽的产品,其抗病毒能力相比其他情形的组合均有进步。
测试例4
抗病毒测试2
取本发明实施例1、5以及对比例1-3所述的喷剂测试其对γ属冠状病毒(呼吸道冠状病毒)的抑制作用。
将制备好的一种γ属冠状病毒QXL87株添加至消毒液中,按1(病毒原液):10(测试例)比例,置室温18-26℃分别孵育5min和30min,作为待检样品,同时按1(病毒原液):10(生理盐水)比例,置室温18-26℃分别孵育5min和30min,作为对照样品;按照以下方法对待检和对照样品进行病毒含量检测,将样品用无菌生理盐水作10倍系列稀释,取适宜稀释度,各尿囊腔内接种10日龄SPF鸡胚5枚,每胚0.1ml,置36~37℃继续孵育。24h以前死亡的鸡胚弃去不计,在24~144h内死亡的鸡胚随时取出,至144h,取出所有活胚。接种后鸡胚在24~144h死亡鸡胚及存活鸡胚胎儿出现失水、蜷缩、发育小(接种胎儿比对照最轻胎儿重量低2g以上)等特异性病痕者判为感染,计算EID50。
病毒含量(EID50)按照Reed and Mench法计算
结果见表4所示。
表4抗γ属冠状病毒测试
由表4的结果可知:看出本发明所公开的鼻腔喷雾剂实施例5,其对抗γ属冠状病毒的能力普遍优于市售的生理盐水喷雾剂,并好于含有中药提取物的喷雾剂持平,说明同时包含金露梅提取物和抗菌肽的产品,其抗病毒能力相比其他情形的组合均有进步。
测试例5
截留试验
为了证明本发明(实施例5)所述鼻腔产品能够有效地截留和屏蔽病毒和过敏原的作用,进行以下截留实验:
截留试验主要是通过采用PC-3A袖珍型激光可吸入粉尘连续测试仪(生产厂家:青岛路博伟业环保科技有限公司)测定本发明对粒径小于10μm的颗粒的截留效果进行模拟本发明产品对病毒、微生物、过敏原等的截留效果。
PC-3A袖珍型激光可吸入粉尘连续测试仪的工作原理:是将激光束经过一组非球面镜变成一束功率密度均匀分布的细测量光束,在光束轨迹的侧前方为一前焦点落在光束轨迹上,后焦点落在一光电转换器上的散射光收集透镜组,当一流动的取样空气通过激光束与散射光收集镜组的前焦点交汇处时,空气中的尘埃粒子发出与其物理尺寸相对应的散射光,散射光经过光学透镜收集,在后焦点处由光电转换器件接受并转换成相应的电信号。感应器的采样气体进口设在仪器的顶端位置。采集空气的动力源是一无刷直流风机。数据处理器则将感应器收集到的电信号经过电子切割器将大粒子分离掉以后,由微处理器进行湿度、质量浓度等换算。
测试位置和环境:南坝塘路1号(江苏长泰药业有限公司)1楼研发区,在DPL-II流化床(如下图所示)的出风口附近(测试过程中有产品一直以恒定速率进行包衣)(主要目的:制造恒定的产尘环境)
样品处理:取2个洁净的漏斗,取其中一个漏斗,将本发明样品(实施例5)均匀地喷在漏斗上,记为样品①;另一个漏斗不做任何处理,记为空白对照,装置如附图2所示:
测试时间点:0、10min、30min、1h、1.5h、2h
测试程式:测试时间持续1min,间隔1min,每次检测三次,取平均值
截留率=(空白对照颗粒数-测试点颗粒数)/空白对照颗粒数*100%
测试结果如下:
不同时间点发明样品对于粒径小于10μm颗粒的截留效果,结果见表5
表5不同时间点发明样品对于粒径小于10μm颗粒的截留效果
结果表明:通过上述结果可知,本发明所提供的产品能够有效地截留粒径小于10μm的颗粒物。由以上实验表明:屏蔽作用主要是由于本发明中含有的壳聚糖和其他辅助成分,在喷入鼻腔后可均匀分散于鼻粘膜的表面,并与鼻粘液相互扩散形成凝胶层,可将附着在鼻粘膜上的病毒和微生物有效地杀灭,且黏性凝胶体系可有效地将病毒和过敏原等外源性致病物质进行屏蔽。
以上实施例说明,本发明的组合物通过物理作用方式,增强人体阻隔和清除病原的能力,预防感冒的发生,也可缓解感冒症状。此外,本发明的鼻腔喷雾产品给药方便,无刺激性和致敏性,安全有效。
以上所述实施例仅表达了本发明的有限几种优选实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,其特征在于,由凝胶基质、pH缓冲剂/pH调节剂、渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、抑菌剂、辅助功能性成分和溶剂组成;所述辅助功能性成分选自细胞营养剂、清凉剂、矫味剂、皮肤收敛剂中的一种或多种;
所述细胞营养剂为丙酮酸钠、所述清凉剂为薄荷油或WS-23、所述皮肤收敛剂为硝酸锌、所述矫味剂为树莓香精;
上述预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,由以下质量百分数的成分组成:
凝胶基质 0.2-2.0%
渗透压调节剂 0.45-1.9%
保湿剂 1-2%
表面活性剂 0.2-2%
抑菌剂 0.05-0.5%
辅助功能性成分 0.06-0.225%
pH缓冲剂/pH调节剂 调节pH值至2.5-4.0
溶剂 余量;
所述凝胶基质为改性壳聚糖;
所述改性壳聚糖由以下步骤制备:
壳聚糖原料与质量份数5-10%醋酸溶液加入反应容器,所述壳聚糖原料与所述醋酸溶液的质量体积比为1g:60-80ml;冰水浴控制反应温度在0~5℃;在搅拌的状态下加入卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯;滴加完毕后撤去冰水浴,在室温下持续搅拌反应10-15h;经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖;
所述卵磷脂和羟丙基二淀粉磷酸酯的质量和与所述壳聚糖原料质量相等;
所述抑菌剂为金露梅提取物和氨基酸序列如SEQ ID NO:1=PPPPPPPPPRRFPSRLSSSPRGLRLFILRRWLLF所示的活性抗菌肽的组合物;
所述金露梅提取物由以下步骤制备:称取金露梅新鲜叶片50g,加入1000-2000ml蒸馏水,提取10~20min, 重复提取2~4次后,合并提取液,将所述提取液经旋蒸蒸发进行浓缩,得棕色浓缩液,再经过干燥得到棕色粉末,为所述金露梅提取物。
2.根据权利要求1所述的一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,其特征在于,所述卵磷脂与所述羟丙基二淀粉磷酸酯的质量比为1:2-4。
3.根据权利要求1所述的一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,其特征在于,所述渗透压调节剂为氯化钠。
4.根据权利要求1所述的一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,其特征在于,所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种预防或缓解感冒症状的鼻腔产品,其特征在于,所述pH缓冲剂/pH调节剂选自下述组合中的一组:
枸橼酸与枸橼酸钠、琥珀酸二钠与琥珀酸、无水枸橼酸与枸橼酸钠。
6.如权利要求1-5任一项所述的预防或缓解感冒症状的鼻腔产品的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将凝胶基质加到50-95℃的溶剂中充分分散,然后再加入余量常温溶剂使其充分溶胀,并恢复至室温;
2)将渗透压调节剂、保湿剂、表面活性剂、抑菌剂、辅助功能性成分加入步骤1)的溶液中,充分搅拌;
3)加入pH缓冲剂/pH调节剂,调节pH值至2.5-4.0;
4)然后将步骤3)的溶液装入鼻腔喷雾容器中。
7.如权利要求1-5任一项所述的预防或缓解感冒症状的鼻腔产品在制备预防/治疗流行性感冒/H1N1禽流感/冠状病毒肺炎中的药物/医疗器械中的用途。
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